CN106255487B - 具有改善的稳定性的口腔护理组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了口腔组合物，所述口腔组合物可经由除去亚锡离子来改善稳定性。所述组合物包含低分子量聚乙二醇(PEG)。本发明还提供一种用于处理口腔的方法，所述方法包括向口腔施用根据本发明的口腔护理组合物。

Description

具有改善的稳定性的口腔护理组合物

技术领域

本发明涉及口腔护理组合物，所述口腔护理组合物经由除去亚锡离子并且包含低分子量聚乙二醇(PEG)而具有改善的稳定性。

背景技术

传统上，将锡(II)(亚锡)离子加入口腔护理组合物中以递送多个有益效果，诸如抗微生物效果、口臭抑制、牙斑生长和代谢抑制、以及减少齿龈炎。然而，包含亚锡离子(例如SnCl₂)的口腔护理组合物，尤其是与增稠剂诸如羧甲基纤维素钠(CMC)的组合，可遭受较差的稳定性。该问题的主要原因之一是Sn²⁺离子与阴离子聚合物CMC相互作用。另外，Sn²⁺容易氧化从而造成口腔护理组合物表现出无法接受的低粘度。如果制剂的粘度常规性下降，则此类口腔护理组合物可能缺少相稳定性并且趋于随时间推移经历相分离。

另外，口腔护理组合物，诸如洁齿剂需要平衡多个重要的健康因素，诸如清洁、美白、牙龈健康等与消费者重要特性诸如令人愉悦的味道和口感。味道主要受制剂中包含的风味油的类型和含量驱动。口感是口腔护理组合物的流变特性和粘度的结果。

就味道而言，例如，消费者喜欢在其口腔护理组合物中的诸如胡椒薄荷、留兰香、冬青、和肉桂的风味。将风味剂加入制剂中以提供这些风味。这些风味剂属于被称为“挥发油”的材料类型，其通常在提供期望的风味效果或影响所需的浓度下在含水体系中是水不溶性的。因此，需要增溶剂。此类增溶剂可包含：(i)溶剂，诸如乙醇或丙二醇，以及(ii)表面活性剂诸如月桂基硫酸钠。然而，在使用溶剂和表面活性剂的情况下存在挑战。例如，溶剂，具体地讲在高含量下，可赋予令人不悦的味道(例如，苦味、化学味)或感觉(例如，灼热)。在高含量下使用的表面活性剂可赋予苦味或皂味并且还导致组织发炎和/或口腔脱屑。

就口感而言，消费者喜欢不太稀或太稠并且将停留在牙刷刷毛顶端上的口腔护理组合物。聚合物增稠剂通常用于向口腔护理组合物提供期望的流变学特征。存在配制方面的挑战使得其难以实现期望的口感。例如，太少增稠剂的口腔护理组合物可感觉像水样。另选地，太多增稠剂使得口腔护理组合物在口腔中感觉砂状并且难以分配。

配制包含基本上水不溶性组分诸如风味油的口腔护理组合物的具体挑战是实现产品的可接受的相稳定性和/或足够的储存寿命但不牺牲味道和口感。相不稳定性趋于是经由使用乳液，具体地讲水包油乳液，由风味油与其它口腔护理活性物质组合配制的口腔护理组合物的问题。存在可影响包含乳液的口腔护理组合物的相稳定性的两个主要因素。

一个因素是围绕乳液的外相(即水相)的粘度。在水包油乳液的情况下，随时间推移减小外部水相的粘度可不利地影响乳液的动力学稳定性。例如，风味油分子可从油滴相扩散出进入水相并且然后融合成较大的油滴。通过油滴碰撞和聚结的组合造成的不稳定可导致一个大油滴的形成和乳液变成两个分离相。上述反应的时间线可在口腔护理组合物具有减小的水相粘度时显著加速。当前的解决方案关注对制剂增加增稠剂和/或湿润剂诸如PEG的含量(参见美国专利公布2013/280182；P&G)以改善(即增加)外部水相的粘度和减慢油滴的移动。使用较高含量增稠剂和/或湿润剂的一个缺点在于其可能是昂贵的。另一个缺点在于所得的产物可具有不可取的味道和/或口感。

可影响口腔护理组合物的相稳定性的第二因素是形成的乳液的液滴尺寸。液滴尺寸影响乳液在长时间段范围内保持动力学稳定的能力。控制液滴尺寸的现有技术方法一般关注控制工艺条件。

因此，仍然需要包含风味剂的口腔护理组合物，所述口腔护理组合物具有随时间推移改善的相稳定性和/或储藏稳定性(即，大于4个月至24个月或更长)，优选在环境条件下。包含风味剂的口腔护理组合物还存在对于在一系列制造、处理和储存条件下具有物理和化学稳定性的需要。期望口腔护理组合物是洁齿剂，并且优选地提供令人愉悦的味道和口感体验。

发明内容

申请人已经令人惊奇地发现通过去除亚锡离子(例如SnCl₂)并包含低分子量PEG(优选地以低含量)将在口腔护理组合物内形成的乳液的油滴尺寸调节至特定中值平均粒度范围(即小于100nm)可克服包含风味剂的口腔护理组合物(优选地，洁齿剂)的相稳定性问题，可用于实现这些有益效果。

在一个方面，本发明涉及口腔护理组合物，其包含：a)0.01％至5％，优选地0.1％至2％的锌离子源；b)0.01％至5％，优选地0.1％至2％的风味剂组合物；c)30％至75％的总水含量；d)0.1％至3％的第一湿润剂，所述湿润剂包含聚乙二醇(PEG)，所述聚乙二醇具有300Da至8,000Da的平均分子量范围；以及e)0.01％至5％，优选地0.1％至3％，或1％至2.5％的增稠剂体系，所述增稠剂体系包含羧甲基纤维素钠(CMC)、羟乙基纤维素(HEC)和角叉菜胶的组合。在一个实施方案中，所述口腔护理组合物基本上不含亚锡离子。这使制剂成本和复杂性最小化。

在另一个方面，本发明涉及用于处理口腔的方法，所述方法包括向口腔施用如上文所述的口腔护理组合物。

本发明的一个目的是提供如上文所述的口腔护理组合物，其可表现出改善的稳定性。

本发明的另一个目的是提供如上文所述的此类口腔护理组合物，其具有稳健的乳液的油滴尺寸，所述稳健油滴尺寸在口腔护理组合物内形成以使得组合物表现出足够的相稳定性，使得其在环境条件下，在4个月之后，优选地在6个月之后，更优选地在12个月之后，或甚至更优选地在24个月之后不相分离。

本发明的另一个目的是经由使用乳液提供如上文所述的此类口腔护理组合物，其具有高含量(即最高达5％)的风味油与其它口腔护理活性物质的组合，但在4至24个月后，在环境条件下没有组合物相稳定性的显著变化。

本发明的又一个目的是提供如上文所述的此类口腔护理组合物，其具有相对更水不溶性的风味油，诸如，就非限制性示例而言，薄荷和留兰香，但在4至24个月之后，在环境条件下不具有组合物相稳定性的显著变化。

