BR112016024176B1 - composições para tratamento bucal tendo estabilidade aprimorada - Google Patents
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Abstract
COMPOSIÇÕES PARA TRATAMENTO BUCAL TENDO ESTABILIDADE APRIMORADA. A presente invenção refere-se a uma composição bucal que pode melhorar a estabilidade através da remoção de íons estanosos. A composição inclui polietileno glicóis de baixo peso molecular (PEGs). Um método para tratamento da cavidade bucal também é fornecido, compreendendo a administração à cavidade bucal de uma composição para tratamento bucal de acordo com a presente invenção
Description
[001] A presente invenção refere-se a composições para tratamento bucal que têm estabilidade aprimorada, por meio da remoção de íons estanosos e da inclusão de polietileno glicóis (PEGs) de baixo peso molecular.
[002] Tradicionalmente, íons de estanho (II) (estanosos) são adicionados às composições para tratamento bucal para proporcionar múltiplos benefícios, como efeitos antimicrobianos, controle de hálito com odor desagradável, controle de crescimento e metabolismo de placa dental e diminuição de gengivite. No entanto, as composições para tratamento bucal contendo íons estanosos (por exemplo, SnCl2), especialmente em combinação com agentes espessantes, como carboximetilcelulose (CMC), podem sofrer de estabilidade insatisfatória. Uma das principais razões para o problema é a interação do íon Sn2+ com CMC de polímero aniônico. Adicionalmente, Sn2+ é propenso à oxidação, fazendo com que a composição para tratamento bucal tenha uma viscosidade inaceitavelmente baixa. Se uma formulação regularmente diminui em viscosidade, tal composição para tratamento bucal pode ficar sem estabilidade de fase e tende a sofrer separação de fase ao longo do tempo.
[003] Além disso, as composições para tratamento bucal, como um dentifrício, precisam equilibrar vários fatores de saúde importantes fatores, como limpeza, branqueamento, saúde das gengivas, e similares com propriedades importantes para o consumidor, como sabor e sensação bucal agradáveis. O sabor é principalmente induzido pelo tipo e teor de óleos de sabor incluídos nas formulações. A sensação bucal é um resultado da reologia e da viscosidade da composição para tratamento bucal.
[004] Quanto ao gosto, por exemplo, os consumidores preferem sabores como hortelã-pimenta, hortelã comum, gaultéria e canela em suas composições para tratamento bucal. Flavorizantes são adicionados à formulação para obter esses sabores. Esses flavorizantes pertencem à classe de materiais chamados "óleos voláteis", que são geralmente insolúveis em água em sistemas aquosos nas concentrações necessárias para fornecer os efeitos de sabor ou impacto desejado. Como resultado, são necessários agentes solubilizantes. Esses agentes solubilizantes podem incluir: (i) solventes, como etanol ou propileno glicol, e (ii) tensoativos, como lauril sulfato de sódio. No entanto, existem desafios com o uso de solventes e tensoativos. Por exemplo, solventes, particularmente em altos níveis, podem conferir um sabor desagradável (por exemplo, sabor amargo, químico) ou sensação (por exemplo, boca ardente). Tensoativos usados em altos teores podem conferir um sabor amargo ou de sabão e também podem provocar irritação no tecido e/ou descamação da cavidade bucal.
[005] Quanto à sensação bucal, os consumidores preferem composições para tratamento bucal que não são muito espessas ou muito ralas e que ficam sobre as cerdas da escova de dente. Espessantes poliméricos são utilizados comumente para fornecer o perfil de reologia desejado para as composições para tratamento bucal. Existem desafios de fórmulas que tornam difícil a obtenção de uma sensação bucal desejável. Por exemplo, uma quantidade insuficiente de espessante e a composição para tratamento bucal pode parecer aguada. Alternativamente, uma quantidade muito grande de espessante faz a composição para tratamento bucal dar uma sensação arenosa na boca e difícil de dispensar.
[006] Um desafio particular para formular uma composição para tratamento bucal que contém essencialmente componentes insolúveis em água, como óleos flavorizantes, é atingir a estabilidade de fase aceitável e/ou vida útil suficiente para o produto sem sacrificar o sabor e a sensação bucal. A instabilidade de fase tende a ser um problema para as composições para tratamento bucal formuladas com óleos flavorizantes em combinação com outros ativos para tratamento bucal mediante o uso de emulsões, especialmente emulsões de óleo em água. Existem dois fatores principais que podem impactar a estabilidade de fase das composições para tratamento bucal contendo emulsões.
[007] Um fator é a viscosidade da fase externa (isto é, fase aquosa) que circunda as emulsões. No caso de uma emulsão de óleo em água, a diminuição da viscosidade da fase aquosa externa, ao longo do tempo, pode afetar negativamente a estabilidade cinética da emulsão. Por exemplo, as moléculas de óleos flavorizantes podem se difundir da fase de gotícula de óleo para a fase de água e, então, se fundir em gotículas de óleo maiores. A desestabilização causada pela combinação de colisões e coalescência de gotículas de óleo pode levar à formação de uma grande gotícula de óleo e a emulsão a se tornar duas fases separadas. A linha de tempo para a reação acima pode ser significativamente acelerada na composição para tratamento bucal que tem viscosidade diminuída da fase aquosa. As soluções atuais concentram-se em níveis crescentes de espessantes e/ou umectantes como PEGs (vide Publicação de Patente US N° 2013/280182; P&G) à formulação para modificar (isto é, aumentar) a viscosidade da fase aquosa externa e diminuir a velocidade de movimento das gotículas de óleo. Uma desvantagem do uso de níveis mais altos de espessantes e/ou umectantes é o fato de que podem ser dispendiosos. Outra desvantagem é que o produto resultante pode ter um sabor e/ou sensação bucal indesejável.
[008] Um segundo fator que pode afetar a estabilidade de fase da composição para tratamento bucal são os tamanhos de gotículas das emulsões que se formam. Os tamanhos de gotículas afetam a capacidade das emulsões de permanecerem cineticamente estáveis durante longos períodos de tempo. Abordagens da técnica anterior para controlar tamanhos de gotículas focam, de modo geral, no controle das condições de processamento.
[009] Dessa forma, permanece a necessidade de composições para tratamento bucal contendo flavorizantes com estabilidade de fase e/ou estabilidade de vida útil aprimorada ao longo do tempo (isto é, maior que 4 meses a 24 meses ou mais), de preferência, em condições ambientes. Também existe necessidade de uma composição para tratamento bucal contendo flavorizantes que tenha estabilidade física e química ao longo de uma faixa de condições de fabricação, manuseio e armazenamento. É desejável que a composição para tratamento bucal seja um dentifrício e, de preferência, proporcione sensação bucal e sabor agradáveis.
[0010] Os requerentes descobriram, surpreendentemente, que é possível superar o problema de estabilidade de fase de uma composição para tratamento bucal contendo flavorizantes, preferivelmente um dentifrício, regulando-se os tamanhos de gotículas de óleo das emulsões que se formam dentro da composição para tratamento bucal até uma certa faixa de tamanho médio de partícula (isto é, menos de 100 nm) pela remoção de íons estanosos (por exemplo, SnCl2) e pode ser usada a inclusão de PEGs de baixo peso molecular, de preferência a baixos teores, para a obtenção desses benefícios.
[0011] Em um aspecto, a presente invenção refere-se a uma composição para tratamento bucal que compreende: a) de 0,01% a 5%, de preferência de 0,1% a 2%, de uma fonte de íons de zinco; b) de 0,01% a 5%, de preferência de 0,1% a 2% de uma composição de sabor; c) de 30% a 75% de um teor de água total; d) de 0,1% a 3% de um primeiro umectante que compreende polietileno glicóis (PEG) tendo um peso molecular médio na faixa de 300 Da a 8.000 Da; e e) de 0,01% a 5%, de preferência de 0,1% a 3%, ou de 1% a 2,5% de um sistema espessante que compreende uma combinação de carboximetilcelulose sódica (CMC), hidroxietilcelulose (HEC), e carragenina. Em uma modalidade, a composição para tratamento bucal é substancialmente isenta de íons estanosos. Isto minimiza o custo e a complexidade da formulação.
[0012] Em um outro aspecto, a presente invenção refere-se a um método para tratamento da cavidade bucal que compreende administrar à cavidade bucal uma composição para tratamento bucal, conforme descrito acima na presente invenção.
[0013] Um objetivo da presente invenção é fornecer uma composição para tratamento bucal, conforme anteriormente descrito neste documento, que possa apresentar estabilidade melhorada.
