BR112017005859B1 - Inibidores de aldosterona sintase, seus usos e sais farmaceuticamente aceitáveis e composição farmacêutica - Google Patents

Abstract

INIBIDORES DE ALDOSTERONA SINTASE, SEUS USOS E COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA. A presente invenção refere-se aos compostos da fórmula I: e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, em que R1, R2 e R3, são como são definidos aqui. A invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas que compreendem estes compostos, processos de utilização destes compostos no tratamento de várias doenças e distúrbios, processos para a preparação destes compostos e intermediários úteis nestes processos.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] Esta invenção refere-se a compostos heteroarila que são úteis como inibidores de aldosterona sintase (CYP11B2) e são assim úteis para o tratamento de uma variedade de doenças que são mediadas ou mantidas pela atividade da aldosterona, incluindo doença renal, nefropatia diabética, doenças cardiovasculares e distúrbios fibróticos. Esta invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas que compreendem estes compostos, métodos de utilização destes compostos no tratamento de várias doenças e distúrbios, processos para a preparação destes compostos e intermediários úteis nestes processos.

ANTECEDENTE

[0002] A aldosterona é um hormônio esteroide que possui ativida de mineralocorticoide. É primariamente produzida pela glomerulosa adrenal em resposta à angiotensina II, ao hormônio adrenocorticotró- pico e a níveis aumentados de potássio no soro. Uma função fisiológica primária da aldosterona no rim é manter o equilíbrio de sódio e potássio através da regulação da troca catiônica (reabsorção de Na+ e secreção de K+) no néfron distal. Entretanto, também foi observado que a aldosterona é um hormônio pró-inflamatório e pró-fibrótico nos vasos sanguíneos, no coração e nos rins. Os efeitos da aldosterona sobre a expressão gênica são mediados via a ligação ao receptor mi- neralocorticoide (MR) e uma via de receptor de hormônio nuclear canônico. Entretanto, o hormônio também induz respostas não genômi- cas rápidas, incluindo regulação aguda da atividade de transportados de íons tubulares, por exemplo, tocadores de Na+/H+ (NHEs), H+- ATPase, ENaC e Na+/K+ ATPase (D. W. Good, 2007, Hypertension, 49, 728-739). É provável que alguns destes efeitos sejam mediados por vias independentes de MR. Inversamente, o MR pode se ligar a ligantes alternativos, incluindo desoxicorticosterona, corticosterona, cortisol e progesterona. Assim, é previsto que a inibição da síntese da aldosterona tenha um perfil farmacodinâmico distinto daquele observado com antagonistas de MR.

[0003] A aldosterona é sintetizada na zona glomerulosa das glândulas adrenais, em que uma única enzima, CYP11B2 (aldosterona sin- tase), catalisa a conversão em 3 etapas de 11-desoxicorticosterona (11-DOC) em aldosterona, via corticosterona e 18-hidroxicorticos- terona. A atividade da aldosterona sintase adrenal é regulada pela An- giotensina II e pelos níveis de K+ e por mediados derivados de adipó- citos não identificados. Níveis baixos de aldosterona sintase também foram detectados no coração no SNC, embora a relevância fisiológica seja incerta, talvez relacionada aos efeitos parácrinos. Acredita-se que a aldosterona sistêmica seja derivada essencialmente totalmente das adrenais.

[0004] Além de sua função na regulação do equilíbrio de sódio e potássio, foi mostrado que a aldosterona tem ações pró-inflamatórias e pró-fibróticas em vários tecidos incluindo o rim, os vasos sanguíneos e o coração. Os efeitos prejudiciais de níveis de aldosterona inapropria- dos sobre a pressão sanguínea e a função e a estrutura cardíaca, renal, cerebral e vascular, foram amplamente relatados na literatura, incluindo: i) aumento na retenção de sódio através da indução da bomba de Na+/K+ ATPase nos túbulos distais resultando na expansão do volume e na alta pressão sanguínea, ii) disfunção endotelial, iii) estresse oxidativo, iv) hipertrofia renal e cardíaca, v) proliferação de fibroblastos e, vi) síntese excessiva de matriz extracelular resultando em fibrose renal, cardíaca e vascular.

[0005] Os benefícios do bloqueio/inibição da aldosterona incluem a redução de fibrose renal e o aprimoramento da taxa de filtração glomerular e albuminúria em modelos de doença renal crônica (CKD) e ne- fropatia diabética. Isto é apoiado pelos dados pré-clínicos (por exemplo, Fiebler e outros, 2005, Circulation, 111, 3087-3094; Lea e outros, 2009, Kidney International, 75, 936-945). Outros benefícios relatados na literatura incluem menor pressão sanguínea e dano no órgão final (coração, rim, vasos) tanto na hipertensão dependente de renina quanto sensível a sais.

[0006] Embora muitos efeitos conhecidos da aldosterona sejam mediados através da ativação do receptor mineralocorticoide (MR) e muito da evidência que favorece o direcionamento desta é proveniente de experimentos com antagonistas de MR, são relatados os efeitos que não são mediados por MR e camundongos nocauteados em relação a MR e aldosterona sintase exibem fenótipos diferentes (Makha- nova e outros 2006, Berger e outros 1998, Funder 2007). Estas observações sugerem também que os inibidores de aldosterona sintase inibidores podem ter um perfil diferente e oferecem vantagens quando comparados com os antagonistas de MR.

[0007] Por exemplo, várias ações da aldosterona não são inibidas pelos antagonistas de MR, incluindo os efeitos potencialmente deletérios sobre a vasculatura (resistência vascular periférica aumentada), o coração (efeitos sobre a repolarização do miocárdio) e o sistema endócrino (secreção de insulina reduzida). Além disso, o antagonismo de MR leva a um aumento na aldosterona circulante, previsto como aumentando a sinalização da aldosterona através de vias que não são de MR e, potencialmente, superando parcialmente o próprio bloqueio do MR.

[0008] Estratégias de terapia atuais se concentram no retardo da progressão e no tratamento de condições fundamentais à nefropatia diabética: controle da glicose no sangue e controle de pressão sanguínea alta. Os inibidores da enzima que converte a angiotensina (ACE) e os bloqueadores do receptor da angiotensina (ARB) mostraram bene- fício renal em pacientes diabéticos. Até agora, representantes da classe de inibidores de ACE e da classe de ARB foram aprovados para o tratamento de nefropatia diabética. Estas terapias representam benefício limitado para os pacientes com nefropatia diabética.

[0009] Embora o uso de inibidores de ACE e ARBs represente o padrão atual de cuidado para pacientes com nefropatia diabética, os pacientes perdem progressivamente a função renal enquanto está sob estas medicações, como é observado nos estudos IDNT (E. J. Lewis e outros, 2001, N. Engl. J. Med., 345, 851-860) e RENAAL (B.M. Brenner e outros, 2001, N. Engl. J. Med., 345, 861-869), que relataram um decréscimo ao longo do tempo na taxa de filtração glomerular estimada, que é uma medida acurada de progressão de doença renal crônica em pacientes tratados através destes métodos convencionais. Na doença renal crônica em estágio 5, a terapia de substituição renal é necessária na forma de diálise ou transplante.

[00010] A inibição da aldosterona sintase também pode ser prevista como oferecendo vantagens como terapia de adição com inibidores de ACE e ARBs. Notavelmente, 25 - 50 % de pacientes que recebem estes agentes sofrem "escape de aldosterona" em que os níveis de al- dosterona inicialmente reduzidos através destes tratamentos eventualmente voltam para os níveis pré-tratamento. Este fenômeno não ocorreria com a inibição direta da aldosterona sintase e poderia aumentar a eficácia em terapia de combinação.

[00011] Permanece uma grande necessidade médica não satisfeita de tratar nefropatia diabética, interromper ou regredir a progressão da doença através do direcionamento específico aos mecanismos patofi- siológicos fundamentais associados à inflamação crônica e à fibrose, independentemente da causa original da doença e quando coadminis- trado com terapias atuais. Os estudos descritos anteriormente e na literatura fornecem evidência de que os inibidores da síntese da aldosterona serão úteis para o tratamento de doença renal diabética incluindo nefropatia diabética; doença renal não diabética incluindo glomeru- losclerose, glomerulonefrite, nefropatia IGA, síndrome nefrítica e glo- merulosclerose segmentar e focal (FSGS); doenças cardiovasculares incluindo hipertensão, hipertensão arterial pulmonar, síndrome de Conn, falência cardíaca sistólica, falência cardíaca diastólica, disfunção do ventrículo esquerdo, rigidez e fibrose do ventrículo esquerdo, anormalidades de preenchimento do ventrículo esquerdo, rigidez arterial, aterosclerose e morbidade cardiovascular associada ao hiperal- dosteronismo primário ou secundário; hiperplasia da adrenal e hiperal- dosteronismo primário e secundário.

BREVE SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[00012] A presente invenção fornece novos compostos que inibem aldosterona sintase e assim são úteis para o tratamento de uma variedade de doenças e distúrbios que podem ser aliviados através da redução dos níveis de aldosterona incluindo doença renal, nefropatia diabética, doenças cardiovasculares e distúrbios fibróticos. Esta invenção refere-se ainda a composições farmacêuticas que compreendem estes compostos, métodos de utilização destes compostos no tratamento de várias doenças e distúrbios, processos para a preparação destes compostos e intermediários úteis nestes processos.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00013] Em uma modalidade da invenção, são fornecidos compostos da fórmula Iem que: R1 é selecionado de -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3) e -CN; R2 é -(X)-R4, em que - (X)- é uma ligação, -CH2- ou -O-; e R4 é selecionado de - H; C1-3alquila, opcionalmente substituída por um até quatro grupos selecionados de -F, -OH e -SO2C1-3alquila; halogênio; - CN; - SO2C1-3alquila; - C(O)N(C1-3alquil)2; - NHC(O)R5 ou -N(CH3)C(O)R5, contanto que -(X)- seja - CH2- e em que R5 é selecionado de C3-6cicloalquila e C1-3alquila opcionalmente substituída por um até três grupos -F; - NHSO2C1-3alquila; - CH(ciclopropil)NHSO2C1-3alquila; - OCH2C(O)N(C1-3alquila)2, contanto que -(X)- seja -CH2-; - S(=O)(=NH)CH3, contanto que -(X)- seja -CH2-; heterociclila selecionado de tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, pirrolidinila, 1,1-dioxo[1,2]-tiazina, morfolinila, oxazolidini- la, piperidinila, azetidinila, em que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por um até três grupos selecionados de -C(O)C1-3alquila, halogênio, -OH, oxo e C1-3alquila; -C(O)-heterociclila, contanto que -(X)- seja -CH2, em que a dita heterociclila é selecionada de morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila e pipe- ridin-1-ila, opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados de -F e -OH; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída por -CN ou -OH; e fenila, opcionalmente substituída por -SO2NH2; e R3 é H ou C1-3alquila opcionalmente substituída por -OH; ou R2 e R3 formam juntos um anel cicloalquila de cinco membros anelados opcionalmente substituído por -OH; ou um sal ou um estereoisômero dos mesmos.

[00014] Em outra modalidade, são fornecidos os compostos da fórmula I que são descritos de acordo com a modalidade anterior e em que R1 é -C(O)NH2 ou -CN; R2 é -(X)-R4, em que - (X)- é uma ligação e R4 é selecionado de - CH3; - CF3; - CHF2; - CH2OH; - CH(OH)CH3; - CH(OH)CF3; - F; -CN; heterociclila selecionada de tetra-hidropiranila e pirrolidinila, em que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por um até três grupos selecionados de C1-3alquila, halogênio, -OH e oxo; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída por -CN ou -OH; e fenila, opcionalmente substituída por -SO2NH2; ou -(X)- é O e R4 é selecionado de C1-3alquila; -CH2SO2C1-3alquila; e heterociclila selecionada de tetra-hidropiranila, tetra-hidro- furanila, pirrolidinila, piperidinila e azetidinila, em que a dita heterocicli- la é opcionalmente substituída por um até três grupos selecionados de -C(O)C1-3alquila, halogênio, -OH, oxo e C1-3alquila; ou X é (-CH2-) e R4 é selecionado de - SO2C1-3alquila; - C(O)N(C1-3alquil)2; - NHC(O)R5 ou -N(CH3)C(O)R5, em que R5 é selecionado de ciclopropila e C1-3alquila opcionalmente substituída por um até três grupos -F; - OCH2C(O)N(C1-3alquila)2; - NHSO2C1-3alquila; -S(=O)(=NH)CH3; heterociclila selecionado de pirrolidinila, 1,1-dioxo[1,2]- tiazina, morfolinila e oxazolidinila, em que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por um até três grupos selecionados de -C(O)C1-3 alquila, halogênio, -OH, oxo e C1-3alquila; e -C(O)-heterociclila, em que a heterociclila é selecionada de morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila e piperidin-1-ila, opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados de -F e -OH; e R3 é H ou C1-3alquila opcionalmente substituída por -OH; ou um sal ou um estereoisômero dos mesmos.

[00015] Em outra modalidade, são fornecidos os compostos da fórmula I que são descritos de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores e em que R2 é -(X)-R4, em que - (X)- é uma ligação e R4 é selecionado de - CF3; - CHF2; - CH2OH; - CH(OH)CH3; - CH(OH)CF3; - F; -CN; heterociclila selecionado de tetra-hidropiranila e pirrolidinila, em que oa dita heterociclila é substituída por um até três grupos selecionados de C1-3alquila, -F, -OH e oxo; C3-6cicloalquila, substituída por -CN ou -OH; e fenila, opcionalmente substituída por -SO2NH2; e R3 é H ou C1-3alquila opcionalmente substituída por -OH; ou um sal ou um estereoisômero dos mesmos.

[00016] Em outra modalidade, são fornecidos os compostos da fórmula I que são descritos de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores e em que R2 é -(X)-R4, em que -(X)- é O e R4 é selecionado de C1-3alquila; -CH2SO2C1-3alquila; e heterociclila selecionada de tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, pirrolidinila, piperidinila e azetidinila, em que a dita hete- rociclila é opcionalmente substituída por -C(O)C1-3alquila; e R3 é H ou C1-3alquila opcionalmente substituída por -OH; ou um sal ou um estereoisômero dos mesmos.

[00017] Em outra modalidade, são fornecidos os compostos da fórmula I que são descritos de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores e em que R2 é -(X)-R4, em que X é (-CH2-) e R4 é selecionado de - SO2C1-3alquila; - C(O)N(C1-3alquila)2; - NHC(O)R5 ou -N(CH3)C(O)R5, em que R5 é selecionado de ciclopropila e C1-3alquila opcionalmente substituída por um até três grupos -F; - OCH2C(O)N(C1-3alquila)2; - NHSO2C1-3alquila; -S(=O)(=NH)CH3; heterociclila selecionada de pirrolidinila, 1,1-dioxo[1,2]- tiazina, morfolinila e oxazolidinila, em que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por um até dois grupos selecionados de oxo e C1-3 alquila; e -C(O)-heterociclila, em que a heterociclila é selecionada de morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila e piperidin-1-ila, opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados de -F e -OH; e R3 é H ou C1-3alquila opcionalmente substituída por -OH; ou um sal ou um estereoisômero dos mesmos.