结合所附权利要求阅读以下具体实施方式时，本发明的这些和其它特征对于本领域的技术人员而言将变得显而易见。

附图说明

虽然在说明书之后提供了特别指出和清楚地要求保护本发明的权利要求书，但据信通过以下附图说明可更好地理解本发明。

图1是由于SnCl₂和CMC之间的相互作用经历相分离的现有技术口腔护理组合物的照片。

图2A和图2B是根据实施例2的油滴的SEM显微照片。SEM图像使用SEM Hitachi S-4800获得。SEM在3kV和15,000x放大倍数下操作。图2A的显微照片示出包含2.3％聚合物不具有PEG的口腔护理组合物的多层胶态液滴(即，“比较样品1”)。图2B的显微照片示出包含2.3％聚合物并具有1％的PEG的口腔护理组合物的液滴(即，“本发明样品1”)。

具体实施方式

定义

如本文所用，术语“平均分子量”是指使用凝胶渗透色谱法，根据存在于Colloidsand Surfaces A.Physico Chemical&Engineering Aspects，第162卷，2000年，第107-121页的规程测定的平均分子量。除非另外指明，本文的所有分子量值均是指重均分子量并以g/mol为单位表达。

如本文所用，术语“包括(包含)”意指可添加除具体提及的那些之外的步骤和成分。该术语涵盖术语“由…组成”和“基本上由…组成”。本发明的组合物可包含、由并基本上由本文所述的本发明基本成分和限制条件、以及本文所述的任何附加的或任选的成分、组分、步骤或限制条件组成。

如本文所用，术语“介电常数”(DEC)是指材料如风味剂的极性的方便的量度。在25℃下测量材料的DEC。例如合适的极性风味剂材料具有在25℃下测量的大于2.5的DEC。

如本文所用，术语“口腔护理组合物”是指如下的产品：所述产品在通常的使用过程中在口腔中保留足够长的时间以接触某些或全部的牙齿表面和/或口腔组织以用于口腔活性物质的目的。在一个实施方案中，当用于口腔中时组合物提供有益效果。本发明的口腔护理组合物可呈各种形式，包括牙膏、洁齿剂、牙胶、牙粉、片剂、漱口液、龈下凝胶、泡沫、坠子、口香糖、唇膏、海绵、牙线、抛光糊剂、凡士林凝胶或义齿产品。在一个实施方案中，口腔组合物呈糊剂或凝胶的形式。在另一个实施方案中，所述口腔组合物呈洁齿剂的形式。还可将口腔组合物掺入到带或膜上，以直接施用或粘附到口腔表面上，或掺入牙线中。

如本文所用，术语“口服用载体”是指合适的媒介物或成分，其可用于形成本发明的组合物和/或以安全且有效的方式将本发明的组合物施用于口腔中。

如本文所用，除非另外指明，术语“洁齿剂”是指用于清洁口腔表面的糊剂、凝胶、粉末、片剂、或液体制剂。

术语“相稳定”和“相稳定性”互换使用，并且是指口腔护理组合物在限定的时间段内(在环境条件下)在视觉上(即，对于肉眼)不具有与组合物主体的液体分离。换句话讲，本发明的相稳定口腔护理组合物可抵抗脱水收缩。如本文所用，术语“稳定性”意在指由口腔护理组合物中的风味剂形成的乳液组分，在25℃至高达40℃至50℃、冻-融循环和振动力(如通常在运输过程中遇到的类型)的储存条件下将不相分离。

术语“储藏稳定”和“储藏稳定性”互换使用并且是指在口腔护理组合物在其制备后的限定时间段之后(在环境条件下)被认为是消费者可接受的。测定该储藏稳定性的测试是通过将容纳口腔护理组合物的分配器倒转并将其竖直保持10秒，期间口腔护理组合物应当不从分配器滴出。

如本文所用，术语“基本上不含”是指不将特意量的所述材料加入组合物中或者材料的含量小于组合物的1％、0.5％、0.25％、0.1％、0.05％、0.01％或0.001％。

如本文所用，术语“牙齿”是指自然牙齿以及人造牙齿或义齿。

如本文所用，术语“总水含量”是指游离水和不结合口腔护理组合物中其它成分的水。

如本文所用，关于风味剂的术语“水不溶性”是指在25℃下具有小于约1克每100克水的水溶解度的风味油。

除非另外说明，所有百分比、份数和比率均基于本发明组合物的总重量计。除非另外指明，所有这些涉及所列成分的重量均基于活性物质含量计，并因此不包括可包含于可商购获得的材料中的溶剂或副产物。

如本文所用，当用于权利要求中时，包括“一个”和“一种”的冠词应被理解为是指一种或多种受权利要求书保护的或所述的物质。

如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”、“具有”的含义是非限制性的，即可加入不影响最终结果的其它步骤和其它成分。以上术语涵盖术语“由……组成”和“基本上由……组成”。

如本文所用，单词“优选的”、“优选地”和它们的变体是指在特定环境下能够提供特定有益效果的本发明的实施方案。然而，其它的实施方案在相同或其它的环境下也可为优选的。此外，一个或多个优选实施方案的表述并不表示其它实施方案是不可用的，并且不旨在从本发明的范围中排除其它的实施方案。

口腔护理组合物

在一个方面，希望制备用于实际商业用途的口腔护理组合物，所述组合物具有至少大于4个月、大于6个月、大于1年、大于1.5年、或最高达2年、或其间的组合的储藏稳定性和/或相稳定性。

具体地，本发明提供口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含：

a)按所述组合物的重量计，0.01％至5％，优选地0.1％至2％的锌离子源；

b)按所述组合物的重量计，0.01％至5％，优选地0.1％至2％的风味剂组合物；

c)按所述组合物的重量计，30％至75％的总水含量；

d)按所述组合物的重量计，0.1％至3％的第一湿润剂，所述第一湿润剂包含具有300Da至8,000Da的平均分子量范围的聚乙二醇(PEG)；以及

e)按所述组合物的重量计，0.01％至5％，优选地0.1％至3％，或1％至2.5％的增稠剂体系，所述增稠剂体系包含羧甲基纤维素(CMC)、羟乙基纤维素(HEC)和角叉菜胶的组合；

其中所述口腔护理组合物基本上不含亚锡离子。

在一个实施方案中，所述口腔护理组合物为水包油乳液，所述水包油乳液具有包含油滴的分散相，所述油滴具有1nm至100nm的中值平均粒度。在另一个实施方案中，所述口腔护理组合物为水包油乳液，所述水包油乳液具有包含油滴的分散相，所述油滴具有在40℃下14天之后小于100nm、小于90nm、小于80nm、小于70nm、小于60nm、小于50nm、小于40nm、小于30nm或小于10nm的中值平均粒度。

不含亚锡离子

本发明基于如下观察结果：包含亚锡离子(例如，SnCl₂)与特定增稠剂(诸如带电荷的纤维素衍生物如羧甲基纤维素钠(CMC))的组合的口腔护理组合物遭受组合物粘度的减小。随着时间推移，这导致液体与组合物的主体分离和相稳定性问题(参见图1)。不受理论的束缚，该问题归因于SnCl₂和CMC之间的相互作用，因为CMC是常用作口腔护理组合物中的结构剂物质的阴离子多糖。氧与制剂中未键合的Sn离子之间的反应(如下)使得该相互作用更加严重：