[0014] Um outro objetivo da presente invenção é fornecer tal composição para tratamento bucal, conforme anteriormente descrito neste documento, com tamanhos robustos de gotículas de óleo das emulsões que formam a composição para tratamento bucal para permitir que a composição apresente suficiente estabilidade de fase, de modo que não ocorra separação de fase após 4 meses, preferencialmente após 6 meses, mais preferencialmente após 12 meses ou ainda mais preferencialmente após 24 meses, em condições ambientes.
[0015] Um outro objetivo da presente invenção é proporcionar uma composição para tratamento bucal, conforme anteriormente descrito neste documento, com altos teores (isto é, até 5%) de óleos flavorizantes em combinação com outros ativos para tratamento bucal mediante o uso de uma emulsão sem variação significativa na estabilidade da fase da composição depois de 4 a 24 meses, em condições ambientes.
[0016] Ainda um outro objetivo da presente invenção é proporcionar uma composição para tratamento bucal, conforme anteriormente descrito neste documento, com relativamente mais óleos flavorizantes insolúveis em água, como, em um exemplo não limitador, hortelã-pimenta e hortelã comum, sem uma variação significativa na estabilidade da fase da composição depois de 4 a 24 meses, em condições ambientes.
[0017] Estas e outras características adicionais da presente invenção ficarão evidentes ao versado na técnica por ocasião da análise da descrição detalhada a seguir quando tomada em combinação com as reivindicações em anexo.
[0018] Embora o relatório descritivo termine com as reivindicações que especificamente indicam e distintamente reivindicam a invenção, acredita-se que a presente invenção será melhor compreendida a partir da descrição a seguir das figuras anexas.
[0019] A Figura 1 é uma fotografia de uma composição para tratamento bucal da técnica anterior que foi submetida à separação de fase devido à interação entre SnCl2 e CMC.
[0020] As Figuras 2A e 2B são micrografias MEV das gotículas de óleo de acordo com o Exemplo 2. As imagens MEV foram obtidas usando-se um MEV Hitachi S-4800. O MEV foi operado a 3 kV e 15.000 x de ampliação. A micrografia da Figura 2A mostra múltiplas camadas de gotículas coloidais de uma composição para tratamento bucal contendo 2,3% de polímero sem PEG (isto é, "Amostra Comparativa 1"). A micrografia da Figura 2B mostra gotículas de uma composição para tratamento bucal contendo 2,3% de polímero com 1% de PEG (isto é, "Amostra da Presente Invenção 1").
[0021] Para uso na presente invenção, o termo "peso molecular médio" refere-se ao peso molecular médio conforme determinado utilizando-se cromatografia de permeação em gel, de acordo com o protocolo encontrado em Colloids and Surfaces A. Physico Chemical & Engineering Aspects, Vol. 162, 2000, págs. 107 a 121. Exceto onde indicado em contrário, todos os valores de peso molecular na presente invenção referem-se ao peso molecular médio ponderal e expresso em g/mol.
[0022] O termo "que compreende", como usado aqui, significa que as etapas e os ingredientes além daqueles especificamente mencionados podem ser adicionados. Esse termo abrange os termos "que consiste em" e "que consiste essencialmente em". As composições da presente invenção podem compreender, consistir em, e consistir essencialmente nos elementos e limitações essenciais da invenção descrita no presente documento, bem como em quaisquer dos ingredientes, componentes, etapas ou limitações adicionais ou opcionais, descritas no presente documento.
[0023] O termo "Dielétrica Constante"(DEC) como aqui usado refere-se a uma medida conveniente da polaridade de um material, como um flavorizante. A DEC é medida para um material a 25°C. Por exemplo, um material flavorizante adequadamente polar tem uma DEC medida a 25°C maior que 2,5.
[0024] O termo "composição para tratamento bucal", como usado na presente invenção, refere-se a um produto que, em seu uso normal, é retido na cavidade bucal durante um tempo suficiente para entrar em contato com algumas ou todas as superfícies dentais e/ou tecidos bucais, para fins de atividade bucal. Em uma modalidade, a composição proporciona um benefício quando usado na cavidade bucal. A composição para tratamento bucal da presente invenção pode existir sob várias formas incluindo pasta dental, dentifrício, gel dental, pós dentais, tabletes, enxágue, gel subgengival, espuma, musse, goma de mascar, batom, esponja, fio dental, pasta profilática, gel de petrolato ou produto para dentadura. Em uma modalidade, a composição bucal existe sob a forma de uma pasta ou gel. Em uma modalidade, a composição bucal existe sob a forma de um dentifrício. A composição bucal pode também ser incorporada em fitas ou filmes para aplicação direta ou fixação em superfícies bucais, ou incorporadas em fio dental.
[0025] O termo "veículo aceitável para uso bucal", como usado na presente invenção, refere-se a um ingrediente ou veículo adequado que pode ser usado para formar e/ou aplicar as presentes composições na cavidade bucal de modo seguro e eficaz.
[0026] Como usado na presente invenção, o termo "dentifrício" significa pasta, gel, pó, comprimidos ou formulações líquidas, exceto onde especificado em contrário, que são usados para limpar as superfícies da cavidade bucal.
[0027] Os termos "com fases estáveis"e "estabilidade de fases" são usados de maneira intercambiável e referem-se à composição para tratamento bucal visualmente (isto é, a olho nu) não tendo a separação de líquido do corpo da composição ao longo de um período de tempo definido (sob condições ambientes). Em outras palavras, as composições para tratamento bucal com fases estáveis da presente invenção podem resistir à sinerese. Para uso na presente invenção, o termo "estabilidade" refere-se ao componente da emulsão formado a partir do flavorizante na composição para tratamento bucal que não sofrerá separação de fase sob condições de armazenamento de 25°C até 40°C a 50°C, ciclos de congelamento-descongelamento e forças vibracionais como o tipo tipicamente encontrado durante o transporte.
[0028] Os termos "estáveis durante a vida útil"e "estabilidade de vida útil" são usados de maneira intercambiável e se referem à composição para tratamento bucal ser considerada aceitável pelo consumidor após um período de tempo definido após sua produção (sob condições ambientes). O teste para determinar isso consiste em inverter o dispensador contendo a composição para tratamento bucal e manter o mesmo na posição vertical por 10 segundos durante os quais a composição para tratamento bucal não deve gotejar para fora do dispensador.
[0029] O termo "substancialmente livre", como aqui usado, refere- se à quantidade não intencional daquele material que é adicionado à composição ou uma quantidade de um material que é menos que 1%, 0,5%, 0,25%, 0,1%, 0,05%, 0,01% ou 0,001% da composição.
[0030] O termo "dentes", como usado na presente invenção, refere-se a dentes naturais, bem como a dentes artificiais ou próteses dentais.
[0031] O termo "teor de água total", como usado aqui, significa tanto água livre como água que está ligada por outros componentes na composição para tratamento bucal.
[0032] O termo "insolúvel em água"como usado na presente invenção, em relação a flavorizantes refere-se a óleos flavorizantes que têm uma solubilidade em água menor que cerca de um grama por 100 gramas de água a 25°C.
[0033] Todas as porcentagens, partes e razões são baseadas no peso total das composições da presente invenção, exceto onde especificado em contrário. Todos os pesos mencionados, conforme sua correspondência com ingredientes aqui mencionados, têm por base o teor de ativo e, portanto, não incluem solventes ou subprodutos que possam estar incluídos em materiais disponíveis comercialmente, exceto onde indicado em contrário.
[0034] Para uso na presente invenção, os artigos incluindo "um" e "uma", quando usados em uma reivindicação, são entendidos como significando um ou mais do que é reivindicado ou descrito.
[0035] Como usado neste documento, os termos "compreendem", "compreende", "compreendendo", "inclui", "incluem", "incluindo", "contêm", "contém"e "contendo"não se destinam a ser limitadores, isto é, podem ser adicionadas outras etapas e outras seções que não afetem o resultado final. Os termos acima abrangem os termos "que consiste em" e "que consiste essencialmente em".
[0036] Como usado aqui, as palavras "preferencial", "de preferência"e suas variantes referem-se a modalidades da invenção que conferem determinados benefícios, sob determinadas circunstâncias. No entanto, outras modalidades também podem ser preferenciais sob circunstâncias iguais ou diferentes. Além disso, a menção de uma ou mais modalidades preferenciais não implica que outras modalidades não sejam úteis e não se destina a excluir outras modalidades do escopo da invenção.
[0037] Em um aspecto, é desejável produzir uma composição para tratamento bucal de uso comercial prático que tenha estabilidade durante o armazenamento e/ou estabilidade de fase pelo menos maior que 4 meses, maior que 6 meses, maior que 1 ano, maior que 1,5 ano ou até 2 anos ou combinações dos mesmos.