[00018] Em outra modalidade, são fornecidos os compostos da fórmula I que são descritos de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores e em que R1 é -C(O)NH2; ou um sal ou um estereoisômero dos mesmos.

[00019] Em outra modalidade, são fornecidos os compostos da fórmula I que são descritos de acordo com qualquer uma das modalidades anteriores e em que R1 é -CN; ou um sal ou um estereoisômero dos mesmos.

[00020] Em outro aspecto da invenção, é fornecido um composto da fórmula geral I ou um estereoisômero ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em um método terapêutico que é descrito anteriormente e posteriormente aqui.

[00021] A Tabela 1 mostra compostos representativos da invenção que podem ser produzidos através dos métodos descritos nos esquemas de síntese gerais, nos exemplos e nos métodos conhecidos na técnica.Tabela 1

[00022] Em uma modalidade, a invenção refere-se a um compost selecionado do grupo que consiste nos compostos 1-62 representados na Tabela 1 acima e aos sais e aos estereoisômeros farmaceutica- mente aceitáveis do mesmo.

[00023] Em outra modalidade, a invenção refere-se aos compostos 1,5,12, 29,37,43,56, 61 e 62 representados na Tabela 1 acima e aos sais e aos estereoisômeros farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[00024] A não ser que seja especificamente indicado, ao longo de todo o relatório descritivo e as reivindicações em anexo, certa fórmula ou nome químico deve abranger tautômeros e todos os isômeros estéreos, ópticos e geométricos (por exemplo, enanciômeros, diastereoi- sômeros, isômeros E/Z etc.) e racematos dos mesmos bem como misturas em proporções diferentes dos enanciômeros separados, das mis- turas de diastereoisômeros ou das misturas de qualquer uma das formas anteriores em que tais isômeros e enanciômeros existem, bem como sais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e solvatos dos mesmos tais como, por exemplo, hidratos incluindo solva- tos dos compostos livres ou solvatos de um sal do composto.

[00025] Alguns dos compostos da fórmula (I) podem existir em mais de uma forma tautomérica. A invenção inclui métodos de utilização de todos os tais tautômeros.

[00026] Os compostos da invenção também incluem suas formas marcadas com isótopo. Uma forma marcada com isótopo de um agente ativo de uma combinação da presente invenção é idêntica ao dito agente ativo menos pelo fato de que um ou mais átomos do dito agente ativo foi substituído por um átomo ou átomos que possuem uma massa atômica ou um número atômico diferente da massa atômica ou do número atômico do dito átomo que é geralmente encontrado na natureza. Os exemplos de isótopos que estão facilmente disponíveis comercialmente e que podem ser incorporados em um agente ativo de uma combinação da presente invenção de acordo com procedimentos bem estabelecidos, incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, por exemplo, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F e 36Cl, respectivamente. Um agente ativo de uma combinação da presente invenção, um profármaco dos mesmos ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um que contenha um ou mais dos isótopos mencionados anteriormente e/ou outros isótopos de outros átomos, é considerado como estando dentro do âmbito da presente invenção.

[00027] A invenção inclui derivados farmaceuticamente aceitáveis de compostos da fórmula (I). Um "derivado farmaceuticamente aceitável" refere-se a qualquer sal ou éster farmaceuticamente aceitável ou qualquer outro composto que, após a administração a um paciente, é capaz de fornecer (diretamente ou indiretamente) um composto útil para a invenção ou um metabólito farmacologicamente ativo ou um resíduo farmacologicamente ativo do mesmo. Um metabólito farmaco- logicamente ativo deve ser entendido como significando qualquer composto da invenção capaz de ser metabolizado enzimaticamente ou quimicamente. Isto inclui, por exemplo, derivado hidroxilado ou oxidado de compostos da fórmula (I).

[00028] Como utilizado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se a derivados dos compostos divulgados em que o composto original é modificado através da produção de sais de ácido ou de base dos mesmos. Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis in-cluem, mas não são limitados a, sais de ácidos minerais ou orgânicos de resíduos básicos tais como aminas; sais alcalinos ou orgânicos de resíduos ácidos tais como ácidos carboxílicos; e similares. Por exemplo, tais sais incluem acetatos, ascorbatos, benzenossulfonatos, benzoatos, besilatos, bicarbonatos, bitartaratos, brometos/bromidratos, edetatos, camsilatos, carbonatos, cloretos/cloridratos, citratos, edisila- tos, etano dissulfonatos, estolatos, esilatos, fumaratos, gluceptatos, gluconatos, glutamatos, glicolatos, glicolilarsnilatos, hexilresorcinatos, hidrabaminas, hidroximaleatos, hidroxinaftoatos, iodetos, isotionatos, lactatos, lactobionatos, malatos, maleatos, mandelatos, metanossulfo- natos, metilbrometos, metilnitratos, metilsulfatos, mucatos, napsilatos, nitratos, oxalatos, pamoatos, pantotenatos, fenilacetatos, fosfatos/ di- fosfatos, poligalacturonatos, propionatos, salicilatos, estearatos, suba- cetatos, succinatos, sulfamidas, sulfatos, tanatos, tartaratos, teoclatos, toluenossulfonatos, trietiodetos, amônio, benzatinas, cloroprocaínas, colinas, dietanolaminas, etilenodiaminas, megluminas e procaínas. Sais farmaceuticamente aceitáveis adicionais podem ser formados com cátions de metais como alumínio, cálcio, lítio, magnésio, potássio, sódio, zinco e similares. (ver também Pharmaceutical Salts, Birge,S.M. e outros, J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).

[00029] Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados partindo do composto original que contém um grupamento básico ou ácido através de métodos químicos convencio-nais. Geralmente, tais sais podem ser preparados através da reação das formas de ácido ou de base livre destes compostos com uma quantidade suficiente da base ou do ácido apropriado em água ou em um diluente orgânico como éter, acetato de etila, etanol, isopropanol ou acetonitrila ou uma mistura dos mesmos.

[00030] Os sais de outros ácidos sem ser aqueles mencionados an-teriormente que, por exemplo, são úteis para a purificação ou para o isolamento dos compostos da presente invenção (por exemplo, sais de trifluoro acetato) também compreendem uma parte da invenção.

[00031] Em adição, está dentro do âmbito da invenção o uso de profármacos de compostos da fórmula (I). Os profármacos incluem aqueles compostos que, após transformação química simples, são modificados para produzir compostos da invenção. As transformações químicas simples incluem hidrólise, oxidação e redução. Especifica-mente, quando um profármaco é administrado a um paciente, o pró- fármaco pode ser transformado em um composto divulgado anterior-mente aqui, conferindo assim o efeito farmacológico desejado.

[00032] Os compostos da invenção são apenas aqueles que são considerados como sendo ‘quimicamente estáveis’ como será conside-rado pelos peritos na técnica. Por exemplo, peróxidos ou um composto que teria uma ‘valência oscilante’ ou um ‘carbânion’ não são os com-postos considerados pelos métodos da invenção divulgados aqui.

[00033] Para todos os compostos divulgados anteriormente aqui neste pedido de patente, no evento em que a nomenclatura estiver em conflito com a estrutura, deve ser entendido que o composto é definido pela estrutura.

[00034] Todos os termos que são utilizados aqui neste relatório descritivo, a não ser que seja citado o contrário, devem ser entendidos em seu significado comum que é conhecido na técnica. Por exemplo, "C1-4alquila" é um radical monovalente de hidrocarboneto alifático satu-rado que contém 1-4 carbonos tal como metila, etila, n-propila, 1- metiletil (isopropila), n-butila ou t-butila; "C1-4 alcóxi" é um C1-4 alquila com um oxigênio terminal, tal como metóxi, etóxi, propóxi, butóxi. Todos os grupos alquila, alquenila e alquinila devem ser entendidos como sendo ramificados ou não ramificados, ciclizados ou não ciclizados quando estruturalmente possível e a não ser que seja especificado o contrário. Outras definições mais específicas são como a seguir:

[00035] O termo "C1-n-alquila", em que n é um número inteiro de 2 até n, sozinho ou em combinação com outro radical significa um radical hidrocarboneto acíclico, saturado, ramificado ou linear com 1 até n átomos de C. Por exemplo, o termo C1-5-alquila inclui os radicais H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C- CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2- CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)- CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- e H3C-CH2-CH(CH2CH3)-.

[00036] O termo "C1-n-alquileno" em que n é um número inteiro de 1 até n, sozinho ou em combinação com outro radical, significa um radical aquila divalente de cadeia ácida, reta ou ramificada que contém de 1 até n átomos de carbono. Por exemplo, o termo C1-4-alquileno inclui -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2- CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)- CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C (CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2- CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-,-(CHCH(CH3) 2)- e -C(CH3)(CH2CH3)-.

[00037] O termo "C3-n-cicloalquila", em que n é um número inteiro de 4 até n, sozinho ou em combinação com outro radical significa um radical hidrocarboneto cíclico saturado não ramificado com 3 até n átomos de C. Por exemplo, o termo C3-7-cicloalquila inclui ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila.

[00038] O termo "heteroátomo" como utilizado aqui deve ser entendido como significando átomos sem ser carbono tais como O, N, S e P.

[00039] Em todos os grupos alquila ou as cadeias de carbono um ou mais átomos de carbono podem ser opcionalmente substituídos por heteroátomos: O, S ou N, deve ser entendido que se N não for substi-tuído então é NH, deve ser entendido que os heteroátomos podem substituir os átomos de carbono terminais ou os átomos de carbono internos dentro de uma cadeia de carbono ramificada ou não ramificada. Tais grupos podem ser substituídos como descrito anteriormente por grupos tal como oxo para resultar nas definições tais como, mas não limitadas a: alcoxicarbonila, acila, amido e tioxo.

[00040] O termo "arila" como utilizado aqui, sozinho ou em combinação com outro radical, significa um grupo monocíclico aromático carbocíclico que contém 6 átomos de carbono que pode ser adicionalmente fundido a um segundo grupo carbocíclico de 5 ou 6 membros que pode ser aromático, saturado ou insaturado. Arila inclui, mas não é limitado a, fenila, indanila, indenila, naftila, antracenila, fenantrenila, tetra-hidronaftila e di-hidronaftila.

[00041] O termo "heteroarila" significa um anel heteroarila monocí- clico de 5 até 6 membros aromático ou bicíclico heteroarila de 7 até 11 membros aromático em que pelo menos um dos anéis é aromático, em que o anel heteroarila contém 1-4 heteroátomos tais como N, O e S. Os exemplos não limitantes de anéis heteroarila monocíclicos de 5 até 6 membros incluem furanila, oxazolila, isoxazolila, oxadiazolila, tiazoli- la, pirazolila, pirrolila, imidazolila, tetrazolila, triazolila, tienila, tiadiazoli- la, piridinila, pirimidinila, piridazinila, pirazinila, triazinila e purinila. Os exemplos não limitantes de anéis heteroarila bicíclicos heterorarila de 7 até 11 membros incluem benzimidazolila, quinolinila, di-hidro-2H- quinolinila, tetra-hidroquinolinila, isoquinolinila, quinazolinila, indazolila, tieno[2,3-d]pirimidinila, indolila, isoindolila, benzofuranila, di-hidro- benzofuranila, benzopiranila, benzodioxolila, benzoxazolila e benzoti- azolila.

[00042] O termo "heterociclila" significa um radical heterocíclico monocíclico de 4-8 membros não aromático estável ou um radical he- terocíclico bicíclico fundido, bicíclico em ponte ou spirocíclico de 6 até 11 membros não aromático estável. O heterociclo de 5 até 11 membros consiste em átomos de carbono e um ou mais, preferencialmente de um até quatro heteroátomos escolhidos de nitrogênio, oxigênio e enxofre. O heterociclo pode ser saturado ou parcialmente insaturado. Os exemplos não limitantes de radicais heterocíclicos monocíclicos de 4-8 membros não aromáticos incluem tetra-hidrofuranila, azetidinila, pirrolidinila, piranila, tetra-hidropiranila, dioxanila, tiomorfolinila, 1,1- dioxo-1À6-tiomorfolinila, morfolinila, piperidinila, piperazinila e azepinila. Os exemplos não limitantes de radicais bicíclicos fundidos de 6 até 11 membros não aromáticos incluem octa-hidroindolila, octa-hidro- benzofuranila e octa-hidrobenzotiofenila. Os exemplos não limitantes de radicais bicíclicos em ponte de 6 até 11 membros não aromáticos incluem 2-azabiciclo[2.2.1]heptanila, 3-azabiciclo[3.1.0]hexanila e 3- azabiciclo[3.2.1]octanila. Os exemplos não limitantes de radicais hete- rocíclicos spirocíclicos de 6 até 11 membros não aromáticos incluem 7-azaespiro[3,3]heptanila, 7-espiro[3,4]octanila e 7-azaespiro[3,4] octanila. É pretendido que o termo "heterociclila" inclua todas as formas isoméricas possíveis.

[00043] O termo "halogênio" como é utilizado no presente pedido de patente deve ser entendido como significando bromo, cloro, flúor ou iodo. As definições "halogenado", "parcialmente ou completamente halogenado"; parcialmente ou completamente fluorado; "substituído por um ou mais átomos de halogênio", incluem por exemplo, derivados de mono, di ou tri halo em um ou mais átomos de carbono. Para alquila, um exemplo não limitante seria -CH2CHF2, -CF3 etc.

[00044] Cada alquila, cicloalquila, heterociclo, arila ou heteroarila ou os análogos dos mesmos, descritos aqui devem ser entendidos como sendo opcionalmente parcialmente ou completamente halogenado.

[00045] Como utilizado aqui, "nitrogênio" ou N e "enxofre" ou S incluem qualquer forma oxidada de nitrogênio e enxofre e a forma qua- ternizada de qualquer nitrogênio básico. Por exemplo, para um radical -S-C1-6 alquila, a não ser que seja especificado o contrário, este deve ser entendido como incluindo -S(O)-C1-6 alquila e -S(O)2-C1-6 alquila, similarmente, -S-Ra pode ser representado como fenil-S(O)m- quando Ra for fenila e quando m for 0, 1 ou 2.

MÉTODOS DE SÍNTESE GERAIS

[00046] Os compostos da invenção podem ser preparados através dos métodos e dos exemplos apresentados a seguir e dos métodos conhecidos pelos peritos comuns na técnica. É pretendido que os mé-todos que são descritos aqui sejam uma ilustração e capacitem a pre-sente invenção sem restringir o âmbito de seu assunto de objetivo, dos compostos reivindicados e dos exemplos. As condições de reação e os tempos de reação ótimos podem variar dependendo dos reagentes particulares utilizados. A não ser que seja especificado o contrário, os solventes, as temperaturas, as pressões e outras condições de reação podem ser facilmente selecionados por um perito comum na técnica. Os procedimentos específicos são fornecidos a seguir. Os intermediários utilizados na síntese abaixo estão disponíveis comercialmente ou são facilmente preparados através de métodos conhecidos pelos peritos na técnica. O progresso da reação pode ser monitorado através de métodos convencionais tal como cromatografia em camada fina (TLC) ou espectrometria de massa com cromatografia líquida em alta pressão (HPLC-MS). Os intermediários e os produtos podem ser purificados através de métodos conhecidos na técnica, incluindo cromatogra- fia em coluna, HPLC, TLC preparatória, cromatografia fluida supercríti- ca (SFC) e recristalização.