6SnCl_2(aq)+O_2(g)+2H₂O_(l)→2SnCl_4(aq)+4Sn(OH)Cl_(s)

另外，据信高价离子(例如Sn⁴⁺)在亚锡氧化发生时形成沉淀以抑制CMC凝胶水合。因此，组合物的粘度下降并且组合物变更稀并更像水样。围绕口腔护理组合物中乳液的外相的不充分结构化可加速油滴的迁移。因此，较大的油滴将趋于更快形成并且加速相分离的风险。

因此，申请人已经令人惊奇地发现为了避免，或至少减轻、有助于减少和/或消除相分离问题，口腔护理组合物应当配制成基本上不含亚锡离子。

风味剂

术语“风味油”、“风味剂”、和“风味剂组合物”可互换使用，并且在广义上包括风味剂成分、或感觉剂、或感觉试剂、或它们的组合。对消费者而言重要的是喜欢能够由宽范围的风味剂配制口腔护理组合物以包括更疏水的且较不水溶的那些，诸如胡椒薄荷和留兰香。另外，就风味剂影响或额外的有益效果而言，期望具有在不必要使用较高含量的溶剂(例如，增稠剂、湿润剂)的情况下，配制具有高于当前实际含量的风味油的口腔护理组合物的能力。还期望制备具有至少4个月至24个月的储藏寿命或相稳定性的口腔护理组合物。本文所谓的稳定性是指由风味剂和溶剂形成的乳液在最高达40-50℃的储存条件下针对相分离是稳定的。

在不添加额外的结构剂/增稠剂和/或昂贵且漫长的加工措施的情况下，维持由风味剂形成的小液滴尺寸是特别具有挑战性的。虽然风味剂是“挥发性油”并且认为是水不溶性的，但它们趋于具有一定程度的水溶性。该轻微的水溶性使得难以配制和稳定包含风味剂的乳液。不受理论的束缚，这主要是由于被称为Ostwald熟化的效应。Ostwald熟化是常见于水包油乳液中的现象，其中溶液中较小的油颗粒自发溶解并沉积到较大油颗粒上以达到更加热力学稳定的状态，其中使表面积与体积的比最小化。在挥发油的情况下，除了Ostwald熟化之外，由于油滴撞击和聚结的不稳定的组合也可导致油相最终变成一个大液滴以降低表面能并最小化总表面积。当其发生时，随时间推移，乳液变得不稳定并且最终成为两个分离相。就标准口腔护理组合物而言，这可在几周至几个月的任何时候进行。

在一个实施方案中，申请人已经通过将油滴的中值平均粒度范围控制为小于100nm，小于90nmnm，小于80nm，小于70nm，小于60nm，小于50nm，小于40nm，小于30nm，小于20nm，或小于10nm解决了该配制挑战。在另一个实施方案中，口腔护理组合物为水包油乳液，其具有包含油滴的分散相，所述油滴具有1nm至100nm，1nm至50nm，或1nm至30nm的中值平均粒度。在另一个实施方案中，油滴在制备之后至少第一周、至少前两周、至少前三周、或至少前四周具有上述中值平均粒度。

粒度测量使用Zetasizer Nano来进行，所述Zetasizer Nano使用被称为动态光散射的方法。动态光散射(也称为“PCS-光子相关光谱法”)测量布朗运动并且将其与颗粒的尺寸关联起来。这通过用激光照射颗粒并且分析散射光的强度波动来进行。所述方法的细节公开于美国专利公布2013/0344120中。Zeta-sizer Nano***测量强度波动率并然后使用该比率从而利用数学算法来计算颗粒的尺寸。

使用下文给出的公式来计算峰值统计值，其中Y_i为i^th Y轴分类/二进制的Y值，并且X_i为X轴分类/二进制的中心中的X轴值。本文的Y轴为强度(％)而X轴为直径(nm)。面积定义为相对于分布的总面积的每个峰下的面积。中值平均粒度定义为峰值的平均值，用Y轴参数进行加权。

％面积＝Σ_i Y_i

平均值＝pS(_i)I(_i)/面积

多分散性或峰的宽度＝平方根((Σ_Xi2Yi/％面积)-平均值²)

多分散指数“PDI”是由简单的2个参数对相关数据拟合计算的数(累积分析)。PDI是无量纲并且分等级的，使得小于0.05的值被认为具有高度单分散性标准。大于0.7的值指示样品具有非常宽的粒度分布并且可能不适用于动态光散射(DLS)技术。各种粒度分布算法利用落入这两个极限之间的数据来进行。对于这些参数的计算在ISO标准文档13321:1996E和ISO 22412:2008中限定。

本文的口腔护理组合物可包含按所述口腔护理组合物的重量计，约0.01％至5％，另选地0.01至4％，另选地0.1％至3％，另选地0.5％至2％，另选地它们的组合的风味剂组合物。风味剂成分可包括描述于美国专利公布2012/0082630A1中的那些。风味剂组合物或风味剂成分的非限制性示例包括：薄荷油、冬青、丁香芽油、桂皮、鼠尾草、欧芹油、牛至属植物、柠檬、橙、丙烯基乙基愈创木酚、洋茉莉醛、4-顺式-庚醛、双乙酰、对叔丁基苯基乙酸甲酯、水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、乙酸1-薄荷酯、噁烷酮、α-紫罗兰酮、肉桂酸甲酯、肉桂酸乙酯、肉桂酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸乙酯、邻氨基苯甲酸甲酯、乙酸异戊酯、丁酸异戊酯、己酸烯丙酯、丁子香酚、桉叶脑、百里酚、肉桂醇、辛醇、辛醛、癸醇、癸醛、苯乙醇、苄醇、α-萜品醇、里哪醇、柠檬烯、柠檬醛、橙花醛、香叶醛、香叶醇、橙花醇、麦芽糖醇、乙基麦芽糖醇、茴香脑、二氢茴香脑、香芹酮、薄荷酮、β--大马酮、紫罗兰酮、γ-癸内酯、γ-壬内酯、γ-十一内酯、或它们的组合。一般来讲，适宜的风味剂成分是结构特征和官能团较不倾向于氧化还原反应的化合物。这些包括饱和的或包含稳定芳族环或酯基团的风味剂成分衍生物。

可使用感觉剂如清凉、温暖、和麻刺感试剂向消费者递送信号。最熟知的凉爽剂是薄荷醇，尤其是l-薄荷醇，其天然存在于薄荷油中。在合成的凉爽剂中，许多是薄荷醇的衍生物或者与薄荷醇结构上相关的，即包含环己烷部分、以及是官能团衍生的，所述官能团包括酰胺、缩酮、酯、醚和醇。示例包括N-(4-氰甲基苯基)-对薄荷烷甲酰胺(Evercool 180)和对薄荷甲酰胺化合物如N-乙基-对薄荷烷-3-甲酰胺。结构上与薄荷醇不相关的合成酰胺凉爽剂的示例是N,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺。附加示例性合成凉爽剂包括醇衍生物诸如3-1-薄荷氧基丙-1,2-二醇、异蒲勒醇、对-薄荷烷-3,8-二醇；薄荷酮甘油缩酮；薄荷酯诸如乙酸薄荷酯、乙酰乙酸薄荷酯、乳酸薄荷酯、和琥珀酸单薄荷酯。