[0038] Especificamente, a presente invenção fornece uma composição para tratamento bucal, que compreende: de 0,01% a 5%, de preferência de 0,1% a 2%, de uma fonte de íons de zinco, em peso da composição; de 0,01% a 5%, de preferência, de 0,1% a 2%, em peso da composição, de uma composição de sabor; de 30% a 75%, em peso da composição, de um teor de água total; de 0,1% a 3%, em peso da composição, de um primeiro umectante que compreende polietileno glicóis (PEGs), que têm um peso molecular médio na faixa de 300 Da a 8.000 Da; e de 0,01% a 5%, de preferência de 0,1% a 3%, ou de 1% a 2,5%, em peso da composição, de um sistema espessante que compreende uma combinação de carboximetilcelulose (CMC), hidroxietilcelulose (HEC), e carragenina; sendo que a composição para tratamento bucal é substancialmente isenta de íons estanosos.
[0039] Em uma modalidade, a composição para tratamento bucal é uma emulsão de óleo em água que tem uma fase dispersa que compreende gotículas de óleo com um tamanho médio de partícula de 1 nm a 100 nm. Em outra modalidade, a composição para tratamento bucal é uma emulsão de óleo em água que tem uma fase dispersa que compreende gotículas de óleo que têm um tamanho médio de partícula menor que 100 nm, menor que 90 nm, menor que 80 nm, menor que 70 nm, menor que 60 nm, menor que 50 nm, menor que 40 nm, menor que 30 nm, ou menor que 10 nm após 14 dias a 40 °C.
[0040] A presente invenção baseia-se na observação de que as composições para tratamento bucal contendo íons estanosos (por exemplo, SnCl2) em combinação com certos agentes de espessamento, como derivados de celulose carregados como carboximetilcelulose (CMC), estão sujeitas a uma diminuição da viscosidade da composição. Ao longo do tempo, isto leva o líquido a se separar do corpo da composição e a um problema de estabilidade de fase (vide a figura 1). Sem se ater à teoria, esse problema é atribuído à interação entre SnCl2 e CMC, pois CMC é um polissacarídeo aniônico comumente usado como um material estruturante em composições para tratamento bucal. A reação entre o oxigênio com íons de Sn livres na formulação, conforme descrito a seguir, torna essa interação ainda pior: 6SnCl2 (aq) + O2 (g) + 2H2O (i) ^ 2SnCk (aq) + 4Sn(OH)Cl (s)
[0041] Além disso, acredita-se que o precipitado de íon de vaiência mais aita (por exempio, Sn4 +), formado quando a oxidação estanosa ocorre próximo à ponta, possa inibir a hidratação do gei de CMC. Consequentemente, a viscosidade da composição cai e a composição se torna mais fina e mais aguada. A estruturação insuficiente da fase externa que circunda as emuisões na composição para tratamento bucai pode aceierar a migração das gotícuias de óieo. Como um resuitado, gotícuias de óieo maiores tendem a se formar mais rápido e o risco de separação de fases é aceierada.
[0042] Consequentemente, os requerentes descobriram, surpreendentemente, que, com a finaiidade de evitar, ou peio menos mitigar, auxiiiar a reduzir e/ou eiiminar o probiema de separação de fases, as composições para tratamento bucai precisam ser formuiadas de modo a serem substanciaimente isentas de íons estanosos.
[0043] Os termos "óieos de sabor", "fiavorizantes" e "composições de sabor"são usados de forma intercambiável e no sentido mais amplo para incluir ingredientes flavorizantes, ou elementos sensoriais ou agentes sensoriais ou combinações dos mesmos. É importante para a satisfação do consumidor, ser capaz de formular composições para tratamento bucal com uma faixa mais ampla de flavorizantes de modo a incluir aqueles que são mais hidrofóbicos e menos solúveis em água, como hortelã-pimenta e hortelã comum. Adicionalmente, é desejável ter a capacidade de formular composição para tratamento bucal com níveis mais elevados do que os atualmente praticáveis de óleos flavorizantes para impacto de sabor ou benefícios adicionais sem ter que usar níveis mais altos de solventes (por exemplo, espessantes, umectantes). É também desejável a produção de uma composição para tratamento bucal que tem pelo menos 4 meses a 24 meses de estabilidade durante o armazenamento ou de fase. Estabilidade na presente invenção significa que a emulsão formada a partir dos flavorizantes e solventes é estável contra a separação de fases, em condições de armazenamento até 40 a 50 °C.
[0044] É particularmente desafiador manter o tamanho de gotícula pequeno formado a partir de flavorizantes na ausência da adição de agentes espessantes/estruturação adicionais e/ou medidas de processamento dispendiosas ou prolongadas. Embora os óleos flavorizantes sejam "óleos voláteis"e considerados insolúveis em água, eles tendem a ter algum grau de solubilidade em água. Essa leve solubilidade em água torna difícil a formulação e estabilização das emulsões contendo flavorizantes. Sem se ater à teoria, isto é primariamente devido ao efeito denominado maturação Ostwald. Maturação Ostwald são fenômenos frequentemente encontrados em emulsões de óleo em água nas quais partículas menores de óleo em solução dissolvem espontaneamente, e se depositam sobre partículas de óleo maiores para atingir um estado termodinamicamente mais estável no qual a razão de área superficial para volume é minimizada. A combinação de desestabilização pelas colisões e coalescência da gotícula de óleo, além da Maturação Ostwald no caso de óleos voláteis, pode fazer com que a fase oleosa eventualmente se torne uma gotícula grande para reduzir a energia de superfície e minimizar a área de superfície total. Quando isto ocorre, com o passar do tempo, a emulsão se torna instável e eventualmente duas fases separadas. Para composições para tratamento bucal padrão, isto pode levar de algumas semanas a alguns meses.
[0045] Em uma modalidade, os requerentes resolveram esse desafio de formulação pelo controle da faixa de tamanho médio de partícula das gotículas de óleo para que seja menor que 100 nm, menor que 90 nm, menor que 80 nm, menor que 70 nm, menor que 60 nm, menor que 50 nm, menor que 40 nm, menor que 30 nm, menor que 20 nm, 10 nm ou menos. Em outra modalidade, a composição para tratamento bucal é uma emulsão de óleo em água que tem uma fase dispersa que compreende gotículas de óleo que têm um tamanho médio de partícula de 1 nm a 100 nm, de 1 nm a 50 nm, ou de 1 nm a 30 nm. Em ainda outra modalidade, as gotículas de óleo possuem o tamanho médio de partícula que está nas faixas prescritas acima durante pelo menos a primeira semana, pelo menos nas duas primeiras semanas, pelo menos nas três primeiras semanas, ou pelo menos nas quatro primeiras semanas após a produção.
[0046] As medições do tamanho de partícula são executadas usando o Zetasizer Nano que usa um processo chamado Dispersão Dinâmica de Luz (DSL). A Dispersão Dinâmica de Luz (também conhecida como "Espectroscopia de Correlação de Fótons-PCS") mede o movimento browniano e relaciona isto ao tamanho da partícula. Isto é feito iluminando a partícula com um laser e analisando as oscilações de intensidade na luz dispersa. Detalhes do método são divulgados na Publicação de Patente US N° 2013/0344120. O sistema Zeta-sizer Nano mede a taxa da intensidade das oscilações e, então, usa isto para calcular o tamanho das partículas usando algoritmos matemáticos.
[0047] As estatísticas de pico são calculadas usando as expressões mencionadas abaixo em que Yi é o valor de Y da classe/bin do eixo iésimoY e Xi é o valor do eixo X no centro da classe/bin do eixo X. O eixo Y aqui é a intensidade (%) enquanto o eixo X é o diâmetro (nm). A área é definida como a área sob cada pico, em relação à área total da distribuição. O tamanho médio de partícula é definido como o valor médio de pico, ponderado pelo parâmetro do eixo Y.
[0048] % de Área = ∑i Yi
[0049] Média = pS(i)I(i)/ Área
[0050] Polidispersidade ou Amplitude do Pico = Raiz quadrada ((∑Xi2Yi/% área)-Média2)
[0051] O Índice de Polidispersidade ("PDI") é um número calculado a partir de um simples ajuste de parâmetro 2 aos dados de correlação (a análise cumulativa). O PDI é adimensional e em escala, de modo que valores menores que 0,05 são vistos com padrões altamente monodispersos. Valores maiores que 0,7 indicam que a amostra tem uma distribuição de tamanho muito ampla e provavelmente não é adequada para a técnica de dispersão dinâmica de luz (DLS). Os vários algoritmos de distribuição de tamanho funcionam com dados que estão situados entre estes dois extremos. Os cálculos para estes parâmetros são definidos no documento de padrão ISO 13321:1996 E e ISO 22412:2008.