[00047] Os compostos da fórmula (I) podem ser preparados como é ilustrado no Esquema 1.Esquema 1

[00048] Como é ilustrado no Esquema 1, um brometo heteroaromá- tico adequado pode ser convertido em éster de boronato II através da reação de acoplamento catalisada por paládio com um diboronil éster tal como bis(pinacolato)diboro. A Reação de Suzuki com brometo de vinila III (Intermediário 1) fornece IV. A aminólise do éster IV fornece amida V. A hidrogenação sobre paládio em carbono fornece o composto da fórmula I desejado (R1=CONH2).

[00049] Os compostos da fórmula (I) também podem ser preparados como é ilustrado no Esquema 2.Esquema 2

[00050] Como é ilustrado no Esquema 2, os compostos da fórmula I também podem ser preparados através da hidrogenação do composto IV seguida pela aminólise para fornecer I.

[00051] Os compostos da fórmula (I) também podem ser preparados como é ilustrado no Esquema 3.Esquema 3

[00052] Como é ilustrado no Esquema 3, um brometo heteroaromá- tico adequado pode ser convertido em um éster de boroato II através da reação de acoplamento catalisada por paládio com um diboroil éster tal como bis(pinacolato)diboro. A reação de Suzuki com brometo de vinila VII (Intermediário 2) fornece VIII. A hidrogenação sobre paládio em carbono fornece o composto da fórmula I desejado (R1=CONH2).

[00053] Os compostos da fórmula I R1= -CN podem ser preparados partindo dos compostos da fórmula 1 R1= -CONH2 através da reação de com um reagente de desidratação adequado tal como anidrido tri- fluoroacético na presença de base como é mostrado no Esquema 4.Esquema 4 EXEMPLOS DE SÍNTESE Síntese de Intermediários Intermediário 1: éster metílico do ácido 2-bromo-benzo[1,4]dioxina-5- carboxílico

[00054] Etapa A: A uma suspensão de ácido 2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico (49,7 g, 275,6 mmoles) em 1000 mL de MeOH, é adicionado cloreto de acetila (40,0 mL, 560,5 mmoles) de forma gotejada. Após a adição completa, a reação é agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação é então concentrada in vacuo e o resíduo é dissolvido em EtOAc e lavado com NaHCO3 sat. A camada orgânica é separada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas sob Na2SO4, filtradas e concentradas para fornecer 50,7 g de éster metílico do ácido 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico.

[00055] Etapa B: A uma mistura de éster metílico do ácido 2,3-di- hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico (50,7 g, 261,1 mmoles) em tetracloreto de carbono (300 mL) são adicionados 2,2’-azobis (isobutiro- nitrila) (125 mg, 0,7 mmol) e N-bromossuccinimida (90,0 g, 505,7 mmoles). A mistura de reação é submetida ao refluxo utilizando uma lâmpada de 60W (coberta com papel alumínio) durante 24 horas. Após este tempo mais 100,0 g (561,8 mmoles) de N-bromossuccinimida, 175 mg (1,1 mmol) de 2,2’-azobis(isobutironitrila) e 100 mL de tetracloreto de carbono são adicionados. A mistura de reação é agitada sob as mesmas condições durante mais 24 horas. Após este tempo, mais 40,0 g (224,7 mmoles) de N-bromossuccinimida e 100 mg (0,6 mmol) de 2,2’-azobis(isobutironitrila) são adicionados. A mistura de reação é agitada sob as mesmas condições durante mais 72 horas após tal período de tempo a reação parecia estar completa. A uma mistura de reação é adicionado 1 L de éter. O sólido resultante é extraído por filtração e lavado com éter. As fases orgânicas combinadas são concentradas e o sólido bruto é dissolvido em 20% de EtOAc/heptano e purificado através de um bloco de sílica-gel (500 g), eluindo com 20% de EtOAc/heptano. As frações do produto são coletadas e concentradas para fornecer 86,5 g de éster metílico do ácido 2,3-dibromo-2,3-di- hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico.

[00056] Etapa C: Uma suspensão de éster metílico do ácido 2,3- dibromo-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico (22,7 g, 64,5 mmoles) em 200 mL de MeOH é aquecida a 50 oC e tratada com 500 mL de metóxido de sódio (0,5 M em metanol, 250 mmoles). A mistura de reação é aquecida a 65 °C e agitada durante 2 horas. A mistura de reação é tratada com sílica-gel e concentrada. O resíduo seco é purifi-cado através de cromatografia em coluna rápida com sílica-gel eluindo com 0-15% de EtOAc/heptano para fornecer 2,6 g do composto do título.Intermediário 2: amida do ácido 2-bromo-benzo[1,4]dioxina-5-car- boxílico

[00057] Um recipiente de reação de 20 mL é carregado com éster metílico do ácido 2-bromo-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico (1,2 g, 4,4 mmoles) e solução de amônia a 7 N em metanol (13,0 mL, 88,5 mmoles). O recipiente é tampado e aquecido a 75 C durante 18 horas. Após o resfriamento à temperatura ambiente, a mistura é concentrada até a secura. O restante do sólido é diluído com MeOH (10 mL) e submetido a ultrassom. A filtração fornece 1,00 g de amida do ácido 2- bromo-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico.Intermediário 3: metilamida do ácido 2-bromo-benzo[1,4]dioxina-5- carboxílico

[00058] O composto do título é preparado de uma maneira similar à do Intermediário 2 substituindo amônia por metilamina.Intermediário 4: 3-bromo-5-fluoro-4-metil-piridina

[00059] Uma solução de di-isopropilamina (1,9 mL, 13,7 mmoles) em 20 mL de THF é resfriada a 0°C e tratada com n-butil lítio (6,7 mL, 13,6 mmoles). A mistura é agitada a 0°C durante 15 minutes e então resfriada a -78°C. A 3-bromo-5-fluoropiridina (2,0 g, 11,4 mmoles) é adicionada em gotas na forma de uma solução em 20 mL de THF. Esta mistura é agitada a -78°C durante 45 minutos. Uma solução separada de iodometano (2,1 mL, 34,1 mmoles) em 20 mL de THF é resfria- da a -78°C. A solução de ânion é então introduzida através de cânula na solução de iodometano. Uma vez que a transferência foi concluída, a mistura é agitada a -78°C durante 30 minutos. O banho de resfriamento é removido e a mistura é agitada durante 30 minutos e então extinta com solução saturada de NH4Cl. A mistura é diluída com EtOAc e água. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado através de cromatografia em coluna rápida com sílica-gel eluindo com 0-10 % de EtO-Ac/heptano para fornecer 1,4 g do composto do título.Intermediário 5: 3-bromo-5-difluorometil-piridina

[00060] Uma solução de 5-bromo-3-formilpiridina (1,5 g, 8,1 mmoles) em 15,00 mL de DCM é resfriada a -78°C e então tratada com tri- fluoreto de dietilaminoenxofre (5,3 mL, 40,3 mmoles) em gotas. É permitido que a solução seja resfriada à temperatura ambiente durante toda a noite. A mistura de reação é adicionada em gotas a uma solução resfriada agitada de NH4OH diluído e é diluída com mais DCM. A camada orgânica é separada e a camada orgânica é extraída novamente com DCM. As camadas orgânicas são combinadas e são lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna rápida com sílica-gel elu- indo com 0-30 % de EtOAc/heptano para fornecer 1,1 g do composto do título.Intermediário 6: 3-[(5-bromo-3-piridil)metil]oxazolidin-2-ona

[00061] Etapa A: Uma solução de (5-bromo-3-piridil)metanol (7,0 g,37,2 mmoles) em 10 mL de DCM é resfriada a 0°C. Trifenilfosfina (9,8g, 37,2 mmoles) é adicionada seguida pela adição lenta de tetra- brometo de carbono (18,5 g, 55,8 mmoles) uma vez que a reação é exotérmica. A mistura é agitada a 0°C durante 3 horas. Após a reação ser concluída, a mistura de reação é absorvida com sílica-gel e purificada por cromatografia em coluna rápida com sílica-gel para fornecer 7,5 g de 3-bromo-5-(bromometil)piridina.

[00062] Etapa B: 2-Oxazolidona (0,6 g, 7,2 mmoles) é dissolvida em 20 mL de DMF e resfriada a 0°C. Hidreto de sódio a 60% (0,29 g, 7,2 mmoles) é adicionado. É observada a formação de bolhas. A mistura é agitada durante 5 minutos. 3-Bromo-5-(bromometil)piridina (1,2 g, 4,8 mmoles) na forma de uma solução em 15 mL de DMF é adicionada lentamente. É permitido que a mistura de reação seja aquecida à tem-peratura ambiente durante 16 horas. A reação é extinta com 10 mL de água. A mistura é filtrada através de terra diatomácea e lavada com EtOAc (50 mL). A camada de EtOAc é concentrada. O produto bruto é obtido por cromatografia em coluna rápida com sílica-gel eluindo com 0-10% de MeOH em DCM para fornecer 0,9 g do composto do título.

[00063] Os intermediários a seguir são sintetizados de acordo com o procedimento para o Intermediário 6, substituindo os reagentes dis-poníveis comercialmente apropriados. Intermediário 10: 4-(5-bromo-piridin-3-il)-benzenossulfonamida

[00064] 3,5-Dibromopiridina (1,0 g, 4,2 mmoles), ácido (4-aminos- sulfonil)benzenoborônico (0,8 g, 4,2 mmoles), complexo de 1,1’-bis (difenilfosfino)ferrocenodicloropaládio(II) DCM (172 mg, 0,211 mmol), 20 mL de 1,4-dioxano e solução de carbonato de sódio a 2,0 M (4,2 mL, 8,4 mmoles) são combinados em um recipiente de pressão. O recipiente recebe descarga de argônio, é selado e agitado a 120°C durante 2 horas. A mistura de reação é diluída com EtOAc/água. A mistura é filtrada através de terra diatomácea e as camadas são separadas. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna rápida com sílica-gel eluindo com 50-100% de EtOAc/Heptano para fornecer 0,6 g do composto do título.Intermediário 11: 1-[(S)-3-(5-bromo-piridin-3-ilóxi)-pirrolidin-1-il]-etanona

[00065] A uma solução agitada de trifenilfosfina (28,9 g, 110 mmoles) em 100 mL de THF resfriada a 0°C é adicionado azodicarboxilato de di-isopropila (20,9 g, 103 mmoles) e 5-bromo-piridin-3-ol (12,0 g, 69 mmoles) na forma de uma solução em 50 mL de THF. 1-((R)-3-Hidróxi- ciclopentil)-etanona (8,8 g, 69 mmoles) na forma de uma solução em 50 mL de THF é adicionada lentamente. A reação é agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A reação é extinta com água e extra- ída com EtOAc (2 X 200 mL). As camadas orgânicas combinadas são concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel e lavado com éter dietílico para for-necer 6,5 g do composto do título.

[00066] Os intermediários a seguir são sintetizados de acordo com o procedimento para o Intermediário 10, substituindo os reagentes dis-poníveis comercialmente apropriados.Intermediário 15: 3-bromo-5-metanossulfonilmetil-piridina

[00067] Etapa A: A uma solução resfriada (0 °C) de (5-bromo- piridin-3-il)-metanol (5,0 g, 26,6 mmoles) e trifenilfosfina (8,4 g, 31,9 mmoles) em 130 mL de DCM é adicionado tetrabrometo de carbono (13,2 g, 39,9 mmoles). A mistura resultante é agitada a 0°C durante 10 minutos. A mistura é concentrada e purificada por cromatografia rápida em sílica-gel eluindo com 0-40% de EtOAc em heptano para fornecer 6,1 g de 3-bromo-5-bromometil-piridina.

[00068] Etapa B: 3-Bromo-5-bromometil-piridina (100 mg, 0,4 mmol), metanossulfinato de sódio (122 mg, 1,2 mmol) e 1 mL de DMF são combinados em um frasco de reação. O frasco é selado e a reação é agitada a 65°C em um bloco de aquecimento durante 1 hora. A mistura é resfriada à temperatura ambiente, diluída com EtOAc (30 mL), lavada com água (3 x 15 mL) e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel eluindo com 0-100% de EtOAc em heptano para fornecer 70 mg do composto do título.Intermediário 16: 1-[(R)-3-(5-bromo-piridin-3-ilóxi)-piperidin-1-il]-etanona

[00069] Etapa A: A uma solução resfriada (0°C) de PPh3 (1,2 g, 4,5 mmoles) em 50 mL de THF é adicionado azodicarboxilato de di- isopropila (0,81 mL, 4,1 mmoles), em gotas. Após agitação a 0°C durante 15 minutos, 5-bromo-piridin-3-ol (441 mg, 2,5 mmoles) e éster terc-butílico do ácido (S)-3-hidróxi-piperidina-1-carboxílico (500 mg, 2,5 mmoles) são adicionados e a mistura é aquecida e agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura é concentrada e purificada por cromatografia em coluna rápida com sílica-gel para fornecer 596 mg de éster terc-butílico do ácido (R)-3-(5-bromo-piridin-3-ilóxi)- piperidina-1-carboxílico.

[00070] Etapa B: Uma solução de éster terc-butílico do ácido (R)-3- (5-bromo-piridin-3-ilóxi)-piperidina-1-carboxílico (596 mg, 1,7 mmol) em 5 mL de MeOH e solução de HCl a 4 N em 1,4-dioxano (1,5 mL) é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura é concentrada para fornecer 525 mg de 3-bromo-5-((R)-piperidin-3-ilóxi)-piridina na forma do sal de cloridrato.

[00071] Etapa C: A uma solução de sal de cloridrato de 3-bromo-5- ((R)-piperidin-3-ilóxi)-piridina (525 mg, 1,8 mmol) em 10 mL de DMF é adicionado cloreto de acetila (0,19 mL, 2,7 mmoles) e N,N-di- isopropiletilamina (1,4 mL, 8,0 mmoles). A mistura é agitada à tempe-ratura ambiente durante 16 horas. A reação é fracionada entre H2O e EtOAc e as camadas são separadas. A camada orgânica é extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas, secas e concentradas. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna rápida com sílica-gel para fornecer 271 mg do composto do título.Intermediário 17: éster 5-(tetra-hidro-piran-4-il)-piridin-3-ílico do ácido metanossulfônico

[00072] Etapa A: 5-Bromo-piridin-3-ol (15 g, 86,2 mmoles), 4- (4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,6-di-hidro-2H-pirano (27 g, 129,3 mmoles), acetato de potássio (12,7 g, 129,3 mmoles) e Bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (1,3 g, 1,7 mmol) são combinados em 150 mL de dioxano e 30 mL de água. A reação é submetida ao refluxo durante 16 horas. A reação é concentrada até a secura. O resíduo é fracionado entre H2O e EtOAc e as camadas são separadas. A camada orgânica é extraída com EtOAc e as camadas orgânicas combinadas são secas e concentradas. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna rápida com sílica-gel para for-necer 10,5 gramas de 5-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-piridin-3-ol.