非薄荷醇型凉爽剂的非限制性示例包括：薄荷酮甘油缩醛(例如，由Haarmann&Reimer以商品名

MGA出售的)、N-(4-氰甲基苯基)-对薄荷烷甲酰胺或N-(4-氰甲基苯基)-5-甲基-2-(1-甲基乙基)环己烷甲酰胺(例如，可从Givaudan商购获得)、N-(2-(吡啶-2-基)乙基-3-对薄荷烷甲酰胺(例如，可从Givaudan商购获得)、N-(4-氨磺酰基苯基)对薄荷烷甲酰胺、N-(4-氰基苯基)-对薄荷烷甲酰胺、N-(4-乙酰苯基)-对薄荷烷甲酰胺、N-(4-羟甲基苯基)-对薄荷烷甲酰胺、N-(3-羟基-4-甲氧基苯基)-对薄荷烷甲酰胺、2-异丙基-N,2,3-三甲基丁酰胺(例如，被称为WS-23)；N-乙基对薄荷烷-3-甲酰胺(例如，被称为WS-3)；3-(对薄荷烷-3-甲酰胺)乙酸乙酯(例如，被称为WS-5)、乳酸薄荷酯(例如，可以商品名

ML由Haarmann&Reimer商购获得)、甲氧基丙烷-1,2-二醇(例如，可以商品名Coolant Agent 10由Takasago International商购获得)、对薄荷烷-3,8-二醇(例如，可以商品名PMD38商购获得)-Takasago International、异蒲勒醇(例如，可以商品名“Coolact

”从Takasago International商购获得)、(1R,2S,5R)-2-异丙基-5-甲基-N-(2-(吡啶-2-基)乙基环己烷甲酰胺、(1-甘油基-对薄荷烷-3-羧酸酯)、(乙烯乙二醇-对薄荷烷-3-羧酸酯)、(N-叔丁基对薄荷烷-3-甲酰胺)、(N-(4,乙氧基苯基)对薄荷烷-3-甲酰胺)、3-(1-薄荷氧基)丙烷-1,2-二醇、3-(1-薄荷氧基)-2-甲基丙烷-1,2-二醇、吡咯烷酮羧酸薄荷酯(例如可以商品名

商购获得)、(1R,3R,4S)-3-薄荷基-3,6-二氧杂庚酸酯(例如，可从Firmenich商购获得)、(1R,2S,5R)-3-甲氧基乙酸薄荷酯(例如，可从Firmenich商购获得)、(1R,2S,5R)-3-3,6,9-三氧杂癸酸薄荷酯(例如，可从Firmenich商购获得)、(1R,2S,5R)-11-羟基-3,6,9-三氧杂十一烷酸薄荷酯(例如，可从Firmenich商购获得)、(1R,2S,5R)-3-(2-羟乙氧基)乙酸薄荷酯(例如，可从Firmenich商购获得)、Cubebol(例如，可从Firmenich商购获得)、1-[2-羟苯基]-4-[2-硝基苯基-]-1,2,3,6-四羟基嘧啶-2-酮)、4-甲基-3-(1-吡咯烷基)-2[5H]-呋喃酮(例如，被称为Icilin或AG-3-5)、乳酸薄荷酯、薄荷酮甘油缩醛、L-琥珀酸一薄荷酯、L-戊二酸一薄荷酯、3-l-薄荷氧基丙烷-1,2-二醇(例如，被称为Coolact 10)、2-l-甲氧基乙醇(例如，被称为Cooltact 5)、以及它们的混合物。附加的非薄荷醇型凉爽剂描述于美国专利7,414,152、美国专利公布US2010/0086498A1和PCT专利公布WO2010/128026A2中。在一个实施方案中，非薄荷醇型凉爽剂为N-(4-氰基甲基苯基)对薄荷烷甲酰胺，包括所有8个由3个手性中心产生的立体异构体。具体地讲，[1R,2S,5R]-N-(4-氰基甲基苯基)-对薄荷烷甲酰胺可易于由天然l-薄荷醇合成。

结构上与薄荷醇无关但是已报道具有类似的生理清凉效果的其它试剂包括α-酮基烯胺衍生物，其被描述于美国专利6,592,884中，包括3-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮(3-MPC)、5-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮(5-MPC)；2,5-二甲基-4-(1-吡咯烷基)-3(2H)-呋喃酮(DMPF)；icilin(也称为AG-3-5，化学名142-羟基苯基]-4-[2-硝基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-2-酮)。

加温剂的一些示例包括乙醇；烟酸酯诸如烟酸苄酯；多元醇；壬酰基香兰酰胺；壬酸香兰基醚；香兰醇烷基醚衍生物如香兰基乙基醚、香兰基丁基醚、香兰基戊基醚、和香兰基己基醚；异香兰醇烷基醚；香兰醇烷基醚；藜芦基醇衍生物；取代的苄醇衍生物；取代的苄醇烷基醚；香兰丙二醇缩醛；乙基香兰丙二醇缩醛；姜提取物；姜油；姜醇；姜油酮；或它们的组合。

一些麻刺剂的示例包括辣椒碱；同型辣椒碱、金钮扣油树脂、花椒、花椒麻素-I、花椒麻素II、山椒酰胺、胡椒碱、哌啶、千日菊酰胺、4-(1-甲氧基甲基)-2-苯基-1,3-二氧杂环戊烷、或它们的组合。

风味剂极性

风味剂组合物的极性可通过介电常数或水指数来表征。风味剂组合物的各个风味剂成分可通过其辛醇-水分配系数来表征。

测定风味剂组合物的介电常数是测定风味剂成分混合物的相对极性的便利途径。介电常数(DEC)通过跨其间具有测试液的两个导电板设置电荷来测量。这些测试材料或电介质充当绝缘体，其对电容进行充电或对电路的储存容量进行充电。可易于通过使用Brookhaven生产的870型介电常数测量仪，测定大多数液体的DEC。对口腔护理产品中所用的大多数液体，DEC从极度疏水性液体的2变化至水的80。许多风味剂组合物具有6至11的DEC，并且各个风味剂成分可从2变化至22。

一般来讲，具有高DEC值的风味剂组合物比具有低值的风味剂组合物更容易增溶。一般来讲，风味剂组合物还比其单独的风味剂成分更容易乳化(所谓的“增加的互相溶解力”)。材料的DEC与其溶解度参数(SP)密切相关(R²＝.92)。SP为用于预测材料的溶解度和疏水性所用的通用参数。还可参见“Computation of dielectric constants of solventmixtures and electrolyte solutions”，Wang和Anderko，Fluid Phase Equilibria 186，103(2001)。在一个实施方案中，风味剂组合物具有1至3.5的DEC(即，“低极性”)，或者大于3.5至8的DEC(即，“中等极性”)，或大于8，或者大于8至15的DEC(即，“高极性”)。在另一个实施方案中，风味剂组合物具有1至小于6的DEC，或风味剂组合物具有6至8的DEC，或风味剂组合物还具有6至11的DEC。

