CN106170288A - 药物化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及抑制或调节Chk‑1激酶活性的化合物。本发明还提供含有所述化合物的药物组合物及所述化合物的治疗用途。

Description

药物化合物
本发明涉及抑制或调节Chk-1激酶活性的化合物。本发明还提供含有所述化合物的药物组合物及所述化合物的治疗用途。
发明背景
Chk-1是一种丝氨酸-苏氨酸激酶，其参与对DNA损伤和复制压力做出响应的细胞周期检验点的诱导[Clin.Can.Res.2007；13(7)]。细胞周期检验点是控制细胞周期转换的顺序和时机的调控通路。由于p53肿瘤抑制蛋白的缺陷，大多数癌细胞具有受损的G1检验点活化。Hahn et al.，”Rules for making human tumor cells”N.Engl.J.Med.2002；347：1593-603和Hollstein et al.，“p53mutations in human cancers”Science 1991；253：49-53)报道肿瘤与p53基因的突变有关，p53基因是一种在约50％的所有人类癌症中发现的肿瘤抑制基因。
Chk-1的抑制消除了内部S期和G2/M期的检验点，并且已经表明选择性地增加肿瘤细胞对众所周知的DNA损伤剂的敏感性。这种增敏作用已经得到证实的DNA损伤剂的实例包括吉西他滨、培美曲塞(Pemetrexed)、阿糖胞苷、伊立替康、喜树碱、顺铂、卡铂[Clin.Cancer Res.2010，16，376]、替莫唑胺[Journal of Neurosurgery 2004，100，1060]、多柔比星[Bioorg.Med.Chem.Lett.2006；16：421-6]、紫杉醇[WO2010149394]、羟基脲[Nat.Cell.Biol.2005 Feb；7(2)：195-20]、硝基咪唑缺氧-靶向药物(nitroimidazolehypoxia-targetted drug)TH-302(Meng et al.，AACR，2013 Abstract No.2389)和电离辐射[Clin.Cancer Res.2010，16，2076]。还参见McNeely，S.，et al.的综述文章“CHEKagain：Revisiting the development of CHK1 inhibitors for cancer therapy，Pharmacology&Therapeutics(2014)，http：//dx.doi.org/10.1016/j.pharmthera.2013.10.005。
最新公开的数据还表明Chk-1抑制剂可能与PARP抑制剂[Cancer Res.；66：(16)]、Mek抑制剂[Blood.2008 September 15；112(6)：2439-2449]、法尼基转移酶抑制剂[Blood.2005 Feb 15；105(4)：1706-16]、雷帕霉素[Mol.Cancer Ther.2005Mar；4(3)：457-70]、Src抑制剂[Blood.2011Feb 10；117(6)：1947-57]和WEE1抑制剂(Chaudhuri et al.，Haematologica，2013.093187)协同作用。
对化疗和放射疗法的抗性是常规疗法的一个临床问题，其与Chk-1参与的DNA损伤响应的激活有关(Chk-1的激活与胶质母细胞瘤中的放射抗性有关[Nature；2006；444(7)：756-760]，Chk-1的抑制作用增加了肺癌脑转移对放射疗法的敏感性[Biochem.Biophys.Res.Commun.2011March 4；406(1)：53-8])。
还预期Chk-1抑制剂作为单一试剂或作为联合试剂可能在治疗其中DNA损伤的组成性活化及检验点通路导致基因组不稳定的肿瘤细胞中是有用的。这种显型与急性髓性白血病(AML)患者样品中复杂的核型有关[Cancer Research 2009，89，8652]。用小分子抑制剂或RNA干扰对于Chk-1激酶的体外拮抗作用(antagonisation)极大地降低了高-DNA损伤水平AML样品的克隆源性(clonogenic)性质。相反，Chk-1抑制对于正常的造血祖细胞没有任何影响。此外，最近的研究表明，肿瘤微环境推动遗传不稳定[Nature；2008；(8)：180-192]及Chk-1的损失增强了细胞对缺氧/复氧的敏感性[Cell Cycle；2010；9(13)：2502]。在成神经细胞瘤中，激酶组RNA干扰筛选证实Chk-1的损失抑制了八种成神经瘤细胞系的生长。缺乏范可尼贫血DNA修复的肿瘤细胞已经显示对于Chk-1抑制的敏感性[MolecularCancer 2009，8：24]。已经显示Chk-1特异性抑制剂PF-00477736抑制三十个卵巢癌细胞系[Bukczynska et al，23rd Lorne Cancer Conference]和三阴性乳腺癌细胞的生长[Cancer Science 2011，102，882]。而且，PF-00477736在MYC癌基因驱动的鼠科动物自发癌症模型中显示出选择性单一试剂活性[Ferrao et al，Oncogene(15August 2011)]。在B细胞淋巴瘤的体外和体内小鼠模型中，经由RNA干扰或选择性小分子抑制剂的Chk-1抑制都导致MYC-过表达细胞的细胞凋亡[et al.，Clinical Cancer Research，OnlineFirst September 20，2011]。体内数据表明Chk-1抑制剂具有治疗MYC-驱动恶性肿瘤比如B细胞淋巴瘤/白血病、成神经细胞瘤和某些乳腺癌和肺癌的用途。也报道尤因氏肉瘤细胞系对于Chk激酶抑制剂是敏感的(McCalla et al.，Kinase Targets in Ewing’s SarcomaCell Lines using RNAi-based&Investigational Agents Screening Approaches，Molecular Targets 2013，Boston，USA)。
还报道降低DNA修复通路活性的突变可以与Chk1抑制作用导致协同致死相互作用。例如，破坏RAD50复合物和ATM信号传导的突变提高了对于Chk1抑制的响应性[Al-Ahmadie et al.，Synthetic lethality in ATM-deficient RAD50-mutant tumorsunderlie outlier response to cancer therapy]。同样地，缺乏范可尼贫血同源DNA修复通路将导致对于Chk1抑制的敏感[Chen et al.，Chk1 inhibition asd a strategy fortargeting fanconi anemia(FA)DNA repair pathway deficient tumors.Mol.Cancer20098：24，Duan et al.，Fanconi anemia repair pathway dysfunction，a potentialtherapeutic target in lung cancer.Frontiers in Oncology 20144：1]。而且，Rad17基因产物功能丧失的人类细胞对于Chk1抑制敏感[Shen et al.，Synthetic lethalinteraction between tumor suppressor RAD17 and Chk1kinase in human cancercells.2014SACNAS National Conference Abstract]。
为了开发Chk-1激酶的抑制剂，进行了多种尝试。例如，WO03/10444和WO2005/072733(均以Millennium的名义申请)公开了作为Chk-1激酶抑制剂的芳基/杂芳基脲化合物。US2005/215556(Abbott)公开了作为激酶抑制剂的大环脲。WO02/070494、WO2006014359和WO2006021002(均以Icos的名义申请)公开了作为Chk-1抑制剂的芳基脲和杂芳基脲。我们之前的申请WO/2011/141716和WO/2013/072502都公开了作为Chk-1激酶抑制剂的取代的吡嗪基-苯基脲。WO2005/009435(Pfizer)和WO2010/077758(Eli Lilly)公开了作为Chk-1激酶抑制剂的氨基吡唑。
本发明
本发明提供具有作为Chk-1激酶抑制剂活性的化合物。
因此，在第一个实施方案(实施方案1.0)中，本发明提供式(0)的化合物或其盐、N-氧化物或互变异构体：
其中：
T1选自N和CH；
T2选自N、CH和CF；
R1选自氢、氟、C1-4烃基和C1-4烃氧基；
R2选自氢、氟、C1-4烃基和C1-4烃氧基；
R3选自氢、甲基、氟、氯和溴；
M1和M2中一个为基团R4，选自氢、甲基、氟、氯和溴；且M1和M2中另一个为-A-R7部分；
R5选自氢、氰基、C1-3烷基、环丙基、氯、羧基和C1-3烷氧基羰基；
R6选自氢、氟、C1-4烷基；和任选地被NRdRe取代的C1-4烷氧基，其中Rd和Re相同或不同，各自选自氢和C1-4烷基，或者NRdRe形成任选地含有选自N、O和S及S的氧化形式的第二杂原子环成员的4至7元饱和的杂环，所述饱和的杂环任选地被一个或多个选自氧代、甲基、羟基和氟的取代基取代；
A选自：
(i)键；
(ii)(CRpRq)x，其中Rp和Rq各自独立地为氢或甲基，且x为1至4；
(iii)氧原子；
(iv)基团NRr，其中Rr为氢或甲基；和
(v)长度为2至10个链成员的饱和的链，其含有至少一个碳原子链成员、至少一个选自氮和氧的杂原子链成员和任选地一个或多个其它碳原子链成员和/或选自氮、氧、硫、亚磺酰基(sulphinyl)和磺酰基的杂原子链成员；所述饱和的链任选地被一个或多个选自＝O、C1-4烃基、氟C1-4烃基、羟基C1-4烃基、C1-2烷氧基C1-4烃基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的两个烃基取代基可以任选地连接形成三至五个环成员的环；
R7选自氢；R11SO2-；氨基；NH-Hyd1；N(Hyd1)2；和基团Cyc1，其中Cyc1为3至10个环成员的碳环或杂环芳族或非芳族基团，其中0至3个环成员选自O、N和S及其氧化形式，所述碳环或杂环芳族或非芳族基团任选地被一个或多个取代基R8取代；条件是当A为键、(CRpRq)x、氧原子或NRr时，则R7不为氢；以及，条件是当R7为氢时，则A具有至少四个链成员的链长且含有至少两个杂原子链成员；
R8选自：
·卤素；
·氧代；
·氰基；
·硝基；
·具有3至12个环成员的碳环或杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；和
·基团Ra-Rb；
Ra为键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；
Rb为：
·氢；
·具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；
·无环C1-12烃基基团，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；硝基；羧基；氨基；单-或二-C1-8非芳族烃基氨基；具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；其中所述无环C1-12烃基基团的一个或多个碳原子但不是所有碳原子可以任选地被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1代替；
Rc为：
·氢；
·具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；
·无环C1-12烃基基团，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；硝基；羧基；氨基；单-或二-C1-8非芳族烃基氨基；具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；其中所述无环C1-12烃基基团的一个或多个碳原子但不是所有碳原子可以任选地被O、S、SO、SO2、NH、N-C1-4烷基、C(O)O、OC(O)、NH(CO)、C(O)NH、NH(CO)NH、N(C1-4烷基)C(O)、C(O)N(C1-4烷基)代替；
X1为O、S或NRc；和
X2为＝O、＝S或＝NRc；
其中R9选自R8，条件是当取代基R9含有碳环或杂环基团时，所述碳环或杂环基团为未取代的或被一个或多个取代基R10取代；
R10选自卤素、氧代、氰基和无环C1-6烃基基团，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；羧基；氨基；单-或二-C1-2烷基氨基；其中所述无环C1-6烃基基团的一个碳原子但不是所有碳原子任选地被O、S、SO、SO2、NH或NMe代替；
R11选自氨基、Hyd1、NH-Hyd1、N(Hyd1)2；和Cyc1；
Hyd1为非芳族C1-6烃基基团，任选地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基和Cyc1的取代基取代，其中所述非芳族C1-6烃基基团的一个或两个碳原子可以任选地被O、NH、N-Hyd2、C(＝O)、S、SO或SO2代替，条件是所述烃基基团的至少一个碳原子得到保留；
Hyd2为C1-4烃基基团；
并且其中在由烃基部分组成或含有烃基部分的任何基团中，烃基部分为任选地含有一个或多个碳碳单键、碳碳双键或碳碳三键或其组合的烃基。
本发明的特定实施方案如下实施方案1.01至1.107中所列出的。
1.01根据实施方案1.0的化合物，其中T2为N。
1.02根据实施方案1.01的化合物，其中T1和T2都为N。
1.03根据实施方案1.0至1.02中任一项的化合物，其中M2为-A-R7部分。
1.04根据实施方案1.0至1.03中任一项的化合物，其中R5选自氢、氰基、C1-3烷基、环丙基和氯。
1.05根据实施方案1.04的化合物，其中R5选自氢、氰基、C1-3烷基和环丙基。
1.06根据实施方案1.05的化合物，其中R5选自氢、氰基和甲基。
1.07根据实施方案1.0至1.06中任一项的化合物，其中R6选自氢、C1-4烷基；和任选地被NRdRe取代的C1-4烷氧基，其中Rd和Re相同或不同，各自选自氢和C1-4烷基，或NRdRe形成任选地含有选自N、O和S及S的氧化形式的第二杂原子环成员的4至7元饱和的杂环，所述饱和的杂环任选地被一个或多个选自氧代、甲基、羟基和氟的取代基取代。
1.08根据实施方案1.0至1.07中任一项的化合物，其中A选自：
(i)键；
(ii)(CRpRq)x，其中Rp和Rq各自独立地氢或甲基，且x为1至4；
(iii)氧原子；
(iv)基团NRr，其中Rr为氢或甲基；和
(v)长度为2至10个链成员的饱和的链，含有至少一个碳原子链成员、至少一个选自氮和氧的杂原子链成员和任选地一个或多个其它碳原子链成员和/或选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子链成员；所述饱和的链任选地被一个或多个选自＝O、C1-4烃基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的两个烃基取代基可以任选地连接形成三至五个环成员的环。
1.09根据实施方案1.0至1.08中任一项的化合物，其中A选自：
(i)键；
(ii)CH2；
(iii)氧原子；和
(iv)长度为2至10个链成员的饱和的链，其含有至少一个碳原子链成员、至少一个选自氮和氧的杂原子链成员和任选地一个或多个其它碳原子链成员和/或选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子链成员；所述饱和的链任选地被一个或多个选自＝O、C1-4烃基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的两个烃基取代基可以任选地连接形成三至五个环成员的环。
1.1根据实施方案1.0的化合物，其中所述化合物为式(1)化合物、或其盐、N-氧化物或互变异构体：
其中：
A选自：
(i)键；和
(ii)长度为2至10个链成员的饱和的链，其含有至少一个碳原子链成员、至少一个选自氮和氧的杂原子链成员和任选地一个或多个其它碳原子链成员和/或选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子链成员；所述饱和的链任选地被一个或多个选自＝O、C1-4烃基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的两个烃基取代基可以任选地连接形成三至五个环成员的环；
R1选自氢、氟、C1-4烃基和C1-4烃氧基；
R2选自氢、氟、C1-4烃基和C1-4烃氧基；
R3选自氢、甲基、氯和溴；
R4选自氢、甲基、氯和溴；
R5选自氢、氰基和甲基；
R6选自氢、C1-4烷基；和任选地被NRdRe取代的C1-4烷氧基，其中Rd和Re相同或不同，各自选自氢和C1-4烷基，或NRdRe形成任选地含有选自N、O和S及S的氧化形式的第二杂原子环成员的4至7元饱和的杂环，所述饱和的杂环任选地被一个或多个选自氧代、甲基、羟基和氟的取代基取代；
R7选自氢；R11SO2-；氨基、NH-Hyd1、N(Hyd1)2；和基团Cyc1，其中Cyc1为3至10个环成员的碳环或杂环芳族或非芳族基团，其中0至3个环成员选自O、N和S及其氧化形式，所述碳环或杂环芳族或非芳族基团任选地被一个或多个取代基R8取代；条件是当A为键时，则R7为Cyc1；以及，条件是当R7为氢时，则A具有至少四个链成员的链长且含有至少两个杂原子链成员；
R8选自：
·卤素；
·氧代；
·氰基；
·硝基；
·具有3至12个环成员的碳环或杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；和
·基团Ra-Rb；
Ra为键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；
Rb为：
·氢；
·具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；