[00073] Etapa B: À solução de 5-(3,6-di-hidro-2H-piran-4-il)-piridin- 3-ol (9,0 g, 50,8 mmoles) em um litro de MeOH é adicionado Pd-C a 10%. A suspensão é degaseificada a vácuo e é purgada com hidrogênio. A mistura é agitada em (50 psi) de hidrogênio a 50°C durante 5 horas. No final da reação, a mistura é filtrada e lavada com MeOH. O filtrado é concentrado e purificado por cromatografia em coluna rápida com sílica-gel para fornecer 9 gramas de 5-(tetra-hidro-piran-4-il)- piridin-3-ol.

[00074] Etapa C: A uma solução de 5-(tetra-hidro-piran-4-il)-piridin- 3-ol (500 mg, 2,8 mmoles), DMAP (13 mg, 0,1 mmol) e trietilamina (0,78 mL, 5,6 mmoles) em 20 mL de DCM é adicionado anidrido tríflico (0,47 mL, 2,8 mmoles) em gotas. É permitido que a reação seja agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. A reação é diluída com NaOH a 1 N. As camadas são separadas e a camada de DCM é concentrada até a secura. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna rápida com sílica-gel eluindo com 5-50% de EtOAc em hepta- nos para fornecer 415 mg do composto do título.Intermediário 18: 1-(5-bromo-piridin-3-il)-ciclo-hexanol

[00075] À 3,5-dibromopiridina (1,5 g, 6,3 mmoles) em 6 mL de THF a -20°C é adicionada a solução de i-PrMgCl_LiCl a 1,3M (4,7 mL, 6,1 mmoles) em uma parte. É permitido que a mistura seja agitada durante 30 minutos, aquecendo a -10°C. A mistura é resfriada a -20°C e ciclo- hexanona (0,79 mL, 7,6 mmoles) é adicionada. A reação é extinta com 50 mL de NH4Cl aquoso saturado e diluída com 200 mL de EtOAc. A fase orgânica é lavada com 2 x 100 mL de H2O e 1 x 100 mL de salmoura. A fase orgânica é seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna rápida com sílica-gel eluindo com 0-10% de MeOH/CH2Cl2 para fornecer 560 mg do com- posto do título.

[00076] Os intermediários a seguir são sintetizados de acordo com o procedimento para o Intermediário 18, substituindo os reagentes dis-poníveis comercialmente ou os intermediários apropriados descritos anteriormente.Intermediário 21: 5-(5-bromo-piridin-3-il)-1-metil-pirrolidin-2-ona

[00077] Etapa A: 3-Bromo-5-(pirrolidin-2-il)piridina (400 mg, 1,8 mmol), 4 mL de ácido acético glacial e 1 mL de água são adicionados a um frasco de reação. O bromo (0,8 mL) é adicionado em gotas. O frasco é selado e a reação é aquecida a 90°C em um banho de óleo e a agitação é continuada a esta temperatura durante 3 horas. A mistura é resfriada à temperatura ambiente. A água (15 mL) é adicionada à mistura de reação resfriada e a mistura é saturada com carbonato de potássio sólido. A mistura é extraída com EtOAc (3x30 mL). As fases orgânicas combinadas são secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna rápida com sílica-gel eluindo com 0-6% de MeOH em DCM para fornecer 0,65 g de 3,3-dibromo-5-(5-bromo-piridin-3-il)-pirrolidin-2-ona.

[00078] Etapa B: Boroidreto de sódio (0,74 g, 19,6 mmoles) é suspenso em 17 mL de etanol e pó do metal telúrio (1,25 g, 9,8 mmoles) é adicionado em porções. A mistura é aquecida com refluxo durante 15 minutos e a mistura recebe uma coloração púrpura clara. A mistura é resfriada à temperatura ambiente. 3,3-Dibromo-5-(5-bromo-piridin-3-il)- pirrolidin-2-ona (0,65 g, 1,6 mmol) dissolvida em 5 mL de etanol é adi-cionada lentamente. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 72 horas. A mistura é filtrada através de terra diatomácea e lavada com MeOH. O filtrado é concentrado. O produto bruto resultante é purificado por cromatografia em coluna rápida com sílica-gel eluindo com 0-6% de MeOH em DCM para fornecer 290 mg de 5-(5-bromo- piridin-3-il)-pirrolidin-2-ona.

[00079] Etapa C: A uma solução de 5-(5-bromo-piridin-3-il)- pirrolidin-2-ona (202 mg, 0,84 mmol) em 5 mL de THF é adicionado NaH a 60% (50 mg, 1,3 mmol). A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 5 minutos e iodeto de metila (0,078 mL, 1,3 mmol) é então adicionado em gotas. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura é então concentrada e purificada por cromatografia em coluna rápida com sílica-gel para fornecer 157 mg do composto do título. Os enanciômeros são separados utilizando SFC Quiral (Chiralpak AD-H, 30% (1:1 Isopropanol+0,5% de TFA: Hexa- nos):CO2, 70 mL/min, 140 bar, 25°C).Intermediário 22: 1-(5-Bromo-4-metil-piridin-3-il)-etanol

[00080] A uma solução de 3,5-dibromo-4-metil-piridina (2,0 g, 8,0 mmoles) em 100 mL de THF resfriado em um banho de N2 líquido/etanol abaixo de -100°C é adicionada uma solução de n-butil lítio em hexanos a 2,5 M (3,2 mL, 8,0 mmoles). Esta é agitada durante 5 minutos, então acetaldeído puro (4,5 mL, 8,0 mmoles) é adicionado todo de uma vez. É permitido que a reação seja aquecida até -78°C ao longo de 30 minutos. A temperatura é mantida a -78°C através da adição de gelo seco ao ba- nho. A reação é mantida a -78°C durante 1 hora. A reação é extinta com NH4Cl sat a -78°C. É permitido que a reação seja aquecida à temperatura ambiente. A reação é diluída com EtOAc e água. A camada orgânica é concentrada até a secura. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna rápida com sílica-gel eluindo com 20-100% de EtOAc em hepta- nos para fornecer 0,88 g do composto do título. SFC Quiral (LUX Cellulo- se-4, 12%(1:1:1 MeOH: EtOH:IPA):CO2, 70 mL/min, 120 bar, 40°C) de 2,5 g de 1-(5-bromo-4-metil-piridin-3-il)-etanol fornece 0,98 g de enanci- ômero A e 0,98 g de enanciômero B.Intermediário 23: 3-bromo-5-metanossulfonilmetóxi-piridina

[00081] Etapa A: A uma solução de 5-bromo-piridin-3-ol (500 mg, 2,9 mmoles) em 5 mL de DMF é adicionado dispersão a 60% de hidre- to de sódio em óleo mineral (230 mg, 5,8 mmoles). A reação é agitada durante 15 minutos quando clorometil metil sulfeto (0,24 mL, 2,9 mmoles) é adicionado. A reação é agitada durante 1 hora, então é diluída com EtOAc e água. A camada orgânica é concentrada até a secura para fornecer 330 mg de 3-bromo-5-metilsulfanilmetóxi-piridina.

[00082] Etapa B: A uma solução de 3-bromo-5-metilsulfanilmetóxi- piridina (330 mg, 1,4 mmol) em 10 mL de DCM é adicionado ácido 3- cloroperbenzóico a 77% (608 mg, 3,5 mmoles). É permitido que a reação seja agitada durante toda a noite. A mistura é extinta com NaOH a 1 N. As camadas são separadas e a camada orgânica é concentrada até a secura. A cromatografia em coluna rápida com sílica-gel eluindo com EtOAc em heptanos fornece 175 mg do composto do título.Intermediário 24: 2-[(5-bromo-3-piridil)metóxi]-N,N-dimetil-acetamida

[00083] (5-Bromo-piridin-3-il)-metanol (2,0 g, 11 mmoles) é adicionado a uma solução a 0°C de NaH a 60% (0,51g, 12,8 mmoles) em 150 mL de THF. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e então resfriada a 0°C. 2-Cloro-N,N-dimetil- acetamida (1,42 g, 12 mmoles) é adicionada à mistura. O banho de resfriamento é removido e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação é extinta com salmoura (0,5 mL) e é filtrada através de um bloco de terra diatomácea. O filtrado é concentrado, diluído com DCM, tratado com MgSO4 e filtrado novamente através de terra diatomácea. O filtrado é concentrado e o produto bruto é purificado por cromatografia em coluna rápida com sílica-gel eluindo com 0-6% de MeOH/DCM para produzir 1,95 g do composto do título.Intermediário 25: 2-(5-bromo-3-piridil)-1-morfolino-etanona

[00084] À solução de ácido 5-bromo-3-piridinacético (500 mg, 2,3 mmoles) em 3 mL de DMF é adicionado TBTU (1,1g, 3,4 mmoles). Morfolina (0,61 mL, 6,9 mmoles) é adicionada em gotas. A mistura de reação resultante é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura é diluída com 50 mL de EtOAc, lavada com água (3x5 mL) e salmoura, seca em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto bruto resultante é purificado por cromatografia em coluna rápida com sílica-gel eluindo com 0-4,5% de MeOH/DCM para fornecer 381 mg do composto do título.

[00085] Os intermediários a seguir são sintetizados de acordo com o procedimento para o Intermediário 25, substituindo os reagentes dis-poníveis comercialmente ou os intermediários apropriados descritos anteriormente.Intermediário 29: 1 -(5-bromo-piridin-3-il)-ciclopropanocarbonitrila

[00086] A uma suspensão de (5-bromo-piridin-3-il)-acetonitrila (1,0 g, 5,1 mmoles) em NaOH a 50% (20 mL) é adicionado 1-bromo-2- cloro-etano (764 mg, 5,3 mmoles) e cloreto de benzil trietilamônio (15 mg, 0,1 mmol). A mistura resultante é aquecida a 60 °C durante 2 horas. Após o resfriamento até a temperatura ambiente, EtOAc é adicionado. As camadas são separadas e a camada orgânica é extraída com EtOAc fresco. As camadas orgânicas são combinadas, lavadas com salmoura, secas em Na2SO4, filtradas e concentradas. O produto é purificado por cromatografia em coluna rápida com sílica-gel para fornecer 626 mg do composto do título.Intermediário 30: (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-amida do ácido ciclopropa- nocarboxílico

[00087] A uma solução agitada de ácido ciclopropanocarboxílico (0,58 g, 6,7 mmoles) em 50 mL de DMF é adicionado HATU (3,1 g, 8,0 mmoles) seguido por (5-bromo-piridin-3il)-metilamina (1,3 g, 6,7 mmoles) e N,N-di-isopropiletilamina (7,5 mL, 42,8 mmoles). A mistura resultante é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas e após tal período de tempo é concentrada em volume baixo, vertida em 150 mL de água e extraída com EtOAc (3x). As fases orgânicas combinadas são secas em MgSO4, filtradas e concentradas. O restante do resíduo é purificado através de cromatografia em coluna rápida com sílica-gel eluindo com 0-8% de MeOH/DCM para fornecer 1,10 g do composto do título.

[00088] O intermediário a seguir é sintetizado de acordo com o pro-cedimento para o Intermediário 30, substituindo o reagente disponível comercialmente apropriado.Intermediário 32: 3-bromo-5-(4-fluoro-tetra-hidro-piran-4-il)-piridina

[00089] Uma solução de trifluoreto de (dietilamino)enxofre (0,63 g, 3,9 mmoles) em 6,0 mL de DCM é resfriada a -78 °C e tratada com uma solução de 4-(5-bromo-piridin-3-il)-tetra-hidro-piran-4-ol (1,0 g, 3,9 mmoles) em 15 mL de DCM. A reação é agitada a -78 °C durante 2 horas e então aquecida à temperatura ambiente e vertida sobre gelo. A mistura é agitada até que todo o gelo tenha derretido em cujo momento as camadas são separadas. A fase aquosa é extraída mais uma vez com DCM e as fases orgânicas combinadas são lavadas com água, salmoura e então secas (MgSO4). A fase orgânica é filtrada e concentrada para fornecer 0,90 g do composto do título. Intermediário 33: 1 -(5-bromo-piridin-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanol

[00090] A uma solução resfriada (0 oC) de 5-bromo-piridina-3- carboxaldeído (2,0 g, 10,8 mmoles) em 25 mL de THF é adicionado trimetil(trifluorometil)silano (2,8 mL, 18,8 mmoles) e TBAF a 1,0 M em solução de THF (10,8 mL, 10,8 mmoles). A mistura é aquecida à tem-peratura ambiente durante 3 horas. O solvente é evaporado para fornecer o produto bruto. A purificação por cromatografia em coluna rápida com sílica-gel fornece 1,9 g do composto do título.Intermediário 34: 4-Bromo-6,7-di-hidro-5H-[2]pirindin-7-ol

[00091] Etapa A: Uma solução de di-isopropilamina (3,37 mL, 23,9 mmoles) em 100 mL de THF é resfriada a 0°C e então tratada com n- butil lítio (11,95 mL, 23,9 mmoles). A mistura é agitada a 0°C durante 15 minutos e então resfriada a -78°C. 5-bomonicotinato de metila (4,70 g, 21,7 mmoles) é adicionado na forma de uma solução em 20 mL de THF em gotas. A mistura é agitada a -78°C durante 30 minutos e então tratada com acrilato de metila (4,89 mL, 54,3 mmoles) em 20 mL de THF em gotas. A mistura é agitada a -78°C durante 1,5 hora e então extinta com 50 mL de ácido acético a 10%. A mistura de reação é evaporada até a secura. O sólido bruto é tratado com 54 mL de HCl a 6 N e agitado a 100°C durante 1 hora. A mistura de reação é resfriada em gelo, basificada até pH 7-8 com NaOH a 5 N e extraída duas vezes com EtOAc. A camada orgânica combinada é lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatogra- fia em coluna rápida com sílica-gel eluindo com 20-50% de EtO- Ac/heptano fornece 817 mg de 4-bromo-5,6-di-hidro-[2]pirindin-7-ona.

[00092] Etapa B: A mistura de 4-bromo-5,6-di-hidro-[2]pirindin-7-ona (1,96 g, 9,2 mmoles) em 100 mL de etanol é resfriada a 0°C e então tratada com boroidreto de sódio (454,58 mg, 12,0 mmoles). A reação é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e o solvente é evaporado. O sólido bruto é coletado em EtOAc/água e as camadas são separadas. A camada orgânica é lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em coluna rápida com sílica-gel eluindo com 50-100% de EtOAc/heptano fornece 1,5 g do composto do título.