水数“WN”是测量风味剂极性的另一个测试。WN定义为实现由10克风味剂组合物和30克的1,2己二醇构成的溶液中的永久性浊度所需的水的克数。一般来讲，WN根据增加的极性而增加。大多数风味剂组合物的WN从约20至超过30克变化。一般来讲，高于30的值由掺入亲水性材料诸如水杨酸甲酯、香芹酮、合成桂皮、丁子香酚、WS 23、MGA、或TK 10造成。“HighCool Exotic Orange”是具有7.4的低WN但具有12.6的高DEC的风味剂组合物的优异示例。不受理论的束缚，高DEC归因于存在凉爽剂，而低WN由萜烯造成。这表示该风味剂组合物将比具有29.7的WN和12.3的DEC的“肉桂”更难增溶。

在一个实施方案中，风味剂组合物具有1至79、1至50、或1至25的WN。在另一个实施方案中，风味剂组合物具有低于23的WN(即，“低极性”)、或者1至23、或1至20、或1至17、或1至16、或1至15、或1至15、或15和15以下的WN。在另一个实施方案中，WN为23至35(即，“中等极性”)，或者WN为23至40、或23至30、或23至29。在另一个实施方案中，WN大于45(即，“高极性”)，或者WN大于50、55或60，或者WN为45至79。在另一个实施方案中，风味剂组合物具有小于30、或者小于29、或28、27、26、25、24、23、22、21，或21，或至少1、或2、3，或者1至30、以及它们的组合的WN。

本发明的各个风味剂成分(包含风味剂组合物)可由它们的辛醇/水分配系数(“P”)限定。风味剂成分的辛醇/水分配系数是其在辛醇中与在水中的平衡浓度之间的比率。风味剂成分的分配系数可更方便地以其以10为底的对数logP的形式给出。已报导了许多风味剂成分的logP值。参见，例如，购自Daylight Chemical Information Systems,Inc.(“Daylight CIS”)Irvine，California的Pomona 92数据库。然而，最方便由许可证同样可用的得自Daylight CIS的Daylight Software 4.94版中包含的Biobyte ClogP程序计算logP值。当在Pomona92数据库中可得到实验logP值时，该程序也可列出这些值。

计算的logP(“ClogP”)由Hansch和Leo的分段方法测定(参见A.Leo，Comprehensive Medicinal Chemistry，第4卷，C.Hansch，P.G.Sammens，J.B.Taylor和C.A.Ramsden编辑，第295页，Pergamon出版社，1990)。分段方法基于各风味剂成分的化学结构，并且考虑到原子的数目和类型、原子连通性和化学键合。在选择风味剂成分以组成风味剂组合物时，优选使用ClogP值而不是实验logP值，所述ClogP值是最可靠的，并且是被广泛使用的该物理化学性质的估值。

ClogP值可由低于2.77ClogP的风味剂成分的重量百分比的量来限定。一般来讲，较大量的低于2.77ClogP的风味剂成分一般降低极性并因此更难以增溶。在一个实施方案中，风味剂组合物包含按所述风味剂组合物的重量计，至少10％的一种或多种风味剂组分，其具有小于2.77的辛醇/水分配系数的以10为底计算的对数值(ClogP)，或者至少20重量％，或至少30重量％，或至少40重量％的风味剂组分具有小于2.77的ClogP。

湿润剂

所述口腔护理组合物包含0.1％至3％的第一润湿剂，其由具有300Da至8,000Da的平均分子量范围的乙二醇(PEG)构成。在一个实施方案中，口腔护理组合物包含0.5％至2％，或者0.75％至1.5％的第一润湿剂。在另一个实施方案中，PEG具有300Da至1,000Da，300Da至800Da，或者300Da至600Da的平均分子量范围。此类低分子量PEG可从如DowChemical和BASF(New Jersey，USA)这样的供应商商购获得。

申请人已经令人惊奇地发现如上所述添加低分子量PEG，可能增加风味剂的溶解度并有效减小乳液的油滴尺寸以确保口腔护理组合物的足够的相稳定性和/或储藏寿命。不受理论的束缚，申请人相信低分子量PEG作为辅助表面活性剂可接合并改性风味剂和表面活性剂之间的乳液填充图案以增加风味剂溶解度并减小所得的液滴尺寸。另选地，低分子量PEG可容易撞击油滴。

口腔护理组合物还可包含35％至60％，40％至55％，或40％至50％，或它们的组合的至少一种第二润湿剂，所述第二润湿剂选自山梨醇、甘油、木糖醇、丁二醇、丙二醇、三甲基甘氨酸、以及它们的混合物。在一个实施方案中，第二润湿剂包含按所述口腔护理组合物的重量计40％至55％的山梨醇。

增稠剂

本文的口腔护理组合物可包含一种或多种增稠剂或粘结剂以提供多种有益效果，诸如例如期望的口腔护理组合物的一致性、期望的使用时的活性物质释放特性、可接收的储藏寿命稳定性(大于4个月至24个月，或更长)、可接受的相稳定性(大于4个月至24个月，或更长)、和/或合适的口腔护理组合物的粘度以减少和/或抑制包含于其中的油滴的加速。增稠剂和粘结剂一起可形成增稠剂体系。

存在于口腔护理组合物中的增稠剂体系在约0.01％至约5％，0.1％至3％，或1.0％至2.5％的范围内，并且包含羧甲基纤维素(CMC)、羟乙基纤维素(HEC)和角叉菜胶的组合。在一个实施方案中，CMC为羧甲基纤维素钠。例如，CMC的一种可商购获得的形式是购自CPKelco的CMC2000S。在另一个实施方案中，角叉菜胶可选自k-角叉菜胶、ι-角叉菜胶、λ-角叉菜胶、以及它们的组合。在另一个实施方案中，HEC具有90,000g/mol至1,300,000g/mol的平均分子量范围，和300至4,800的平均聚合度。

虽然增加增稠剂是改善物理稳定性的一种方式，但不是优选的，因为该方法可减慢表面活性剂分散和起泡速度，以及风味剂释放速度。

pH

口腔护理组合物的pH可以介于4至11，5至10，或6至8之间。另选地，pH可以大于6，或者大于7，或者8至10，或它们的组合。通常使用1:3的浆液:水的比率来测量pH，由此将1克口腔护理组合物(例如，牙膏)混入3克去离子水中，然后利用在环境条件下校准的业内接受的pH探头来评估pH。通过具有自动温度补偿(ATC)探头的pH计来测量pH。pH计能够读至0.001pH单位。

在每次使用后，应当用水从电极洗去样品溶液。通过用薄纸，诸如Kimwipes或等同物擦拭来去除任何过量水。当电极不在使用中时，保持电极头浸入pH 7缓冲溶液或电极储存溶液中。设备细节如下：

pH计：能够读至0.01或0.001pH单位的pH计。

电极 Orion Ross Sure-Flow组合：玻璃体-VWR#34104-834/Orion#8172BN或VWR#10010-772/Orion#8172BNWP。