[0052] As composições para tratamento bucal da presente invenção podem incluir de cerca de 0,01% a 5%, alternativamente de 0,01% a 4%, alternativamente de 0,1% a 3%, alternativamente de 0,5% a 2%, alternativamente uma combinação dos mesmos, de uma composição flavorizante, em peso, da composição para tratamento bucal. Os ingredientes flavorizantes podem incluir aqueles descritos na Publicação US n° 2012/0082630A1. Exemplos não limitadores de composições flavorizantes ou ingredientes flavorizantes incluem: óleos de menta, gaultéria, óleo de cravo da índia, cássia, sálvia, óleo de salsa, manjerona, limão, laranja, propenil guaetol, heliotropina, 4-cis- heptenal, diacetila, acetato de metil-p-terc-butil fenila, salicilato de metila, salicilato de etila, acetato de 1-mentila, oxanona, α-irisona, cinamato de metila, cinamato de etila, cinamato de butila, butirato de etila, acetato de etila, antranilato de metila, acetato de isoamila, butirato de isoamila, caproato de alila, eugenol, eucaliptol, timol, álcool cinâmico, octanol, octanal, decanol, decanal, álcool feniletílico, álcool benzílico, α-terpinol, linalol, limoneno, citral, neral, geranial, geraniol nerol, maltol, etil maltol, anetol, di-hidroanetol, carvona, mentona, beta- damascenona, ionona, gama-decalactona, gama-nonalactona, Y— undecalactona ou suas combinações. Em geral, os ingredientes flavorizantes adequados são os produtos químicos contendo características estruturais e grupos funcionais que são menos propensos à reações redox. Esses incluem derivados de ingredientes flavorizantes que são saturados ou contêm anéis aromáticos estáveis ou grupos éster.
[0053] Os agentes de elemento sensorial como agentes de resfriamento, de aquecimento e de formigamento são úteis para fornecer sinais ao consumidor. O agente de resfriamento mais bem conhecido é o mentol, particularmente l-mentol, que é encontrado naturalmente no óleo de hortelã. Entre os agentes de resfriamento sintéticos, muitos são derivados ou estão estruturalmente relacionados ao mentol, isto é, contêm a porção de ciclo-hexano e são derivados com grupos funcionais incluindo carboxamida, cetal, éster, éter e álcool. Os exemplos incluem N-(4-cianometilfenil)-p-mentano carboxamida (Evercool 180) e compostos p-mentano carboxamida, como N-etil-p-mentano-3-carboxamida. Um exemplo de um agente de resfriamento sintético de carboxamida que não está estruturalmente relacionado ao mentol é N,2,3-trimetil-2-isopropilbutanamida. Exemplos adicionais de agentes de resfriamento sintéticos incluem derivados de álcool como 3-1-mentóxi-propano-1,2-diol, isopulegol, p- mentano-3,8-diol; mentona glicerol acetal; ésteres de mentila como acetato de mentila, acetoacetato de mentila, lactato de mentila e succinato de monomentila.
[0054] Exemplos não limitadores de agentes refrigerantes não mentol incluem acetato de glicerol (por exemplo, vendido como Frescolat® MGA junto à Haarmann & Reimer), N-(4-cianometilafenila)- p-mentanocarboxamida ou N-(4-cianometilafenila)-5-metil-2-(1-metil etil) cicloexanocarboxamida (por exemplo, disponível comercialmente junto à Givaudan), N-(2-(piridin-2-il)etil-3-p-mentanocarboxamida (por exemplo, disponível comercialmente junto à Givaudan), N-(4- sulfamoilafenila)-p-mentanocarboxamida, N-(4-cianofenil)-p- mentanocarboxamida, N-(4-acetilfenila)-p-mentanocarboxamida, N-(4- hidróxi metila fenil)-p-mentanocarboxamida, N-(3-hidróxi-4-metóxi fenil)-p-mentanocarboxamida, 2-isopropila-N,2,3-trimetilabutiramida (por exemplo, conhecido como WS-23); N-etil-p-mentano-3- carboxamida (por exemplo, conhecido como WS-3); 3-(p-mentano-3- carboxamido)acetato de etila (por exemplo, conhecido como WS-5), lactato de mentila (por exemplo, comercialmente disponível como Frescolat® ML junto à Haarmann & Reimer), mentóxi propano-1,2-diol (por exemplo, comercialmente disponível como agente refrigerante 10 junto à Takasago International), p-mentano-3,8-diol (por exemplo, disponível comercialmente como PMD38) - Takasago International, Isopulegol (por exemplo, disponível comercialmente sob o nome "Coolact P®" junto à Takasago International), (1R,2S,5R)-2-isopropila- 5-metil-N-(2-(piridin-2-il)etilcicloexano carboxamida, (1-glicerila-p- mentano-3-carboxilato), (etileno glicol-p-metano-3-carboxilato), (N-t- butila-p-mentano-3-carboxamida), (N-(4-,etóxi fenil)-p-mentano-3- carboxamida), 3-(l-mentóxi)propano-1,2-diol, 3-(l-mentóxi)-2-metil propano-1,2-diol, mentila pirrolidona carboxilato) (por exemplo, comercialmente disponível como Questice®), (1R,3R,4S)-3-mentila- 3,6-dioxaheptanoato (por exemplo, disponível comercialmente junto à Firmenich), (1R,2S,5R)-3-mentila metoxiacetato (por exemplo, disponível comercialmente junto à Firmenich), (1R,2S,5R)-3-mentila 3,6,9-trioxadecanoato (por exemplo, disponível comercialmente junto à Firmenich), (1R,2S,5R)-mentila 11-hidróxi-3,6,9-trioxaundecanoato (por exemplo, disponível comercialmente junto à Firmenich), (1R,2S,5R)-3- mentil (2-hidróxi etóxi)acetato (por exemplo, disponível comercialmente junto à Firmenich), Cubebol (por exemplo, disponível comercialmente junto à Firmenich), 1- [2-hidroxifenil]-4- [2-nitrofenil-]- 1,2,3,6-tetrahidropirimidina-2-one), 4-metil-3-(1-pirrolidinil)-2 [5H]- furanona (por exemplo, conhecido como Icilin ou AG-3-5), mentil lactato, mentona glicerina acetal, L-Monomentil succinato, L- monomentil glutarato, 3-l-mentóxi propano-1,2-diol (por exemplo, conhecido como Coolact 10), 2-l-mentóxi etanol (por exemplo, conhecido como Cooltact 5), e misturas dos mesmos. Agentes refrigerantes não-mentol adicionais são descritos na Patente US n° 7.414.152, Publicação de Patente US N° US2010/0086498 A1 e Publicação de Patente PCT no. WO2010/128026 A2. Em uma modalidade, o agente refrigerante não-mentol é N-(4-cianometilfenil)-p- mentano carboxamida incluindo todos os 8 stereoisomers que surgem dos 3 centros quirais. Particulamente, o [1R, 2S, 5R]-N-(4-cianometil fenil)- p-mentano carboxamida podem ser prontamente sinterizados a partir de l-mentol natural.
[0055] Os agentes adicionais que não estão estruturalmente relacionados ao mentol, mas foram relatados como tendo um efeito de resfriamento fisiológico similar incluem derivados de alfa-ceto enamina descritos na Patente US n° 6.592.884, incluindo 3-metil-2-(1-pirroli- dinil)-2-ciclopenten-1-ona (3-MPC), 5-metil-2-(1-pirrolidinil)-2-ciclopen- ten-1-ona (5-MPC); 2,5-dimetil-4-(1-pirrolidinil)-3(2H)-furanona (DMPF); icilina (também conhecida como AG-3-5, nome químico [142-hidro- xifenil]-4- [2-nitrofenil]-1,2,3,6-tetra-hidropirimidin-2-ona).
[0056] Alguns exemplos de elementos de aquecimento incluem etanol; ésteres de nicotinato, como nicotinato de benzila; alcóois poli- hídricos; nonanoil vanililamida; éter vanilílico de ácido nonanoico; derivados de éter alquílico de álcool vanilílico, como éter etílico de vanilila, éter butílico de vanilila, éter pentílico de vanilila, e éter hexílico de vanilila; éteres alquílicos de álcool isovanilílico; éteres alquílicos de álcool etilvanilílico; derivados de álcool veratrílico; derivados de álcool benzílico substituídos; éteres alquílicos de álcool benzílico substituído; acetal de vanilina propilenoglicol; acetal de etilvanilina propilenoglicol; extrato de gengibre; óleo de gengibre; gingerol; zingerona; ou combinações das mesmas.
[0057] Exemplos de agentes de formigamento incluem capsaicina; homocapsaicina, oleorresina de jambu, Zanthoxylum peperitum (pimenta-do-japão), saanshool-I, saanshool II, sanshoamida, piperina, piperidina, espilantol, 4-(1-metoximetil)-2-fenil-1,3-dioxolano ou combinações dos mesmos.