Síntese de compostos finais

[00093] As condições para SFC Quiral para resolução de enanciô- meros são apresentadas na Tabela 2. Quando a estequiometria absoluta não é estabelecida, por definição, o enanciômero que é eluído primeiro é referido como enanciômero A e o enanciômero que é eluído em segundo lugar é referido como enanciômero B. Quando um composto contém dois estereocentros, os diastereoisômeros são denominados AA, AB, BA e BB, com a primeira letra se referindo ao primeiro estereocentro resolvido e a segunda letra se referindo ao segundo es- tereocentro resolvido em certa sequência sintética, com as designações de A e B para ordem de eluição como citado acima. Os dados de LCMS são medidos utilizando os métodos apresentados na Tabela 3. Os dados de LCMS para os compostos na Tabela 1 são mostrados na Tabela 4. Os compostos que foram separados em seus enanciômeros são mostrados por entradas separadas nas Tabelas 4 e 5 para o enanciômero A e o enanciômero B. Similarmente, os compostos que foram separados em seus diastereoisômeros são mostrados por entradas separadas para os diastereoisômeros AA, AB, BA e BB.Exemplo 1: amida do ácido 2-[5-(4-hidróxi-tetra-hidro-piran-4-il)-piridin-3- il]-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico. (Composto 1, Tabela 1)

[00094] Etapa A: 4-(5-Bromo-piridin-3-il)-tetra-hidro-piran-4-ol (516 mg, 2,0 mmoles), bis(pinacolato)diboro (760 mg, 3,0 mmoles), acetato de potássio (785 mg, 8,0 mmoles) e Bis(difenilfosfino) ferroce- no]dicloropaládio(II) (146 mg, 0,2 mmol) são combinados em um frasco. Dioxano (5 mL) é adicionado e Ar é borbulhado ao longo da mistura durante 5 minutos. O frasco é tampado e aquecido a 80°C durante 4 horas para fornecer 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)- piridin-3-il]-tetra-hidro-piran-4-ol. Este é utilizado in situ para o acoplamento de Suzuki subsequente.

[00095] Etapa B: À mistura acima de 4-[5-(4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2]dioxaborolan-2-il)-piridin-3-il]-tetra-hidro-piran-4-ol é adicionado éster metílico do ácido 2-bromo-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico (540 mg, 2,0 mmoles), [1,1‘-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaládio(II) (146 mg, 0,2 mmol) e solução de carbonato de sódio aquosa a 2 M (2,0 mL, 4,0 mmoles). Ar é borbulhado ao longo da mistura durante 5 minutos. O frasco é tampado e aquecido a 80°C durante 16 horas. A reação é resfriada à temperatura ambiente e é vertida em água. Esta é extraída três vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados são lavados com salmoura, secos (Na2SO4), filtrados e concentrados até a secura. O produto bruto é purificado por cromatografia rápida em sílica-gel eluindo com 1-5% de MeOH em DCM para fornecer 290 mg de éster metílico do ácido 2-[5-(4-hidróxi-tetra-hidro-piran-4-il)-piridin-3- il]-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico.

[00096] Etapa C: A mistura de éster metílico do ácido 2-[5-(4- hidróxi-tetra-hidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico (100 mg, 0,3 mmol) e 10% de paládio em carbono, tipo Degussa (50 mg) em 1 mL de ácido acético é degaseificada e colocada sob um balão de hidrogênio. A reação é agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. O catalisador é extraído por filtração e lavado com metanol. O filtrado é concentrado até a secura. O resíduo é diluído com EtOAc e lavado com NaOH a 1 N e salmoura. A camada de EtOAc é seca (Na2SO4), filtrada e concentrada até a secura. O produto bruto é purifi-cado através de cromatografia em coluna rápida com sílica-gel eluindo com 1-5% de MeOH em DCM para fornecer 60 mg de éster metílico do ácido 2-[5-(4-hidróxi-tetra-hidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-2,3-di-hidro-ben- zo[1,4]dioxina-5-carboxílico.

[00097] Etapa D: A mistura de éster metílico do ácido 2-[5-(4- hidróxi-tetra-hidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina- 5-carboxílico (400 mg, 1,1 mmol) e amônia a 7 N em solução de metanol (3 mL, 20 mmoles) é aquecida em um tubo selado a 70°C durante 7 dias. A reação é concentrada até a secura. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em uma coluna Biotage KP-NH (1-5% de MeOH em DCM) para fornecer 300 mg do composto do título. Os este- reoisômeros são separados utilizando SFC Quiral.

[00098] O composto 2 na Tabela 1 é sintetizado de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, substituindo os reagentes dispo-níveis comercialmente ou os intermediários apropriados descritos an-teriormente.Exemplo 2: amida do ácido 2-[5-(1,1-dioxo-1À6,-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico (Composto 3,Tabela 1)

[00099] Etapa A: 1,1-Dióxido de 2-(5-bromo-piridin-3-ilmetil)-[1,2] tiazinano (1,5 g, 5,0 mmoles), bis(pinacolato)diboro (1,90 g, 7,5 mmoles), acetato de potássio (1,96 g, 20,0 mmoles), [1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno)dicloropaládio(II) (365,86 mg, 0,5 mmol) e 16 mL de 1,4- dioxano são combinados em um recipiente de reação. O recipiente re-cebe descarga de argônio e é selado. A mistura é agitada a 120°C du-rante 2 horas e resfriada à temperatura ambiente.

[000100] Etapa B: O éster metílico do ácido 2-bromo-benzo[1,4] dioxina-5-carboxílico (1,00 g, 3,7 mmoles) é adicionado a uma mistura de reação da etapa A, seguido por 5,0 mL de 1,4-dioxano e carbonato de sódio aquoso a 2 M (3,7 mL, 7,4 mmoles). O recipiente recebe descarga de argônio e é selado. A mistura é agitada a 100°C durante 16 horas. A mistura de reação é diluída com EtOAc e água e filtradas através de terra diatomácea. As camadas são separadas e a camada orgânica é lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto é purificado por cromatografia em coluna rápida com sílica-gel eluindo com EtOAc para fornecer 1,1 g de éster metílico do ácido dioxo-1À6,-[1,2]tiazinan-2-ilmetil)-piridin-3-il]-benzo[1,4] dioxi- na-5-carboxílico.

[000101] Etapa C: Éster metílico do ácido 2-[5-(1,1-dioxo-1À6,-[1,2] tiazinan-2-ilmetil)-piridin-3-il]-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico (1,1 g, 2,6 mmoles) e solução de amônia a 7 N em MeOH (18,6 mL, 130,3 mmoles) são combinados em um recipiente de pressão. O recipiente é selado e agitado a 85°C durante 16 horas. O sólido cinzento resultante é filtrado para fornecer 656 mg de amida do ácido 2-[5-(1,1-dioxo-1À6,- [1,2]tiazinan-2-ilmetil)-piridin-3-il]-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico.

[000102] Etapa D: Amida do ácido 2-[5-(1,1-dioxo-1À6,-[1,2]tiazinan- 2-ilmetil)-piridin-3-il]-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico (630 mg, 1,6 mmol), 50 mL de ácido acético e 10% de paládio em carbono (167 mg, 0,16 mmol) são combinados. A mistura é agitada em uma atmosfera de hidrogênio durante 3 horas à temperatura ambiente e a mistura de reação é filtrada através de terra diatomácea. O filtrado é concentrado e o sólido bruto é purificado por cromatografia em coluna rápida com sílica-gel eluindo com 50-100% de EtOAc/10% de MeOH/EtOAc para fornecer 375 mg do composto do título. Os estereoisômeros são separados por SFC Quiral.

[000103] Os compostos 4 até 27 e os compostos 51 e 59 na Tabela 1 são sintetizados de acordo com o procedimento para o Exemplo 2, substituindo os reagentes disponíveis comercialmente ou os interme-diários apropriados descritos anteriormente.

[000104] O composto 28 na Tabela 1 é sintetizado de acordo com o procedimento para o Exemplo 2, substituindo o reagente disponível comercialmente apropriado e 33% de Metilamina em etanol por amô- nia em metanol na Etapa C.Exemplo 3: 2-[5-[2-(Dimetilamino)-2-oxo-etil]-3-piridil]-2,3-di-hidro-1,4- benzodioxina-5-carboxamida (Composto 29, Tabela 1)

[000105] Etapa A: 2-(5-Bromo-3-piridil)-N,N-dimetil-acetamida (0,8 g, 3,3 mmoles), bis(pinacolato)diboro (1,0 g, 4,1 mmoles), acetato de potássio (1,3g, 13,2 mmoles), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno) dicloropa- ládio(II) (0,24 g, 0,3 mmoles) e 37 mL de 1,4-dioxano são combinados em um recipiente de pressão. O recipiente recebe descarga de argônio e é selado. A mistura é agitada a 120°C durante 45 minutos e resfriada à temperatura ambiente.

[000106] Etapa B: 2-Bromo-1,4-benzodioxina-5-carboxamida (0,9 g, 3,6 mmoles), [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaládio(II) (0,12 g, 0,17 mmol) e carbonato de sódio aquoso a 2 M (3,3 mL, 6,6 mmoles) são adicionados a uma mistura de reação da etapa A. O recipiente re- cebe descarga de argônio e é selado. A mistura é agitada a 100°C du-rante 2 horas. A mistura é filtrada através de terra diatomácea e lavada com 10% de MeOH em DCM (150 mL). O filtrado é concentrado. O produto bruto resultante é purificado por cromatografia em coluna rápida com sílica-gel eluindo com 0-6% de MeOH em DCM como o gradiente para fornecer 0,39 g de 2-[5-[2-(dimetilamino)-2-oxo-etil]-3-piridil]- 1,4-benzodioxina-5-carboxamida.

[000107] Etapa C: A uma solução pré-degaseificada de 2-[5-[2- (dimetilamino)-2-oxo-etil]-3-piridil]-1,4-benzodioxina-5-carboxamida (0,62 g, 1,8 mmol) em 49 mL de ácido acético são adicionados 124 mg de 10% em peso de paládio em carbono. A mistura resultante é evacuada e preenchida novamente com H2 (duas vezes repetidas). A mistura é então hidrogenada durante 2 horas. A mistura é filtrada através de terra diatomácea e lavada com EtOAc. O filtrado é concentrado. O resíduo resultante é novamente dissolvido em EtOAc. Solução saturada de NaHCO3 (20 mL) e água (10 mL) são adicionadas. As duas camadas são separadas. A camada orgânica é extraída com EtOAc (4x50 mL). As camadas orgânicas combinadas são secas em sulfato de sódio, filtradas e concentradas. O produto bruto resultante é purificado por cromatografia em coluna rápida com sílica-gel eluindo com 010% de MeOH em DCM para fornecer 0,43 g de 2-[5-[2-(dimetilamino)- 2-oxo-etil]-3-piridil]-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-5-carboxamida. Os estereoisômeros são separados por SFC Quiral.

[000108] Os compostos 30 até 32 na Tabela 1 são sintetizados de acordo com o procedimento para o Exemplo 3, substituindo os reagentes disponíveis comercialmente ou os intermediários apropriados descritos anteriormente.

[000109] O composto 33 na Tabela 1 é sintetizado de acordo com o procedimento para o Exemplo 3, substituindo metilamida do ácido 2- bromo-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico por 2-bromo-1,4-benzodioxina-5-carboxamida na Etapa B.Exemplo 4: 2-[5-(2-Oxo-oxazolidin-3-ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carbonitrila (Composto 34, Tabela 1)

[000110] A uma solução de amida do ácido 2-[5-(2-oxo-oxazolidin-3- ilmetil)-piridin-3-il]-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico, composto 31, enanciômero A (35 mg, 0,10 mmol) em 2,0 mL de 1,4- dioxano é adicionada piridina (0,16 mL, 1,97 mmol) seguida por anidri- do trifluoroacético (0,14 mL, 0,98 mmol). Após 5 minutos, a reação é vertida em 7,5 mL de água e 7,5 mL de solução saturada de NaHCO3. O produto é extraído em EtOAc (2x) e as fases orgânicas combinadas são lavadas uma vez com água e então secas (MgSO4). A fase orgânica é filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto que é purificado através de cromatografia rápida em coluna em uma coluna Biotage KP-NH eluindo com metanol em DCM para fornecer 25 mg do composto do título.

[000111] Os compostos 35 até 43 na Tabela 1 são sintetizados de acordo com o procedimento para o Exemplo 4, substituindo os compostos apropriados descritos anteriormente. A SFC Quiral é utilizada para resolução de enanciômeros para os exemplos sintetizados partindo de materiais de partida racêmicos e condições que podem sem encontrados na Tabela 2. Todos os outros exemplos são preparados partindo de materiais de partida enanciomericamente puros.

[000112] O composto 44 na Tabela 1 é sintetizado de acordo com os procedimentos no Exemplo 2 e no Exemplo 4, substituindo o interme-diário apropriado descrito anteriormente.Exemplo 5: Amida do ácido 2-(5-etóxi-piridin-3-il)-2,3-di-hidro-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico (Composto 45, Tabela 1)

[000113] Etapa A: O éster metílico do ácido 2-(5-benzilóxi-piridin-3- il)-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico é sintetizado partindo de 3-benzilóxi- 5-bromo-piridina e éster metílico do ácido 2-bromo-benzo[1,4]dioxina- 5-carboxílico de acordo com o método do Exemplo 2, etapas A e B.

[000114] Etapa B: O éster metílico do ácido 2-(5-benzilóxi-piridin-3- il)-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico (500 mg, 1,3 mmol) é dissolvido em 10 mL de DCM e 10 mL de metanol. Então 5% de Pd em carbono (280 mg, 0,13 mmol) são adicionados. Um balão de hidrogênio é ligado ao frasco de reação e a mistura é agitada em atmosfera de hidrogênio durante 1,5 hora. Então a mistura é filtrada e o filtrado é concentrado para fornecer 375 mg de éster metílico do ácido 2-(5-hidróxi-piridin-3- il)-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico.

[000115] Etapa C: Etanol (0,041 mL, 0,70 mmol), éster metílico do ácido 2-(5-hidróxi-piridin-3-il)-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carbo-xílico (100 mg, 0,35 mmol) e trifenilfosfina (180 mg, 0,70 mmol) são dissolvidos em 3,0 mL de THF e azodicarboxilato de di-isopropila (0,14 mL, 0,70 mmol) é adicionado. A mistura é agitada durante 5 horas e o solvente é removido. O resíduo é purificado por cromatografia rápida em coluna em sílica-gel para fornecer 79 mg de éster metílico do ácido 2-(5-etóxi-piridin-3-il)-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico.

[000116] Etapa D: Hidróxido de lítio monoidratado (21 mg, 0,50 mmol) é dissolvido em 1,0 mL de água e esta solução é adicionada na solução de éster metílico do ácido 2-(5-etóxi-piridin-3-il)-2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico (79 mg, 0,25 mmol) em 2,0 mL de 1,4- dioxano. A mistura é agitada durante 64 horas e 0,3 mL de ácido acé- tico é adicionado. Então todos os solventes são removidos e 25 mL de água são adicionados. Um sólido é formado e é filtrado, lavado com mais água e seco para fornecer 71 mg de ácido 2-(5-etóxi-piridin-3-il)- 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico.

[000117] Etapa E: Ácido 2-(5-etóxi-piridin-3-il)-2,3-di-hidro-benzo[ 1,4]dioxina-5-carboxílico (71 mg, 0,24 mmol) é dissolvido em 2,0 mL de DMF e 1,1'-carbonildiimidazol (77 mg, 0,48 mmol) é adicionado. A mistura é aquecida a 60°C durante 1 hora e é então resfriada até a temperatura ambiente. Então solução aquosa de hidróxido de amônio a 28% (0,33 mL, 2,4 mmoles) é adicionada e a mistura é agitada durante mais hora. Então 25 mL de água são adicionados e um sólido é formado. O sólido é filtrado, lavado com mais água e seco para fornecer 53 mg do produto do título. Os enanciômeros do composto do título são separados utilizando SFC Quiral.

