CN106456459B - 包含聚乙二醇以提供物理稳定性的口腔护理组合物 - Google Patents

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Abstract

具有聚乙二醇的某些口腔护理组合物是更加相稳定的，尤其是具有某些风味剂的情况。

Description

包含聚乙二醇以提供物理稳定性的口腔护理组合物
技术领域
本发明涉及口腔护理组合物，尤其是牙粉。
背景技术
牙粉组合物熟知用于牙齿和口腔卫生护理。对于许多市场和消费者而言，高水含量并且高碳酸盐含量的制剂底物是高性价比的。然而，该底物有时具有相稳定性问题，当存在高温和/或长分配时间(例如>5个月)时，如在某些发展中国家市场，所述问题通常加剧。牙粉中和口腔护理组合物中的风味剂对使用者体验和产品可接受性而言是关键性的。然而，据最近观察，相同风味剂组分在这些制剂底物中造成相稳定性问题。需要提供具有消费者可接受的风味剂的相稳定的口腔护理制剂。
发明内容
本发明基于以下观察：一些风味剂组分造成牙膏制剂相稳定性难题，尤其是具有高水含量和高碳酸盐含量的那些制剂底物。这些相稳定性难题的令人惊奇的解决方法是使用聚乙二醇(“PEG”)，尤其是PEG-9至PEG-13。不受理论的束缚，PEG经由以下一个或多个机制稳定牙膏制剂乳液：改善风味剂的溶解度；提高表面活性剂(例如月桂基硫酸钠)的溶解性；或降低表面活性剂的临界胶束浓度。
本发明的一个优点是与多种风味剂相容的具有高水含量和高碳酸盐含量的牙膏制剂(适应多个市场和消费者细分)，尤其是具有中等至低极性，尤其是低极性的那些风味剂。没有制剂设计师可用的低极性风味剂或风味剂成分，使用者可用的风味剂范围就会受到限制。
本发明的另一个优点是相稳定的组合物。“相稳定性”是指环境条件下，在所限定时间段内，在视觉上(即对于肉眼)没有液体与口腔护理组合物(例如牙膏)主体分离。换句话讲，相稳定的组合物将抵抗脱水收缩。在一个实施方案中，本发明的口腔护理组合物在环境条件下4个月后，优选6个月后是相稳定的，或在环境条件下12个月后，或甚至更久后是相稳定的。
本发明的另一个优点在于，它包含少量湿润剂(例如山梨醇、甘油)，或不含或基本上不含湿润剂。这使制剂成本和复杂性最小化。
本发明的一个方面提供牙粉组合物，所述组合物包含：(a)按所述组合物的重量计20％至75％，优选50％至60％的水；(b)按所述组合物的重量计25％至60％，优选27％至47％的含钙磨料，优选地，其中所述含钙磨料为碳酸钙；(c)按所述组合物的重量计0.1％至15％，优选1％至10％的聚乙二醇(PEG)；和(d)按所述牙粉组合物的重量计0.001％至5％的风味剂组合物。
本发明的另一个方面提供口腔护理组合物，所述组合物包含：(a)按所述组合物的重量计20％至75％，优选50％至60％的水；(b)按所述组合物的重量计25％至60％，优选27％至47％的含钙磨料，优选地，其中所述含钙磨料为碳酸钙；(c)按所述组合物的重量计0.1％至15％的聚乙二醇(PEG)，优选地，其中所述PEG具有200道尔顿至1,000道尔顿的平均分子量范围；和(d)按所述口腔护理组合物的重量计0.001％至5％的风味剂组合物。
本发明的另一个方面提供处理牙釉质的方法，所述方法包括用本发明的牙粉组合物刷牙的步骤；或包括使牙齿接触本发明的口腔护理组合物的步骤。
附图说明
图1标示四种风味剂组合物的已知风味剂成分及其ClogP值。
图2是详述制剂实施例1-15的组分的表。
图3A和3B为相不稳定组合物(图3A)和相稳定组合物(图3B)的扫描电镜(SEM)图像。
图4为比较四种制剂之间胶束间距和胶束尺寸的同步数据。
虽然说明书最后由权利要求书具体地指出并清楚地要求保护本发明，但据信本发明将由以下说明更好地理解。
具体实施方式
定义
如本文所用，术语“口服用载体”是指合适的载体或成分，其可用于形成本发明的组合物和/或以安全且有效的方式将本发明的组合物施用到口腔。
如本文所用，术语“包括(包含)”意指可添加除具体提及的那些之外的步骤和成分。该术语涵盖了术语“由...组成”和“基本上由...组成”。本发明的组合物可包含本文所述的本发明基本成分和显著条件、以及本文所述的任何附加的或任选的成分、组分、步骤或限制条件，由其组成并且基本上由其组成。
如本文所用，术语“有效量”是指化合物或组合物的量足以促成积极的有益效果，口腔健康有益效果，和/或足够低的量以避免严重的副作用，即在技术人员的合理判断范围内提供合理的效益风险比。在一个实施方案中，“有效量”是指按所述组合物的重量计至少0.01％，或至少0.1％的材料。
如本文所用，术语“口腔组合物”是指如下的产品：所述产品在通常的使用过程中在口腔中保留足够长的时间以接触某些或全部的牙齿表面和/或口腔组织以用于口腔活性的目的。在一个实施例中，组合物为“口腔护理组合物”，这是指当用于口腔中时，组合物提供有益效果。本发明的口腔组合物可以是各种形式的，包括牙膏、牙粉(dentifrice)、牙胶、牙粉(tooth powders)、片剂、漱口液、龈下凝胶、泡沫、坠子、口香糖、唇膏、海绵、牙线、抛光糊剂、凡士林凝胶或义齿产品。在一个实施例中，口腔组合物为糊剂和凝胶的形式。在另一个实施方案中，口腔组合物为牙粉的形式。还可将口腔组合物掺入到薄带或薄膜上，以直接施用或粘附到口腔表面上，或掺入牙线中。
如本文所用，除非另外指明，术语“牙粉”是指用于清洁口腔表面的糊剂、凝胶、粉末、片剂、或液体制剂。如本文所用，术语“牙齿”是指自然牙齿以及人造牙齿或假牙。
除非另外说明，所有百分比、份数和比率均基于本发明组合物的总重量计。除非另外指明，所有此类涉及所列成分的重量均基于活性物质含量计，并因此不包括可包含于可商购获得的材料中的溶剂或副产物。本文中，术语“重量百分比”可表示为“重量％”。除非另外指明，如本文所用，所有分子量为重均分子量，其以克/摩尔表示。
如本文所用，当用于权利要求中时，包括“一个”和“一种”的冠词应被理解为是指一种或多种受权利要求书保护的或所述的物质。
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”、“具有”的含义是非限制性的，即可加入不影响结果的其它步骤和其它成分。以上术语涵盖术语“由……组成”和“基本上由……组成”。