[0058] A polaridade das composições flavorizantes pode ser caracterizada pela constante dielétrica ou índice de água. Ingredientes flavorizantes individuais, da composição flavorizante, podem ser caracterizados por seu coeficiente de partição entre octanol e água.
[0059] Medir a constante dielétrica de uma composição flavorizante é um modo conveniente para determinar a polaridade reativa de uma mistura dos ingredientes de sabor. A constante dielétrica (DEC) é medida colocando-se uma carga ao longo de duas placas condutivas com um líquido de teste entre elas. Estes materiais de teste ou dielétricos atuam como isolantes que alteram a capacitância ou a capacidade de armazenamento de carga do circuito. DEC pode ser facilmente medida para a maioria dos líquidos utilizando o medidor de constante dielétrica Modelo 870 produzido pela Brookhaven. Para a maioria dos líquidos usados em produtos para tratamento bucal, a DEC varia de 2 para líquidos extremamente hidrofóbicos até 80 para a água. Muitas composições de sabor têm DECs de 6 a 11 e ingredientes flavorizantes individuais podem variar a partir de 2 a 22.
[0060] Em geral, as composições de sabor com altos valores de DEC solubilizam com muito mais facilidade do que aquelas com valores baixos. Em geral, composições de flavorizante também são muito mais fáceis de emulsificar que seus ingredientes flavorizantes individuais (propriedade chamada de "maior solvência mútua"). A DEC de um material está fortemente correlacionada (R2=92) a seu parâmetro de solubilidade (SP). SP é um parâmetro universal utilizado para prever a solubilidade e hidrofobicidade de materiais. Veja também "Computation of dielectric constants of solvent mixtures and electrolyte solutions", Wang e Anderko, Fluid Phase Equilibria 186, 103 (2001). Em uma modalidade, uma composição flavorizante tem uma DEC de 1 a 3,5 (isto é, "baixa polaridade"), alternativamente uma DEC de mais que 3,5 a 8 (isto é, "média polaridade"), ou DEC maior que 8, alternativamente de mais que 8 a 15 (isto é, de "alta polaridade"). Em outra modalidade, a composição flavorizante tem uma DEC de 1 a menos de 6, alternativamente, a composição flavorizante tem uma DEC de 6 a 8, ainda alternativamente a composição flavorizante tem uma DEC de 6 a 11.
[0061] O número de água ("WN") é outro ensaio para medir a polaridade de sabor. WN é definido como os gramas de água necessária para atingir turbidez permanente em uma solução que compreende 10 gramas de composição flavorizante e 30 gramas de 1, 2 de hexanodiol. Em geral, o WN aumenta em função da polaridade crescente. WN da maioria das composições de sabor varia de 20 a mais de 30 gramas. Em geral, valores superiores a 30 são causados pela incorporação de materiais hidrofílicos, como salicilato de metila, carvona, cássia sintética, eugenol, WS 23, MGA, ou TK 10. "Laranja Exótica de Alto Frescor"é um excelente exemplo de uma composição flavorizante que tem um WN baixo de 7,4, mas tem uma DEC alta de 12,6. Sem se ater à teoria, a DEC alta se deve à presença dos agentes refrigerantes e o WN baixo é causado por terpenos. Isso sugere que essa composição flavorizante será mais difícil de solubilizar do que o "Cinnamint" que tem um WN de 29,7 e uma DEC de 12,3.
[0062] Em uma modalidade, a composição flavorizante tem um WN de 1 a 79, de 1 a 50, ou de 1 a 25. Em outra modalidade, uma composição flavorizante tem um WN abaixo de 23 (isto é, "baixa polaridade"), alternativamente um WN de 1 a 23, ou de 1 a 20, ou de 1 a 17, ou de 1 a 16, ou de 1 a 15, ou de 1 a 15, ou de 15 e abaixo. Em outra modalidade, o WN é de 23 a 35 (isto é, "média polaridade"), alternativamente um WN de 23 a 40, ou de 23 a 30, ou de 23 a 29. Em ainda outra modalidade, o WN é maior que 45 (isto é, "alta polaridade"), alternativamente o WN é maior que 50, ou 55, ou 60, alternativamente o WN é de 45 a 79. Em outra modalidade, a composição flavorizante tem um WN menor que 30, alternativamente menor que 29 ou 28, 27, 26, 25, 24, 23, 22, 21, ou 21, ou pelo menos 1, ou 2, 3, alternativamente de 1 a 30, e combinações dos mesmos.
[0063] Os ingredientes flavorizantes individuais (que compreendem uma composição flavorizante) da presente invenção podem ser definidos por seu coeficiente de partição octanol/água ("P"). O coeficiente de partição octanol/água de um ingrediente flavorizante é a razão entre suas concentrações de equilíbrio em octanol e em água. Os coeficientes de partição de ingredientes flavorizantes são mais convenientemente apresentados sob a forma de seu logaritmo na base 10, logP. Os valores de logP de muitos ingredientes flavorizantes têm sido relatados. Consulte, por exemplo, o banco de dados Pomona 92, disponível junto à Daylight Chemical Information Systems, Inc. (Daylight CIS), Irvine, Califórnia, EUA. Entretanto, os valores de logP são mais convenientemente calculados pelo programa Biobyte ClogP contido no software Daylight versão 4.94, também disponível para licença junto à Daylight CIS. Esse programa também lista valores experimentais de logP, quando os mesmos estão disponíveis no banco de dados Pomona92.
[0064] O logP calculado ("ClogP") é determinado pela abordagem de fragmentos de Hansch e Leo (cf., A. Leo, em Comprehensive Medicinal Chemistry, Vol. 4, C. Hansch, P. G. Sammens, J. B. Taylor and C. A. Ramsden, Eds., p. 295, Pergamon Press, 1990). O método de fragmentação é baseado na estrutura química de cada ingrediente flavorizante e considera os números e os tipos de átomos, a conectividade do átomo e a ligação química. Os valores de cLogP, que são as estimativas mais confiáveis e mais amplamente usadas para esta propriedade físico-química, são de preferência usados no lugar de valores de logP experimentais na seleção dos ingredientes flavorizantes para compreender uma composição flavorizante.
[0065] Os valores de ClogP podem ser definidos pela quantidade de porcentagem em peso de ingredientes flavorizantes abaixo de 2,77 ClogP. Geralmente, quanto maior a quantidade de ingredientes flavorizantes abaixo de 2,77 ClogP, geralmente menor a polaridade e, desse modo, mais difíceis de solubilizar. Em uma modalidade, a composição flavorizante compreende pelo menos 10%, em peso, da composição flavorizante, de um ou mais componentes flavorizantes com um logaritmo calculado de base 10 de coeficiente de partição de octanol/água (ClogP) menor que 2,77, ou de pelo menos 20%, em peso, ou pelo menos 30%, em peso, ou pelo menos 40%, em peso, dos componentes flavorizantes com ClogP menor que 2,77.
[0066] A composição para tratamento bucal compreende de 0,1% a 3% de um primeiro umectante que compreende polietileno glicóis (PEGs) com um peso molecular médio na faixa de 300 Da a 8.000 Da. Em uma modalidade, a composição para tratamento bucal compreende de 0,5% a 2%, ou de 0,75% a 1,5% de primeiros umectantes. Em outra modalidade, os PEGs têm um peso molecular médio na faixa de 300 Da a 1.000 Da, 300 Da a 800 Da ou 300 Da a 600 Da. Tais PEGs de baixo peso molecular estão disponíveis comercialmente junto a fornecedores como Dow Chemical e BASF (New Jersey, EUA).
[0067] Os requerentes descobriram, surpreendentemente, que com a adição de PEGs de baixo peso molecular, conforme descrito acima, é possível aumentar a solubilidade dos flavorizantes e diminuir eficientemente os tamanhos das gotículas de óleo das emulsões para assegurar a estabilidade de fase e/ou uma vida útil suficiente para a composição para tratamento bucal. Sem se ater à teoria, os requerentes acreditam que PEGs de baixo peso molecular, como cotensoativos, podem unir-se e modificar o padrão de compactação de emulsão entre os flavorizantes e tensoativos para aumentar a solubilidade dos flavorizantes e diminuir os tamanhos das gotículas resultantes. Alternativamente, PEGs de baixo peso molecular podem provavelmente atingir gotículas de óleo.
[0068] A composição para tratamento bucal pode compreender, adicionalmente, de 35% a 60%, 40% a 55%, ou de 40% a 50%, ou combinações dos mesmos, de pelo menos um umectante secundário selecionado a partir do grupo que consiste em sorbitol, glicerina, xilitol, butilenos glicol, propileno glicol, trimetil glicina, e misturas dos mesmos. Em uma modalidade, os umectantes secundários compreendem de 40% a 55%, em peso, da composição para tratamento bucal, de sorbitol.