·无环C1-12烃基基团，任选地被一个或多个选自下述的基团取代：羟基；氧代；卤素；氰基；硝基；羧基；氨基；单-或二-C1-8非芳族烃基氨基；和具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员选自O、N和S及其氧化形式，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；其中所述无环C1-12烃基基团的一个或多个碳原子但不是所有碳原子可以任选地被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1代替；
Rc为：
·氢；
·具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；
·无环C1-12烃基基团，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；硝基；羧基；氨基；单-或二-C1-8非芳族烃基氨基；和具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；其中所述无环C1-12烃基基团的一个或多个碳原子但不是所有碳原子可以任选地被O、S、SO、SO2、NH、N-C1-4烷基、C(O)O、OC(O)、NH(CO)、C(O)NH、NH(CO)NH、N(C1-4烷基)C(O)、C(O)N(C1-4烷基)代替；
X1为O、S或NRc；和
X2为＝O、＝S或＝NRc；
其中R9选自R8，条件是当取代基R9含有碳环或杂环基团时，所述碳环或杂环基团为未取代的或被一个或多个取代基R10取代；
R10选自卤素、氧代、氰基和无环C1-6烃基基团，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；羧基；氨基；单-或二-C1-2烷基氨基；其中所述无环C1-6烃基基团的一个碳原子但不是所有碳原子可以任选地被O、S、SO、SO2、NH或NMe代替；
R11选自氨基、Hyd1、NH-Hyd1、N(Hyd1)2；和Cyc1；
Hyd1为非芳族C1-6烃基基团，任选地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基和Cyc1的取代基取代，其中所述非芳族C1-6烃基基团的一个或两个碳原子可以任选地被O、NH、N-Hyd2、C(＝O)、S、SO或SO2代替，条件是所述烃基基团的至少一个碳原子得到保留；
Hyd2为C1-4烃基基团；
并且其中在由烃基部分组成或含有烃基部分的任何基团中，烃基部分为任选地含有一个或多个碳碳单键、碳碳双键或碳碳三键或其组合的烃基。
1.2根据实施方案1.0至1.1中任一项的化合物，其中R1选自氢、氟、C1-3烃基和C1-3烃氧基。
1.3根据实施方案1.2的化合物，其中R1选自氢、氟、C1-2烃基和C1-2烃氧基。
1.4根据实施方案1.3的化合物，其中R1选自氢、氟、甲基和甲氧基。
1.5根据实施方案1.1的化合物，其中R1选自氢和C1-4烃氧基。
1.6根据实施方案1.5的化合物，其中R1选自氢和甲氧基。
1.7根据实施方案1.6的化合物，其中R1为氢。
1.8根据实施方案1.6的化合物，其中R1为甲氧基。
1.9根据实施方案1.0至1.8中任一项的化合物，其中R2选自氢、氟、C1-3烃基和C1-3烃氧基。
1.9A根据实施方案1.9的化合物，其中R2选自氢、氟和C1-3烃氧基。
1.10根据实施方案1.9的化合物，其中R2选自氢、氟、C1-2烃基和C1-2烃氧基。
1.11根据实施方案1.10的化合物，其中R2选自氢、氟、甲基和甲氧基。
1.12根据实施方案1.0至1.8中任一项的化合物，其中R2选自氢和C1-4烃氧基。
1.13根据实施方案1.12的化合物，其中R2选自氢和甲氧基。
1.14根据实施方案1.13的化合物，其中R2为氢。
1.15根据实施方案1.13的化合物，其中R2为甲氧基。
1.16根据实施方案1.0至1.1中任一项的化合物，其中R1和R2中一个为氢，且另一个为甲氧基。
1.17根据实施方案1.1的化合物，其中R1和R2都为甲氧基。
1.18根据实施方案1.0至1.1中任一项的化合物，其中R1和R2都为氢。
1.19根据实施方案1.0至1.18中任一项的化合物，其中R3选自氢和氯。
1.20根据实施方案1.0至1.19中任一项的化合物，其中R4选自氢、甲基和氯。
1.21根据实施方案1.19或实施方案1.20的化合物，其中R3和R4中一个为氢，且另一个为氯。
1.22根据实施方案1.19或实施方案1.20的化合物，其中R3和R4都为氢。
1.23根据实施方案1.0至1.1中任一项的化合物，其中R1为甲氧基且R2、R3和R4都为氢。
1.24根据实施方案1.0至1.1中任一项的化合物，其中R1和R2都为甲氧基，且R3和R4都为氢。
1.25根据实施方案1.0至1.1中任一项的化合物，其中R1、R2、R3和R4都为氢。
1.26根据实施方案1.0至1.1中任一项的化合物，其中R1为甲氧基，R2为氢，R3为氯和R4为氢。
1.27根据实施方案1.0至1.26中任一项的化合物，其中R5选自氢和氰基。
1.28根据实施方案1.27的化合物，其中R5为氰基。
1.29根据实施方案1.27的化合物，其中R5为氢。
1.30根据实施方案1.0至1.29中任一项的化合物，其中R6选自氢、甲基和甲氧基。
1.30A根据实施方案1.30的化合物，其中R6为氢。
1.30B根据实施方案1.1至1.30A中任一项的化合物，其中A选自：
(i)键；
(ii)(CRpRq)x，其中Rp和Rq各自独立地为氢或甲基，且x为1至3；
(iii)氧原子；
(iv)基团NRr，其中Rr为氢或甲基；和
(v)长度为2至8个链成员的饱和的链，其含有至少一个碳原子链成员、至少一个选自氮和氧的杂原子链成员和任选地一个或多个其它碳原子链成员和/或选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子链成员；所述饱和的链任选地被一个或多个选自＝O、C1-4烃基、羟基-C1-4烃基、C1-2烷氧基C1-4烃基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的两个烃基取代基可以任选地连接形成三至五个环成员的环；
条件是当A为键、CRpRq或氧原子时，则R7不为氢；以及，条件是当R7为氢时，则A具有至少四个链成员的链长且含有至少两个杂原子链成员。
1.30C根据实施方案1.30B的化合物，其中A选自：
(i)键；
(ii)(CRpRq)x，其中Rp和Rq各自独立地为氢或甲基，且x为1至3；
(iii)氧原子；
(iv)基团NRr，其中Rr为氢或甲基；和
(v)长度为2至6个链成员的饱和的链，其含有至少一个碳原子链成员、至少一个选自氮和氧的杂原子链成员和任选地一个或多个其它碳原子链成员和/或选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子链成员；所述饱和的链任选地被一个或多个选自＝O、C1-4烃基、羟基-C1-4烃基、C1-2烷氧基C1-4烃基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的两个烃基取代基可以任选地连接形成三至五个环成员的环；
条件是当A为键、CRpRq或氧原子时，则R7不为氢；以及，条件是当R7为氢时，则A具有至少四个链成员的链长且含有至少两个杂原子链成员。
1.30D根据实施方案1.30C的化合物，其中A选自：
(i)键；
(ii)(CRpRq)x，其中Rp和Rq各自独立地为氢或甲基，且x为1；
(iii)氧原子；
(iv)基团NRr，其中Rr为氢或甲基；和
(v)长度为2至6个链成员的饱和的链，其含有至少一个碳原子链成员、至少一个选自氮和氧的杂原子链成员和任选地一个或多个其它碳原子链成员和/或选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子链成员；所述饱和的链任选地被一个或多个选自＝O、C1-4烃基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的两个烃基取代基可以任选地连接形成三至五个环成员的环；
条件是当A为键、CRpRq或氧原子时，则R7不为氢；以及，条件是当R7为氢时，则A具有至少四个链成员的链长且含有至少两个杂原子链成员。
1.30E根据实施方案1.30D的化合物，其中A选自：
(i)键；
(ii)CRpRq，其中Rp和Rq各自独立地为氢或甲基；
(iii)氧原子；和
(v)长度为2至6个链成员的饱和的链，其含有至少一个碳原子链成员、至少一个选自氮和氧的杂原子链成员和任选地一个或多个其它碳原子链成员和/或选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子链成员；所述饱和的链任选地被一个或多个选自＝O、C1-4烃基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的两个烃基取代基可以任选地连接形成三至五个环成员的环；
条件是当A为键、CRpRq或氧原子时，则R7不为氢；以及，条件是当R7为氢时，则A具有至少四个链成员的链长且含有至少两个杂原子链成员。
1.30F根据实施方案1.30E的化合物，其中A选自：
(i)键；
(ii)CRpRq，其中Rp和Rq各自独立地为氢或甲基；
(iii)氧原子；和
(v)长度为2至5个链成员的饱和的链，其含有至少一个碳原子链成员、至少一个选自氮和氧的杂原子链成员和任选地一个或多个其它碳原子链成员和/或选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子链成员；所述饱和的链任选地被一个或多个选自＝O、C1-4烃基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的两个烃基取代基可以任选地连接形成三至五个环成员的环；
条件是当A为键、CRpRq或氧原子时，则R7不为氢；以及，条件是当R7为氢时，则A具有至少四个链成员的链长且含有至少两个杂原子链成员。
1.30G根据实施方案1.30F的化合物，其中A选自：
(i)键；
(ii)CH2；
(iii)氧原子；和
(v)长度为2至5个链成员的饱和的链，含有氮或氧的单个杂原子链成员；所述饱和的链任选地被一个或多个选自＝O、C1-4烃基和氟的取代基取代；
条件是当A为键、CH2或氧原子时，则R7不为氢；以及，条件是当R7为氢时，则A具有至少四个链成员的链长且含有至少两个杂原子链成员。
1.30H根据实施方案1.30G的化合物，其中A选自：
(i)键；
(ii)CH2；
(iii)氧原子；和
(v)长度为2至5个链成员的饱和的链，具有式-(CRvRw)m-J-(CRxRy)n-；其中J为NRz、O或NHC(＝O)；Rv、Rw、Rx、Ry和Rz各自为氢或甲基；m为0、1、2或3，且n为0、1、2或3，其中m和n之和不大于4，或者当J为NH(＝O)时，则m和n之和不大于3；
条件是R7不为氢。
1.30J根据实施方案1.30H的化合物，其中A选自：
(i)键；
(ii)CH2；
(iii)氧原子；和
(v)长度为2至4个链成员的饱和的链，具有式-(CRvRw)m-J-(CRxRy)n-；其中J为NRz、O或NHC(＝O)；Rv、Rw、Rx、Ry和Rz各自为氢或甲基；m为0、1或2，且n为0、1或2，其中m和n之和不大于3，或者当J为NH(＝O)时，则m和n之和不大于2；
条件是R7不为氢。
1.30K根据实施方案1.0至1.30C中任一项的化合物，当A为(CRpRq)x时，则x为1、2或3。
1.30L根据实施方案1.0至1.30C中任一项的化合物，当A为(CRpRq)x时，则x为1或2。
1.30M根据实施方案1.0至1.30C中任一项的化合物，当A为(CRpRq)x时，则x为1。
1.31根据实施方案1.30B的化合物，其中A选自：
(i)键；和
(ii)长度为2至8个链成员的饱和的链，其含有至少一个碳原子链成员、至少一个选自氮和氧的杂原子链成员和任选地一个或多个其它碳原子链成员和/或选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子链成员；所述饱和的链任选地被一个或多个选自＝O、C1-4烃基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的两个烃基取代基可以任选地连接形成三至五个环成员的环；
条件是当A为键时，则R7为Cyc1；以及，条件是当R7为氢时，则A具有至少四个链成员的链长且含有至少两个杂原子链成员。
1.32根据实施方案1.31的化合物，其中A选自：
(i)键；和
(ii)长度为2至6个链成员的饱和的链，其含有至少一个碳原子链成员、至少一个选自氮和氧的杂原子链成员和任选地一个或多个其它碳原子链成员和/或选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子链成员；所述饱和的链任选地被一个或多个选自＝O、C1-4烃基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的两个烃基取代基可以任选地连接形成三至五个环成员的环；
条件是当A为键时，则R7为Cyc1；以及，条件是当R7为氢时，则A具有至少四个链成员的链长且含有至少两个杂原子链成员。
1.33根据实施方案1.32的化合物，其中A选自：
(i)键；和
(ii)长度为2至5个链成员的饱和的链，其含有至少一个碳原子链成员、至少一个选自氮和氧的杂原子链成员和任选地一个或多个其它碳原子链成员和/或选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子链成员；所述饱和的链任选地被一个或多个选自＝O、C1-4烃基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的两个烃基取代基可以任选地连接形成三至五个环成员的环；
条件是当A为键时，则R7为Cyc1；以及，条件是当R7为氢时，则A具有至少四个链成员的链长且含有至少两个杂原子链成员。
1.34根据实施方案1.33的化合物，其中A选自：
(i)键；和
(ii)长度为2至5个链成员的饱和的链，含有氮或氧的单个杂原子链成员；所述饱和的链任选地被一个或多个选自＝O、C1-4烃基和氟的取代基取代；条件是当A为键时，则R7为Cyc1；以及，条件是R7不为氢。
1.35根据实施方案1.34的化合物，其中A选自：
(i)键；和
(ii)长度为2至5个链成员的饱和的链，含有氮的单个杂原子链成员；所述饱和的链任选地被一个或多个选自＝O、C1-4烃基和氟的取代基取代；条件是当A为键时，则R7为Cyc1；以及，条件是R7不为氢。
1.36根据实施方案1.35的化合物，其中A选自：
(i)键；和
(ii)长度为2至5个链成员的饱和的链，含有氮的单个杂原子链成员；所述饱和的链任选地被一个或多个选自甲基和氟的取代基取代；条件是当A为键时，则R7为Cyc1；以及，条件是R7不为氢。
1.37根据实施方案1.36的化合物，其中A选自：
(i)键；和
(ii)长度为2至5个链成员的饱和的链，含有氮的单个杂原子链成员；所述饱和的链任选地被一个或多个甲基取代；条件是当A为键时，则R7为Cyc1；以及，条件是R7不为氢。
1.38根据实施方案1.37的化合物，其中A选自：
(i)键；和
(ii)长度为2至5个链成员的饱和的链，具有式-(CRvRw)m-NH-(CRxRy)n-；其中Rv、Rw、Rx和Ry各自为氢或甲基；m为0、1、2或3，且n为0、1、2或3，其中m和n之和不大于4；条件是当A为键时，则R7为Cyc1；以及，条件是R7不为氢。
1.39根据实施方案1.38的化合物，其中A选自：
(i)键；和
(ii)长度为2至4个链成员的饱和的链，具有式-(CRvRw)m-NH-(CRxRy)n-；其中Rv、Rw、Rx和Ry各自为氢或甲基；m为0、1或2，且n为0、1或2，其中m和n之和不大于3；条件是当A为键时，则R7为Cyc1；以及，条件是R7不为氢。
1.40根据实施方案1.30H、1.30J、1.38和1.39中任一项的化合物，其中不超过两个Rv、Rw、Rx或Ry基团为甲基。
1.41根据实施方案1.30B、1.30C、1.30K、1.30L、1.38和1.39中任一项的化合物，其中所有Rv、Rw、Rx和Ry都为氢。
1.42根据实施方案1.41的化合物，其中一个Rv、Rw、Rx或Ry基团为甲基，且其它都为氢。
1.43根据实施方案1.0至1.42中任一项的化合物，其中A为饱和的链。
1.43A根据实施方案1.0至1.30A中任一项的化合物，其中A选自：键；-CH2-NH-C(＝O)-；-NH-CH2-；-(CH2)-NH-(CH2)-；-(CH2)-N(Me)-(CH2)-(CH2)-；-(CH2)-NH-(CH2)-(CH2)-；-(CH2)-(CH2)-NH-(CH2)-；-(CH2)-NH-(CHMe)-；-(CH2)-NH-(CHMe)-(CH2)-；-NH-CH2-CH2-；-(CH2)-NH-(CMe2)-(CH2)-；-O-；-O-(CH2)-；-(CH2)-NH-；-(CH2)-NMe-；和-CH2-。
1.44根据实施方案1.0至1.30A中任一项的化合物，其中A选自：键；-NH-CH2-；-(CH2)-NH-(CH2)-；-(CH2)-N(Me)-(CH2)-；-(CH2)-NH-(CH2)-(CH2)-；-(CH2)-(CH2)-NH-(CH2)-；和-(CH2)-NH-(CHMe)-。
1.45根据实施方案1.44的化合物，其中A为键。
1.46根据实施方案1.44的化合物，其中A选自：-NH-CH2-；-(CH2)-NH-(CH2)-；-(CH2)-NH-(CH2)-(CH2)-；-(CH2)-(CH2)-NH-(CH2)-；和-(CH2)-NH-(CHMe)-。
1.47根据实施方案1.46的化合物，其中A选自：-(CH2)-NH-(CH2)-；-(CH2)-NH-(CH2)-(CH2)-；-(CH2)-(CH2)-NH-(CH2)-；和-(CH2)-NH-(CHMe)-。
1.48根据实施方案1.47的化合物，其中A为-(CH2)-NH-(CH2)-。
1.49根据实施方案1.47的化合物，其中A为-(CH2)-NH-(CH2)-(CH2)-。
1.50根据实施方案1.47的化合物，其中A为-(CH2)-(CH2)-NH-(CH2)-。
1.51根据实施方案1.47的化合物，其中A为-(CH2)-NH-(CHMe)-.