如本文所用，单词“优选的”、“优选地”和它们的变体是指在特定环境下能够提供特定有益效果的本发明的实施方案。然而，其它的实施方案在相同或其它的环境下也可为优选的。此外，一个或多个优选实施方案的表述并不表示其它实施方案是不可用的，并且不旨在从本发明的范围中排除其它的实施方案。
水
本文中，本发明的组合物包含按所述组合物的重量计20％至75％的总水。在一个实施方案中，所述组合物包含按所述组合物的重量计40％至70％，或45％至65％，或40％至60％，或50％至70％，或50％至60％，或45％至55％，或55％至65％，或50％至60％，或约55％，或它们的组合的水。可将水加入到所述制剂中，并且/或者水可因包含其它成分而进入所述组合物中。优选地，所述水为USP水。
含钙磨料
本发明的组合物包含20重量％至60重量％的含钙磨料，其中所述含钙磨料选自碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、正磷酸钙、偏磷酸钙、聚磷酸钙、钙氧磷灰石、碳酸钠、以及它们的组合。在优选的实施方案中，所述组合物包含按所述组合物的重量计25％至60％，更优选25％至50％，甚至更优选25％至40％，还甚至更优选26％至39％，或27％至47％，或27％至37％，或30％至35％，或30％至34％，或它们的组合的含钙磨料。
在一个实施方案中，所述含钙磨料为碳酸钙。在优选的实施方案中，所述含钙磨料选自精细研磨的天然白垩、研磨的碳酸钙、沉淀碳酸钙、以及它们的组合。
精细研磨的天然白垩(FGNC)是可用于本发明中的更优选含钙磨料中的一种。它得自石灰石或大理石。FGNC也可通过在研磨期间涂覆或研磨后热处理来化学或物理改性。典型的涂覆材料包括硬脂酸镁或油酸镁。FGNC的形态可在研磨过程期间，通过使用不同研磨技术如球磨、气流分级研磨或螺旋喷射研磨来改进。天然白垩的一个示例描述于WO 03/030850中，其具有1至15μm的中值粒度和0.5至3m2/g的BET表面积。天然碳酸钙可具有325至800目，或选自325、400、600、800目、或它们的组合的粒度；另选地，所述颗粒为0.1至30微米，或0.1至20微米，或5至20微米。
在一个实施方案中，本发明的组合物不含或基本上不含硅酸盐。
PEG
本发明的组合物可包含聚乙二醇(PEG)，其具有占所述组合物的不同重量百分比以及各种平均分子量范围。在本发明的一个方面，所述组合物具有按所述组合物的重量计0.1％至15％，优选0.2％至12％，更优选0.3％至10％，还更优选0.5％至7％，或1％至5％，或1％至4％，或1％至2％，或2％至3％，或4％至5％，或它们的组合的PEG。在本发明的另一个方面，PEG为具有100道尔顿至1600道尔顿，优选200至1000，或400至800，或500至700道尔顿，或它们的组合的平均分子量范围的PEG。PEG是通过环氧乙烷与具有以下通式的乙二醇等同物的加成反应形成的水溶性线型聚合物：H-(OCH2CH2)n-OH。PEG的一个供应商是CARBOWAXTM品牌的Dow Chemical Company。
甜味剂
本文的口腔护理组合物可包括甜味剂。这些包括甜味剂如糖精、右旋糖、蔗糖、乳糖、麦芽糖、左旋糖、天冬甜素、环己氨基磺酸钠、D-色氨酸、二氢查耳酮、丁磺氨、三氯蔗糖、纽甜、以及它们的混合物。甜味剂通常以按所述组合物的重量计0.005％至5％，或0.01％至1％，或0.1％至0.5％，或它们的组合的含量在口腔组合物中使用。
氟离子源
所述组合物可包含有效量的抗龋齿剂。在一个实施例中，抗龋齿剂是氟离子源。可存在足量的氟离子以在25℃组合物中提供氟离子浓度，和/或在一个实施方案中，用量可为按所述组合物的重量计约0.0025％至约5％，或按所述组合物的重量计约0.005％至约2.0％，以提供抗龋齿功效。适宜的产生氟离子的材料的示例公开于美国专利3,535,421和3,678,154中。代表性的氟离子源包括：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、氟化胺、单氟磷酸钠和氟化锌。在一个实施例中，口腔护理组合物包含氟化物源，所述氟化物源选自氟化亚锡、氟化钠、以及它们的混合物。在一个实施方案中，所述氟离子源为单氟磷酸钠，并且其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0.0025％至2％，或0.5％至1.5％，或0.6％至1.7％，或它们的组合的单氟磷酸钠。在另一个实施方案中，所述组合物包含按所述组合物的重量计0.0025％至2％的氟化物离子源。
pH
所述口腔组合物的pH可大于pH 7.8，或8至13，更优选9至12，或大于8，或大于9，或9至11，或9至10，或它们的组合。
描述了评定牙粉pH的方法。经由具有自动温度补偿(ATC)探头的pH计，测定pH。所述pH计能够读至0.001pH单位。所述pH电极可选自以下中的一种：(i)Orion Ross Sure-Flow组合：玻璃体-VWR#34104-834/Orion#8172BN或VWR#10010-772/Orion#8172BNWP；环氧树脂体-VWR#34104-830/Orion#8165BN或VWR#10010-770/Orion#8165BNWP；半微量环氧树脂体-VWR#34104-837/Orion#8175BN或VWR#10010-774/Orion#3175BNWP；或(ii)OrionPerpHect组合：VWR#34104-843/Orion#8203BN半微量玻璃体；或(iii)适宜的等同物。自动温度补偿探头为Fisher Scientific目录号13-620-16。
用去离子水配制25重量％的牙粉浆液，然后使用SORVALL RC 28S离心机和SS-34转子，在15000转每分钟下离心10分钟(或等同引力，24149g力)。一分钟后或读数稳定后，评定上清液的pH。每次pH评定后，用去离子水洗涤电极。用实验室级薄纸擦去任何过量的水。当不使用时，使电极保持浸没在pH 7缓冲液或适当电极储存液中。
pH调节剂