环氧树脂体-VWR#34104-830/Orion#8165BN或VWR#10010-770/Orion#8165BNWP。

半微量环氧树脂体-VWR#34104-837/Orion#8175BN或VWR#10010-774/Orion#3175BNWP。

Orion PerpHect组合：VWR#34104-843/Orion#8203BN半微量玻璃体。

ATC探头：Fisher Scientific，目录号：13-620-16。

pH缓冲剂

本文的口腔护理组合物可包含有效量的缓冲剂或pH调节剂，如本文所用，其是指可用于将口腔护理组合物的pH调节至上文确定的pH范围的试剂。所述缓冲剂包含碱金属氢氧化物、氢氧化铵、有机铵化合物、碳酸盐、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸盐、磷酸盐、咪唑、以及它们的混合物。

具体的缓冲剂包括磷酸一钠(磷酸二氢钠)、磷酸三钠(磷酸三钠十二水合物或TSP)、苯甲酸钠、苯甲酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属碳酸盐、碳酸钠、咪唑、焦磷酸盐、葡萄糖酸钠、乳酸、乳酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、磷酸。

在一个实施方案中，使用按所述组合物的重量计，0.01％至3％，优选地0.1％至1％的TSP，以及按所述组合物的重量计，0.001％至2％，优选地0.01％至0.3％的磷酸一钠。不受理论的束缚，TSP和磷酸一钠可具有钙离子螯合活性，并且因此提供一些单氟磷酸盐稳定性(在包含单氟磷酸盐的那些制剂中)。

水

如本文所用，术语“口服用载体”是指用于包含本发明活性成分并且将它们递送到口腔中的液体或半固体媒介物，诸如糊剂或凝胶。水由于其许多有益效果而通常用作口腔组合物中的载体材料。例如，水可用作加工助剂，其对口腔温和并且有助于牙膏快速产生泡沫。水可以被当做一种成分以其自身合适的方式加入，或可以作为载体存在于其它普通的原材料诸如例如山梨醇和月桂基硫酸钠中。如本文所用，术语“总水含量”是指口腔护理组合物中存在的水的总量，无论是单独地加入还是作为其它原材料的溶剂或载体加入，但是排除某些无机盐中存在的结晶水。

本发明的口腔护理组合物包含至少约30％的总水含量。在一个实施方案中，所述口腔护理组合物包含约30％至约75％的总水含量。在另一个实施方案中，所述口腔护理组合物包含约40％至约70％的总水含量。在其它实施方案中，组合物包含约45％至约65％，或者约40％至约60％，或者约50％至约70％，或者约50％至约60％，或者约45％至约55％，或者约55％至约65％，或者约50％至约60％，或者约55％，或者它们的组合的总水含量。优选地，水为USP水。

螯合剂

本发明的口腔护理组合物包含一种或多种螯合剂，其也被称为螯合试剂。如本文所用，术语“螯合剂”是指具有至少两个能够结合亚锡离子并且优选能够结合其它二价或多价金属离子的基团的二齿或多齿配体，并且至少为螯合剂混合物一部分的所述螯合剂能够溶解所述口腔护理组合物中的亚锡离子和其它任选金属离子。能够结合亚锡和其它金属离子的基团包括羧基、羟基和胺基。可用于本文的那些螯合剂通常还可与亚锡离子形成稳定的水溶性配合物。

本文适宜的螯合剂包括C₂-C₆二羧酸和三羧酸，诸如琥珀酸、苹果酸、酒石酸和柠檬酸；被羟基取代的C₃-C₆一元羧酸，诸如葡糖酸；吡啶甲酸；氨基酸，诸如甘氨酸；它们的盐和它们的混合物。所述螯合剂还可为聚合物或共聚物，其中所述螯合配***于相同或邻近的单体上。

口腔护理组合物包含20mMol至200mMol的螯合剂。优选的螯合剂聚合物是多元酸，其选自：单体均聚物、两种或更多种不同单体的共聚物、以及它们的组合，其中所述两种或更多种不同单体中的至少一种或所述单体选自：丙烯酸、甲基丙烯酸、衣康酸、马来酸、戊烯二酸、乌头酸、柠康酸、中康酸、富马酸和惕各酸。

尤其优选的是甲基乙烯基醚/马来酸(PVM/MA)共聚物。还适宜的是三聚磷酸盐。较长链的线性多磷酸盐虽然是良好的螯合剂，但是其易在含水组合物中水解。水解时，它们形成正磷酸盐，所述正磷酸盐可形成不溶性的锌复合物。在一个实施方案中，所述组合物包含低于0.1％的具有四个或更多个链长的多磷酸盐。

本文优选的有机酸螯合剂包括柠檬酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、葡萄糖酸盐、琥珀酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、以及它们的混合物，无论是以它们的游离酸形式还是盐形式加入。

优选的螯合剂包括植酸，植酸盐(例如，植酸钠、植酸钾)、葡糖酸盐、和柠檬酸盐。

抗微生物剂

口腔护理组合物包含0.01％至5％，或0.1％至1％的抗微生物剂，优选地无机抗微生物剂诸如锌离子源。优选的锌离子源是柠檬酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌、以及它们的混合物。

氟离子源

口腔护理组合物还可包含有效量的抗龋齿剂。在一个实施方案中，抗龋齿剂是氟离子源。在一个实施方案中，氟离子源可包含氟化钠、氟化铟、氟化胺或单氟磷酸钠(MFP)中的一种或混合物。在另一个实施方案中，所述氟离子源基本上不含氟化亚锡。氟离子源可以足以提供在25℃下的组合物中的氟离子浓度的量存在，和/或在一个实施方案中能够以按所述口腔护理组合物的重量计0.0025％至5％，或者按所述口腔护理组合物的重量计0.005％至2.0％的含量使用，以提供抗龋齿效果。适宜的产生氟离子的材料的示例公开于美国专利3,535,421和3,678,154中。

在一个实施方案中，所述氟离子源为单氟磷酸钠，并且其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0.0025％至2％，或0.5％至1.5％，或0.6％至1.7％，或它们的组合的单氟磷酸钠。在另一个实施方案中，所述组合物包含按所述组合物的重量计0.0025％至2％的氟化物离子源。

磨料

牙科磨料因其移除表面色斑和表膜并且将牙齿抛光的能力而可用于口腔护理组合物中。本发明的口腔护理组合物可包含牙科磨料。可用于本主题发明的口腔护理组合物中的牙科磨料包含许多不同的材料。所选的材料必须是能够与感兴趣的组合物相容的一种物质，并且不会过度磨损牙质。适宜的磨料包括例如二氧化硅(包括硅胶和二氧化硅沉淀)、熔融二氧化硅、不溶性聚偏磷酸钠、水合氧化铝、和树脂磨料诸如脲与甲醛的颗粒状缩合产物。