1.51A根据实施方案1.43A的化合物，其中A为-CH2-NH-C(＝O)-。
1.51B根据实施方案1.43A的化合物，其中A为-NH-CH2-。
1.51C根据实施方案1.43A的化合物，其中A为-(CH2)-N(Me)-(CH2)-(CH2)-。
1.51D根据实施方案1.43A的化合物，其中A为-(CH2)-NH-(CHMe)-(CH2)-。
1.51E根据实施方案1.43A的化合物，其中A为-NH-CH2-CH2-。
1.51F根据实施方案1.43A的化合物，其中A为-(CH2)-NH-(CMe2)-(CH2)-。
1.51G根据实施方案1.43A的化合物，其中A为-O-。
1.51H根据实施方案1.43A的化合物，其中A为-O-(CH2)-。
1.51J根据实施方案1.43A的化合物，其中A为-(CH2)-NH-。
1.51K根据实施方案1.43A的化合物，其中A为-(CH2)-NMe-。
1.51L根据实施方案1.43A的化合物，其中A为-CH2-。
1.51M根据实施方案1.0至1.30A中任一项的化合物，其中A为基团NRr，其中Rr为氢或甲基。
1.51N根据实施方案1.51M的化合物，其中Rr为氢。
1.51P根据实施方案1.0至1.51N中任一项的化合物，其中R7选自氢；R11SO2-；氨基；NH-Hyd1；N(Hyd1)2；和基团Cyc1，其中Cyc1为3至9个环成员的碳环或杂环芳族或非芳族基团，其中0至3个环成员选自O、N和S及其氧化形式，所述碳环或杂环芳族或非芳族基团任选地被一个或多个取代基R8取代；条件是当A为键、(CRpRq)x、氧原子或NRr时，则R7不为氢；以及，条件是当R7为氢时，则A具有至少四个链成员的链长且含有至少两个杂原子链成员；
1.52根据实施方案1.51P的化合物，其中R7选自氢；R11SO2-；氨基、NH-Hyd1、N(Hyd1)2；和基团Cyc1，其为3至9个环成员的碳环或杂环芳族或非芳族基团，其中0至3个环成员选自O、N和S及其氧化形式，所述碳环或杂环芳族或非芳族基团任选地被一个或多个取代基R8取代。
1.53根据实施方案1.52的化合物，其中R7选自氢；R11SO2-；氨基、NH-Hyd1、N(Hyd1)2；和基团Cyc1，其为3至8个环成员的碳环或杂环芳族或非芳族基团，其中0至3个环成员选自O、N和S及其氧化形式，所述碳环或杂环芳族或非芳族基团任选地被一个或多个取代基R8取代。
1.54根据实施方案1.53的化合物，其中R7选自氢；R11SO2-；氨基、NH-Hyd1、N(Hyd1)2；和基团Cyc1，其为3至7个环成员的碳环或杂环芳族或非芳族基团，其中0至3个环成员选自O、N和S及其氧化形式，所述碳环或杂环芳族或非芳族基团任选地被一个或多个取代基R8取代。
1.55根据实施方案1.54的化合物，其中R7选自氢；R11SO2-；氨基、NH-Hyd1、N(Hyd1)2；和基团Cyc1，其为5或6个环成员的碳环或杂环芳族或非芳族基团，其中0至2个环成员选自O、N和S及其氧化形式，所述碳环或杂环芳族或非芳族基团任选地被一个或多个取代基R8取代。
1.56根据实施方案1.54的化合物，其中R7选自R11SO2-；氨基、NH-Hyd1、N(Hyd1)2；和基团Cyc1，其为5、6或7个环成员的碳环或杂环芳族或非芳族基团，其中0至2个环成员选自O、N和S及其氧化形式，所述碳环或杂环芳族或非芳族基团任选地被一个或多个取代基R8取代。
1.57根据实施方案1.0至1.56中任一项的化合物，其中R7为基团Cyc1。
1.57A根据实施方案1.57的化合物，其中Cyc1为3至9个环成员的碳环或杂环芳族或非芳族基团，其中0至3个环成员选自O、N和S及其氧化形式，所述碳环或杂环芳族或非芳族基团任选地被一个或多个取代基R8取代。
1.57B根据实施方案1.57A的化合物，其中Cyc1为3至8个环成员的碳环或杂环芳族或非芳族基团，其中0至3个环成员选自O、N和S及其氧化形式，所述碳环或杂环芳族或非芳族基团任选地被一个或多个取代基R8取代。
1.57C根据实施方案1.57B的化合物，其中Cyc1为3至7个环成员的碳环或杂环芳族或非芳族基团，其中0至3个环成员选自O、N和S及其氧化形式，所述碳环或杂环芳族或非芳族基团任选地被一个或多个取代基R8取代。
1.57D根据实施方案1.57C的化合物，其中Cyc1为3至7个环成员的碳环或杂环芳族或非芳族基团，其中0至2个环成员选自O和N，所述碳环或杂环芳族或非芳族基团任选地被一个或多个取代基R8取代。
1.57E根据实施方案1.57D的化合物，其中Cyc1为碳环或杂环芳族或非芳族基团，选自：环丙烷、苯基、四氢呋喃、四氢吡喃、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉和1，4-二氮杂环庚烷(diazepane)，所述碳环或杂环芳族或非芳族基团任选地被一个或多个取代基R8取代。
1.58根据实施方案1.56的化合物，其中R7选自R11SO2-；氨基、NH-Hyd1和N(Hyd1)2。
1.59根据实施方案1.56的化合物，其中R7为R11SO2-。
1.60根据实施方案1.56的化合物，其中R7选自氨基、NH-Hyd1和N(Hyd1)2。
1.61根据实施方案1.0至1.57中任一项的化合物，其中A-R7部分不是任选取代的联苯基基团。
1.61A根据实施方案1.0至1.57中任一项的化合物，当A为键且R7为Cyc1时，Cyc1为非芳族碳环或杂环基团。
1.61B根据实施方案1.0至1.57、1.61和1.61A中任一项的化合物，其中Cyc1为5至9个环成员的碳环或杂环芳族基团，其中0至3个环成员选自O、N和S及其氧化形式，所述碳环或杂环芳族基团任选地被一个或多个取代基R8取代。
1.62根据实施方案1.57、1.61、1.61A和1.61B中任一项的化合物，其中Cyc1为任选地被一个或多个取代基R8取代的苯环。
1.63根据实施方案1.57、1.61、1.61A和1.61B中任一项的化合物，其中Cyc1为5至9个环成员的杂环芳族基团，其中0至3个环成员选自O、N和S及其氧化形式，所述杂环芳族基团任选地被一个或多个取代基R8取代。
1.64根据实施方案1.57、1.61、1.61A和1.61B中任一项的化合物，其中Cyc1为4至7个环成员的杂环非芳族基团，其中1至2个环成员选自O、N和S及其氧化形式，所述杂环非芳族基团任选地被一个或多个取代基R8取代。
1.65根据实施方案1.64的化合物，其中Cyc1为5、6或7个环成员的杂环非芳族基团，其中1或2个环成员选自O、N和S及其氧化形式，所述杂环非芳族基团任选地被一个或多个取代基R8取代。
1.66根据实施方案1.64的化合物，其中Cyc1为杂环非芳族基团，选自：氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-S-S-二氧化物、氮杂环庚烷(azepane)、二氮杂环庚烷、四氢呋喃和四氢吡喃，所述杂环非芳族基团任选地被一个或多个取代基R8取代。
1.67根据实施方案1.66的化合物，其中Cyc1选自吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、氮杂环庚烷和二氮杂环庚烷，所述杂环非芳族基团任选地被一个或多个取代基R8取代。
1.68根据实施方案1.67的化合物，其中Cyc1选自吡咯烷、哌啶、哌嗪和吗啉，所述杂环非芳族基团任选地被一个或多个取代基R8取代。
1.69根据实施方案1.68的化合物，其中Cyc1选自哌啶和吗啉，所述杂环非芳族基团任选地被一个或多个取代基R8取代。
1.70根据实施方案1.69的化合物，其中Cyc1为任选地被一个或多个取代基R8取代的哌啶。
1.71根据实施方案1.69的化合物，其中Cyc1为任选地被一个或多个取代基R8取代的吗啉。
1.71A根据实施方案1.68的化合物，其中Cyc1为任选地被一个或多个取代基R8取代的哌嗪。
1.72根据实施方案1.57、1.61、1.61A和1.61B中任一项的化合物，其中Cyc1选自苯环、哌啶和吗啉，各自任选地被一个或多个取代基R8取代。
1.73根据实施方案1.1至1.57和1.61至1.72中任一项的化合物，其中R8选自：
·氟；
·氯；
·溴；
·氧代；
·氰基；
·具有3至7个环成员的碳环或杂环基团，其中0、1、2或3个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；和
·基团Ra-Rb。
1.74根据实施方案1.73的化合物，其中R8选自：
·氟；
·氯；
·溴；
·氧代；
·氰基；
·具有3至6个环成员的碳环基团，所述碳环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；
·具有4至7个环成员的杂环基团，其中1、2或3个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；和
·基团Ra-Rb。
1.75根据实施方案1.1至1.57和1.61至1.74中任一项的化合物，其中R8选自：
·氟；
·氯；
·溴；
·氧代；
·氰基；
·具有3至7个环成员的碳环或杂环基团，其中0、1或2个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；和
·基团Ra-Rb；
Ra为键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；
Rb为：
·氢；
·具有3至7个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1或2个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；
·无环C1-6烃基基团，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基；氧代；氟；氰基；羧基；氨基；单-或二-C1-2烃基氨基；和具有3至7个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1或2个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；其中所述无环C1-6烃基基团的一个或两个碳原子但不是所有碳原子可以任选地被O、S、SO、SO2、NH、NMe、CO2、OC(＝O)、CONH、NHCO；CON(Me)和N(Me)CO代替；
Rc为氢或C1-4烃基；
X1为O、S或NRc；和
X2为＝O、＝S或＝NRc；
其中R9选自R8，条件是R9不含有碳环或杂环基团。
1.76根据实施方案1.75的化合物，其中R8选自：
·氟；
·氯；
·溴；
·氧代；
·氰基；
·具有3至6个环成员的碳环基团，所述碳环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；
·具有4至7个环成员的杂环基团，其中1或2个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；和
·基团Ra-Rb；
Ra为键、O、CO、OC(O)、C(O)O、NRcC(O)、C(O)NRc、NRcC(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；
Rb为：
·氢；
·具有3至6个环成员的碳环基团，所述碳环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；
·具有4至7个环成员的杂环基团，其中0、1或2个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；
·无环C1-4烃基基团，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基；氧代；氟；氰基；羧基；氨基；单-或二-C1-2烃基氨基；和具有3至6个环成员的碳环基团和具有4至7个环成员的杂环基团，其中1或2个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；其中所述无环C1-6烃基基团的一个碳原子但不是所有碳原子可以任选地被O、S、SO、SO2、NH、NMe、CO2、OC(＝O)、CONH、NHCO；CON(Me)和N(Me)CO代替；
Rc为氢或C1-4烷基；
X1为O、S或NRc；和
X2为＝O、＝S或＝NRc；
其中R9选自氟、氯、溴、氧代、氰基、C1-4烷基、C3-4环烷基、环丙基甲基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、氨基甲酰基、单-或二-C1-4烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、单-或二-C1-4烷基氨基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基，并且当R9由C1-4烷基组成或含有C1-4烷基时，则C1-4烷基任选地被一个或多个氟原子或C1-2烷氧基取代。
1.77根据实施方案1.76的化合物，其中R8选自：
·氟；
·氯；
·溴；
·氧代；
·氰基；
·具有3至6个环成员的碳环基团，所述碳环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；
·具有4至7个环成员的杂环基团，其中1或2个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；和
·基团Ra-Rb；
Ra为键、O、CO、OC(O)、C(O)O、NRcC(O)、C(O)NRc、NRcC(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；
Rb为：
·氢；
·具有3至6个环成员的碳环基团，所述碳环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；
·具有4至7个环成员的杂环基团，其中0、1或2个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；
·无环C1-4烃基基团，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基；氧代；氟；氰基；羧基；氨基；单-或二-C1-2烃基氨基；和具有3至6个环成员的碳环基团和具有4至7个环成员的杂环基团，其中1或2个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；其中所述无环C1-6烃基基团的一个碳原子但不是所有碳原子可以任选地被O、S、SO、SO2、NH、NMe、CO2、OC(＝O)、CONH、NHCO；CON(Me)和N(Me)CO代替；
Rc为氢或C1-4烷基；
X1为O、S或NRc；和
X2为＝O、＝S或＝NRc；
其中R9选自、氟、氯、溴、氧代、氰基、C1-4烷基、C3-4环烷基、环丙基甲基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、氨基甲酰基、单-或二C1-4烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、单-或二-C1-4烷基氨基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基，并且当R9为由C1-4烷基组成或含有C1-4烷基时，则C1-4烷基任选地被一个或多个氟原子或C1-2烷氧基取代。
1.78根据实施方案1.77的化合物，其中R8选自：
·氟；
·氯；
·溴；
·氧代；
·氰基；
·具有3至5个环成员的碳环基团；
·具有5至6个环成员的杂环基团，其中1或2个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；和
·基团Ra-Rb；
Ra为键、O、CO、OC(O)、C(O)O、NRcC(O)、C(O)NRc、NRcC(O)NRc、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；
Rb为：
·氢；
·具有3至5个环成员的碳环基团；
·具有5至6个环成员的杂环基团，其中1或2个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；
·C1-4烷基，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基；氧代；氟；氰基；氨基；单-或二-甲基氨基；和具有3至5个环成员的碳环基团和具有5至6个环成员的杂环基团，其中1或2个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；
Rc为氢或甲基；