本文的口腔护理组合物可包含有效量的pH调节剂，或其中所述pH调节剂为pH缓冲剂。如本文所用，pH调节剂是指可用于将牙粉组合物pH调节至上文确定的pH范围的试剂。pH调节剂可包括碱金属氢氧化物、氢氧化铵、有机铵化合物、碳酸盐、倍半碳酸盐、硼酸盐、硅酸盐、磷酸盐、咪唑、以及它们的混合物。具体的pH试剂包括磷酸一钠(磷酸二氢钠)、磷酸三钠(磷酸三钠十二水合物或TSP)、苯甲酸钠、苯甲酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碱金属碳酸盐、碳酸钠、咪唑、焦磷酸盐、葡萄糖酸钠、乳酸、乳酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、或磷酸。在一个实施方案中，使用按所述组合物的重量计0.01％至3％，优选0.1％至1％的TSP，和按所述组合物的重量计0.001％至2％，优选0.01％至0.3％的磷酸一钠。不受理论的束缚，TSP和磷酸一钠也可具有钙离子螯合活性，从而提供一定的单氟磷酸盐稳定性(包含单氟磷酸盐的那些制剂中)。
抗牙结石剂
所述口腔护理组合物可包括有效量的抗牙结石剂，在一个实施方案中，其含量可为按所述口腔护理组合物的重量计约0.05％至约50％，或约0.05％至约25％，或约0.1％至约15％。非限制性示例包括US 2011/0104081 A1第64段中所述的那些，和US 2012/0014883A1第63至68段中所述的那些，以及其中引用的参考文献中所述的那些。一个示例是作为焦磷酸根离子源的焦磷酸盐。在一个实施方案中，所述组合物包含焦磷酸四钠(TSPP)或焦磷酸二钠，或它们的组合，包含按所述组合物的重量计优选0.01％至2％，更优选0.1％至1％的焦磷酸盐。不受理论的束缚，TSPP可不仅提供钙螯合作用，从而减少牙斑形成，而且提供附加的单氟磷酸盐稳定有益效果(在包含单氟磷酸盐的那些制剂中)。
表面活性剂
本文的组合物可包括表面活性剂。所述表面活性剂可选自阴离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性表面活性剂、两性离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、或它们的混合物。口腔护理组合物可包括含量为按总组合物的重量计约0.1％至约10％，约0.025％至约9％，约0.05％至约5％，约0.1％至约2.5％，约0.5％至约2％，或约0.1％至约1％的表面活性剂。阴离子表面活性剂的非限制性示例可包括描述于US 2012/0082630 A1第32、33、34、和35段中的那些。两性离子或两性表面活性剂的非限制性示例可包括描述于US 2012/0082630 A1第36段的那些；阳离子表面活性剂可包括描述于所述参考文献第37段的那些；并且非离子表面活性剂可包括描述于所述参考文献第38段的那些。在一个实施方案中，所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1％至5％，优选0.1％至3％，或0.3％至3％，或1.2％至2.4％，或1.2％至1.8％，或1.5％至1.8％，或它们的组合的阴离子表面活性剂月桂基硫酸钠(SLS)。
增稠剂
本文口腔护理组合物可包含一种或多种增稠剂。增稠剂可以按所述组合物的重量计约0.01％至约15％，或约0.1％至约10％，或约0.1％至约5％的量使用。非限制性示例可包括US 2008/0081023 A1第134至137段中以及其中引用的参考文献中所述的那些。
在一个实施方案中，所述组合物包含直链硫酸化多糖作为增稠剂。角叉菜胶或卡拉胶是直链硫酸化多糖的一个示例。一般来讲，角叉菜胶可基于硫酸盐化程度而变化，其包括：k-角叉菜胶、ι-角叉菜胶和λ-角叉菜胶。可使用角叉菜胶的组合。在一个实施方案中，所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1％至3％，优选0.5％至2％，或0.6％至1.8％，或它们的组合的直链硫酸化多糖。在一个实施方案中，使用ι-角叉菜胶。
在一个实施方案中，所述组合物包含二氧化硅试剂，优选由硅酸钠溶液获得的通过用酸去稳定化以获得非常精细颗粒的增稠二氧化硅。一个可商购获得的示例为得自Engineered Materials的
Figure BDA0001147663800000082
品牌二氧化硅(例如
Figure BDA0001147663800000081
103、124、113、115、163、165、167)。在一个实施方案中，所述组合物包含按所述组合物的重量计0.5％至5％，优选1％至4％，或1.5％至3.5％，或2％至3％，或2％至5％，或1％至3％，或它们的组合的二氧化硅试剂。
在一个实施方案中，所述组合物包含羧甲基纤维素(“CMC”)。CMC通过用强碱和一氯乙酸或其钠盐处理而由纤维素制得。不同的变体在商业上由粘度来表征。一个可商购获得的示例为以商品名AqualonTM购Ashland Special Ingredients的CMC(例如AqualonTM7H3SF；AqualonTM9M3SF AqualonTMTM9A；AqualonTMTM12A)。在一个实施方案中，所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1％至3％，优选0.5％至2％，或0.6％至1.8％，或它们的组合的CMC。
在另一个实施方案中，所述增稠剂可包含直链硫酸化多糖(例如角叉菜胶)、CMC，并且为成本节约的目的，优选还包含增稠二氧化硅，同时达到粘度和弹性的恰当平衡。在一个实施方案中，所述组合物包含增稠剂，所述增稠剂包含：(a)按所述口腔护理组合物的重量计0.01％至小于1.4％，优选0.1％至1.3％，更优选0.5％至1.3％的角叉菜胶；和(d)按所述口腔护理组合物的重量计大于0.4重量％至2重量％，优选0.5％至1.8％，更优选0.6％至1.8％的羧甲基纤维素(CMC)。在另一个实施方案中，上述增稠剂还包含按所述口腔护理组合物的重量计0.5％至5％，优选1％至4％的增稠二氧化硅。
低含量或不含润湿剂