各种类型的二氧化硅牙科磨料由于它们优异的牙齿清洁和抛光性能而又不过度磨损牙釉或牙质的独特有益效果，因此是本文优选的。本文的二氧化硅磨料抛光物质以及其它磨料一般具有0.1μm至30μm，并且优选5μm至15μm范围内的平均粒度。磨料可为沉淀二氧化硅或二氧化硅凝胶，诸如以商品名“Syloid”由W.R.Grace&Company的DavisonChemical分部市售的二氧化硅干凝胶，以及沉淀二氧化硅物质如以商品名

由J.M.Huber Corporation市售的那些，具体地讲所述二氧化硅携带名称

119、

118、

109和

129。可用于本发明牙膏中的二氧化硅牙科磨料类型更详细地描述于美国专利4,340,583、5,603,920、5,589,160、5,658,553、5,651,958和6,740,311中。

另选地，可使用牙科磨料的混合物，诸如如上文所列的各种等级的

二氧化硅磨料的混合物，或者二氧化硅磨料与含钙磨料的混合物。本主题发明的牙科溶液、口喷剂、漱口水和非研磨性凝胶组合物通常含很少或不含磨料。

甜味剂

本文的口腔护理组合物可包含甜味剂(其不同于风味剂)。这些包括诸如以下物质的甜味剂：糖精、右旋糖、蔗糖、乳糖、木糖醇、麦芽糖、左旋糖、天冬甜素、环己氨基磺酸钠、D-色氨酸、二氢查尔酮、丁磺氨、三氯蔗糖、纽甜(neotame)、以及它们的混合物。甜味剂通常以按所述组合物的重量计，0.005％至5％，或者0.01％至1％，或者0.1％至0.5％，或者它们的组合的含量用于口腔护理组合物中。

抗牙结石剂

口腔护理组合物可包含有效量的抗牙结石剂，其在一个实施方案中，可以0.05％至50％，或者0.75％至25％，或者0.1％至15％的含量存在。非限制性示例包括描述于美国专利公布2011/0104081A1第64段中的那些，和描述于美国专利公布2012/0014883A1第63至68段中的那些，以及本文所引用的参考文献。一个示例是作为焦磷酸根离子源的焦磷酸盐。在一个实施方案中，所述组合物包含焦磷酸四钠(TSPP)或焦磷酸二钠，或它们的组合，包含按所述组合物的重量计优选0.01％至2％，更优选0.1％至1％的焦磷酸盐。不受理论的束缚，TSPP可不仅提供钙螯合，从而减轻牙斑形成，而且还可提供单氟磷酸盐稳定的附加有益效果(在包含单氟磷酸盐的那些制剂中)。

表面活性剂

本文组合物可包含表面活性剂。所述表面活性剂可选自阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂、两性离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、甜菜碱表面活性剂、或它们的混合物。口腔护理组合物可包含表面活性剂，其含量为按总组合物的重量计约0.1％至约50％，约0.025％至约9％，约0.05％至约5％，约0.1％至约2.5％，约0.5％至约2％，或约0.1％至约1％。阴离子表面活性剂的非限制性示例可包括描述于US 2012/0082630A1第32、33、34、和35段中的那些。两性离子或两性表面活性剂的非限制性示例可包括描述于US 2012/0082630 A1第36段中的那些；阳离子表面活性剂可包括描述于参考文献中第37段中的那些；并且阴离子表面活性剂可包括描述于参考文献第38段中的那些。优选的表面活性剂为月桂基硫酸钠(SLS)。

着色剂

本文的口腔护理组合物可包括着色剂(即，颜料、染料和遮光剂)。着色剂可以是水溶液的形式，优选为含1％着色剂的水溶液。二氧化钛也可加入到本发明口腔护理组合物中。二氧化钛是一种白色粉末，其向口腔护理组合物增加不透明性。二氧化钛一般占按所述组合物的约0.25重量％至约5重量％。应当理解组合物所选择的组分必须是化学上和物理上互相相容的。

其它成分

本发明的口腔护理组合物可包含本领域技术人员已知的常见和常规的辅助组分。应当理解口腔护理组合物所选择的组分必须是化学上和物理上互相相容的。

使用方法

本发明还涉及用于处理口腔的方法，所述方法包括向口腔施用根据本发明的口腔护理组合物。在一个实施方案中，术语“处理”是指清洁和抛光牙齿。本文的使用方法包括使受试者的牙釉质表面和口腔粘膜与根据本发明的口腔护理组合物接触。处理方法可以是用洁齿剂刷洗，或用洁齿剂浆液或漱口水漱洗。其它方法包括将局部用的口腔凝胶、口喷剂、牙膏、洁齿剂、牙胶、牙粉、片剂、龈下凝胶、泡沫、坠子、口香糖、唇膏、海绵、牙线、凡士林凝胶、或义齿产品或其它形式与受试者的牙齿和口腔粘膜接触。根据所述实施方案，所述口腔护理组合物可像牙膏那样频繁使用，或者可较不频繁地使用，例如每周一次，或者由专业人员以抛光糊剂或其它加强处理剂的形式使用。

实施例

下列实施例和描述进一步阐明了本发明范围内的实施方案。所给出的这些实施例仅是为了举例说明的目的，不应被认为是对本发明的限制，因为在不脱离本发明的实质和范围的条件下，可对其进行许多改变。

实施例1

根据本发明的牙膏组合物(“本发明样品1”)和比较制剂(“比较样品1”)示于下文中，组分的量以重量％计。这些组合物使用常规方法制备。

表1：口腔护理制剂

实施例2-相稳定性

为了测定本发明的口腔护理组合物随时间推移的相稳定性，使用扫描电子显微镜(SEM)测定油滴形状和尺寸。牙膏样品在液体乙烷中冷冻以进行冷冻切断。使用EMS575XPeltier冷却溅射镀膜仪将样品用Pd/Au溅射镀膜。样品的SEM图像使用SEM Hitachi S-4800获得。SEM在3kV、14mm WD和15,000x放大倍数下操作。

结果：“本发明样品1”和“比较样品1”的显微照片分别示于图2A和2B中。图2A示出由在不具有PEG的情况下配制的牙膏形成的多层胶态液滴。图2B示出当牙膏由1％PEG配制时形成的非胶态液滴。胶体的定义由International Union of Pure&Applied Chemistry(IUPAC)限定为具有约1和1000纳米之间的直径的分散相颗粒。

实施例3：牙膏制剂

表2a-2c中的下列实施例进一步描述和展示了本发明在牙膏实施方案内的用途。给出这些实施例仅是为了举例说明的目的，不应理解为是对本发明的限制，因为对其进行许多改变是可行的。牙膏组合物示于下文中，组分的量以重量％计。这些组合物使用常规方法制备。

表2a：牙膏制剂

表2b：牙膏制剂

表2c：牙膏制剂

本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个这样的量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。

除非明确排除或换句话讲有所限制，将本文引用的每篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或专利申请以及本申请对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利，均据此全文以引用方式并入本文。任何文献的引用不是对其作为与本发明任何公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其自身或与任何其它参考文献或多个参考文献的组合提出、建议或公开了任何此类发明的认可。此外，当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文件中相同术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。