[0069] As composições para tratamento bucal da presente invenção podem incluir um ou mais agentes de espessamento ou aglutinantes para fornecer uma série de benefícios como, por exemplo, uma consistência desejável da composição para tratamento bucal, características desejáveis de liberação de ativo durante o uso, estabilidade de vida útil aceitável (mais de 4 meses a 24 meses, ou mais), a estabilidade de fase aceitável (mais de 4 meses a 24 meses, ou mais) e/ou viscosidade adequada da composição para tratamento bucal e/ou impedir a aceleração das gotículas de óleo nela contidas. Agentes espessantes e ligantes, juntos, podem formar um sistema espessante.
[0070] O sistema espessante presente na composição para tratamento bucal está na faixa de cerca de 0,01% a cerca de 5%, de 0,1% a 3%, ou de 1,0% a 2,5%, e compreende uma combinação de carboximetilcelulose (CMC), hidroxietilcelulose (HEC), e carragenina. Em uma modalidade, a CMC é carboximetilcelulose sódica. Por exemplo, uma forma comercialmente disponível de CMC é a CMC 2000S disponível junto à CPKelco. Em uma outra modalidade, a carragenina pode ser selecionada do grupo que consiste em capa- carragenina, iota-carragenina, lambda-carragenina e combinações das mesmas. Em uma outra modalidade, a HEC tem um peso molecular médio na faixa de 90.000 g/mol a 1.300.000 g/mol e um grau médio de polimerização de 300 a 4.800.
[0071] Embora aumentar o agente espessante seja uma maneira de melhorar a estabilidade física, não é preferencial, pois essa abordagem pode reduzir a dispersão de tensoativo e a taxa de formação de espuma e a taxa de liberação de sabor. PH
[0072] O pH da composição para tratamento bucal pode ser entre 4 e 11, de 5 a 10, ou 6 a 8. Alternativamente, o pH pode ser maior que 6, alternativamente maior que 7, alternativamente de 8 a 10, ou combinações dos mesmos. O pH é tipicamente medido usando uma razão entre 1:3 de pasta:água, de modo que 1 grama da composição para tratamento bucal (por exemplo, creme dental) seja misturado em 3 g de água desionizada e, então, o pH é avaliado com uma sonda de pH aceita na indústria que é calibrada sob condições ambientes. O pH é medido por um medidor de pH com sonda de compensação automática de temperatura (CAT). O medidor de pH tem capacidade de leitura de 0,001 unidade de pH.
[0073] Após cada uso, o eletrodo deve ser lavado livre da solução de amostra com água. Remova qualquer água em excesso com um tecido, como Kimwipes ou equivalente. Quando o eletrodo não está em uso, mantenha a ponta do eletrodo imersa em solução tampão de pH 7 ou solução de armazenamento de eletrodo. Detalhes do equipamento são como segue: Medidor de pH: Medidor com capacidade de leitura de 0,01 ou 0,001 unidade de pH. Eletrodo: Combinação de Orion Ross Sure-Flow: Corpo de vidro - VWR #34104-834/Orion #8172BN ou VWR#10010-772/ Orion #8172BNWP. Corpo epóxi - VWR #34104-830/Orion #8165BN ou VWR#10010- 770/Orion #8165BNWP. Corpo epóxi, semimicro - VWR #34104-837/Orion #8175BN ou VWR#10010-774/Orion #3175BNWP. Combinação de Orion PerpHect: Corpo de vidro, semimicro - VWR #34104-843/Orion #8203BN. Sonda de CAT: Fisher Scientific, Cat. # 13-620-16.
[0074] As composições para tratamento bucal da presente invenção podem incluir uma quantidade eficaz de um agente de tamponamento ou agentes de ajuste do pH, como usados aqui, referem-se a agentes que podem ser usados para ajustar o pH das composições para tratamento bucal para a faixa de pH identificada acima. Os agentes tampão incluem hidróxidos de metal alcalino, hidróxido de amônio, compostos de amônio orgânico, carbonatos, sesquicarbonatos, boratos, silicatos, fosfatos, imidazol e misturas dos mesmos.
[0075] Os agentes tampão específicos incluem fosfato monossódico (fosfato de sódio monobásico), fosfato trissódico (dodecaidrato tribásico de fosfato de sódio ou TSP), benzoato de sódio, ácido benzoico, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, sais de carbonatos de metal alcalino, carbonato de sódio, imidazol, sais de pirofosfato, gluconato de sódio, ácido láctico, lactato de sódio, ácido cítrico, citrato de sódio e ácido fosfórico.
[0076] Em uma modalidade, 0,01% a 3%, de preferência de 0,1% a 1% de TSP, em peso da composição e de 0,001% a 2%, de preferência de 0,01% a 0,3% fosfato de monossódio, em peso da composição, são usados. Sem se ater à teoria, TSP e fosfato monossódico podem ter atividade quelante de íons de cálcio e, portanto, fornecem uma estabilização do monofluorofosfato (naquelas formulações contendo monoflurofosfato).
[0077] O termo "veículo aceitável para uso bucal", como usado neste documento, significa um veículo líquido ou semissólido, como uma pasta ou um gel que contém os ingredientes ativos da presente invenção e os libera na cavidade bucal. A água é comumente usada como um material carreador em composições bucais devido a muitos benefícios. Por exemplo, a água é útil como um auxiliar de processamento, é benigna à cavidade bucal e ajuda na rápida formação de espuma das pastas dentais. A água pode ser adicionada como um ingrediente por si mesmo ou pode estar presente como um veículo em outras matérias primas comuns, por exemplo, sorbitol e laurilsulfato de sódio. O termo ‘água total’, para uso na presente invenção, significa a quantidade total de água presente na composição para tratamento bucal, quer adicionada separadamente quer como um solvente ou veículo para outras matérias primas, excluindo, no entanto, aquela que pode estar presente como água de cristalização em certos sais inorgânicos.
[0078] As composições para tratamento bucal da presente invenção compreendem pelo menos cerca de 30% de um teor de água total. Em uma outra modalidade, a composição para tratamento bucal compreende de cerca de 30% a 75% de um teor de água total. Em uma outra modalidade, a composição para tratamento bucal compreende de cerca de 40% a cerca de 70% de um teor de água total. Em algumas modalidades, a composição inclui cerca de 45% a cerca de 65%, alternativamente de cerca de 40% a cerca de 60%, alternativamente de cerca de 50% a cerca de 70%, alternativamente de cerca de 50% a cerca de 60 %, alternativamente de cerca de 45% a cerca de 55%, alternativamente de cerca de 55% a cerca de 65%, alternativamente de cerca de 50% a cerca de 60%, alternativamente de cerca de 55%, alternativamente suas combinações, de um teor de água total. De preferência, a água é água USP.
[0079] A composição para tratamento bucal da presente invenção compreende um ou mais quelantes, conhecidos também como agentes quelantes. O termo "quelante", para uso na presente invenção, significa um ligante bidentado ou multidentado que tem ao menos dois grupos capazes de se ligarem a íons estanosos e, de preferência, a outros íons metálicos divalentes ou polivalentes e que, ao menos como parte de uma mistura de quelantes, é capaz de solubilizar os íons estanosos e outros íons metálicos opcionais na composição para tratamento bucal. Os grupos capazes de se ligarem a íons estanosos e outros íons metálicos incluem grupos carboxila, hidroxila e amina. Tipicamente, os quelantes úteis à presente invenção formarão, também, complexos estáveis solúveis em água com os íons estanosos.
[0080] Os quelantes adequados da presente invenção incluem C2 C6 ácidos dicarboxílicos e tricarboxílicos, como ácido succínico, ácido málico, ácido tartárico e ácido cítrico; C3-C6 ácidos monocarboxílicos substituídos por hidroxila, como ácido glicônico; ácido picolínico; aminoácidos como glicina; sais dos mesmos e misturas dos mesmos. Os quelantes podem ser, também, um polímero ou um copolímero no qual os ligantes quelantes encontram-se no mesmo monômero ou no monômero adjacente.
[0081] A composição para tratamento bucal compreende de 20 mMol a 200 mMol de um quelante. Os polímeros quelantes preferenciais são poliácidos selecionados a partir do grupo que consiste em um homopolímero de um monômero, um copolímero de dois ou mais monômeros diferentes e uma combinação dos mesmos, sendo que o monômero ou ao menos um dentre os dois ou mais monômeros diferentes selecionado a partir do grupo que consiste em ácido acrílico, ácido metacrílico, ácido itacônico, ácido maleico, ácido glutacônico, ácido aconítico, ácido citracônico, ácido mesacônico, ácido fumárico e ácido tíglico.