本文的组合物可基本上不含或不含润湿剂，或包含低含量的润湿剂。就本发明而言，术语“润湿剂”包括可食用多元醇如甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、丙二醇、以及它们的组合。在一个实施方案中，所述湿润剂选自山梨醇、甘油、以及它们的组合。在另一个实施方案中，所述润湿剂为山梨醇。在一个实施方案中，所述组合物包含按所述组合物的重量计0％至小于20％的润湿剂，优选按所述组合物的重量计0％至10％，或0％至5％，或0％至3％，或0％至2％，或0％至1％，或小于20％，或小于19％，18％，15％，12％，8％，7％，6％，4％，3％，2％，1％，或小于0.5％；或大于1％，或大于2％，5％，10％，或15％；或它们的组合的润湿剂。在另一个实施方案中，所述组合物包含按所述组合物的重量计小于20％的山梨醇。
在另选的实施方案中，本发明的组合物包含润湿剂，优选按所述组合物的重量计1％至15％的润湿剂。
着色剂
本文的口腔护理组合物可包含着色剂。二氧化钛是着色剂的一个示例。二氧化钛是给组合物增加不透明度的白色粉末。二氧化钛的含量一般可为按所述组合物的重量计约0.25％至约5％。
风味剂
本文的组合物可包含按所述组合物的重量计约0.001％至约5％，或约0.01％至约4％，或约0.1％至约3％，或约0.5％至约2％，或1％至1.5％，或0.5％至1％，或它们的组合的风味剂组合物。在最广泛的意义上，使用术语风味剂组合物包括风味剂成分、或感觉剂、或感觉试剂、或它们的组合。风味剂成分可包括US 2012/0082630 A1第39段中描述的那些；并且感觉剂和感觉剂成分可包括40–45段所述的那些，将所述文献以引用方式并入本文。不包括在风味剂组合物定义中的是“甜味剂”(如上所述)。
风味剂组合物或风味剂成分的示例包括：薄荷油、冬青油、丁香芽油、桂皮、鼠尾草、欧芹油、甘牛至草、柠檬、橙、丙烯基乙基愈创木酚、天芥菜精、4-顺式-庚烯醛、丁二酮、对叔丁基苯基乙酸甲酯、水杨酸甲酯、水杨酸乙酯、乙酸1-薄荷酯、噁烷酮、α-紫罗兰酮、肉桂酸甲酯、肉桂酸乙酯、肉桂酸丁酯、丁酸乙酯、乙酸乙酯、邻氨基苯甲酸甲酯、乙酸异戊酯、丁酸异戊酯、己酸烯丙酯、丁子香酚、桉树脑、百里酚、肉桂醇、辛醇、辛醛、癸醇、癸醛、苯乙醇、苄醇、α-萜品醇、里哪醇、苧烯、橙花醛、柠檬醛、香叶醛、香叶醇、橙花醇、麦芽酚、乙基麦芽酚、茴香脑、二氢茴香脑、香芹酮、薄荷酮、β-大马酮、紫罗酮、γ-癸内酯、γ-壬内酯、γ-十一烷酸内酯、或它们的组合。一般来讲，适宜的风味剂成分是结构特征和官能团较不倾向于氧化还原反应的化合物。这些包括饱和的或包含稳定芳族环或酯基团的风味剂成分衍生物。
感觉剂如清凉、温暖、和麻刺感试剂可用于向消费者递送信号。最熟知的凉爽剂是薄荷醇，尤其是l-薄荷醇，其天然存在于薄荷油中。在合成的凉爽剂中，许多是薄荷醇的衍生物或者与薄荷醇结构上相关的，即包含环己烷部分、以及是官能团衍生的，所述官能团包括羧酰胺、缩酮、酯、醚和醇。示例包括对薄荷酰胺化合物，如N-乙基对薄荷-3-酰胺或N-(4-氰甲基苯基)-对薄荷酰胺(EVERCOOL 180)。结构上与薄荷醇不相关的合成羧酰胺凉爽剂的示例是N,2,3-三甲基-2-异丙基丁酰胺。附加示例性合成凉爽剂包括醇衍生物如3-1-薄荷氧基丙-1,2-二醇、异蒲勒醇、对薄荷烷-3,8-二醇；薄荷酮甘油缩酮；薄荷酯如乙酸薄荷酯、乙酰乙酸薄荷酯、乳酸薄荷酯和琥珀酸单薄荷酯。
结构上与薄荷醇无关但是已报道具有类似的生理清凉效果的其它试剂包括α-酮基烯胺衍生物，其被描述于美国专利6,592,884中，包括3-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮(3-MPC)、5-甲基-2-(1-吡咯烷基)-2-环戊烯-1-酮(5-MPC)；2,5-二甲基-4-(1-吡咯烷基)-3(2H)-呋喃酮(DMPF)；icilin(也称为AG-3-5，化学名142-羟基苯基]-4-[2-硝基苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶-2-酮)。
加温剂的一些示例包括乙醇；烟酸酯例如烟酸苄酯；多元醇；壬酰基香兰酰胺；壬酸香兰基醚；香兰醇烷基醚衍生物如香兰基乙基醚、香兰基丁基醚、香兰基戊基醚和香兰基己基醚；异香兰醇烷基醚；香兰醇***；藜芦基醇衍生物；取代苄醇衍生物；取代苄醇烷基醚；香兰丙二醇缩醛；乙基香兰丙二醇缩醛；姜提取物；生姜油；姜醇；姜油酮；或它们的组合。
一些麻刺剂的示例包括辣椒碱；同型辣椒碱、金钮扣油树脂、花椒、花椒麻素-I、花椒麻素II、山椒酰胺、胡椒碱、哌啶、千日菊酰胺、4-(1-甲氧基甲基)-2-苯基-1,3-二氧戊烷、或它们的组合。
风味剂极性
风味剂组合物的极性可通过介电常数或水指数来表征。风味剂组合物的各个风味剂成分可通过其辛醇-水分配系数来表征。
测量风味剂组合物的介电常数是测定风味剂成分混合物的相对极性的便利途径。通过在其间具有测试液体的两个导电板之间放置电荷，来测量介电常数(DEC)。这些测试材料或电介质用作绝缘体，所述绝缘体对电容进行充电或对电路存储容量进行充电。可易于通过使用Brookhaven生产的870型介电常数测量仪，测量大多数液体的DEC。对口腔护理产品中所用的大多数液体，DEC从极度疏水性液体的2变化至水的80。许多风味剂组合物具有6至11的DEC，并且各个风味剂成分可从2变至22。一般来讲，具有高DEC值的风味剂组合物比具有低DEC值的那些更易于溶解。一般来讲，风味剂组合物也比它们各个风味剂成分更易于乳化(故称“相互溶解力增加”)。材料的DEC与其溶解度参数(SP)密切相关(R2＝.92)。SP为预测材料溶解度和疏水性所用的通用参数。还参见“Computation of dielectricconstants of solvent mixtures and electrolyte solutions”，Wang和Anderko，FluidPhase Equilibria 186，103(2001)。在一个实施方案中，风味剂组合物具有1至3.5的DEC(即“低极性”)，或大于3.5至8的DEC(即“中等极性”)，或大于8，或大于8至15的DEC(即“高极性”)。在另一个实施方案中，所述风味剂组合物具有1至小于6的DEC，或所述风味剂组合物具有6至8的DEC，或所述风味剂组合物还具有6至11的DEC。在另一个实施方案中，所述风味剂组合物具有1至15，或1至10，或1至5，或1至4，或它们的组合的DEC。