其中，(i)当碳环或杂环基团为非芳族时，则R9选自氟、氧代、氰基、C1-4烷基、C3-4环烷基、环丙基甲基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、氨基甲酰基、单-或二-C1-4烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、单-或二-C1-4烷基氨基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基，并且当R9由C1-4烷基组成或含有C1-4烷基时，则C1-4烷基任选地被C1-2烷氧基取代；和(ii)当碳环或杂环基团为芳族时，则R9选自氟、氯、溴、氰基、C1-4烷基、C3-4环烷基、环丙基甲基、C1-4烷氧基、羟基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、氨基甲酰基、单-或二-C1-4烷基氨基甲酰基、氨基磺酰基、单-或二-C1-4烷基氨基磺酰基、C1-4烷基磺酰胺基，并且当R9由C1-4烷基组成或含有C1-4烷基时，则C1-4烷基任选地被一个或多个氟原子或C1-2烷氧基取代。
1.79根据实施方案1.78的化合物，其中R8选自：
·氟；
·氯；
·溴；
·氧代；
·氰基；
·具有5至6个环成员的杂环基团，其中1或2个环成员为选自O、N和S的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；和
·基团Ra-Rb；
Ra为键、O、CO或SO2；
Rb为：
·环丙基；
·具有5至6个环成员的杂环基团，其中1或2个环成员为选自O、N和S的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个甲基取代基R9取代；
·C1-4烷基，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氧代；氟；氰基；氨基；单-或二-甲基氨基；环丙基；具有5至6个环成员的杂环基团，其中1或2个环成员为选自O、N和S的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个甲基取代基R9取代；
1.79A根据实施方案1.76的化合物，其中R8选自：
·氟；
·氯；
·氧代；
·氰基；
·基团Ra-Rb；
Ra为键、O、CO或SO2；
Rb选自：
·环丙基；和
·C1-4烷基，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基；甲氧基；氧代；氟；氰基；氨基；单-或二-甲基氨基；环丙基。
1.79B根据实施方案1.79的化合物，其中R8选自氟、C1-3烷基、环丙基羰基、二甲基氨基乙酰基、氨基羰基甲基和羟乙基。
1.79C根据实施方案1.79的化合物，其中R8选自C1-4烷基。
1.79D根据实施方案1.79C的化合物，其中R8选自C1-3烷基。
1.79E根据实施方案1.79D的化合物，其中R8选自甲基、乙基和异丙基。
1.79F根据实施方案1.79E的化合物，其中R8为甲基。
1.79G根据实施方案1.79E的化合物，其中R8为乙基。
1.79H根据实施方案1.79E的化合物，其中R8为异丙基。
1.80根据实施方案1.77的化合物，其中：
(i)Cyc1为非芳族基团，并且R8不存在或选自C1-4烃基、C1-4烃基磺酰基、氧代、二-C1-4烃基氨基-C1-4烷酰基；和C1-4烃基羰基；或
(ii)Cyc1为芳族基团，且R8不存在或选自C1-4烃基；卤素；C1-4烃氧基；氰基；亚甲基二氧基；氨基甲酰基；单-或二-C1-4烷基氨基甲酰基；含有1或2个选自O、N和S的杂原子5-或6-元饱和的杂环，所述杂环任选地被一个或多个C1-4烷基取代基取代；其中C1-4烃基和C1-4烃氧基基团各自的烃基部分任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氟、羟基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、氧代、和C1-2烷基。
1.81根据实施方案1.80的化合物，其中：
(i)Cyc1为非芳族基团，并且R8不存在或选自C1-4烃基、C1-4烃基磺酰基、氧代、二-C1-4烃基氨基乙酰基和和C1-4烃基羰基；或
(ii)Cyc1为芳族基团，且R8不存在或选自C1-4烃基、卤素、C1-4烃氧基、氰基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基和亚甲基二氧基，其中C1-4烃基和C1-4烃氧基基团各自的烃基部分任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氟、羟基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、氧代和C1-2烷基。
1.82根据实施方案1.81的化合物，其中：
(i)Cyc1为非芳族基团，并且R8不存在或选自C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基、氧代、二-C1-4烷基氨基乙酰基和环丙基羰基；或
(ii)Cyc1为芳族基团，并且R8不存在或选自C1-4烷基、卤素、C1-4烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基和亚甲基二氧基。
1.83根据实施方案1.82的化合物，其中：
(i)Cyc1为非芳族基团，并且R8不存在或选自甲基、甲基磺酰基、氧代、N，N-二甲基氨基乙酰基和环丙基羰基；或
(ii)Cyc1为芳族基团，并且R8不存在或选自氟、氯、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基和亚甲基二氧基。
1.84根据实施方案1.83的化合物，其中：
(i)Cyc1为非芳族杂环基团，并且R8不存在或选自甲基和环丙基羰基；或
(ii)Cyc1为苯环，并且R8不存在或选自氟。
1.85根据实施方案1.0至1.57E和1.61至1.84中任一项的化合物，其中R7中存在0、1、2、3或4个取代基R8。
1.86根据实施方案1.85的化合物，其中R7中存在01、2或3个取代基R8。
1.87根据实施方案1.86的化合物，其中R7中存在0、1或2个取代基R8。
1.88根据实施方案1.87的化合物，其中R7中存在0个取代基R8。
1.89根据实施方案1.87的化合物，其中R7中存在1个取代基R8。
1.90根据实施方案1.87的化合物，其中R7中存在2个取代基R8。
1.91根据实施方案1.86的化合物，其中R7中存在3个取代基R8。
1.92根据实施方案1.0至1.57中任一项的化合物，其中R7选自：
(i)苯基，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：甲基、氟、氯、甲氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、亚甲基二氧基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、乙酰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基和二甲基氨基甲酰基；
(ii)环己基、吗啉-4-基、吗啉-2-基、4-环丙基羰基吗啉-2-基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-异丙基哌嗪基、哌啶-1-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、1-甲基磺酰基-哌啶-4-基、1-环丙基羰基哌啶-1-基、1，4-二氮杂环庚烷基、4-甲基-二氮杂环庚烷-1-基、4，4-二氟哌啶基、吡咯烷基、3，3-二氟吡咯烷基、吡咯烷酮-1-基和四氢吡喃-4-基。
1.92A根据实施方案1.0至1.57中任一项的化合物，其中R7选自：
(i)苯基，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：甲基、氟、氯、甲氧基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲基、二氟甲氧基、亚甲基二氧基、吗啉基、哌嗪基、N-甲基哌嗪基、乙酰基、氨基甲酰基、甲基氨基甲酰基和二甲基氨基甲酰基；
(ii)环丙基、环己基、吡啶基、甲基氮杂环丁烷基、氟甲基氮杂环丁烷基、吗啉基、环丙基羰基吗啉基、哌嗪基、甲基哌嗪基、二甲基哌嗪基、乙基甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、异丙基哌嗪基、哌啶基、甲基哌啶基、氟哌啶基、二氟哌啶基、氟乙基哌啶、氟甲基哌啶基、二氟甲基哌啶基、二氟乙基哌啶基、氟异丙基哌啶基、二甲基哌啶基、乙基哌啶基、甲氧基乙基哌啶基、羟乙基哌啶基、异丙基哌啶基、氨基羰基甲基哌啶基、甲基磺酰基哌啶基、环丙基羰基哌啶基、二氮杂环庚烷基、甲基二氮杂环庚烷基、乙基二氮杂环庚烷基、异丙基二氮杂环庚烷基、吡咯烷基、甲基吡咯烷基、异丙基吡咯烷基、二氟吡咯烷基、吡咯烷酮基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、乙基氨基、N-异丙基-N-甲基氨基。
1.92B根据实施方案1.92A的化合物，其中R7选自：苯基；环丙基、2-吡啶基、1-甲基氮杂环丁烷-3-基、3-氟-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基、吗啉-4-基、吗啉-2-基、4-环丙基羰基吗啉-2-基、哌嗪基、2-甲基哌嗪-4-基、1，2-二甲基哌嗪-4-基、1-乙基-2-甲基-哌嗪-4-基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-异丙基哌嗪基、哌啶-1-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、1-甲基哌啶-2-基、哌啶-3-基、1-甲基哌啶-3-基、哌啶-4-基、4-氟哌啶-4-基、1-甲基哌啶-4-基、4-氟-1-乙基哌啶-4-基、3-氟-1-乙基哌啶-4-基、3-氟-1-甲基哌啶-4-基、3，3-二氟-1-甲基哌啶-4-基、3，3-二氟-1-乙基哌啶-4-基、4-氟-1-异丙基哌啶-4-基、3-氟-1-异丙基哌啶-4-基、2，6-二甲基哌啶-4-基、1-乙基哌啶-4-基、1-(2-甲氧基乙基)-哌啶-4-基、1-(2-羟乙基)-哌啶-4-基、1-异丙基哌啶-4-基、1-氨基羰基甲基哌啶-4-基、1-甲基磺酰基哌啶-4-基、1-环丙基羰基哌啶-1-基、1，4-二氮杂环庚烷基、4-甲基二氮杂环庚烷-1-基、4-乙基二氮杂环庚烷-1-基、4-异丙基二氮杂环庚烷-1-基、4，4-二氟哌啶基、吡咯烷基、1-甲基吡咯烷-3-基、1-异丙基吡咯烷-3-基、3，3-二氟吡咯烷基、吡咯烷酮-1-基、四氢呋喃-3-基、四氢吡喃-4-基、乙基氨基和N-异丙基-N-甲基氨基。
1.93根据实施方案1.92的化合物，其中R7选自苯基、氟苯基、4-吗啉基、1-甲基-4-哌啶基和1-环丙基羰基哌啶-4-基。
1.94根据实施方案1.1的化合物，其中
R1为氢或甲氧基；
R2为氢或甲氧基；
R3为氢；
R4为氢；
R5为氢或氰基；
R6为氢；
A选自键、-NH-CH2-；-(CH2)-NH-(CH2)-；-(CH2)-NH-(CH2)-(CH2)-；-(CH2)-(CH2)-NH-(CH2)-；和-(CH2)-NH-(CHMe)-；和
R7选自苯基、4-氟苯基、4-吗啉基、1-甲基-4-哌啶基和1-环丙基羰基-哌啶-4-基。
1.95根据实施方案1.1的化合物，其中
R1为甲氧基；
R2为氢或甲氧基；
R3为氢；
R4为氢；
R5为氰基；
R6为氢；
A选自键、-NH-CH2-；-(CH2)-NH-(CH2)-；-(CH2)-NH-(CH2)-(CH2)-；-(CH2)-(CH2)-NH-(CH2)-；和-(CH2)-NH-(CHMe)-；和
R7选自苯基、4-氟苯基、4-吗啉基、1-甲基-4-哌啶基和1-环丙基羰基哌啶-4-基。
1.96根据实施方案1.95的化合物，其中：
R1为甲氧基；
R2为氢或甲氧基；
R3为氢；
R4为氢；
R5为氰基；
R6为氢；
A选自键、-(CH2)-NH-(CH2)-；-(CH2)-NH-(CH2)-(CH2)-；-(CH2)-(CH2)-NH-(CH2)-；和-(CH2)-NH-(CHMe)-；和
R7选自苯基、4-氟苯基、4-吗啉基、1-甲基-4-哌啶基和1-环丙基羰基哌啶-4-基。
1.97根据实施方案1.96的化合物，其中：
R1为甲氧基；
R2为氢或甲氧基；
R3为氢；
R4为氢；
R5为氰基；
R6为氢；和
(i)当A为键时，R7为1-甲基-4-哌啶基；或
(ii)当A为-(CH2)-NH-(CH2)-时，R7选自苯基、4-氟苯基和1-环丙基羰基哌啶-4-基；或
(iii)当A为(CH2)-NH-(CH2)-(CH2)-时，R7为4-吗啉基；或
(iv)当A为-(CH2)-(CH2)-NH-(CH2)-时，R7为苯基；或
(v)当A为-(CH2)-NH-(CHMe)-时，R7为4-氟苯基。
1.97A根据实施方案1.0的化合物，其中：
R1为甲氧基；
R2为氢；
R3为氢；
R4为氢；
R5为氰基；
R6为氢；
A为键；和
R7为任选地被一个或两个C1-4烷基取代基取代的哌嗪基。
1.97B根据实施方案1.97A的化合物，其中R7为任选地被一个或两个C1-4烷基取代基取代的哌嗪基，条件是取代基中碳原子的总数不超过四个。
1.97C根据实施方案1.97A或1.97B的化合物，其中R7为哌嗪基，其为(i)未取代的；或(ii)被选自甲基、乙基和异丙基的取代基单取代的；或(iii)被两个甲基取代基二取代的。
1.97D根据实施方案1.97A或1.97B的化合物，其中R7为哌嗪基，其为(ii)被选自甲基、乙基和异丙基的取代基单取代的；或(iii)被两个甲基取代基二取代的。
1.97E根据实施方案1.97D的化合物，其中R7为哌嗪基，其为被选自甲基、乙基和异丙基的取代基在其氮原子上单取代的。
1.97F根据实施方案1.97D的化合物，其中R7为哌嗪基，其为被选自甲基、乙基和异丙基的取代基在其碳原子上单取代的。
1.97G根据实施方案1.97C的化合物，其为被两个甲基取代基在其单个碳原子上二取代的。
1.98根据实施方案1.0或实施方案1.1的化合物，其选自：
5-[5-(4-苄基氨基-2，6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-吡嗪-2-甲腈(carbonitrile)；
5-[5-(4-苄基氨基-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-吡嗪-2-甲腈；
5-{5-[4-(苄基氨基-甲基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基氨基}-吡嗪-2-甲腈(例如盐酸盐)；
5-{5-[4-(2-苄基氨基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基氨基}-吡嗪-2-甲腈(例如盐酸盐)；
5-{5-[4-(苄基氨基-甲基)-苯基]-1H-吡唑-3-基氨基}-吡嗪-2-甲腈(例如盐酸盐)；
5-[5-(4-{[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-吡嗪-2-甲腈(例如盐酸盐)；
5-[5-(4-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-吡嗪-2-甲腈(例如盐酸盐)；
5-(5-{4-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯基}-1H-吡唑-3-基氨基)-吡嗪-2-甲腈(例如盐酸盐)；
5-(5-{2-甲氧基-4-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-1H-吡唑-3-基氨基)-吡嗪-2-甲腈(例如盐酸盐)；
(5-{2-甲氧基-4-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-1H-吡唑-3-基)-吡嗪-2-基-胺(例如盐酸盐)；
5-{5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-1H-吡唑-3-基氨基}-吡嗪-2-甲腈(例如盐酸盐)；
5-[5-(4-{[(1-环丙烷-羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-吡嗪-2-甲腈(例如盐酸盐)；