[0082] Particularmente preferencial é um copolímero de metilviniléter/ácido maleico (PVM/MA). São adequados, também, tripolifosfatos. Polifosfatos lineares de cadeia mais longa, embora sejam bons quelantes, são suscetíveis à hidrólise em composições aquosas. Sob hidrólise, eles formam ortofosfatos que formam complexos de zinco insolúveis. Em uma modalidade a composição compreende menos que 0,1% de polifosfatos que têm um comprimento de cadeia de quatro ou mais.
[0083] Os quelantes preferenciais de ácido orgânico da presente invenção compreendem citrato, malato, tartarato, gliconato, succinato, lactato, malonato, maleato e misturas dos mesmos, quer adicionados nas suas formas livres de ácido ou de sal.
[0084] Quelantes preferenciais incluem ácido fítico, sais de ácido fítico (por exemplo, fitato de sódio, fitato de potássio), gluconato e citrato.
[0085] A composição para tratamento bucal compreende de 0,01% a 5%, ou de 0,1% a 1% de um agente antimicrobiano, preferencialmente um agente antimicrobiano inorgânico, como uma fonte de íons de zinco. Fontes de íons de zinco preferenciais são citrato de zinco, gliconato de zinco, lactato de zinco e misturas dos mesmos.
[0086] A composição para tratamento bucal pode compreender, adicionalmente, uma quantidade eficaz de um agente anticárie. Em uma modalidade, o agente anticárie é uma fonte de íon fluoreto. Em uma modalidade, a fonte de íons fluoreto pode compreender um ou uma mistura de fluoreto de sódio, fluoreto de índio, fluoreto de amina ou monofluorofosfato de sódio (MFP). Em outra modalidade, a fonte de íons fluoreto é substancialmente isenta de um fluoreto estanoso. A fonte de íons fluoreto pode estar presente em uma quantidade suficiente para resultar em uma concentração de íons fluoreto na composição a 25°C e/ou em uma modalidade, pode ser usada em teores de 0,0025% a 5%, em peso, da composição para tratamento bucal, alternativamente de 0,005% a 2,0%, em peso, da composição para tratamento bucal, para fornecer eficácia anticárie. Exemplos de materiais adequados que produzem íon fluoreto são apresentados nas Patentes US n° 3.535.421 e 3.678.154.
[0087] Em uma modalidade, a fonte de íons fluoreto é monofluorofosfato de sódio, e em que a composição compreende de 0,0025% a 2% do monofluorofosfato de sódio, em peso, da composição, alternativamente de 0,5% a 1,5%, alternativamente de 0,6% a 1,7%, alternativamente, combinações dos mesmos. Em outra modalidade, a composição compreende de 0,0025% a 2% de uma fonte de íon fluoreto, em peso da composição.
[0088] Os abrasivos dentais são úteis nas composições para tratamento bucal devido à sua capacidade para remover manchas e película na superfície e para polimento dos dentes. As composições para tratamento bucal da presente invenção podem conter um abrasivo dental. Os abrasivos dentais úteis na composição para tratamento bucal da invenção em questão incluem muitos materiais diferentes. O material selecionado deve ser um que seja compatível com a composição de interesse e não provoque abrasão excessiva na dentina. Os abrasivos adequados incluem, por exemplo, sílicas incluindo géis e precipitados, sílica fundida, polimetafosfato de sódio insolúvel, alumina hidratada, e materiais abrasivos resinosos como produtos de condensação particulados de ureia e formaldeído.
[0089] Os abrasivos dentais à base de sílica de diversos tipos são preferenciais na presente invenção, por causa de seus benefícios exclusivos de excepcional desempenho de limpeza e polimento dental sem abrasão indevida do esmalte dental ou da dentina. Os materiais para polimento abrasivo à base de sílica da presente invenção, bem como outros abrasivos, têm, em geral, um tamanho médio de partícula na faixa de 0,1 a 30 μm e, de preferência, de 5 a 15 μm. O abrasivo pode ser sílica precipitada ou géis de sílica como os xerogéis de sílica disponíveis sob o nome comercial "Syloid" junto à W.R. Grace & Company, Davison Chemical Division e materiais de sílica precipitada como aqueles comercializados pela J.M. Huber Corporation sob o nome comercial de Zeodent®, especialmente as sílicas com a designação Zeodent® 119, Zeodent® 118, Zeodent® 109 e Zeodent® 129. Os tipos de abrasivos dentais à base de sílica úteis aos cremes dentais da presente invenção são descritos com mais detalhes nas Patentes U.S. N°s 4.340.583; 5.603.920; 5.589.160; 5.658.553; 5.651.958; e 6.740.311.
[0090] Alternativamente, as misturas de abrasivos dentais podem ser usadas, como misturas dos diversos tipos de abrasivos de sílica Zeodent® conforme mencionados acima, ou misturas de abrasivos de sílica e abrasivos contendo cálcio. As composições de solução dental, nebulizador bucal, enxaguatório bucal e gel não abrasivo da invenção em questão contêm, tipicamente, pouco ou nenhum abrasivo.
[0091] As composições para tratamento bucal da presente invenção podem incluir um agente adoçante (que é diferente de um flavorizante). Esses agentes adoçantes incluem sacarina, dextrose, sacarose, lactose, xilitol, maltose, levulose, aspartame, ciclamato sódico, D-triptofano, dihidrochalconas, acessulfame, sucralose, neotame, e misturas dos mesmos. Os agentes adoçantes são geralmente usados nas composições para tratamento bucal em teores de 0,005% a 5%, alternativamente de 0,01% a 1%, em peso, da composição, alternativamente de 0,1% a 0,5%, alternativamente, combinações dos mesmos.
[0092] As composições para tratamento bucal podem incluir uma quantidade eficaz de um agente antitártaro, o qual em uma modalidade, pode estar presente de 0,05% a 50%, alternativamente de 0,75% a 25%, alternativamente de 0,1% a 15%. Exemplos não- limitadores incluem aqueles descritos na Publicação U.S. N° 2011/0104081 A1 no parágrafo 64 e aqueles descritos na Publicação U.S. N° 2012/0014883 A1 nos parágrafos 63 a 68, bem como nas referências ali citadas. Um exemplo é um sal de pirofosfato como uma fonte de íon de pirofosfato. Em uma modalidade, a composição compreende pirofosfato tetrassódico (TSPP) ou pirofosfato dissódico, ou combinações dos mesmos, de preferência 0,01% a 2%, com mais preferência de 0,1% a 1% do sal de pirofosfato, em peso da composição. Sem se ater à teoria, TSPP pode proporcionar não apenas quelação de cálcio amenizando, assim, a formação de placas, mas também pode proporcionar o benefício adicional da estabilização pelo monofluorofosfato (naquelas formulações contendo monofluorofosfato).
[0093] As composições da presente invenção podem incluir um tensoativo. O tensoativo pode ser selecionado a partir de tensoativos aniônicos, não iônicos, anfotéricos, zwiteriônicos, catiônicos, de betaína ou misturas dos mesmos. A composição para tratamento bucal pode incluir um tensoativo em um teor de cerca de 0,1% a cerca de 50%, de cerca de 0,025% a cerca de 9%, de cerca de 0,05% a cerca de 5%, de cerca de 0,1% a cerca de 2,5%, de cerca de 0,5% a cerca de 2% ou de cerca de 0,1% a cerca de 1%, em peso, da composição total. Alguns exemplos não-limitadores de tensoativos aniônicos podem incluir aqueles descritos nos parágrafos 32, 33, 34 e 35 do documento US 2012/0082630 A1. Alguns exemplos não-limitadores de tensoativos zwiteriônicos ou anfotéricos podem incluir aqueles descritos no parágrafo 36 do documento US 2012/0082630 A1; tensoativos catiônicos podem incluir aqueles descritos nos parágrafos 37 da referência; e tensoativos não iônicos podem incluir aqueles descritos no parágrafo 38 da referência. um tensoativo preferencial é o lauril sulfato de sódio (SLS).
[0094] As composições para tratamento bucal da presente invenção podem incluir um agente corante (isto é, pigmentos, corantes e opacificantes). O agente corante pode estar sob a forma de uma solução aquosa, de preferência 1% de agente colorante em uma solução de água. Pode-se adicionar, também, dióxido de titânio à presente composição para tratamento bucal. O dióxido de titânio é um pó branco que confere opacidade às composições para tratamento bucal. O dióxido de titânio geralmente compreende de cerca de 0,25% a cerca de 5%, em peso da composição. Será entendido que os componentes selecionados para as composições precisam ser química e fisicamente compatíveis entre si.