水值(WN)是测量风味剂极性的另一种测试。水值定义为达到溶液中持久浊度所需的水的克数，所述溶液由10克风味剂组合物和30克1,2-己二醇组成。一般来讲，水值随极性增加变化而增加。大多数风味剂组合物的水值从约20克变至超过30克。一般来讲，高于30的值由掺入亲水性材料如水杨酸甲酯、香芹酮、合成桂皮、丁子香酚、WS 23、MGA、或TK 10造成。“高凉异国橙”是具有7.4的低WN，但是具有12.6的高DEC的风味剂组合物的优异示例。不受理论的束缚，高DEC归因于存在凉爽剂，而低WN由萜烯造成。这表明，该风味剂组合物将比具有29.7的WN和12.3的DEC的“肉桂薄荷”更难溶解。
在一个实施方案中，风味剂组合物具有低于23(即“低极性”)的WN，或1至23，或1至20，或1至17，或1至16，或1至15，或1至15，或15及以下的WN。在另一个实施方案中，WN为23至35(即“中等极性”)，或WN为23至40，或23至30，或23至29。在另一个实施方案中，WN大于45(即“高极性”)，或WN大于50，或55，或60，或WN为45至大于200，或45至200，或45至79，或它们的组合。在另一个实施方案中，风味剂组合物具有小于30、或小于29，或28、27、26、25、24、23、22、21或21，或至少1、或2、3，或1至30，或它们的组合的WN。在另一个实施方案中，风味剂组合物具有1至79，或1至50，或1至25的WN。
本发明的各个风味剂成分(构成风味剂组合物)可由它们的辛醇/水分配系数(“P”)限定。风味剂成分的辛醇/水分配系数是其在辛醇中与在水中平衡浓度之间的比率。风味剂成分的分配系数可更方便地以其以10为底的对数logP的形式给出。已报导了许多风味剂成分的logP值。参见例如得自Daylight Chemical Information Systems，Inc.(“Daylight CIS”)(Irvine，California)的Pomona 92数据库。然而，最方便由许可证同样可用的得自Daylight CIS的Daylight Software 4.94版中包含的Biobyte ClogP程序计算logP值。当在Pomona92数据库中可得到实验logP值时，该程序也可列出这些值。计算的logP(“ClogP”)由Hansch和Leo的分段方法测定(参考A.Leo，在Comprehensive MedicinalChemistry，第4卷，C.Hansch、P.G.Sammens、J.B.Taylor和C.A.Ramsden编辑，第295页，Pergamon Press，1990中所述)。分段方法基于各风味剂成分的化学结构，并且考虑到原子的数目和类型、原子连通性和化学键合。在选择风味剂成分组成风味剂组合物时，优选使用ClogP值而不是实验logP值，所述ClogP值是最可靠的，并且是被广泛使用的该物理化学性质的估值。
图1提供四种不同风味剂组合物的大部分风味剂成分，包括它们的重量百分比(相对于所述风味剂组合物)，和根据上述方法提供的它们的ClogP值。提供各种风味剂成分的通用名和化学名以及CAS号。四种不同的风味剂组合物包括标示为“T”的高极性组合物；标示为“A”和“W”的两种中等极性组合物；和最后低极性“C”。不是所有风味剂成分均可基于所用分析技术标识，或是专属于供应商的。
一般来讲，风味剂组合物包含较高ClogP值的风味剂成分越多，风味剂成分对整个制剂相稳定性具有的负面效应越大。本发明提供配制灵活性，甚至用具有较大百分比的具有高ClogP值的风味剂成分的那些风味剂组合物配制。因此，风味剂组合物可通过它们具有较高ClogP值的风味剂成分的重量百分比来表征。在一个实施方案中，所述风味剂组合物包含按所述风味剂组合物的重量计至少50％，或至少60％，或至少70％，或至少75％，或50％至90％，或60％至90％，或70％至95％，或75％至85％的一种或多种具有至少3.06及更高的ClogP的风味剂成分，或一种或多种具有3.06至6的ClogP，或3.06至5的ClogP，或3.06至4.71的ClogP的风味剂成分。在一个实施方案中，存在1、2、3、4、5、6、7、或更多种符合这些上述特征的不同风味剂成分。
在另一个实施方案中，所述风味剂组合物包含按所述风味剂组合物的重量计至少60％，或至少70％，或至少75％，或60％至90％，或65％至95％，或70％至80％的一种或多种具有至少4.26及更高的ClogP的风味剂成分，或一种或多种具有4.26至6的ClogP，或4.26至5的ClogP，或4.26至4.71的ClogP的风味剂成分。在一个实施方案中，存在1、2、3、4、5、6、7、或更多种符合这些上述特征的不同风味剂成分。
在另一个实施方案中，所述风味剂组合物包含按所述风味剂组合物的重量计至少50％，或至少55％，或至少60％，或至少65％，或50％至90％，或55％至95％，或65％至85％，或它们的组合的具有至少4.38及更高的ClogP的风味剂成分，或一种或多种具有4.38至6的ClogP，或4.38至5的ClogP，或4.38至4.71的ClogP的风味剂成分。在一个实施方案中，存在1、2、3、4、5、6、7、或更多种符合这些上述特征的不同风味剂成分。
L-薄荷醇是用于牙粉制剂的许多风味剂组合物中的常见风味剂成分。然而，风味剂组合物中或牙粉组合物整体中的该风味剂成分在足够高的含量下也可造成相稳定性难题。因此，在一个实施方案中，所述风味剂组合物包含按所述风味剂组合物的重量计至少40％，或至少45％，或至少50％，或至少55％，或至少60％的L-薄荷醇，或所述L-薄荷醇按所述组合物的重量计占40％至100％，或45％至95％，或50％至90％，或55％至85％，或60％至80％，或它们的组合。
本发明的风味剂组合物可包含风味剂成分的任何组合。本文所用的四种风味剂组合物示例包括表1的那些，示出它们的相对极性和它们相应的DEC和WN值。
表1：
<u>风味剂组合物</u> <u>相对极性</u> <u>介电常数(DEC)</u> <u>水值(WN)</u>
风味剂C 低 3.26 15
风味剂A 中等 5.17 23.1
风味剂W 中等 5.75 24
风味剂T 高 9.48 46