虽然已经举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明实质和范围的情况下可作出多个其它改变和修改。因此，本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有这些改变和修改。

Claims (38)

1.一种口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含：

a)0.01％至5％的锌离子源；

b)0.01％至5％的风味剂组合物；

c)30％至75％的总水含量；

d)0.1％至3％的第一湿润剂，所述第一湿润剂由具有300Da至600Da的平均分子量范围的聚乙二醇(PEG)构成；以及

e)0.01％至5％的增稠剂体系，所述增稠剂体系包含羧甲基纤维素(CMC)、羟乙基纤维素(HEC)和角叉菜胶的组合；

其中所述口腔护理组合物基本上不含亚锡离子；

其中所述口腔护理组合物为水包油乳液，所述水包油乳液具有包含油滴的分散相，所述油滴具有1nm至100nm的中值平均粒度；其中所述粒度测量使用Zetasizer Nano来进行，所述Zetasizer Nano使用被称为动态光散射的方法；

“基本不含”是指不将特意量的所述材料加入组合物中或者材料的含量小于组合物的1％。

2.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物包含0.1％至2％的锌离子源。

3.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物包含0.5％至2％的风味剂组合物。

4.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物包含0.1％至3％的增稠剂体系，所述增稠剂体系包含羧甲基纤维素(CMC)、羟乙基纤维素(HEC)和角叉菜胶的组合。

5.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物包含1％至2.5％的增稠剂体系，所述增稠剂体系包含羧甲基纤维素(CMC)、羟乙基纤维素(HEC)和角叉菜胶的组合。

6.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述增稠剂体系由下列构成：

(i)0.2％至2.5％的羧甲基纤维素(CMC)；

(ii)0.1％至1.0％的羟乙基纤维素(HEC)；以及

(iii)0.2％至2.5％的角叉菜胶。

7.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，所述口腔护理组合物还包含35％至60％的至少一种第二湿润剂，所述第二湿润剂选自：山梨醇、甘油、木糖醇、丁二醇、丙二醇、三甲基甘氨酸、以及它们的混合物。

8.根据权利要求7所述的口腔护理组合物，其中所述第二湿润剂包含按所述口腔护理组合物的重量计40％至55％的山梨醇。

9.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述组合物的pH为4至11。

10.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述组合物的pH为5至10。

11.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述组合物的pH为6至8。

12.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物为水包油乳液，所述水包油乳液具有包含油滴的分散相，所述油滴具有在40℃下14天之后小于100nm的中值平均粒度。

13.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物为水包油乳液，所述水包油乳液具有包含油滴的分散相，所述油滴具有在40℃下14天之后小于90nm的中值平均粒度。

14.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物为水包油乳液，所述水包油乳液具有包含油滴的分散相，所述油滴具有在40℃下14天之后小于80nm的中值平均粒度。

15.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物为水包油乳液，所述水包油乳液具有包含油滴的分散相，所述油滴具有在40℃下14天之后小于70nm的中值平均粒度。

16.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物为水包油乳液，所述水包油乳液具有包含油滴的分散相，所述油滴具有在40℃下14天之后小于60nm的中值平均粒度。

17.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物为水包油乳液，所述水包油乳液具有包含油滴的分散相，所述油滴具有在40℃下14天之后小于50nm的中值平均粒度。

18.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物为水包油乳液，所述水包油乳液具有包含油滴的分散相，所述油滴具有在40℃下14天之后小于40nm的中值平均粒度。

19.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物为水包油乳液，所述水包油乳液具有包含油滴的分散相，所述油滴具有在40℃下14天之后小于30nm的中值平均粒度。

20.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物为水包油乳液，所述水包油乳液具有包含油滴的分散相，所述油滴具有在40℃下14天之后小于10nm的中值平均粒度。

21.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物在环境条件下至少4个月之后是明显相稳定的，术语“相稳定”是指口腔护理组合物在限定的时间段内在环境条件下在视觉上，即对于肉眼不具有与组合物主体的液体分离。

22.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物在环境条件下至少6个月之后是明显相稳定的，术语“相稳定”是指口腔护理组合物在限定的时间段内在环境条件下在视觉上，即对于肉眼不具有与组合物主体的液体分离。

23.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物在环境条件下至少12个月之后是明显相稳定的，术语“相稳定”是指口腔护理组合物在限定的时间段内在环境条件下在视觉上，即对于肉眼不具有与组合物主体的液体分离。

24.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物在环境条件下至少24个月之后是明显相稳定的，术语“相稳定”是指口腔护理组合物在限定的时间段内在环境条件下在视觉上，即对于肉眼不具有与组合物主体的液体分离。

25.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述锌离子选自柠檬酸锌、葡萄糖酸锌、乳酸锌以及它们的混合物。

26.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，所述口腔护理组合物还包含250ppm至5000ppm的氟离子，所述氟离子包括氟化钠、氟化铟、氟化胺或单氟磷酸钠(MFP)中的一种或混合物的源。

27.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述风味剂组合物具有1至15的介电常数(DEC)。

28.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述风味剂组合物具有1至10的介电常数(DEC)。

29.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述风味剂组合物具有1至5的介电常数(DEC)。

30.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述风味剂组合物具有1至79的水数(WN)。

31.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述风味剂组合物具有1至50的水数(WN)。

32.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述风味剂组合物具有1至25的水数(WN)。

33.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述风味剂组合物包含按所述风味剂组合物的重量计，至少10％的一种或多种风味剂组分，所述风味剂组分具有小于2.77的辛醇/水分配系数以10为底计算的对数(ClogP)。

34.根据权利要求33所述的口腔护理组合物，其中所述风味剂组合物包含按所述风味剂组合物的重量计，至少20重量％的风味剂组分具有小于2.77的ClogP。

35.根据权利要求33所述的口腔护理组合物，其中所述风味剂组合物包含按所述风味剂组合物的重量计，至少30重量％的风味剂组分具有小于2.77的ClogP。

36.根据权利要求33所述的口腔护理组合物，其中所述风味剂组合物包含按所述风味剂组合物的重量计，至少40重量％的风味剂组分具有小于2.77的ClogP。

37.一种口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含：

a)0.1％至2％的柠檬酸锌；

b)0.5％至2％的风味剂组合物；

c)30％至75％的总水含量；

d)0.1％至3％的聚乙二醇(PEG)，所述聚乙二醇具有300Da至600Da的平均分子量范围；以及

e)1％至2.5％的增稠剂体系，所述增稠剂体系包含羧甲基纤维素(CMC)、羟乙基纤维素(HEC)和角叉菜胶的组合；

其中所述口腔护理组合物基本上不含氯化亚锡；

其中所述口腔护理组合物为水包油乳液，所述水包油乳液具有包含油滴的分散相，所述油滴具有1nm至100nm的中值平均粒度；其中所述粒度测量使用Zetasizer Nano来进行，所述Zetasizer Nano使用被称为动态光散射的方法；

“基本不含”是指不将特意量的所述材料加入组合物中或者材料的含量小于组合物的1％。

38.一种用于处理口腔的非治疗目的的方法，所述方法包括向口腔施用根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物。

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