N-[[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]甲基]环丙烷甲酰胺；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(四氢吡喃-4-基氨基)甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[[甲基(2-吗啉基乙基)氨基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(2-吗啉基乙基氨基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[1-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-4-哌啶基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[[[(1R)-1-甲基-2-吗琳子基-乙基]氨基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(1，1-二甲基-2-吗啉基-乙基)氨基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-氟-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡啶-2-甲腈；
6-[[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡啶-3-甲腈；
N-[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]-5-甲基-吡嗪-2-胺；
5-[[5-[4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
2-氟-4-[[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]苄腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(2-吡啶基氨基)甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[5-氟-2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(3S)-吡咯烷-3-基]氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-异丙氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(3-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-3-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-2-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-氯-N-[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]吡嗪-2-胺；
5-氯-N-[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]吡嗪-2-胺；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-羧酸；
5-[[5-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(2S，6S)-2，6-二甲基-4-哌啶基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-(2-甲氧基-4-四氢吡喃-4-基-苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
2-氟-4-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]苄腈；
6-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡啶-3-甲腈；
5-[[5-[2-氟-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡啶-2-甲腈；
5-[[5-[2-异丙氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
N-[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]-5-甲基-吡嗪-2-胺；
5-[[5-[4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[5-氟-2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(异丙基氨基)甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(1-乙基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(1-异丙基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
2-[4-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]-1-哌啶基]乙酰胺；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(3-氟-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[5-氯-2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[5-氯-2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[3-氯-2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[3-氯-2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-羧酸甲酯；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(四氢呋喃-3-基氨基)甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[[甲基(四氢呋喃-3-基)氨基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(四氢吡喃-4-基甲基氨基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(4-氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-(2-甲氧基-4-吗啉基-苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(4-乙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(4-异丙基-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(1-乙基-4-氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(4-氟-1-异丙基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(1-乙基-3-氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(3-氟-1-异丙基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(乙基氨基甲基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(环丙基氨基)甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(3R)-3，4-二甲基哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(3R)-4-乙基-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(3S)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(3(R，S)，4(R，S))-3-氟-1-甲基-4-哌啶基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(3，3-二氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(1-乙基-3，3-二氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[1-(2-羟乙基)-4-哌啶基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[异丙基(甲基)氨基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(吗啉基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈盐酸盐；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈盐酸盐；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(噁唑-4-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基氨基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(1-乙基-4-哌啶基)甲基氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(1-异丙基-4-哌啶基)甲基氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(1-乙基-4-哌啶基)氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(1-异丙基-4-哌啶基)氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(1-异丙基-4-哌啶基)氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-(2-氟-6-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(2R)-4-乙基吗啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(2S)-4-乙基吗啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-(2，6-二甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2，6-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲氧基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(2R)-1-异丙基吡咯烷-2-基]甲氧基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲氧基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(2S)-1-异丙基吡咯烷-2-基]甲氧基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(环丙基甲基氨基)甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[[[(3R)-四氢呋喃-3-基]氨基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(3R)-4-异丙基-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(1-异丙基-4-哌啶基)氧基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氟-6-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-氟-6-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(3S)-1-乙基吡咯烷-3-基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(3S)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(4-异丁基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(1-乙基-4-哌啶基)甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(1-异丙基-4-哌啶基)甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(1-乙基-4-哌啶基)甲基-甲基-氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(异丁基氨基)甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(2R)-4-异丙基吗啉-2-基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(1-异丙基-4-哌啶基)甲基-甲基-氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(2S)-4-异丙基吗啉-2-基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(2R)-1-异丙基吡咯烷-2-基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(2S)-1-异丙基吡咯烷-2-基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(3S)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(3S)-1-乙基吡咯烷-3-基]氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(3R)-3-乙基哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(3S)-3-异丙基哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(3R)-3-异丙基哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(3，3-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
及其盐和互变异构体。
1.99根据实施方案1.1至1.98中任一项的化合物，具有至多1000，例如小于750的分子量。
1.100根据实施方案1.99的化合物，具有小于700的分子量。
1.101根据实施方案1.100的化合物，具有小于650的分子量。
1.102根据实施方案1.101的化合物，具有小于600或小于550的分子量。
1.103根据实施方案1.102的化合物，具有小于530，例如至多525的分子量。
1.104根据实施方案1.1的化合物，其为下述实施例1至12中任一个的标题化合物。
1.105根据实施方案1.1至1.104中任一项的化合物，其为盐的形式。
1.106根据实施方案1.105的化合物，其中所述盐为酸加成盐。
1.107根据实施方案1.105或实施方案1.106的化合物，其中所述盐为药学上可接受盐。
定义
在本申请中，除非另外指明，否则适用下述定义。
术语“非芳族碳环或杂环基团”包含不具有芳香特性的不饱和的环系、部分饱和的和完全地饱和的碳环和杂环环系。术语“不饱和的”和“部分饱和的”指其中环结构含共有多于一个价键的原子的环结构，即，所述环含有至少一个多重键，例如C＝C、C≡C或N＝C键。术语“完全饱和的”指其中环原子之间没有任何多重键的环。饱和的碳环基团包括如下定义的环烷基基团。部分饱和的碳环基团包括如下定义的环烯基，例如环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。