图1提供风味剂C、A、W、和T的大多数风味剂成分，包括它们的重量百分比(相对于风味剂组合物)。提供了概要：
风味剂C是风味剂组合物，具有以下组分和相对于所述风味剂组合物的重量百分比：右旋柠檬烯(56％)；对丙烯基茴香醚(11％)；β-蒎烯(9％)；L-薄荷醇(4％)。
风味剂A是风味剂组合物，具有以下组分和相对于所述风味剂组合物的重量百分比：L-薄荷醇(51％)；对丙烯基茴香醚(11％)；桉叶脑(14％)；和l-薄荷酮(11.5％)。
风味剂W是风味剂组合物，具有以下组分和相对于所述风味剂组合物的重量百分比：L-薄荷醇(56％)；WS-3(4％)；对丙烯基茴香醚(4％)；桉叶脑(4％)；水杨酸甲酯(20％)。
风味剂T是风味剂组合物，具有以下组分和相对于所述风味剂组合物的重量百分比：L-薄荷醇(60％)；WS-3(4％)；桉叶脑(11％)；丙二醇(19％)。
实施例
下列实施例和描述进一步阐明了本发明范围内的实施例。所给出的这些实施例仅是为了举例说明的目的，不应被认为是对本发明的限制，因为在不脱离本发明的实质和范围的条件下，可对其进行许多改变。
表2：
Figure BDA0001147663800000151
*风味剂为低极性风味剂组合物(风味剂C)；中等极性风味剂组合物(风味剂A)；或高极性风味剂组合物(风味剂T)。参见图1。
Figure BDA0001147663800000152
PEG可为PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1000、或PEG 1300-1600(混合物)。
数据
图2是详述制剂实施例1-15组分的表，实施例1-15是表面活性剂(即月桂基硫酸钠或“SLS”)量以及风味剂组合物极性类型及其量变化的各种牙膏制剂。低极性风味剂组合物为“风味剂C”；中等极性风味剂组合物为“风味剂A”；并且高极性风味剂组合物为“风味剂T”。关于这些风味剂组合物的详情参见本文表1、2、3和图1。对照组合物不包含任何PEG。实验组合物均包含2重量％的具有不同分子量的PEG。具体地，测试PEG 300、PEG 400、PEG600、PEG 1000和PEG 1300-1600(替代对照组合物中的USP水以达到100重量％总成分)。6个月时相不稳定的那些制剂由负号标示，而6个月时相稳定的那些制剂由正号标示。一般来讲，6个月后具有PEG的那些制剂是稳定的，而没有PEG的许多对照组合物是不稳定的。
参考实施例1-5的对照制剂，这些均包含不同含量的低极性风味剂组合物。SLSS的量也不同。这些组合物在6个月内均变为相不稳定的。值得注意的是，具有较高含量表面活性剂和少量风味剂组合物的实施例2是不合格的。对应的实验制剂具有2重量％的具有不同分子量的PEG，表明这些制剂在环境条件下6个月后均是相稳定的。
参考实施例6-15，这些包含中等和高极性(相对于低极性)并且还包含不同量SLSS表面活性剂的风味剂组合物。一般来讲，存在6个月后相稳定的没有PEG的一些制剂(实施例6、8、10、11和14)，而其它制剂是相不稳定的(实施例7、9、12、13和15)。与实施例1-5相比，这表明具有低极性风味剂的那些制剂一般比具有中等和高极性风味剂的那些更难以保持相稳定(因为所有低极性风味剂组合物对照制剂无法相稳定)。重新提及实施例6-15的实验制剂，具有2重量％的具有PEG 400及更高分子量的PEG的那些制剂均获得相稳定的组合物。然而，仅一些具有PEG 300的其它情况下不稳定的制剂变得稳定(具体为实施例9和13)，而实施例7和12的那些制剂需要至少PEG-400分子量的PEG以变得稳定。
一般来讲，该数据示出，将PEG掺入到其它情况下相不稳定的制剂中，将改善相稳定性。一般来讲，分子量高于PEG 300的那些PEG可提供甚至更佳的相稳定性方面的结果。
图3是相不稳定组合物(图3A)和相稳定组合物(图3B)的扫描电镜(SEM)图像。图3A和3B的两种组合物均在环境条件下老化四个月。图3A的不稳定组合物具有按所述不稳定组合物的重量计1％的风味剂A(中等极性风味剂组合物)和2.1％的月桂基硫酸钠，并且其中所述组合物的剩余组分为水。图3B的稳定组合物类似地具有按所述稳定组合物的重量计1％的风味剂A、2.1％的月桂基硫酸钠、和2％的聚乙二醇-300(即具有285至315道尔顿平均分子量范围的PEG)，并且其中所述组合物的剩余组分为水。图3的两个SEM图像被放大10,000倍，并且均由相同器械(例如SEM Hitachi S-4800)拍摄，并且均在相同关键工作参数(例如加速电压(3kV))下。不受理论的束缚，图3B乳液尺寸下降表明，PEG改善了SLS在基质中的溶解度。
表3比较了两种制剂之间的相稳定性，所述制剂差异仅在于，一种包含按所述组合物的重量计2％的PEG-300，而另一种不包含。值得注意的是，下表4中提供的实施例16和17均具有2.1重量％的表面活性剂月桂基硫酸钠、1重量％的风味剂A-中等极性风味剂组合物。具有2重量％PEG-300的实验制剂在环境条件下4个月后是稳定的，而所述对照制剂是不稳定的。
表3：
Figure BDA0001147663800000171
图4是同步实验，表明PEG在表面活性剂月桂基硫酸钠(“SLS”)溶解方面的优异效应，这由与湿润剂甘油和山梨醇相比，SLSS胶束尺寸下降来证实。同步制备并且评定对照溶液和四种实验溶液。制备0.073mol/L(即2.1重量％)浓度的SLS水溶液作为对照物。制备具有0.071mol/L湿润剂甘油的SLS溶液(0.073mol/L)，并且制备具有湿润剂山梨醇(0.071mol/L)和PEG-300(0.071mol/L)的类似SLS溶液(替代甘油)。在该mol/L浓度下，PEG-300溶液为2重量％。重新提及图4和同步光谱，在SLSS对照溶液与具有甘油和山梨醇的那些样品之间的SLSS胶束方面，不存在材料差异。相比之下，具有PEG-300的样品的胶束尺寸显著下降，从而示出，与对照物和湿润剂样品相比，表面活性剂SLS溶解度提高。
在欧洲同步辐射实验室(ESRF)(Grenoble，France)的ID02光束下进行SAXS测量。曝光时间设为10ms以确保良好的信号，并且使较高CCD通量(1014光子/s)下的辐射损伤效应最小化。将快速读出低噪音CCD检测器(FReLoN Kodak CCD，100mm×100mm)距样品1.2米远放置。入射光束波长(λ)为0.0995nm，使得q在0.06-4.0nm-1的范围内，其中q为散射矢量量值(q＝(4π/λ)sinθ，其中2θ为散射角度)。