[0095] A presente composição para tratamento bucal pode compreender os componentes auxiliares usuais e convencionais, que são conhecidos pelo versado na técnica. Será entendido que os componentes selecionados para as composições para tratamento bucal precisam ser química e fisicamente compatíveis entre si. Método de uso
[0096] A presente invenção também refere-se a métodos para o tratamento da cavidade bucal compreendendo a administração à cavidade de tratamento bucal de uma composição para tratamento bucal, de acordo com a presente invenção. Em uma modalidade, o termo "tratamento" refere-se à limpeza e ao polimento dos dentes. O método de uso da presente invenção compreende colocar as superfícies de esmalte dentário e a mucosa bucal de um indivíduo em contato com as composições para tratamento bucal, de acordo com a presente invenção. O método de tratamento pode consistir em escovação com um dentifrício ou enxágue com uma pasta fluida de dentifrício ou um enxaguatório bucal. Outros métodos incluem colocar o gel bucal tópico, spray bucal, pasta dental, dentifrício, gel dental, pós dentais, tabletes, gel subgengival, espuma, musse, goma de mascar, batom, esponja, fio dental, gel de petrolato, ou produto para dentadura ou outra forma em contato com a mucosa bucal e dentes de um indivíduo. Dependendo da modalidade, a composição para tratamento bucal pode ser usada tão frequentemente quanto uma pasta dental, ou pode ser usada com menos frequência, por exemplo, semanalmente, ou usada por um profissional na forma de uma pasta profilática ou outro tratamento intensivo.
[0097] Os exemplos e as descrições a seguir esclarecem mais detalhadamente as modalidades dentro do escopo da presente invenção. Estes exemplos são fornecidos somente para fins de ilustração e não devem ser considerados como uma limitação da presente invenção, uma vez que muitas variações da mesma são possíveis, sem que se desvie de seu caráter e âmbito.
[0098] Composições de pasta dental, de acordo com a presente invenção ("Amostra da Presente Invenção 1") e uma composição comparativa ("Amostra Comparativa 1") são mostradas abaixo com as quantidades de componentes em % em peso. Estas composições são produzidas por meio de métodos convencionais. Exemplo 2 - Estabilidade de Fases
[0099] A fim de determinar a estabilidade de fase por um período de tempo para a composição para tratamento bucal da presente invenção, o formato e o tamanho das gotículas de óleo são determinados com o uso de microscópio eletrônico de varredura (MEV). Amostras de creme dental são congeladas em etano líquido para efetuar criofratura. As amostras são, então, revestidas por pulverização com Pd/Au com o uso de dispositivo de aplicação de revestimento por pulverização resfriada EMS575X Peltier. As imagens MEV da amostra são obtidas usando-se um MEV Hitachi S-4800. O MEV foi operado a 3 kV, 14 mm WD e 15.000 x de ampliação.
[00100] Resultados: Micrografias da "Amostra da Presente Invenção 1" e da "Amostra Comparativa 1" são mostradas nas Figuras 2A e 2B, respectivamente. A Figura 2A mostra a formação de múltiplas camadas de gotículas coloidais a partir de creme dental formulado sem PEG. A Figura 2B não mostra a formação de gotículas coloidais quando o creme dental é formulado com 1% de PEG. Pela União Internacional de Química Pura & Aplicada (IUPAC), a definição de um coloide inclui as partículas de fase dispersa que têm um diâmetro entre aproximadamente 1 e 1000 nanômetros.
[00101] Os exemplos B a L na Tabela 2a-2c descrevem e demonstram, adicionalmente, o uso da presente invenção em modalidades de creme dental. Esses exemplos são fornecidos somente para fins de ilustração e não devem ser considerados como uma limitação da presente invenção, uma vez que muitas variações da mesma são possíveis. As composições de creme dental são mostradas abaixo com as quantidades dos ingredientes em % em peso. Estas composições são produzidas por meio de métodos convencionais. Tabela 2a: Formulações de Creme Dental
[00102] As dimensões e valores revelados na presente invenção não devem ser compreendidos como estando estritamente limitados aos valores numéricos exatos mencionados. Em vez disso, exceto onde especificado em contrário, cada uma dessas dimensões se destina a significar tanto o valor mencionado como uma faixa de valores funcionalmente equivalentes em torno daquele valor. Por exemplo, uma dimensão revelada como "40 mm" se destina a significar "cerca de 40 mm".
[00103] Cada documento citado na presente invenção, inclusive qualquer patente ou pedido de patente em referência remissiva ou relacionado, e qualquer pedido de patente ou patente em que o presente pedido reivindique prioridade ou benefício do mesmo, está desde já integralmente incorporado aqui por referência, exceto quando expressamente excluído ou, de outro modo, limitado. A menção a qualquer documento não é uma admissão de que constitui técnica anterior em relação a qualquer invenção apresentada ou reivindicada na presente invenção, nem de que por si só ou em qualquer combinação com qualquer outra referência ou referências, ensina, sugere ou descreve tal invenção. Além disso, se houver conflito entre qualquer significado ou definição de um termo mencionado neste documento e qualquer significado ou definição do mesmo termo em um documento incorporado por meio de referência, terá precedência o significado ou definição atribuído ao dito termo neste documento.
[00104] Embora tenham sido ilustradas e descritas modalidades específicas da presente invenção, será evidente para os versados na técnica que várias outras alterações e modificações podem ser feitas sem que se desvie do espírito e do escopo da invenção. Pretende-se, portanto, cobrir nas reivindicações anexas todas essas alterações e modificações que se enquadram no escopo da presente invenção.
Claims (14)
1. Composição para tratamento bucal, caracterizada pelo fato de que compreende: a) de 0,01% a 5% em peso da composição de uma fonte de íons de zinco; b) de 0,01% a 5% em peso da composição de uma composição de sabor; c) de 30% a 75% em peso da composição de um teor de água total; d) de 0,1% a 3% em peso da composição de um primeiro umectante compreendendo polietileno glicóis (PEGs), que têm um peso molecular médio na faixa de 300 Da a 600 Da; e e) de 0,01% a 5% em peso da composição de um sistema espessante compreendendo uma combinação de carboximetilcelulose (CMC), hidroxietilcelulose (HEC), e carragenina; em que a composição para tratamento bucal compreende menos de 1% de íons estanosos e em que a composição para tratamento bucal é uma emulsão de óleo em água com uma fase dispersa que compreende gotículas de óleo com um tamanho médio de partícula de 1 nm a 100 nm, em que as medições de tamanho de partícula são realizadas usando Dispersão Dinâmica de Luz (DSL) e o tamanho médio de partícula médio é definido como o valor médio de pico, ponderado pelo parâmetro do eixo Y..
2. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o sistema espessante compreende: (i) de 0,2% a 2,5% em peso da composição de carboximetilcelulose (CMC); (ii) de 0,1% a 1,0% em peso da composição de hidroxietilcelulose (HEC); e (iii) de 0,2% a 2,5% em peso da composição de carragenina.
3. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente, de 35% a 60% em peso da composição de pelo menos um umectante secundário selecionado do grupo que consiste em sorbitol, glicerina, xilitol, butilenos glicol, propileno glicol, trimetil glicina, e misturas dos mesmos.
4. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o umectante secundário compreende de 40% a 55%, em peso da composição para tratamento bucal de sorbitol.
5. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o pH é 4 a 11, de 5 a 8 ou de 6 a 8.
6. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição para tratamento bucal compreende de 0,1% a 3%, ou 1% a 2,5% do sistema espessante que compreende uma combinação de carboximetilcelulose (CMC), hidroxietilcelulose (HEC) e carragenina.
7. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição para tratamento bucal compreende 0,5% a 2% da composição de sabor.
8. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o íon de zinco é selecionado do grupo que consiste em citrato de zinco, gluconato de zinco, lactato de zinco e misturas dos mesmos.
9. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição para tratamento bucal compreende de 0,1% a 2% da fonte de íon zinco.
10. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende, adicionalmente, de 250 ppm a 5000 ppm de íons fluoreto, compreendendo uma fonte de um ou uma mistura de fluoreto de sódio, fluoreto de índio, fluoreto de amina ou monofluorofosfato de sódio (MFP).
11. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição de sabor tem uma Constante Dielétrica (DEC) de 1 a 15, ou de 1 a 10, ou de 1 a 5.
12. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição de sabor tem um Número de Água (WN) de 1 a 79, ou de 1 a 50 ou de 1 a 25.
13. Composição para tratamento bucal, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição flavorizante compreende pelo menos 10% em peso da composição flavorizante de um ou mais componentes de sabor com um logaritmo calculado de base 10 de coeficiente de partição de octanol/água (ClogP) menor que 2,77, ou pelo menos 20% em peso, ou pelo menos 30% em peso, ou pelo menos 40% em peso dos componentes de sabor tendo um ClogP menor que 2,77 .
14. Composição para tratamento bucal de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que compreende: a) de 0,1% a 2% em peso da composição de citrato de zinco; b) de 0,5% a 2% em peso da composição da composição de sabor; e c) de 1% a 2,5% da composição do sistema espessante.
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