[000118] Os compostos 46 e 47 na Tabela 1 são sintetizados de acordo com o procedimento para o Exemplo 5, substituindo etanol na Etapa C pelos álcoois disponíveis comercialmente apropriados.Exemplo 6: amida do ácido 2-[5-(1-isobutiril-piperidin-4-ilóxi)-piridin-3-il]- 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico (Composto 48, Tabela 1)

[000119] Etapa A: Éster terc-butílico do ácido 4-[5-(5-metoxicarbonil- 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-piridin-3-ilóxi]-piperidina-1-carboxílico é sintetizado de acordo com Exemplo 5, Etapa A até Etapa C, substituindo o etanol na Etapa C pelo éster terc-butílico do ácido 4-hidróxi- piperidina-1-carboxílico disponível comercialmente.

[000120] Etapa B: Éster terc-butílico do ácido 4-[5-(5-metoxicarbonil- 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-piridin-3-ilóxi]-piperidina-1-carboxílico (380 mg, 0,80 mmol) é dissolvido em 5,0 mL de DCM e 1,0 mL de ácido trifluoroacético é adicionado. A mistura é agitada durante 2 horas e todo o solvente é removido. EtOAc (30 mL) é adicionado junto com 10 mL de solução aquosa saturada de NaHCO3. A mistura é agitada durante 10 min e a camada orgânica é separada e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas são combinadas e concentradas para fornecer 300 mg de éster metílico do ácido 2-[5-(piperidin-4-ilóxi)-piridin-3-il]- 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico.

[000121] Etapa C: Éster metílico do ácido 2-[5-(piperidin-4-ilóxi)- piridin-3-il]-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico (300 mg, 0,80 mmol) é dissolvido em 5,0 mL de DCM. Então cloreto de isobutirila (0,16 mL, 1,52 mmol) e trietil amina (0,28 mL, 2,04 mmoles) são adicionados. Após a mistura ser agitada durante 16 horas, 5 mL de solução aquosa saturada de NaHCO3 (5 mL) são adicionados junto com 15 mL de água e 15 mL de DCM. A mistura é agitada durante 10 minutos e a camada orgânica é separada e extraída com DCM. As camadas orgânicas são combinadas e concentradas para fornecer o produto bruto. A purificação por cromatografia rápida em coluna em sílica-gel fornece 160 mg de éster metílico do ácido 2-[5-(1-isobutiril-piperidin-4-ilóxi)- piridin-3-il]-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico.

[000122] Etapa D: Hidróxido de lítio monoidratado (30 mg, 0,73 mmol) é dissolvido em 1,0 mL de água e esta solução é adicionada na solução de éster metílico do ácido 2-[5-(1-isobutiril-piperidin-4-ilóxi)- piridin-3-il]-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico (160 mg, 0,36 mmol) em 2,0 mL de 1,4-dioxano. A mistura é agitada durante 64 horas e 3 mL de ácido acético são adicionados junto com 20 mL de EtO- Ac e 20 mL de água. A camada orgânica é separada e extraída com EtOAc. Todas as camadas orgânicas são combinadas e concentradas para fornecer 110 mg de ácido 2-[5-(1-isobutiril-piperidin-4-ilóxi)-piridin- 3-il]-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico.

[000123] Etapa E: Ácido 2-[5-(1-isobutiril-piperidin-4-ilóxi)-piridin-3-il]- 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico (110 mg, 0,26 mmol) é dissolvido em 2,0 mL de DMF e 1,1'-carbonildiimidazol (84 mg, 0,52 mmol) é adicionado. A mistura é aquecida a 60°C durante 1 hora e é então resfriada até a temperatura ambiente. Então a solução aquosa de hidróxido de amônio a 28% (0,36 mL, 2,6 mmoles) é adicionada e a mistura é agitada durante mais hora. Então 25 mL de água são adicio-nados e um sólido é formado. O sólido é filtrado, lavado com mais água e seco para fornecer 75 mg do produto do título. Os enanciôme- ros do composto do título são separados utilizando SFC Quiral.Exemplo 7: Amida do ácido 2-[5-(2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-etil)-piridin-3-il]- 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico (Composto 49, Tabela 1)

[000124] Etapa A: Amida do ácido 2-[5-(2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-etil)- piridin-3-il]-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico é preparada partindo de 1- (5-bromo-piridin-3-il)-2,2,2-trifluoro-etanol e éster metílico do ácido 2- bromo-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico de acordo com o Exemplo 2, Etapa A até a Etapa C. Os enanciômeros são separados utilizando SFC Quiral (LUX Cellulose-2, 30%(1:1:1 MeOH:EtOH:i-PrOH+0,1% de DEA):CO2, 70 mL/min, 120 bar, 35°C).

[000125] Etapa B: Amida do ácido 2-[5-(2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-etil)- piridin-3-il]-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico, enanciômero A (125 mg, 0,36 mmol) é hidrogenada de acordo com o Exemplo 2, Etapa D para fornecer 90 mg de produto. A SFC Quiral deste material fornece 14 mg de 49AA e 14 mg de 49AB.

[000126] Etapa C: Amida do ácido 2-[5-(2,2,2-trifluoro-1-hidróxi-etil)- piridin-3-il]-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico, enanciômero B (120 mg, 0,34 mmol) é hidrogenada de acordo com o Exemplo 2, Etapa D para fornecer 90 mg de produto. A SFC Quiral deste material fornece 13 mg de 49BA e 15 mg de 49BB.Exemplo 8: 2-[5-(4-Hidróxi-tetra-hidro-piran-4-il)-piridin-3-il]-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carbonitrila, (Composto 50, Tabela 1)

[000127] Uma mistura de amida do ácido 2-[5-(4-hidróxi-tetra-hidro- piran-4-il)-piridin-3-il]-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico, enanciômero B (40 mg, 0,1 mmol) e cloreto de Paládio(II) (20 mg, 0,1 mmol) em 1 mL de 1:1 ACN:Água é aquecida em um frasco selado a 50°C durante 16 horas. É permitido que a mistura seja resfriada e é adicionada água. O precipitado resultante é extraído por filtração e seco. O sólido é dissolvido em 10% de água em DMSO e é purificado por HPLC prep. As frações são concentradas até a secura para fornecer 8 mg do composto do título.Exemplo 9: Amida do ácido 2-(7-hidróxi-6,7-di-hidro-5H-[2]pirindin-4-il)- 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico (Composto 52, Tabela 1)

[000128] Etapa A: Éster metílico do ácido 2-(7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-[2]pirindin-4-il)-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico é sintetizado partindo de 4-bromo-6,7-di-hidro-5H-[2]pirindin-7-ol e éster metílico do ácido 2-bromo-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico de acordo com o Exemplo 2, Etapas A e B. Os enanciômeros são separados utilizando SFC (LUX Cellulose-1, 45%(MeOH)CO2, 125 mL/min, 120 bar, 40°C).

[000129] Etapa B: Éster metílico do ácido 2-(7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-[2]pirindin-4-il)-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico, enanciômero A é convertido no composto do título, de acordo com o Exemplo 2, Etapas C e D. A SFC Quiral fornece 52AA e 52AB.

[000130] Etapa C: Éster metílico do ácido 2-(7-hidróxi-6,7-di-hidro- 5H-[2]pirindin-4-il)-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico, enanciômero B é convertido no composto do título, de acordo com o Exemplo 2, Etapas C e D. A separação quiral utilizando SFC fornece 52BA e 52BB.Exemplo 10: N-[5-(5-Ciano-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-piridin-3- ilmetil]-2,2,2-trifluoro-acetamida (Composto 53, Tabela 1) e [5-(5-ciano- 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida do ácido eta- nossulfônico (54, Tabela 1)

[000131] Etapa A: Éster metílico do ácido 2-bromo-benzo[1,4] dioxi- na-5-carboxílico e éster terc-butílico do ácido (5-bromo-piridin-3-ilmetil)-carbâmico são convertidos em éster terc-butílico do ácido [5-(5- carbamoil-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-carbâmico de acordo com o Exemplo 2, Etapa A até Etapa D.

[000132] Etapa B: Éster terc-butílico do ácido [5-(5-carbamoil-2,3-di- hidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-carbâmico é convertido em éster terc-butílico do ácido [5-(5-ciano-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxin-2- il)-piridin-3-ilmetil]-carbâmico de acordo com o Exemplo 4.

[000133] Etapa C: Éster terc-butílico do ácido [5-(5-ciano-2,3-di- hidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-carbâmico (140 mg, 0,4 mmol) é dissolvido em 5 mL de DCM. O ácido trifluoroacético (0,5 mL) é adicionado e a mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. O solvente é removido para fornecer 100 mg de 2-(5- aminometil-piridin-3-il)-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carbonitrila. 2- (5-Aminometil-piridin-3-il)-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carbonitrila bruta (100 mg, 0,4 mmol) que contém ácido trifluoroacético residual é dissolvida em 5 mL de THF. N,N-Di-isopropiletilamina (0,12 mL, 0,8 mmol) e cloreto de etanossulfonila (75 μL, 0,8 mmol) são adicionados. A mistura de reação é agitada à temperatura ambiente durante duas horas. É então concentrada até a secura e é purificada por cromato- grafia rápida em uma coluna Biotage KP-NH eluindo com EtAOc em heptanos para fornecer 26 mg de 53 e 40 mg de [5-(5-ciano-2,3-di- hidro-benzo[1,4]dioxin-2-il)-piridin-3-ilmetil]-amida do ácido etanossul- fônico (54). Os enanciômeros de 54 são separados utilizando SFC Quiral.Exemplo 11: 2-{5-[2-((R)-3-Hidróxi-pirrolidin-1-il)-2-oxo-etil]-piridin-3-il}- 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carbonitrila (Composto 55, Tabela 1)

[000134] Etapa A: Éster (R)-3-{2-[5-(5-ciano-2,3-di-hidro-benzo[1,4] dioxin-2-il)-piridin-3-il]-acetil}-ciclopentílico do ácido trifluoro-metanos- sulfônico é preparado partindo de 2-(5-bromo-piridin-3-il)-1-((R)-3- hidróxi-pirrolidin-1-il)-etanona e éster metílico do ácido 2-bromo- benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico de acordo com o Exemplo 2, Etapa A até Etapa D e Exemplo 4.

[000135] Etapa B: Ao éster (R)-3-{2-[5-(5-ciano-2,3-di-hidro-benzo [1,4]dioxin-2-il)-piridin-3-il]-acetil}-ciclopentílico do ácido trifluoro- metanossulfônico (140 mg, 0,30 mmol) em 5 mL de 1:1 THF:água é adicionado hidróxido de lítio (72 mg, 3,0 mmoles). A reação é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação é concentrada até a secura e o resíduo é fracionado entre EtOAc e água. A camada de EtOAc é concentrada até a secura e o resíduo é purificado por croma- tografia em sílica-gel para fornecer 90 mg do composto racêmico do título. Os enanciômeros de 55 são separados utilizando SFC Quiral.Exemplo 12: Amida do ácido 2-[5-fluoro-4-((S)-1-hidróxi-etil)-piridin-3-il]- 2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico (Composto 56, Tabela 1)

[000136] Etapa A: 3-Bromo-5-fluoro-piridina (13 g, 74 mmoles) é dis-solvida em 140 mL de THF seco e resfriada até -78°C. A solução de LDA (44 mL, 2,0 M em THF, 88 mmoles) é adicionada e a mistura é agitada durante 2 horas a -78°C. Então a solução de acetaldeído (30 mL, 5,0 M em THF, 150 mmoles) é adicionada a -78°C e a reação é continuada durante mais 30 minutos. Então a solução aquosa saturada de NH4Cl (200 mL) é adicionada e a mistura é aquecida até a temperatura ambiente. EtOAc (100 mL) é adicionado junto com 75 mL de água. A camada orgânica é separada e extraída com EtOAc (2x75 mL). As camadas orgânicas são combinadas e concentradas para fornecer o produto bruto. A purificação por cromatografia rápida em coluna fornece 14 g do produto racêmico. A separação quiral do produto racêmico utilizando SFC Quiral fornece 6,5 g de (R)-1-(3-bromo-5- fluoro-piridin-4-il)-etanol e 6,4 g de (S)-1-(3-bromo-5-fluoro-piridin-4-il)- etanol.

[000137] Etapa B: Uma solução de (S)-1-(3-bromo-5-fluoro-piridin-4- il)-etanol (1,62 g, 7,4 mmoles) em 25 mL de THF é resfriada a 0°C e hidreto de sódio a 60% (736,23 mg, 18,4 mmoles) é então adicionado. A mistura é agitada a 0°C durante 1 hora e então resfriada a -78°C. n- Butil lítio a 1,08 M em hexanos (10,23 mL, 11,0 mmoles) é adicionado, seguido por borato de triisopropila (2,55 mL, 11,0 mmoles). O banho de resfriamento é removido e a mistura é agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação é resfriada a 0°C e então extinta com 5,0 mL de solução 1:1 de H2SO4 conc.:água. A mistura é agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente orgânico é evaporado e a camada orgânica é então neutralizada até pH 6-7. A camada orgânica é extraída com EtOAc (3X) e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas para fornecer (S)-4-fluoro-3-metil-2-oxa-6-aza-1-bora- indan-1-ol bruto.

[000138] Etapa C: Éster metílico do ácido 2-bromo-benzo[1,4] dioxi- na-5-carboxílico (1,0 g, 3,7 mmoles), (S)-4-fluoro-3-metil-2-oxa-6-aza- 1-bora-indan-1-ol bruto (924 mg, 5,5 mmoles), complexo de [1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno)dicloropaládio(II) DCM (150,63 mg, 0,18 mmol), 1,4-dioxano (15,00 mL) e solução aquosa de Na2CO3 a 2,0 M (3,69 mL, 7,4 mmoles) são adicionados a um recipiente de pressão. O recipiente recebe descarga de argônio, é selado e agitado a 100°C du-rante 2 horas. A mistura de reação é resfriada à temperatura ambiente, diluída com EtOAc e 25 mL de água e a mistura é filtrada em terra dia- tomácea. As camadas do filtrado são separadas e a camada orgânica é lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada. A pu-rificação por cromatografia em coluna rápida com sílica-gel eluindo com 50-100% de EtOAc/heptano) fornece 659 mg de éster metílico do ácido 2-[5-fluoro-4-((S)-1-hidróxi-etil)-piridin-3-il]-benzo[1,4]dioxina-5- carboxílico.

[000139] Etapa D: Éster metílico do ácido 2-[5-fluoro-4-((S)-1-hidróxi- etil)-piridin-3-il]-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico é convertido no composto do título de acordo com o Exemplo 2, Etapas C e D. Os enanci- ômeros benzodiozano são separados por SFC Quiral.