下表4总结了保持风味剂组合物和阴离子表面活性剂浓度恒定的同时，与具有不同分子量(较高和较低分子量)和不同浓度的PEG相比，PEG600在环境条件下3个月和5个月后的优异相稳定性(不同浓度下)。所有样品显著包含0.85重量％的风味剂A，和占所述制剂的2.1％重量百分比的阴离子表面活性剂月桂基硫酸钠。所述制剂的其它成分示于图2中。
表4：随时间推移，PEG分子量之间的对比相稳定性。相稳定性由正号(“+”)标示，而相不稳定性由负号(“-”)标示。
Figure BDA0001147663800000181
1泡沫是可见的，表明相不稳定开始阶段。
不受理论的束缚，PEG-600可能在完全溶于水中与不够非极性(给定其尺寸)之间达到最佳平衡，以用作一种或多种风味剂成分油滴的有效软化剂。因此，一种优选的PEG具有500至700道尔顿，或550至650道尔顿的平均分子量范围。
使用方法
本发明还涉及清洁和抛光牙齿的方法。本文的使用方法包括使受试者的牙釉质表面和口腔粘膜与根据本发明的口腔组合物接触。处理方法可以是用牙粉刷洗，或用牙粉浆液或漱口水漱洗。其它方法包括使局部用的口腔凝胶、口喷剂、牙膏、洁牙剂、牙胶、牙粉、片剂、龈下凝胶、泡沫、坠子、口香糖、唇膏、海绵、牙线、凡士林凝胶、或义齿产品或其它形式与受试者的牙齿和口腔粘膜接触。根据所述实施方案，所述口腔组合物可像牙膏那样频繁使用，或者可较不频繁地使用，例如每周一次，或者由专业人员以抛光糊剂或其它加强处理剂的形式使用。
本文所公开的量纲和数值不应被理解为严格限于所引用的精确值。相反，除非另外指明，否则每个这样的量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。
除非明确排除或换句话讲有所限制，将本文引用的每篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或专利申请以及本申请对其要求优先权或其有益效果的任何专利申请或专利，均据此全文以引用方式并入本文。任何文献的引用不是对其作为与本发明任何公开或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其自身或与任何其它参考文献或多个参考文献的组合提出、建议或公开了此发明任何方面的认可。此外，当本发明中术语的任何含义或定义与以引用方式并入的文件中相同术语的任何含义或定义矛盾时，应当服从在本发明中赋予该术语的含义或定义。
虽然已经举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但是对于本领域技术人员来说显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出多个其它改变和变型。因此，本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有此类改变和变型。

Claims (43)

1.一种牙粉组合物，所述牙粉组合物包含：
(a) 按所述组合物的重量计50%至60%的水；
(b) 按所述组合物的重量计25%至60%含钙磨料；
(c) 按所述组合物的重量计0.1%至15%的聚乙二醇，其中所述聚乙二醇的平均分子量为500至700道尔顿；和
(d) 按所述牙粉组合物的重量计0.001%至5%的风味剂组合物。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计27%至47%的含钙磨料。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述含钙磨料为碳酸钙。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计1%至10%的聚乙二醇。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在环境条件下四个月后相不分离。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物在环境条件下6个月后相不分离。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0%至29%的山梨醇或甘油。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0%至20%的山梨醇或甘油。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0%至5%的山梨醇或甘油。
10.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0%至3%的山梨醇或甘油。
11.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0%至3%的多元醇。
12.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0%至1%的多元醇。
13.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述组合物不含多元醇。
14.根据权利要求11所述的组合物，其中所述多元醇选自甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、丙二醇、以及它们的组合。
15.根据权利要求12所述的组合物，其中所述多元醇选自甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、丙二醇、以及它们的组合。
16.根据权利要求13所述的组合物，其中所述多元醇选自甘油、山梨醇、木糖醇、丁二醇、丙二醇、以及它们的组合。
17.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述风味剂组合物具有1至15的介电常数。