非芳族杂环基团的实例包括吗啉、硫代吗啉及其S-氧化物和S，S-二氧化物、哌啶、N-烷基哌啶、哌啶酮、吡咯烷、吡咯烷酮、氮杂环丁烷、吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)、二氢噻吩、二氢吡喃、二氢呋喃、二氢噻唑、四氢呋喃、四氢噻吩、二噁烷、四氢吡喃、咪唑啉、咪唑烷酮、噁唑啉、噻唑啉、2-吡唑啉、吡唑烷、哌嗪酮(piperazone)、哌嗪和N-烷基哌嗪。
非芳族碳环基团的实例包括环烷烃基团，比如环己基和环戊基、环烯基比如环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。
如本文使用的术语“烃基”以其标准IUPAC含义使用，指由碳和氢原子组成的部分，即烃部分。
除了碳-氢键之外，烃基基团可以含有一个或多个碳碳单键、碳碳双键或碳碳三键。烃基基团可以是芳族的或非芳族的。非芳族的烃基基团的实例包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、环烯基烷基、环烷基烯基和环烷基炔基基团。术语“烷基”涵盖直链烷基和支链烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基和正己基及其异构体。
烯基的实例包括但不限于，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基(烯丙基)、异丙烯基、丁烯基、丁-1，4-二烯基、戊烯基和己烯基。
炔基的实例包括，但不限于，乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)基团。
环烷基的实例为来源于环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷和环庚烷的那些。
环烯基的实例包括，但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基和环己烯基。
芳族烃基的实例为苯基和萘基。
卤素取代基的实例包括氟、溴和碘。氟和氯是特别优选的。当连接至非芳族部分时，氟是优选的。
盐
本发明的化合物可以以盐的形式存在。
所述盐(如实施方案1.105至1.107中所定义的)通常是酸加成盐。
所述盐可以由母体化合物通过常规化学方法，比如Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use，P.Heinrich Stahl(Editor)，Camille G.Wermuth(Editor)，ISBN：3-90639-02618，Hardcover，388pages，August 2002中描述的方法合成。通常，这样的盐可以通过将化合物的游离碱形式与酸在水中或有机溶剂或两者的混合物中反应而制备；通常，使用非水介质，比如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。
酸加成盐(如实施方案1.106所定义的)可以用多种酸——无机酸和有机酸——形成。酸加成盐的实例包括与选自由下述的酸形成的盐：乙酸、2，2-二氯乙酸、己二酸、藻酸、抗坏血酸(例如L-抗坏血酸)、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰胺基苯甲酸、丁酸、(+)樟脑酸、樟脑-磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基磺酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙烷磺酸、2-羟基乙烷磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、龙胆酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、葡糖醛酸(如D-葡糖醛酸)、谷氨酸(如L-谷氨酸)、α-酮戊二酸、乙醇酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、氢碘酸、羟基乙磺酸(isethionic)、(+)-L-乳酸、(±)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(±)-DL-扁桃酸、甲基磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸(pamoic)、磷酸、丙酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸、十一碳烯酸和戊酸，以及酰化氨基酸和阳离子交换树脂。
本发明的化合物的盐形式通常是药学上可接受盐，药学上可接受盐的实例在Berge et al.，1977，″Pharmaceutically Acceptable Salts，″J.Pharm.Sci.，Vol.66，pp.1-19中进行了讨论。然而，也可以制备非药学上可接受盐作为中间体形式，然后再将中间体转化为药学上可接受盐。这样的非药学上可接受盐形式，例如，在本发明化合物的纯化或分离中是有用的，也形成本发明的一部分。
几何异构体和互变异构体
本发明的化合物可以存在多种不同的几何异构体和互变异构体形式，并且提到如实施例1.0至1.107中定义的式(0)或式(1)的化合物时包括所有这样的形式。为了避免任何疑义，当化合物可以以几种几何异构体或互变异构体之一的形式存在并且仅专门描述或说明了其中一种时，式(0)或式(1)或其亚组、子集、优选例或实例均包括所有其它形式。
例如，式(0)的化合物可以以如下互变异构形式A和B之一或两者存在。
尽管在本申请的化学式图中仅仅显示了互变异构形式A，但是应当理解本申请中的式(0)和其它式都旨在涵盖两种互变异构形式。
光学异构体
当所述化学式的化合物包含一个或多个手性中心，而且可以以两种或多种光学异构体的形式存在时，则提及化合物时包括其所有光学异构体形式(例如对映异构体、差向异构体和非对映异构体)，单独的光学异构体形式，或其混合物(例如外消旋混合物)或两种或多种光学异构体的形式，除非上下文另外要求。
所述光学异构体可以通过其光学活性(即+和-异构体，或d和l异构体)表征和识别，或者它们可以使用Cahn，Ingold and Prelog，参见Advanced Organic Chemistry byJerry March，4th Edition，John Wiley&Sons，New York，1992，pages 109-114，以及也参见Cahn，Ingold&Prelog，Angew.Chem.Iht.Ed.Engl.，1966，5，385-415建立的“R和S”命名法，根据其绝对立体化学进行表征。
光学异构体可以采用各种技术进行分离，包括手性色谱法(手性载体上的色谱法)，这样的技术是本领域技术人员所熟知的。
作为手性色谱法的替代方法，可以通过如下方法分离光学异构体：与手性酸(比如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二甲苯酰-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-苹果酸和(-)-樟脑磺酸)形成非对映异构盐，通过优先结晶(preferential crystallisation)分离非对映异构体，然后解离盐，得到游离碱的单独对映异构体。
当本发明的化合物以两种或多种光学异构体的形式存在时，一对对映异构体中的一个对映异构体可显示出例如在生物活性方面优于另一个对映异构体的优势。因此，在某些情况下，期望仅仅使用一对对映异构体中的一个异构体或多个非对映异构体中的一个异构体作为治疗剂。因此，本发明提供包含具有一个或多个手性中心的化合物的组合物，其中式(0)或式(1)化合物的至少55％(如至少60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％)是以单一光学异构体(例如对映异构体或非对映异构体)存在。在一个一般性实施方案中，式(0)或式(1)化合物总量的99％或更高(例如基本上全部)是以单一光学异构体(例如对映异构体或非对映异构体)存在。
同位素
在实施方案1.0至1.107中任一项实施方案定义的本发明的化合物包含一种或多种同位素取代，提及特定元素时，包括在其范围内所述元素的所有同位素。例如，提及氢包括在其范围内的1H、2H(D)和3H(T)。类似地，提及碳和氧，则分别包括在其范围内的12C、13C和14C及16O和18O。
所述同位素可以是放射性的或非放射性的。在本发明的一个实施方案中，所述化合物不包含放射性同位素。这样的化合物对于治疗用途是优选的。然而，在另一个实施方案中，所述化合物可包含一种或多种放射性同位素。包含这样的放射性同位素的化合物可用于诊断用途。
溶剂化物
如在实施方案1.0至1.107的任一项中定义的式(0)或式(1)的化合物可以形成溶剂化物。
优选的溶剂化物是通过向本发明的化合物的固态结构(例如结晶结构)中引入无毒的药学上可接受溶剂(下文称为溶剂化溶剂)的分子而形成的溶剂化物。这样的溶剂的实例包括水、醇(比如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲亚砜。可以使用包含溶剂化溶剂的溶剂或溶剂混合物使本发明的化合物重结晶来制备溶剂化物。可以使用众所周知的技术和标准技术，比如热重分析(TGE)、差示扫描量热法(DSC)和X-射线晶体学，分析所述化合物的晶体，从而确定在任何给定情况中是否已经形成了溶剂化物。
溶剂化物可以是化学计量的或非化学计量的溶剂化物。
特别优选的溶剂化物是水合物，水合物的实例包括半水合物、一水合物和二水合物。
关于溶剂化物的更详细讨论及其制备和表征方法，参见Bryn et al.，Solid-State Chemistry of Drugs，Second Edition，published by SSCI，Inc of WestLafayette，IN，USA，1999，ISBN 0-967-06710-3。
前药
如实施方案1.0至1.107中任一项定义的式(0)或式(1)化合物可以以前药形式存在。
“前药”指的是，例如，在体内转化为如实施方案1.0至1.107中任一项所定义的式(0)或式(1)的生物学活性化合物的任何化合物。
例如，某些前药是所述活性化合物的酯(例如生理上可接受的代谢不稳定的酯)。在代谢期间，酯基(-C(＝O)OR)分解，得到活性药物。这样的酯可通过，例如，母体化合物中存在的任何羟基的酯化而形成，视情况，如果需要则对母体化合物中存在的任何其它反应性基团进行事先保护并且之后脱保护。
此外，某些前药被酶活化得到活性化合物，或化合物通过进一步的化学反应得到活性化合物(例如，如ADEPT、GDEPT、LIDEPT等中所示)。例如，前药可以是糖衍生物或其它糖苷缀合物(glypcoside conjugate)，或可以是氨基酸酯衍生物。
络合物和包合物
式(0)或式(1)或亚组、子集、优选及其实例还涵盖所述化合物的络合物(例如包括与例如环糊精化合物的络合物或包合物，或与金属的络合物)。
生物活性
式(1)及其亚组的化合物是Chk-1的有效抑制剂，因此，预期单独或与各种化疗剂或放射组合使用对于治疗广谱的增殖性疾病是有益的。
优选的式(0)或式(1)的化合物是具有对Chk-1激酶的IC50值低于0.1μM的那些化合物。特别优选的化合物是具有对Chk-1激酶的IC50值低于0.01μM的那些化合物。仍然更优选的化合物是具有对Chk-1激酶的IC50值低于0.001μM的那些化合物。
因此，在进一步的实施方案(实施方案2.1至2.14)中，本发明提供：
2.1如在实施方案1.0至1.107的任一项中定义的式(0)或式(1)的化合物，用于药物或治疗。
2.2如在实施方案1.0至1.107的任一项中定义的式(0)或式(1)的化合物，用作Chk-1激酶抑制剂。
2.3用于如实施方案2.2中定义的用途的式(0)或式(1)的化合物，其中所述化合物具有对Chk-1激酶的(例如当根据本文所述分析测定时)IC50值低于1μM。
2.4用于如实施方案2.3中定义的用途的式(0)或式(1)的化合物，其中所述化合物具有对Chk-0.1激酶的IC50值低于0.1μM。
2.5用于如实施方案2.3中定义的用途的式(0)或式(1)的化合物，其中所述化合物具有对Chk-1激酶的IC50值低于0.01μM。2.6用于如实施方案2.3中定义的用途的式(0)或式(1)的化合物，其中所述化合物具有对Chk-1激酶的IC50值低于0.001μM。
2.7如实施方案1.0至1.107或2.3至2.6的任一项中定义的式(0)或式(1)化合物，用于在增殖性疾病(比如癌症)的治疗中增强放射疗法或化疗的治疗效果。
2.8如实施方案1.0至1.107或2.3至2.6的任一项中定义的式(0)或式(1)化合物，用于治疗增殖性疾病(比如癌症)。
2.9如实施方案1.0至1.107或2.3至2.6的任一项中定义的式(0)或式(1)化合物在制备在增殖性疾病(比如癌症)的治疗中增强放射疗法或化疗的治疗效果的药物中的用途。
2.10如实施方案1.0至1.107或2.3至2.6的任一项中定义的式(0)或式(1)化合物在制备用于治疗增殖性疾病(比如癌症)的药物中的用途。2.11一种预防或治疗增殖性疾病(比如癌症)的方法，所述方法包括向患者施用如实施方案1.0至1.107或2.3至2.6的任一项中定义的式(0)或式(1)的化合物与放疗或化疗的组合。
2.12一种预防或治疗增殖性疾病(比如癌症)的方法，所述方法包括向患者施用如实施方案1.0至1.107或2.3至2.6的任一项中定义的式(0)或式(1)的化合物。
2.13如实施方案2.7至2.12的任一项中定义的用于用途的化合物、用途或方法，其中所述癌症选自癌(carcinomas)，例如膀胱癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、表皮癌、肝癌、肺癌、食道癌、胆囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、子***、甲状腺癌、***癌、胃肠***癌症或皮肤癌、造血性肿瘤(比如白血病)、B-细胞淋巴瘤、T-细胞淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤或伯克特(Burkett)淋巴瘤；髓系造血性肿瘤，例如急性和慢性髓性白血病、骨髓增生异常综合征或早幼粒细胞白血病；甲状腺滤泡状癌；间充质源肿瘤，例如纤维肉瘤或横纹肌肉瘤；中枢或***神经***肿瘤，例如星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤或神经鞘瘤；黑色素瘤；***瘤；畸胎癌；骨肉瘤；着色性干皮病；角质棘皮瘤(keratoctanthoma)；甲状腺滤泡状癌；尤因式肉瘤或卡波济肉瘤。
2.14根据实施方案2.13的用于用途的化合物、用途或方法，其中癌症选自乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、神经胶质瘤、尤因式肉瘤和白血病。
此外，还预期本发明的Chk-1抑制剂可用于治疗其中存在DNA修复机制有缺陷或细胞周期有缺陷的肿瘤，例如其中突变(例如p53中)已导致G1/S DNA损伤检验点丢失(参见本申请的背景技术部分)的肿瘤。本发明的Chk-1抑制剂也可用于治疗RAD17突变体肿瘤、ATM-缺乏的RAD50-突变体肿瘤和范可尼贫血。因此，在进一步的实施方案(实施方案2.15到2.24)中，本发明提供：
2.15如实施方案2.7至2.14的任一项中定义的用于用途的化合物、用途或方法，其中所述癌症为其特征在于DNA修复机制有缺陷或细胞周期有缺陷的癌症。
2.16根据实施方案2.15的用于用途的化合物、用途或方法，其中所述癌症为p53阴性肿瘤或突变肿瘤。
2.17如实施方案2.7至2.14的任一项中定义的用于用途的化合物、用途或方法，其中所述癌症为MYC癌基因驱动的癌症。
2.18根据实施方案2.16的用于用途的化合物、用途或方法，其中所述MYC癌基因驱动的癌症为B-细胞淋巴瘤、白血病、神经母细胞瘤、乳腺癌或肺癌。
2.19如实施方案1.0至1.107的任一项中定义的式(0)或式(1)化合物与放疗或化疗联合用于治疗患有p53阴性肿瘤或突变肿瘤(例如选自乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、***癌、神经胶质瘤和白血病的癌症)患者。
2.20根据实施方案2.7至2.19的任一项中用于用途的化合物，除了施用如实施方案1.0至1.107的任一项中定义的式(0)或式(1)化合物之外，所述治疗包括向患者施用选自阿糖胞苷、依托泊苷、吉西他滨和SN-38的化疗剂。