[000140] O composto 57 na Tabela 1 é sintetizado de acordo com o procedimento para o Exemplo 12, substituindo o (R)-1-(3-bromo-5- fluoro-piridin-4-il)-etanol na Etapa B.Exemplo 13: Amida do ácido 2-[5-fluoro-4-(1-hidróxi-1-metil-etil)-piridin-3- il]-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico (Composto 58, Tabela 1)

[000141] Etapa A: A uma solução de amida do ácido 2-[5-fluoro-4-(1- hidróxi-etil)-piridin-3-il]-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico (composto 57) (632,00 mg, 2,0 mmoles), e periodinano de Dess-Martin (1,01 g, 2,4 mmoles) em 35 mL de acetonitrila é adicionado ácido tri- fluoroacético (0,15 mL, 2,0 mmoles). A mistura heterogênea é agitada à temperatura ambiente durante 2 dias. A mistura de reação é diluída com 150 mL de 15% de MeOH/DCM. NaOH a 1 N e Na2S2O3 a 2 M são adicionados e a mistura é filtrada. As camadas são separadas e a camada orgânica é concentrada. A purificação por cromatografia em coluna rápida com sílica-gel eluindo com 50-100% de EtOAc/heptano fornece 550 mg de amida do ácido 2-(4-acetil-5-fluoro-piridin-3-il)-2,3- di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico.

[000142] Etapa B: Uma solução de amida do ácido 2-(4-acetil-5- fluoro-piridin-3-il)-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico (440,00 mg, 1,4 mmol) em 44 mL de THF é resfriada a 0°C e então tratada com solução de brometo de metilmagnésio a 2,0 M em THF(2,3 mL, 6,6 mmoles). A mistura é agitada a 0°C durante 30 minutos. A mistura de reação é extinta com solução aquosa saturada de NH4Cl e diluída com EtOAc/água. A camada orgânica é separada e novamente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura, secas em MgSO4, filtradas e concentradas. A purificação por cromatografia em coluna em uma coluna Biotage KP-NH eluindo com 50-100% de EtOAc fornece 125 mg do composto do título. Os enanciômeros são separados utilizando SFC Quiral.Exemplo 14: Amida do ácido 2-[5-(ciclopropil-etanossulfonilamino- metil)-piridin-3-il]-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico (Composto 60, Tabela 1)

[000143] Etapa A: A uma mistura de 5-bromonicotinaldeído (0,50 g, 2,69 mmoles) e etanossulfonamida (0,37 g, 3,36 mmoles) em 9,0 mL de tolueno é adicionado isopropóxido de titânio(IV) (1,59 mL, 5,4 mmoles). A mistura de reação é agitada a 120°C durante 3 horas após tal período de tempo e é concentrada até a secura. O restante do resíduo é dissolvido em 10 mL de THF e resfriado a -40°C. O brometo de ciclopropilmagnésio (16,13 mL, 8,1 mmoles) é adicionado em gotas e é permitido que a mis-tura de reação seja aquecida gradualmente à temperatura ambiente. Após 16 horas, a mistura de reação é diluída com EtOAc e lavada com solução aquosa saturada de NH4Cl e então salmoura. A camada orgâni-ca é seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O restante do resíduo é purificado através de cromatografia em coluna rápida com sílica-gel eluindo com 0-5% de MeOH/DCM para fornecer 0,59 g de [(5-bromo-piridin-3-il)- ciclopropil-metil]-amida do ácido etanossulfônico.

[000144] Etapa B: [(5-Bromo-piridin-3-il)-ciclopropil-metil]-amida do ácido etanossulfônico e éster metílico do ácido 2-bromo-benzo [1,4]dioxina-5-carboxílico são convertidos em amida do ácido 2-[5- (ciclopropil-etanossulfonilamino-metil)-piridin-3-il]-benzo[1,4]dioxina-5- carboxílico de acordo com o Exemplo 2, Etapas A-C. Os enanciômeros são separados utilizando SFC (Regis (S,S) Whelk-O 1, 40%(EtOH+1% de Isopropilamina):CO2, 80 mL/min, 100 bar, 25°C).

[000145] Etapa C: Amida do ácido 2-[5-(ciclopropil-etanossulfo- nilamino-metil)-piridin-3-il]-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico, enanciôme- ro A é hidrogenada de acordo com o Exemplo 2, Etapa D. A SFC Qui- ral produz 60AA e 60AB.

[000146] Etapa D: Amida do ácido 2-[5-(ciclopropil-etanossulfo- nilamino-metil)-piridin-3-il]-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico, enanciôme- ro B é hidrogenada de acordo com o Exemplo 2, Etapa D. A SFC Qui- ral produz 60BA e 60BB.Exemplo 15: Amida do ácido 2-(5-ciano-4-metil-piridin-3-il)-2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico (Composto 61, Tabela 1)

[000147] Etapa A: A uma suspensão agitada de ácido 5-bromo-4- metil-nicotínico (1,75 g, 8,10 mmoles) em 20 mL de DMF é adicionado CDI (1,97 g, 12,2 mmoles). A mistura é aquecida a 65oC durante 0,75 hora após tal período de tempo é resfriada à temperatura ambiente e tratada com hidróxido de amônio (10,1 mL, 81,0 mmoles). Após agitação durante 2 horas a reação é vertida em água (150 mL) e o produto é extraído em EtOAc (3x). As fases orgânicas combinadas são secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo bruto é purificado através de cromatografia em coluna rápida com sílica-gel eluindo com 0-6% de MeOH/DCM para fornecer 1,4 g de 5-bromo-4-metil-nicotinamida.

[000148] Etapa B: 5-Bromo-4-metil-nicotinamida e éster metílico do ácido 2-bromo-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico são convertidos no éster metílico do ácido 2-(5-carbamoil-4-metil-piridin-3-il)-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico de acordo com o Exemplo 1, Etapas A-C

[000149] Etapa C: A uma solução agitada de éster metílico do ácido 2-(5-carbamoil-4-metil-piridin-3-il)-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5- carboxílico (180 mg, 0,55 mmol) em 10,0 mL de 1,4-dioxano e piridina (0,89 mL, 10,9 mmoles) é adicionado anidrido trifluoroacético (0,77 mL, 5,5 mmoles) de forma gotejada ao longo de 10 minutos. Após a adição completa a reação é agitada durante 5 minutos após os quais é vertida em água e NaHCO3 (sat., 1:1, 150 mL). A mistura é diluída com EtOAc e as camadas são separadas. A camada orgânica é lavada uma vez com água e então seca (MgSO4). A filtração e a concentração forneceram 160 mg de éster metílico do ácido 2-(5-ciano-4-metil- piridin-3-il)-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico.

[000150] Etapa D: Uma suspensão de éster metílico do ácido 2-(5- ciano-4-metil-piridin-3-il)-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico (160 mg, 0,52 mmol) em amônia a 7 N em metanol (5,0 mL, 35,0 mmoles) é aquecida a 85oC. Após 24 horas a reação é resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O restante do composto bruto é purificado através de cromatografia rápida em coluna em uma coluna Biotage KP-NH eluindo com DCM para fornecer 70 mg do composto do título. Os enanciômeros foram separados utilizando SFC.Exemplo 16: 2-(5-{[Imino(metil)oxo-À6-sulfanil]metil}piridina-3-il)-2,3-di- hidro-1,4-benzodioxina-5-carbonitrila (Composto 62, Tabela 1)

[000151] Etapa A: Éster metílico do ácido (2-(5-hidroximetil-piridin-3- il)-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico é sintetizado partindo de (5-bromo-piridin-3-il)-metanol e éster metílico do ácido 2-bromo- benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico de acordo com o Exemplo 1, etapas A até C. Os enanciômeros são separados por SFC Quiral (Chiracel-OJ- H, 0,5% de DEA em metanol, 100 mL/min, 100 bar, 25°C).

[000152] Etapa B: A uma solução resfriada (0°C) de éster metílico do ácido (2-(5-hidroximetil-piridin-3-il)-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico, enanciômero B (1,80 g, 6,0 mmoles) e trifenilfosfina (1,88 g, 7,2 mmoles) em 50 mL de DCM é adicionado tetrabrometo de carbono (2,38 g, 7,2 mmoles). A reação é agitada durante 30 minutos após os quais a mistura é concentrada in vacuo. O resíduo bruto é purificado por cromatografia em coluna rápida com sílica-gel eluindo com 10-100% de EtOAc/heptano para fornecer 1,3 g de éster metílico do ácido 2-(5-bromometil-piridin-3-il)-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico, enanciômero B.

[000153] Etapa C: Uma solução de éster metílico do ácido 2-(5- bromometil-piridin-3-il)-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico, enanciômero B (1,3 g, 3,6 mmoles) em 35 mL de DMF é tratada com tiometóxido de sódio (325 mg, 4,6 mmoles) e carbonato de potássio (987 mg, 7,1 mmoles) e agitada à temperatura ambiente durante toda a noite. Após este tempo a reação é filtrada e os sólidos são lavados com DCM. Os filtrados combinados são concentrados e o restante do resíduo é purificado através de cromatografia em coluna rápida com sílica-gel eluindo com 0-8% de MeOH em DCM para fornecer 1 g de éster metílico do ácido 2-(5-metilsulfanilmetil-piridin-3-il)-2,3-di-hidro- benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico, enanciômero B.

[000154] Etapa D: A uma solução agitada a 0°C de éster metílico do ácido 2-(5-metilsulfanilmetil-piridin-3-il)-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina- 5-carboxílico, enanciômero B (1,00 g, 3,0 mmoles) em 45 mL de cloro-fórmio é adicionado o ácido 3-cloroperoxibenzoico (593 mg, 2,4 mmoles) em 4 adições ao longo de 20 minutos. A reação é agitada durante 15 minutos a 0°C e tratada com trietilamina (1,5 mL) e concentrada. O restante do resíduo é purificado através de cromatografia rápida em uma coluna Biotage KP-NH eluindo com 10-100% de EtOAc/heptano para fornecer 600 mg de éster metílico do ácido 2-(5-metanossul- finilmetil-piridin-3-il)-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico, mistu- ra de diastereoisômeros BA e BB.

[000155] Etapa E: A uma solução de éster metílico do ácido 2-(5- metanossulfinilmetil-piridin-3-il)-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carbo- xílico, diastereoisômeros BA e BB (600 mg, 1,7 mmol) em 30 mL de DCM são sequencialmente adicionados 2,2,2- trifluro-acetamida (390 mg, 3,5 mmoles), óxido de magnésio (278 mg, 6,9 mmoles), dímero de actato de ródio(II) (53 mg, 0,1 mmol) e diacetato de iodobenzeno (835 mg, 2,6 mmoles). É permitido que a reação seja agitada à temperatura ambiente durante 17 horas. Após este tempo, a reação é recarregada com os reagentes utilizando os equivalentes originais. Após agitação durante toda a noite à temperatura ambiente a reação é filtrada e os sólidos são lavados com DCM. Os filtrados combinados são concentrados e o restante do resíduo bruto é purificado através de cromato- grafia em coluna rápida com sílica-gel eluindo com 5-100% de EtO- Ac/heptano para fornecer 160 mg de 2-(5-{[metil(oxo)[(trifluoroacetil) imino]-À6-sulfanil]metil}piridina-3-il)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-5- carboxilato de metila, mistura de diastereoisômeros BA e BB.

[000156] Etapa F: Um recipiente de reação de micro-ondas de 20 mL é carregado com 2-(5-{[metil(oxo)[(trifluoroacetil)imino]-À6-sulfanil]metil} piridina-3-il)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-5-carboxilato de metila, di- astereoisômeros BA e BB (160 mg, 0,4 mmol) e amônia a 7 N em me-tanol (8 mL). O recipiente é tampado e aquecido a 85°C durante 2 dias. Após este tempo a reação é resfriada e concentrada. O composto bruto é purificado através de HPLC (5-60% de ACN/H2O, 20 minutos, solventes modificados com TFA) e as frações que contêm o produto são concentradas para fornecer 2-(5-{[imino(metil)oxo-À6-sulfanil]metil} piridina-3-il)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-5-carboxamida, mistura de diastereoisômeros BA e BB.

[000157] Etapa G: A uma mistura de 2-(5-{[imino(metil)oxo-À6- sulfanil]metil}piridina-3-il)-2,3-di-hidro-1,4-benzodioxina-5-carboxami- da, diastereoisômeros BA e BB (220 mg, 0,5 mmol) em 25 mL de dioxano são adicionados piridina (0,77 mL, 9,5 mmoles) e anidrido tri- fluoroacético (0,67 mL, 4,8 mmoles) em gotas. A reação é agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos após os quais a reação é concentrada até a secura. O restante do resíduo é tratado com MeOH a 7 N em amônia (50 mL) e a mistura é concentrada. O restante do resíduo é purificado através de HPLC (10-100% de CH3CN/H2O ao longo de 20 minutos, 0,1% de TFA) para fornecer 70 mg de 2-(5- {[imino(metil)oxo-À6-sulfanil]metil}piridina-3-il)-2,3-di-hidro-1,4-benzo- dioxina-5-carbonitrila. Os diastereoisômeros BA e BB são resolvidos por SFC Quiral para produzir 62BA e 62BB.

[000158] Etapa H: Éster metílico do ácido (2-(5-hidroximetil-piridin-3- il)-2,3-di-hidro-benzo[1,4]dioxina-5-carboxílico, enanciômero A é convertido em 2-(5-{[imino(metil)oxo-À6-sulfanil]metil}piridina-3-il)-2,3-di- hidro-1,4-benzodioxina-5-carbonitrila, mistura de diastereoisômeros AA e AB de acordo com o procedimento anterior, Exemplo 16, Etapas B até G. Os diastereoisômeros AA e AB são resolvidos por SFC Quiral para produzir 62AA e 62BB.Tabela 2: Condições da Separação por SFC Quiral Tabela 3: Métodos de LC/MSContinuação Tabela 4: Dados de LC/MS

AVALIAÇÃO DA ATIVIDADE BIOLÓGICA Preparação de mitocôndrias adrenais de macaco cinomolgo

[000159] Os ensaios de inibição de aldosterona sintase e cortisol sin- tase empregam mitocôndrias da glândula adrenal de macaco cinomol- go como a fonte de aldosterona sintase (CYP11B2) e cortisol sintase (CYP11B1). As mitocôndrias são preparadas partindo de glândulas adrenais de macaco cinomolgo congeladas de acordo com o Método A descrito por J.D. McGarry e outros (Biochem. J., 1983, 214, 21-28), com uma ressuspensão final no tampão AT descrito em R. Yamaguchi e outros (Cell Death and Differentiation, 2007, 14, 616-624), congeladas na forma de alíquotas em líquido nitrogênio e armazenadas a -80oC até o uso. A atividade de CYP11B2 e CYP11B1 nestas preparações é definida como a quantidade de enzima que gera 1 pmol de produto em uma hora sob as condições descritas.

Inibição de Aldosterona Sintase

[000160] Os compostos da invenção podem ser avaliados em relação à inibição de aldosterona sintase através do ensaio a seguir:

[000161] Os ensaios são realizados no formato de 96 poços em um volume final de 60 μL/poço, contendo 100 mM de fosfato de potássio, pH 7,4, 1 % (v/v) de DMSO e adicionalmente, 2 μM de corticosterona e 50 unidades de atividade de CYP11B2. As reações são iniciadas através da adição de NADPH a 1 mM e é permitido que continuem durante 90 minutos a 37°C. As reações são terminadas através da adição de 60 μL de MeCN que contém um padrão interno para espectrometria de massa. Cem microlitros são então transferidos para uma placa de filtro de vidro e centrifugados a 570 x g durante 5 minutos e o filtrado é coletado. O produto de reação aldosterona é quantificado por espectrome- tria de massa. Para determinar o valor do branco do ensaio (0% de atividade), NADPH é omitido de algumas reações.