18.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述风味剂组合物具有1至10的介电常数。
19.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述风味剂组合物具有1至5的介电常数。
20.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述风味剂组合物具有1至79的水值，所述水值定义为达到溶液中持久浊度所需的水的克数，所述溶液由10克风味剂组合物和30克1,2-己二醇组成。
21.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述风味剂组合物具有1至50的水值，所述水值定义为达到溶液中持久浊度所需的水的克数，所述溶液由10克风味剂组合物和30克1,2-己二醇组成。
22.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述风味剂组合物具有1至25的水值，所述水值定义为达到溶液中持久浊度所需的水的克数，所述溶液由10克风味剂组合物和30克1,2-己二醇组成。
23.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述风味剂组合物包含风味剂成分，其中按所述风味剂组合物的重量计至少50%所述一种或多种风味剂成分具有至少3.06和更高的ClogP值。
24.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述风味剂组合物包含风味剂成分，其中按所述风味剂组合物的重量计60%至90%的所述一种或多种风味剂成分具有至少3.06和更高的ClogP值。
25.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述风味剂组合物包含风味剂成分，其中按所述风味剂组合物的重量计至少50%的所述一种或多种风味剂成分具有3.06至6的ClogP值。
26.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述风味剂组合物包含风味剂成分，其中按所述风味剂组合物的重量计60%至90%的所述一种或多种风味剂成分具有3.06至6的ClogP值。
27.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述风味剂组合物包含风味剂成分，其中按所述风味剂组合物的重量计至少60%的所述一种或多种风味剂成分具有至少4.26和更高的ClogP值。
28.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述风味剂组合物包含风味剂成分，其中按所述风味剂组合物的重量计至少60%的所述一种或多种风味剂成分具有4.26至6的ClogP值。
29.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述风味剂组合物包含风味剂成分，其中按所述风味剂组合物的重量计65%至95%的所述一种或多种风味剂成分具有至少4.26和更高的ClogP值。
30.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述风味剂组合物包含风味剂成分，其中按所述风味剂组合物的重量计65%至95%的所述一种或多种风味剂成分具有4.26至6的ClogP值。
31.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述风味剂组合物包含风味剂成分，其中按所述风味剂组合物的重量计至少50%的所述一种或多种风味剂成分具有至少4.26和更高的ClogP值。
32.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述风味剂组合物包含风味剂成分，其中按所述风味剂组合物的重量计至少50%的所述一种或多种风味剂成分具有4.26至6的ClogP值。
33.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述风味剂组合物包含风味剂成分，其中按所述风味剂组合物的重量计55%至95%的所述一种或多种风味剂成分具有至少4.26和更高的ClogP值。
34.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述风味剂组合物包含风味剂成分，其中按所述风味剂组合物的重量计55%至95%的所述一种或多种风味剂成分具有4.26至6的ClogP值。
35.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述风味剂组合物包含按所述风味剂组合物的重量计至少40%的L-薄荷醇作为风味剂成分。
36.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述风味剂组合物包含按所述风味剂组合物的重量计45%至95%的薄荷醇。
37.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，所述组合物还包含氟离子源。
38.根据权利要求37所述的组合物，所述氟离子源为单氟磷酸钠。
39.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0.0025%至2%的单氟磷酸钠。
40.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH是碱性的。
41.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH大于8。
42.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，其中所述组合物的pH为9至12。
43.根据权利要求1-6中任一项所述的组合物，所述组合物还包含按所述组合物的重量计0.1%至5%的月桂基硫酸钠。
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