2.21如实施方案1.0至1.107或2.3至2.6的任一项中定义的式(0)或式(1)化合物在制备用于治疗患有特征为DNA修复机制有缺陷或细胞周期有缺陷的癌症的患者的药物中的用途。
2.22根据实施方案2.21的用途，其中所述癌症为p53阴性肿瘤或突变肿瘤。
2.23一种用于治疗患有特征为DNA修复机制有缺陷或细胞周期有缺陷的癌症的患者(例如，人类患者)的方法，其中所述方法包括给患者施用治疗有效剂量的如实施方案1.0至1.107或2.3至2.6的任一项中定义的式(0)或式(1)的化合物。
2.24根据实施方案2.23的用途，其中所述癌症为p53阴性肿瘤或突变肿瘤。
2.25如实施方案2.7至2.14的任一项中定义的用于用途的化合物、用途或方法，其中所述癌症为RAD17-突变体肿瘤或ATM-缺乏的RAD50-突变体肿瘤。
2.26如实施方案1.0至1.107或2.3至2.6的任一项中定义的式(0)或式(1)化合物，用于治疗范可尼贫血。
2.27如实施方案1.0至1.107或2.3至2.6中任一项定义的式(0)或式(1)化合物在制备用于治疗范可尼贫血的药物中的用途。
2.28一种在有需要的受试者(例如人类受试者)中治疗范可尼贫血的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的如实施方案1.0至1.107或2.3至2.6的任一项中定义的式(0)或式(1)的化合物。
本发明的Chk-1抑制剂化合物可以单独或与DNA损伤抗癌药物与/或放射疗法联合使用，用于治疗多药耐药性癌症患者。当在肿瘤对药物的最初反应之后，癌症在经历药物治疗时恢复其正常的肿瘤生长速率，则认为癌症对这种药物有抗性。当肿瘤显示出肿瘤质量减小或肿瘤生长速率降低，则认为肿瘤“对药物有反应”。
制备式(0)和(1)的化合物的方法
式(0)和(1)化合物可以根据本领域技术人员熟知的和如本文所述的合成方法制备。
因此，在另一个实施方案中(实施方案3.1)，本发明提供用于制备如实施方案1.0至1.107的任一项中定义的化合物的方法，所述方法包括：
(A)使式(11)的化合物或其保护形式：
其中R1至R6、T1和T2为如上文定义的；与肼反应，接着当需要时除去存在的任何保护基；或
(B)在碱比如金属氢化物碱(例如氢化钠)的存在下，使式(12)的化合物(或其吡唑-环互变异构体)：
其中R1至R3、M1和M2为如上文定义的，Q为氢或保护基PG；与式(13)的化合物反应：
其中R5和R6为如上文定义的，LG为离去基团或原子比如溴，接着当必要时除去任何保护基PG；此后：
(C)任选地将一种式(0)或(1)的化合物转化成另一种式(0)或(1)的化合物。
在式(11)中，形成M1或M2中部分A的一部分的氮原子可以被氨基保护基所保护。当存在时，保护基是能够保护氨基官能团以防止发生不需要的副反应的基团，这样的保护基团的实例是本领域技术人员所熟知的，参见下文提及的参考书(Protective Groups inOrganic Synthesis(Greene and Wuts)。
一种特别优选的保护基是叔丁氧基羰基(Boc)基团。当需要时，可以通过用酸比如盐酸或三氟乙酸处理，很容易除去Boc基团。
在方法变体(A)中，式(11)的化合物与肼的反应通常在乙酸的存在下、在极性溶剂比如乙醇或乙醇水溶液中进行，采用适度加热，例如加热至约60℃的温度。
式(11)的化合物，其中R1至R4、A和R7为如式(1)中定义的，可以通过方案1所示的反应顺序制备。
式(14)的化合物可以通过如下在下述实施例部分中所述的方法或与其类似的方法制备。在极性溶剂比如二甲亚砜、THF或DMF中、在金属氢化物碱比如氢化钠的存在下，使式(14)的化合物与二硫化碳和碘代甲烷反应，得到中间体(15)。然后，在极性溶剂比如THF中、在金属氢化物碱(比如氢化钠)的存在下，中间体(15)与氨基吡嗪(16)反应，得到化合物(11)。
在方法变体(B)中，通常在非质子极性溶剂比如THF中、在金属氢化物碱的存在下，使式(12)的化合物与吡嗪化合物(13)反应。反应通常在低温例如约0℃下进行。离去基团LG通常为卤素比如溴。当使用金属氢化物碱时，Q部分优选地为保护基PG，比如Boc基团。作为使用金属氢化物碱的替代方式，可以使用非亲核(或弱亲核)碱比如N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)，在此情况下，可以从吡唑环(即Q＝氢)除去保护基。
其中R1至R4、A和R7为如式(1)中定义的式(12)的化合物以及PG为保护基可以通过方案2所示的反应顺序制备。
式(17)的化合物可以通过如下在下述实施例部分中所述的方法或与其类似的方法制备。在烷基锂碱比如丁基锂的存在下，使式(17)的化合物与乙腈反应，得到式(18)的氰基化合物。该反应通常在低温例如约-78℃下，在惰性非极性非质子溶剂比如甲苯中进行。
然后，在极性溶剂比如乙醇中、在乙酸的存在下，使式(18)的氰基化合物与肼反应从而得到吡唑(19)。接着，在金属氢化物碱比如氢化钠的存在下反应，通过与THF中二碳酸二叔丁酯(Boc-anhydride)的反应用叔丁氧羰基(Boc)保护基保护吡唑环1-位的氮原子，得到其中PG为Boc的吡唑中间体(12)。该反应通常在低温例如约0℃的温度下进行。
一旦形成，可以通过本领域技术人员熟知的方法，将一种式(0)或(1)的化合物或其保护的衍生物转化成另一种式(0)或(1)的化合物。用于将一种官能团转化成另一种官能团的合成方法的实例在标准文件比如Advanced Organic Chemistry和Organic Syntheses(see references above)or Fiesers’Reagents for Organic Synthesis，Volumes 1-17，John Wiley，edited by Mary Fieser(ISBN：0-471-58283-2)中列出。
在许多上述反应中，可能必需保护一个或多个基团以防止在不期望的分子位点发生反应。保护基的实例、及保护和脱保护官能团的方法可以在Protective Groups inOrganic Synthesis(T.Greene and P.Wuts；3rd Edition；John Wileyand Sons，1999)中找到。
通过前述方法制备的化合物可以通过本领域技术人员熟知的多种方法中任一种分离和纯化，这样的方法的实例包括重结晶和色谱技术，比如柱色谱(例如快速色谱)和HPLC。
上述式(11)至(19)中、反应方案中及下述实施例中的许多合成中间体是新的，因而代表本发明的一个进一步的方面。
药物制剂
虽然活性化合物可以单独施用时，但优选以药物组合物(例如制剂)形式提供。
因此，在本发明的另一个实施方案(实施方案4.1)中，提供包含至少一种如实施方案1.0至1.107的任一项中定义的式(0)或式(1)药学上可接受化合物和药学上可接受赋形剂的药物组合物。
药学上可接受赋形剂可以是，例如，载体(例如固体、液体或半固体载体)、稀释剂或填充剂、造粒剂、包衣剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧剂、缓冲剂、助悬剂、增稠剂、调味剂、甜味剂、掩味剂或药物组合物中通常使用的任何其它赋形剂。下面将更详细地列出用于各种类型药物组合物的赋形剂的实例。
药物组合物可以是适合口服给药、肠胃外给药、局部给药、鼻内给药、眼部给药、耳部给药、直肠给药、***内给药或经皮给药的任何形式。当组合物设计用于肠胃外给药时，它们可被配制为静脉内给药、肌内给药、腹膜内给药、皮下给药或通过注射、输液或其它输送手段直接递送到目标器官或组织。递送可以是通过快速推注、短期输液或长期输液进行，而且可以通过被动递送或利用合适的输液泵进行。
适用于肠胃外给药的药物制剂包括水性和非水性无菌注射液，它们可以包含抗氧剂、缓冲剂、抑菌剂、共溶剂、有机溶剂混合物、环糊精络合剂、乳化剂(用于形成和稳定乳液制剂)、用于形成脂质体的脂质体组分、用于形成聚合凝胶的可胶凝化聚合物、冻干保护剂和尤其是用于稳定可溶形式的活性成分和使制剂与目标受体血液等渗的试剂组合。用于肠胃外给药的药物制剂还可以采用包括悬浮剂和增稠剂的水性和非水性无菌悬浮液的形式(R.G.Strickly，Solubilizing Excipients in oral and injectable formulations，Pharmaceutical Research，Vol 21(2)2004，p 201-230)。
如果药物的pKa与制剂的pH值相差足够远，通过pH调节可以将可离子化的药物分子溶解成期望的浓度。静脉给药和肌内给药的可以接受的范围为pH2-12，但是，皮下给药可以接受范围为pH2.7-9.0。通过药物的盐形式、强酸/强碱(比如盐酸或氢氧化钠)，或通过缓冲溶液的形式控制溶液pH，所述缓冲溶液包括但不限于由甘氨酸、柠檬酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、组氨酸、磷酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)或碳酸盐形成的缓冲液。
在可注射的制剂中，通常使用水溶液和水溶性有机溶剂/表面活性剂(即，共溶剂)的组合。在可注射制剂中使用的水溶性有机溶剂和表面活性剂包括，但不限于丙二醇、乙醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、丙三醇、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP；Pharmasolve)、二甲亚砜(DMSO)、SolutolHS15、CremophorEL(聚氧乙烯蓖麻油)、CremophorRH60及聚山梨醇酯80。这样的制剂在注射前通常可以是(但并不总是)经过稀释的。
丙二醇、PEG 300、乙醇、Cremophor EL、Cremophor RH60和聚山梨醇酯80是市售可获得的在可注射制剂中使用的完全有机的水混溶溶剂和表面活性剂，而且它们可以组合使用。在IV推注或IV输注之前，通常将得到的有机制剂稀释至少2倍。
或者，通过与环糊精分子络合，可以实现增加的水溶解度。
制剂可以存在于单位剂量或多剂量容器中，例如，密封安瓿瓶和小瓶，而且可以在冷冻干燥(冻干)的条件下储存，只需在紧接着使用前加入无菌液体载体，例如注射用水。
药物制剂可以通过冻干式(0)或式(1)的化合物或其酸加成盐而制备。冻干指冷冻干燥组合物的过程。因此，冷冻干燥和冻干在本申请中为同义词。典型的方法是将所述化合物溶解，将得到制剂澄清、无菌过滤和无菌转移到适于冻干的容器中(例如，小瓶)。在小瓶的情况下，它们被冻干塞部分塞住瓶口。制剂可以冷却到凝固，并在标准条件下进行冻干，然后密封盖好，形成稳定干燥的冻干制剂。所述组合物通常具有低残留水含量，例如基于冻干制剂重量的小于5％，例如小于1％。
冻干制剂可以包含其它赋形剂，例如，增稠剂、分散剂、缓冲剂、抗氧剂、防腐剂和渗透压调节剂。典型的缓冲剂包括磷酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐和甘氨酸。抗氧剂的实例包括抗坏血酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、单硫代甘油、硫脲、丁基化羟基甲苯、丁基化的羟基茴香醚和乙二胺四乙酸盐。防腐剂可以包括苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、对羟基苯甲酸的烷基酯、苯酚、氯丁醇、苯甲醇、硫柳汞、苯扎氯铵和氯化十六烷吡啶。如有必要，前面提及的缓冲剂，以及葡萄糖和氯化钠，可用于渗透压调节。
在冻干技术中通常使用填充剂，用于促进该工艺和/或向冻干饼提供体积和/或机械完整性。填充剂指易溶于水的固体颗粒稀释剂，当其与所述化合物或其盐一起冻干时提供物理稳定的冻干饼、更佳的冻干工艺及快速且完全的重构。填充剂还可以用于使溶液等渗。
水溶性的填充剂可以是通常用于冻干的任何药学上可接受惰性固体材料。这样的填充剂包括，例如，糖比如葡萄糖、麦芽糖、蔗糖和乳糖；多元醇，比如山梨醇或甘露醇；氨基酸，比如甘氨酸；聚合物，比如聚乙烯吡咯烷；和多糖，比如葡聚糖。
填充剂的重量和活性化合物的重量的比率通常为约1至约5，例如约1至约3，例如约1至2。
可选地，它们可以以浓缩并密封在合适的小瓶中的溶液形式提供。剂量形式的杀菌可以在配制工艺的适合阶段通过对小瓶和其内含物过滤杀菌或高压灭菌来实现。在递送之前，提供的制剂可要求进一步稀释或配制，例如，稀释成合适的无菌输液包装。
可以由无菌粉末、颗粒剂和片剂制备临时注射溶液和悬浮液。
在本发明的一个优选的实施方案中，药物组合物是适于静脉给药(例如，注射或输注)的形式。
在另一个优选的实施方案中，药物组合物是适于皮下(s.c)给药的形式。
适于口服给药的药物剂量形式包括片剂、胶囊、囊片、丸剂、锭剂、糖浆、溶液、粉末、粒剂、酏剂和悬浮液、舌下片、糊片(wafers)或贴片和口腔贴片。
包含式(1)化合物的药物组合物可以根据已知的技术配制，参见例如Remington’sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA，USA。
因此，片剂组合物可以包含单位剂量的活性化合物与惰性稀释剂或载体，比如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨醇或甘露醇；与/或非糖衍生的稀释剂，比如碳酸钠、磷酸钙、碳酸钙，或纤维或其衍生物，比如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素，及淀粉，比如玉米淀粉。片剂还可包含这样的标准成分，如粘合剂和造粒剂，比如聚乙烯吡咯烷酮，崩解剂(例如可溶胀的交联聚合物，比如交联的羧甲基纤维素)、润滑剂(例如硬脂酸盐)、防腐剂(例如对羟苯甲酸酯)、抗氧剂(例如BHT)、缓冲剂(例如磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂)，及泡腾剂，比如柠檬酸盐/碳酸氢盐混合物。这样的赋形剂是熟知的，在本文中并不需要详细讨论。胶囊制剂可以是硬明胶或软明胶品种，可以包含固体、半固体或液体形式的活性组分。明胶胶囊可以由动物明胶、或其合成或植物衍生同等物形成。
固体剂型(例如片剂、胶囊等)可以有包衣或没有包衣，但是，通常具有包衣，例如，保护膜包衣(例如蜡或清漆)或释放控制包衣。包衣(例如Eudragit TM型聚合物)可以被设计用于将活性成分释放到胃肠道内期望的位置。因此，可以选择所述包衣，使其在胃肠道内的某一pH条件下降解，从而在胃内或在回肠内或在十二指肠内选择性地释放所述化合物。
代替包衣或除包衣之外，药物可以存在于包含释放控制剂的固体基质中，例如释放延迟试剂，其适于在胃肠道中多种酸性或碱性条件下选择地释放化合物。可选地，基质材料或释放延迟包衣可以采用可被侵蚀的聚合物(例如马来酸酐聚合物)，当剂量形式通过胃肠道时其基本上是连续地被侵蚀。作为进一步的替代方案，活性化合物可以配制在提供化合物释放的渗透控制的递送***中。渗透释放和其它延迟释放或缓释制剂可以根据本领域技术人员熟知的方法制备。
如实施方案1.0至1.107的任一项中定义的式(0)或式(1)化合物，或其前药，可以与载体一起配制，并且以纳米颗粒的形式给药。纳米颗粒提供直接渗透到细胞内的可能。纳米颗粒药物递送***描述在“Nanoparticle Technology for Drug Delivery”，edited byRam B Gupta and Uday B.Kompella，Informa Healthcare，ISBN 9781574448573，published 13th March 2006中。用于药物递送的纳米颗粒还描述在J.Control.Release，2003，91(112)，167-172，和Sinha et al.，Mol.Cancer Ther.August 1，(2006)5，1909中。
药物制剂是以“患者包”提供给患者，所述患者包含有单个包装(通常是泡罩包装)中的治疗整个过程的药物制剂。与药剂师将批量供应药物分装成供应患者药物的传统处方相比，患者包在下述方面具有优势：患者总是能够看到包含在患者包内的包装说明书，而在患者处方中所述说明书通常遗失。已经显示出，包括包装说明书改善了患者按照医师说明的顺应性。
用于局部使用的组合物包括软膏、霜剂、喷雾剂、贴剂、凝胶、液滴和***物(inserts)(如眼内***物)。这样的组合物可以根据已知的方法进行配制。
用于肠胃外给药的组合物通常以无菌水性或油性溶液或良好悬浮液的形式提供，或可以以细碎的无菌粉末(用于用无菌注射用水临时配制以供注射)的形式提供。
用于直肠或***内给药制剂的实例包括***栓和栓剂，其可以例如由包含活性化合物的成形的可模压或蜡状材料形成。
用于吸入给药的组合物可以采用可吸入粉末组合物或液体或粉末喷雾的形式，也可以使用粉末吸入装置或气雾分配装置以标准形式给药。这样的装置是熟知的。对于通过吸入给药，粉末制剂通常包括活性化合物和惰性固体粉末稀释剂比如乳糖。