[000162] A inibição dependente da dose é quantificada através da inclusão do composto em várias concentrações. A atividade máxima (100%) é definida pelas reações que contêm NADPH, mas sem com-posto. As atividades em cada concentração são expressas como uma porcentagem da atividade máxima (eixo y) e são representadas grafi-camente contra a concentração de composto (eixo x) e a concentração que corresponde a 50% da atividade (IC50) é determinada utilizando o programa de ajuste de curva XLFit utilizando um modelo logístico de 4 parâmetros.

Inibição da Síntese de Cortisol

[000163] Os ensaios são realizados como para a aldosterona sintase exceto pelo uso de 150 unidades de CYP11B1, 11-desoxicortisol como substrato e o cortisol é medido como o produto.

[000164] Os compostos representativos da presente invenção foram testados em relação à atividade nos ensaios anteriores. Os compostos preferidos possuem uma IC50 < 1,000 nM e os compostos mais prefe-ridos possuem uma IC50 < 100 nM neste ensaio. Como exemplos, os dados para os compostos representativos da Tabela 1 são mostrados na Tabela 5. Os dados para enanciômeros individuais são indicados por entradas separadas para os enanciômeros A e B.Tabela 5: Dados Biológicos

MÉTODOS DE USO TERAPÊUTICO

[000165] De acordo com a invenção, são fornecidos novos métodos de utilização dos compostos da fórmula (I). Os compostos divulgados aqui inibem eficientemente a aldosterona sintase. A inibição da aldos- terona sintase é um meio atraente de prevenir e tratar uma variedade de doenças ou estados de saúde que podem ser aliviados através da redução dos níveis de aldosterona. Assim, os compostos são úteis para o tratamento de doenças e estados de saúde que são descritos na seção de Antecedentes, incluindo os estados de saúde e as doenças a seguir: Doença renal diabética incluindo nefropatia diabética; Doença renal não diabética incluindo glomerulosclerose, glomerulonefrite, nefropatia IGA, síndrome nefrítica e glomerulosclero- se segmentar e focal (FSGS); Doenças cardiovasculares incluindo hipertensão, hipertensão arterial pulmonar, síndrome de Conn, falência cardíaca sistólica, falência cardíaca diastólica, disfunção do ventrículo esquerdo, rigidez e fibrose do ventrículo esquerdo, anormalidades de preenchimento do ventrículo esquerdo, rigidez arterial, aterosclerose e morbidade cardiovascular associada ao hiperaldosteronismo primário ou secundário; Hiperplasia adrenal e hiperaldosteronismo primário e se-cundário.

[000166] Estes distúrbios foram bem caracterizados nos seres humanos, mas também existem com uma etiologia similar em outros mamíferos e podem ser tratados por composições farmacêuticas da presente invenção.

[000167] Consequentemente, um composto da fórmula I de acordo com qualquer uma das modalidades descritas aqui ou um sal farma- ceuticamente aceitável do mesmo pode ser utilizado para a preparação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou um distúrbio mediado pela aldosterona sintase, incluindo nefropatia diabética, glomerulosclerose, glomerulonefrite, nefropatia IGA, síndrome nefrítica glomerulosclerose segmentar e focal (FSGS), hipertensão, hipertensão arterial pulmonar, síndrome de Conn, falência cardíaca sistólica, falência cardíaca diastólica, disfunção do ventrículo esquerdo, rigidez e fibrose do ventrículo esquerdo, anormalidades de preenchimento do ventrículo esquerdo, rigidez arterial, aterosclerose e morbidade cardio-vascular associada ao hiperaldosteronismo primário ou secundário, hiperplasia adrenal e hiperaldosteronismo primário e secundário.

[000168] Para uso terapêutico, os compostos da invenção podem ser administrados através de uma composição farmacêutica em qualquer forma de dosagem farmacêutica convencional de qualquer maneira convencional. As formas de dosagem convencionais incluem tipicamente um carreador farmaceuticamente aceitável adequado para a forma de dosagem particular selecionada. As rotas de administração incluem, mas não são limitadas a, de forma intravenosa, intramuscular, subcutânea, intrasinovial, por infusão, de forma sublingual, transder- mal, oral, tópica ou por inalação. Os modos de administração preferidos são orais e intravenosos.

[000169] Os compostos de esta invenção podem ser administrados individualmente ou em combinação com adjuvantes que aumentam a estabilidade dos inibidores, facilitam a administração das composições farmacêuticas que contêm os mesmos em certas modalidades, fornecem maior dissolução ou dispersão, aumentam a atividade de inibição, fornecem terapia adjunta e similares, incluindo outros ingredientes ativos. Em uma modalidade, por exemplo, vários compostos da presente invenção podem ser administrados. Vantajosamente, tais terapias de combinação utilizam dosagens menores dos agentes terapêuticos convencionais, evitando assim toxicidade e efeitos colaterais adversos possíveis causados quando tais agentes são utilizados na forma de monoterapias. Os compostos da invenção podem ser combinados fisi-camente com os agentes terapêuticos convencionais ou outros adju-vantes em uma única composição farmacêutica. Vantajosamente, os compostos podem então ser administrados juntos e uma única forma de dosagem. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas que compreendem tais combinações de compostos contêm pelo menos aproximadamente 5%, porém mais preferencialmente pelo menos aproximadamente 20%, de um composto da fórmula (I) (p/p) ou uma combinação dos mesmos. A porcentagem ótima (p/p) de um composto da invenção pode variar e está dentro da competência dos peritos na técnica. Alternativamente, os compostos da presente invenção e os agentes terapêuticos convencionais ou outros adjuvantes podem ser administrados separadamente (sequencialmente ou em paralelo). A dosagem separada permite maior flexibilidade no regime de dosagem.

[000170] Como mencionado anteriormente, as formas de dosagem dos compostos desta invenção podem incluir carreadores e adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis conhecidos pelos peritos comuns na técnica e adequados para a forma de dosagem. Estes carreadores e adjuvantes incluem, por exemplo, trocadores iônicos, alumina, esteara- to de alumínio, lecitina, proteínas do soro, substâncias tamponantes, água, sais ou eletrólitos e substâncias à base de celulose. As formas de dosagem preferidas incluem comprimido, cápsula, pílula, líquido, solução, emulsão, pastilhas, xarope, pó que pode ser reconstituído, grânulo, supositório e adesivo transdermal. Os métodos para a prepa-ração de tais formas de dosagem são conhecidos (ver, por exemplo, H.C. Ansel e N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5a ed., Lea e Febiger (1990)). Os níveis e os reque-rimentos de dosagem para os compostos da presente invenção podem ser selecionados pelos peritos comuns na técnica partindo de métodos e técnicas disponíveis adequadas para um paciente particular. Em al-gumas modalidades, os níveis de dosagem variam de aproximadamente 1-1000 mg/dose para um paciente de 70 kg. Embora uma dose por dia possa ser suficiente, podem ser fornecidas até 5 doses por dia. Para doses orais, podem ser necessários até 2000 mg/dia. Como o perito na técnica considerará, doses mais baixas ou mais altas podem ser necessárias dependendo dos fatores particulares. Por exemplo, dosagem e regimes de tratamento específicos dependerão de fatores tais como o perfil de saúde geral do paciente, a gravidade e o curso do distúrbio do paciente ou disposição ao mesmo e o julgamento do médico atendente.

Claims (21)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que apresenta a Fórmula I: na qual: R1 é selecionado de -C(O)NH2, -C(O)NH(CH3) e -CN; R2 é -(X)-R4, em que - (X)- é uma ligação, -CH2- ou -O-; e R4 é selecionado dentre - H; C1-3alquila, opcionalmente substituída por um até quatro grupos selecionados dentre -F, -OH, e -SO2Ci—3alquila; halogênio; - CN; - SO2C1-3alquila; - C(O)N(C1-3alquil)2, contanto que -(X)- não seja -O-; - NHC(O)R5 ou -N(CH3)C(O)R5, contanto que -(X)- seja -CH2- e em que R5 seja selecionado dentre C3-6cicloalquila e C1-3alquila opcionalmente substituída por um até três grupos -F; - NHSO2C1-3alquila; - CH(ciclopropil)NHSO2C1-3alquila; - OCH2C(O)N(C1-3alquil)2, contanto que -(X)- seja -CH2-; - S(=O)(=NH)CH3, contanto que -(X)- seja -CH2-; heterociclila selecionada dentre tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, pirrolidinila, 1,1-dioxo[1,2]-tiazina, morfolinila, oxazolidinila, piperidinila, azetidinila, em que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por um até três grupos selecionados dentre - C(O)C1-3alquila, halogênio, -OH, oxo e C1-3alquila; -C(O)-heterociclila, contanto que -(X)- seja -CH2, em que a dita heterociclila é selecionada de morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila e piperidin-1-ila, opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados de -F e -OH; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída por -CN ou -OH; e fenila, opcionalmente substituída por -SO2NH2; e R3 é H ou C1-3alquila opcionalmente substituída por -OH; ou R2 e R3 formam juntos um anel cicloalquila de cinco membros anelados opcionalmente substituído por -OH; ou um sal ou um estereoisômero do mesmo.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que: R1 é -C(O)NH2 ou -CN; R2 é -(X)-R4, em que - (X)- é uma ligação e R4 é selecionado dentre - CH3; - CF3; - CHF2; - CH2OH; - CH(OH)CH3; - CH(OH)CF3; - F; - CN; heterociclila selecionada dentre tetra-hidropiranila e pirrolidinila, em que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por um até três grupos selecionados dentre C1-3alquila, halogênio, -OH e oxo; C3-6cicloalquila opcionalmente substituída por -CN ou -OH; e fenila, opcionalmente substituída por -SO2NH2; ou - (X)- é O e R4 é selecionado dentre C1-3alquila; - CH2SO2C1-3alquila; e heterociclila selecionada dentre tetra-hidropiranila, tetra-hi- drofuranila, pirrolidinila, piperidinila e azetidinila, em que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por um até três grupos selecionados dentre -C(O)C1-3alquila, halogênio, -OH, oxo e C1-3alquila; ou X é (-CH2-) e R4 é selecionado de - SO2C1-3alquila; - C(O)N(C1-3alquil)2; - NHC(O)R5 ou -N(CH3)C(O)R5, em que R5 é selecionado dentre ciclopropila e C1-3alquila opcionalmente substituída por um até três grupos -F; - OCH2C(O)N(C1-3alquila)2; - NHSO2C1-3alquila; - S(=O)(=NH)CH3; heterociclila selecionada de pirrolidinila, 1,1-dioxo[1,2]- tiazina, morfolinila e oxazolidinila, em que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por um até três grupos selecionados de - C(O)C1-3alquila, halogênio, -OH, oxo e C1-3alquila; e - C(O)-heterociclila, em que a heterociclila é selecionada de morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila e piperidin-1-ila, opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados de -F e -OH; e R3 é H ou C1-3alquila opcionalmente substituída por -OH; ou um sal ou um estereoisômero do mesmo.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que: R2 é -(X)-R4, em que - (X)- é uma ligação e R4 é selecionado dentre - CF3; - CHF2; - CH2OH; - CH(OH)CH3; - CH(OH)CF3; - F; - CN; heterociclila selecionada dentre tetra-hidropiranila e pirrolidinila, em que a dita heterociclila é substituída por um até três grupos selecionados de C1-3alquila, -F, -OH e oxo; C3-6cicloalquila, substituída por -CN ou -OH; e fenila, opcionalmente substituída por -SO2NH2; e R3 é H ou C1-3alquila opcionalmente substituída por -OH; ou um sal ou um estereoisômero do mesmo.

4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que: R2 é -(X)-R4, em que -(X)- é O e R4 é selecionado dentre C1-3alquila; -CH2SO2C1-3alquila; e heterociclila selecionada dentre tetra-hidropiranila, tetra- hidrofuranila, pirrolidinila, piperidinila e azetidinila, em que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por -C(O)C1-3alquila; e R3 é H ou C1-3alquila opcionalmente substituída por -OH; ou um sal ou um estereoisômero do mesmo.

5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo fato de que: R2 é -(X)-R4, em que X é (-CH2-) e R4 é selecionado dentre - SO2C1-3alquila; - C(O)N(C1-3alquila)2; - NHC(O)R5 ou -N(CH3)C(O)R5, em que R5 é selecionado de ciclopropila e C1-3alquila opcionalmente substituída por um até três grupos -F; - OCH2C(O)N(C1-3alquila)2; - NHSO2C1-3alquila; - S(=O)(=NH)CH3; heterociclila selecionado dentre pirrolidinila, 1,1-dioxo[1,2]- tiazina, morfolinila e oxazolidinila, em que a dita heterociclila é opcionalmente substituída por um até dois grupos selecionados de oxo e C1-3alquila; e -C(O)-heterociclila, em que a heterociclila é selecionada dentre morfolin-4-ila, pirrolidin-1-ila e piperidin-1-ila, opcionalmente substituída por um ou dois grupos selecionados de -F e -OH; e R3 é H ou C1-3alquila opcionalmente substituída por -OH; ou um sal ou um estereoisômero do mesmo.

6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que: R1 é -C(O)NH2; ou um sal ou um estereoisômero do mesmo.

7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de que: R1 é -CN; ou um sal ou um estereoisômero do mesmo.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é selecionado dentre o grupo que consiste em: ou um sal ou um estereoisômero farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é selecionado do grupo consistindo em:

10. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:

11. Composto, de acordo com a caracterizado pelo fato de que é: reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que é:

12. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que é:

13. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que é:

14. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que é:

15. Composto, de acordo com a reivindicação 1,caracterizado pelo fato de que é:

16. Sal farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato de que é um sal dos compostos, como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 15.

17. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, e um excipiente ou um veículo farmaceuticamente aceitável.

18. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de uma composição ou medicamento para o tratamento de uma doença ou um distúrbio que pode ser aliviado através da inibição da aldosterona sintase.

19. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 15, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento ou composição farmacêutica ao paciente que necessita da mesma para o tratamento de uma doença ou um distúrbio,que pode ser aliviado através da inibição de aldosterona sintase selecionado de nefropatia diabética, glomerulosclerose, glomerulonefrite, nefropatia IGA, síndrome nefrítica, glomerulosclerose segmentar e focal (FSGS), hipertensão, hipertensão arterial pulmonar, síndrome de Conn, falência cardíaca sistólica, falência cardíaca diastólica, disfunção do ventrículo esquerdo, rigidez e fibrose do ventrículo esquerdo, anormalidades de preenchimento do ventrículo esquerdo, rigidez arterial, aterosclerose e morbidade cardiovascular associada ao hiperaldosteronismo primário ou secundário, hiperplasia adrenal e hiperaldosteronismo primário e secundário.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a doença ou o distúrbio é selecionado de nefropatia diabética, glomerulosclerose, glomerulonefrite, nefropatia IGA, síndrome nefrítica e glomerulosclerose segmentar e focal (FSGS).

21. Uso, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que a doença é nefropatia diabética.