式(0)或式(1)的化合物通常以单位剂量形式存在，因而通常包含足够的化合物以提供期望水平的生物活性。例如，制剂可以包含1纳克至2克的活性组分，例如1纳克至2毫克的活性组分。在该范围内，特别的化合物含量子范围是0.1毫克至2克的活性成分(更通常是10毫克至1克，例如50毫克至500毫克)，或1微克至20毫克(例如，1微克至10毫克，例如0.1毫克至2毫克的活性成分)。对于口服组合物，单位剂量形式可以包含1毫克至2克、更典型地10毫克至1克，例如50毫克至1克、例如100毫克至1克的活性化合物。
活性化合物将以足够实现期望治疗效果的量给药至有需要的患者(例如，人类或动物患者)。
治疗方法
预期如本文定义的实施方案1.0至1.107的任一项中定义的式(0)或式(1)化合物可以单独使用或与使用化疗剂(特别是DNA损伤剂)或放射疗法的疗法联合使用，用于预防或治疗各种增殖性疾病状态或病症。这样的疾病状态和病症的实例在前文中列出。
式(0)或式(1)的化合物，不管是单独给药或与DNA损伤剂及其它抗癌剂和疗法联合使用，通常给药至需要的受体，例如，人类患者或动物患者，优选人类患者。
根据本发明的另一个实施方案，实施方案5.1，提供如实施方案1.0至1.107的任一项中定义的式(0)或式(1)的化合物与另一种化疗剂例如抗癌药的组合。
可以与如实施方案1.0至1.107的任一项中定义的式(0)或式(1)的化合物共同给药的化疗剂的实例包括：
●拓扑异构酶I抑制剂
·抗代谢药
·微管蛋白靶向试剂
·DNA粘合剂和拓扑异构酶II抑制剂
·烷化剂
·单克隆抗体
·抗激素
·信号转导抑制剂
·蛋白酶体抑制剂
·DNA甲基转移酶
·细胞因子和视黄醛衍生物
·缺氧引起的DNA损伤试剂(例如替拉扎明，TH-302)
可以与如实施方案1.0至1.107的任一项中定义的式(0)或式(1)化合物联合施用的化疗剂的特定实例包括：
氮芥类，比如二氯甲基二乙胺、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑和苯丁酸氮芥；
亚硝基脲类，比如卡莫司汀、洛莫司汀和司莫司汀；
亚乙基亚胺/甲基三聚氰胺化合物，比如三亚乙基三聚氰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和六甲基三聚氰胺；
烷基磺酸盐，比如白消安；
三嗪类，比如达卡巴嗪
抗代谢药，比如叶酸盐、甲氨蝶呤、三甲曲沙、5-氟脲嘧啶、氟脱氧尿苷、吉西他滨、阿糖胞苷、5-氮杂胞苷、2，2′-二氟脱氧胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟嘌呤、硫唑嘌呤、2′-脱氧助间型霉素、赤式羟基壬基-腺嘌呤(erythrohydroxynonyl-adenine)、磷酸氟达拉滨和2-氯脱氧腺苷；
I型拓扑异构酶抑制剂，比如喜树碱、托泊替康和依立替康；
II型拓扑异构酶抑制剂，比如表鬼臼毒素(例如依托泊苷和替尼泊苷)；
抗有丝***药，比如紫杉醇、泰索帝(Taxotere)、长春花生物碱(例如长春碱、长春新碱、长春瑞滨)和雌莫司汀(例如磷酸雌莫司汀)；
抗生素，比如放线菌素D、道诺霉素(柔红霉素)、多柔比星(阿霉素)、米托蒽醌、伊达比星(idarubicine)、博来霉素、光神霉素、丝裂霉素C和更生霉素；
酶，比如L-天冬酰胺酶；
细胞因子和生物应答调节剂，比如干扰素(α、β、γ)，白介素-2G-CSF和GM-CSF；
视黄醛衍生物，比如视黄酸衍生物(例如贝沙罗汀)；
放射增敏剂，比如甲硝唑、米索硝唑、去甲米索硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、尼莫唑、烟酰胺、5-溴脱氧尿苷、5-碘脱氧尿苷和溴脱氧胞苷；
铂化合物，比如顺铂、卡铂、螺铂、异丙铂、onnaplatin、四铂和奥沙利铂；
蒽二酮(anthracenediones)，比如米托蒽醌；
脲，比如羟基脲；
肼衍生物，比如N-甲肼和丙卡巴肼；
肾上腺皮质抑制剂，比如米托坦和氨鲁米特；
肾上腺类固醇和拮抗剂，比如***、***和氨鲁米特；
孕激素类，比如羟孕酮(例如己酸羟孕酮)、甲羟孕酮(例如醋酸甲羟孕酮)和甲地孕酮(例如醋酸甲地孕酮)；
***，比如己烯雌酚和乙炔***；
抗***，比如他莫昔芬；雄激素，比如睾酮(例如丙酸睾酮)和氟羟***；
抗雄激素，比如氟他胺和亮丙瑞林；
非甾体抗雄激素，比如氟他胺；和
信号转导抑制剂，比如PARP抑制剂[例如，如在Cancer Res.；66：(16)中公开的]、Mek抑制剂[例如，如在Blood.2008 September 15；112(6)：2439-2449中公开的]、法尼基转移酶抑制剂[例如，如在Blood.2005 Feb 15；105(4)：1706-16中公开的]、weel抑制剂[例如，如在Haematologica 2013.093187(epub ahead ofprint)中公开的]、雷帕霉素和Src抑制剂[例如，如在Blood.2011Feb 10；117(6)：1947-57中公开的]。
可以与如本文定义的实施方案1.0至1.107中的Chk-1抑制剂化合物联合使用的化疗剂的实例包括在Blasina et al.，Mol.Cancer Ther.，2008，7(8)，2394-2404，Ashwellet al.，Clin.Cancer Res.，2008，14(13)，4032-4037，Ashwell et al.，ExpertOpin.Investig.Drugs，2008，17(9)，1331-1340，Trends in Molecular MedicineFebruary 2011，Vol.17，No.2和Clin Cancer Res；16(2)January 15，2010中描述的化疗剂。
可以与如本文定义的实施方案1.0至1.107的Chk-1抑制剂化合物联合使用的化疗剂的具体实例包括抗代谢药(比如卡培他滨、阿糖胞苷、氟达拉滨、吉西他滨和培美曲塞)、拓扑异构酶-I抑制剂(比如SN38、托泊替康、依立替康)、铂化合物(比如卡铂、奥沙利铂(oxaloplatin)和顺铂)、拓扑异构酶-II抑制剂(比如道诺霉素、多柔比星和依托泊苷)、胸苷酸合成酶抑制剂(比如5-氟脲嘧啶)、有丝***抑制剂(比如多西他赛、紫杉醇、长春新碱和长春瑞滨)和烷化剂(比如丝裂霉素C)。
可以与如本文定义的实施方案1.0至1.107的Chk-1抑制剂化合物联合使用的其它类型的化疗剂包括诱导停滞复制叉的药剂(参见Ashwell et al.，Clin.Cancer Res.，上文)，这样的化合物的实例包括吉西他滨、5-氟尿嘧啶和羟基脲。
如上所述的本发明的化合物以及其与化疗剂或放射疗法的组合可以长期施用，以保持有益的治疗效果或可以仅仅短期施用。可选地，它们可以以脉动方式或连续方式施用。本发明的化合物将以有效量施用，即单独使用(单一疗法中)或与一种或多种化疗剂或放射疗法联合使用时达到期望疗效的有效剂量。例如，“有效量”可以是向患有癌症的受试者单独施用或与DNA损伤药物或其它抗癌药物一起使用时，减慢肿瘤生长、改善疾病的症状和/或延长寿命的化合物的量。更特别地，当与放射疗法、与DNA损伤药物或其它抗癌药物联合使用时，本发明的Chk-1抑制剂的有效量是，当所述Chk-1抑制剂与DNA损伤抗癌药物与/或放射疗法共同施用时比当DNA损伤抗癌药物与/或放射疗法单独施用时，获得更大的响应的量。当作为联合疗法使用时，将“有效量”的DNA损伤药物与/或“有效”放射剂量施用于患者，这些剂量是通常实现抗癌效果的剂量。本发明的Chk-1抑制剂和DNA损伤抗癌药物，可以作为同一药物组合物的一部分或者可选地作为单独的药物组合物，共同施用于受试者。
当作为单独的药物组合物施用时，本发明的Chk-1抑制剂和DNA损伤抗癌药物(和/或放射疗法)可以同时施用或在不同时间施用，条件是保持Chk-1抑制剂的增强效果。
在一个实施方案中，将如本文定义的实施方案1.0至1.107中任一项的化合物在施用DNA损伤抗癌药之前施用(例如，在施用DNA损伤抗癌药之前至多8小时或至多12小时或至多一天时间内施用)。
在另一个实施方案中，如本文定义的实施方案1.0至1.107中任一项的化合物是在施用DNA损伤抗癌药之后施用(例如，在施用DNA损伤抗癌药物之后至多8小时或至多12小时或至多一天时间内服用)。在另一个实施方案中，如本文定义的实施方案1.0至1.107中任一项的化合物的第一剂量是在施用DNA损伤抗癌药一天后施用，所述化合物的第二剂量是在施用DNA损伤抗癌药两天后施用。在一个进一步的实施方案中，如本文定义的实施方案1.0至1.107中任一项的化合物的第一剂量是在施用DNA损伤抗癌药之后一天施用，所述化合物的第二剂量是在施用DNA损伤抗癌药之后两天施用，并且所述化合物的第三剂量是在施用DNA损伤抗癌药之后三天施用。包括施用如本文定义实施方案1.0至1.107中任一项的化合物和DNA损伤抗癌药的具体剂量方案可以是如WO2010/118390(Array Biopharma)中列出的，将该专利的内容通过引用并入本文。
向受试者施用本发明Chk-1抑制剂的量和(在联合疗法的情况下)DNA损伤抗癌药物的量及放射剂量将取决于DNA损伤抗癌药物的性质和效力、疾病或病症的类型和严重程度以及受试者的特点，比如总体健康状况、年龄、性别、体重和对药物的耐受性。本领域技术人员能够根据这些因素和其它因素确定合适的剂量。常用抗癌药物及放射疗法的有效剂量是本领域技术人员熟知的。
无论是在单独治疗中单独施用或是与DNA损伤抗癌药物联合施用，式(0)或式(1)的化合物的典型的日剂量可以为100皮克至100毫克/kg体重，更典型地为5纳克至25毫克/kg体重，更通常地为10纳克至15毫克/kg体重(例如10纳克至10毫克，更典型地为1微克/kg体重至20毫克/kg体重，例如1微克至10毫克/kg体重)，但当需要时，可以施用更高或更低的剂量。所述化合物可以每天施用或者，例如每2、或3、或4、或5、或6、或7、或10或14、或21或28天重复施用。
然而，最终，施用的化合物的量和所使用的组合物的类型将与治疗的疾病或生理条件的性质相匹配，并将由医生决定。
诊断方法
在施用如实施例1.0至1.107中任一项定义的式(0)或式(1)的化合物之前，可以筛选患者，以确定患者所患或可能患有的癌症是否是对采用Chk-1激酶抑制剂化合物或化疗剂(比如DNA损伤剂)与Chk-1激酶抑制剂化合物的组合的治疗敏感的癌症。
更特别地，可以筛选患者以确定患者所患或可能患有的癌症是否是特征为DNA修复机制缺陷或细胞周期缺陷(例如由于p53突变引起的细胞周期缺陷)的癌症、或p53阴性癌症。
特征为p53突变或p53缺失的癌症可以采用，例如在Allred et al.，J.Nat.CancerInstitute，Vol.85，No.3，200-206(1993)中描述的方法和本申请的背景技术部分所列文章中描述的方法识别。例如，p53蛋白质可以采用免疫组织化学法，比如免疫染色法检测。
通常对选自肿瘤活检样本、血液样本(脱落肿瘤细胞的分离和富集)、粪便活检、痰、染色体分析、胸膜液、腹膜液或尿液的生物样品进行诊断试验。
除了p53之外，其它DNA修复因子比如RAD17、RAD50和范可尼贫血互补群的成员的突变可以预测对于单独的Chk1抑制剂或与其化疗组合的应答。在这些DNA修复通路中包含突变的癌症可以通过肿瘤活检组织或循环肿瘤DNA(ctDNA)的DNA序列分析来识别，或者在范可尼贫血的情况下，通过使用FANCD2的抗体评价肿瘤活检样品中的DNA foci形成来识别，如Duan et al.，Frontiers in Oncology vol.4，1-8(2014)中描述的。
因此，可以使用实施方案1.0至1.107的任一项中的化合物治疗经筛选(例如，通过测试所述患者的一个或多个生物样品)且发现患有特征为p53突变的癌症或p53阴性癌症、或包含RAD17或RAD50突变或范可尼贫血互补群成员突变的癌症的患者亚群体成员。
实施例
现在，将参照下述实施例中说明的特定实施方案对本发明进行阐述，但是，本发明并不限于此。
在实施例中，采用下述缩写。
ACN 乙腈
Ac2O 乙酸酐
AcOH 乙酸
AIBN 偶氮二异丁腈
AlCl3 氯化铝
aq 水性
Boc2O 二碳酸二叔丁酯
BINAP 2，2′-双(二苯膦基)-1，1′-联萘
DAST 二乙基氨基三氟化硫
DCM 二氯甲烷
DEAD 偶氮二羧酸二乙酯
DIPEA 二异丙基乙胺
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDCI 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
Et3N 三乙胺
Et2O ***
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
HCl 氯化氢
HPLC 高效液相色谱
LCMS 液相色谱-质谱
LiHMDS 双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
Mesyl 甲磺酰基
NaBH4 硼氢化钠
NaBH(AcO)3 三乙酰氧基硼氢化钠
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NH3 氨
NH4Cl 氯化铵
NMR 核磁共振
PdCl2(dppf).DCM [1，1′-双(二苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)与二氯甲烷的复合
物
TBAF 四丁基氟化铵
TBDMS 叔丁基二甲基甲硅烷基
THF 四氢呋喃
TMOA 原乙酸三甲酯
TMS 三甲基甲硅烷基
除非另外声明，质子磁共振(1H NMR)谱是采用在400MHz运行的Bruker400仪器，并采用DMSO-d6或MeOH-d4(如所示)在27℃记录的谱图，并以如下方式报告：化学位移δ/ppm(多重性，其中s＝单峰，d＝双峰，dd，双重双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝宽峰，质子数)。残余的质子溶剂用作内标。
液相色谱和质谱是使用下面给出的***和操作条件进行的。当存在具有不同同位素的原子且引用单个质量时，则所述化合物的引用质量是单一同位素质量(即35Cl；79Br等)。
LCMS条件
使用如下列出的方法A或方法B获得下述实施例中给出的LCMS数据。
LCMS方法A
使用Waters 2795Alliance HT HPLC、Micromass ZQ质谱仪和Waters 996光电二极管阵列UV检测器，通过反相HPLC-MS分析样品。LCMS使用电喷雾离子化和如下色谱***：
质谱仪：
使用BEH C18×2.1mm，1.7微米柱进行LCMS。柱流率为0.55ml/min，使用的流动相为在水中0.1％甲酸和5mM乙酸铵(A)和在乙腈中0.1％甲酸(B)，进样体积10μL。
梯度如下所述。
时间(min) ％A ％B
0.01 95 5
0.40 95 5
0.80 65 35
1.20 45 55
2.50 0 100
3.30 0 100
3.31 95 5
4.00 95 5
LCMS方法B
使用Waters 2795Alliance HPLC、Acquity QDA质谱仪和Waters 996光电二极管阵列UV检测器，通过反相HPLC分析样品。LCMS使用电喷雾离子化和如下色谱***：
质谱仪：
使用X-BRIDGE C18 100×4.6mm，5微米柱进行LCMS。柱流率为1.0ml/min，使用的流动相为在水中0.1％甲酸(A)和甲醇(B)，进样体积10μL。梯度如下所述。
时间(min) ％A ％B
0.01 90 10
3.00 10 90
6.00 0 100
7.01 90 10
10.00 90 10
实施例1至163
制备下表1中示出的实施例1至163的化合物。它们的NMR和LCMS性质列在表2中。
表1
合成方法
使用合成方法A至T制备实施例1至163的化合物。用于合成方法A至T的反应方案显示如下。
合成方法A
合成方法B
合成方法C
合成方法D
合成方法E
合成方法F
合成方法G
合成方法H
合成方法I
合成方法J
合成方法K
合成方法L
合成方法M
合成方法N
合成方法O
合成方法P
合成方法Q
合成方法R
合成方法S
合成方法T
合成路线A
(参照实施例1进行说明：
实施例1
5-[5-(4-苄基氨基-2，6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-吡嗪-2-甲腈)
1A.N-(4-乙酰基-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰胺
在0℃下，将AlCl3(36.0g，27.5mmol)分批加入到3，5-二甲氧基-苯胺(12.0g，78.4mmol)和Ac2O(20.0g，19.6mmol)在DCM(120mL)中的搅拌溶液中。搅拌该混合物15分钟，然后使其升温至室温，并再继续搅拌1小时。将反应混合物倾倒在冰上，并通过过滤收集得到的沉淀物。在减压下干燥收集的固体，得到呈白色固体的标题化合物(5.0g，27％)。
1B.1-(4-氨基-2，6-二甲氧基-苯基)-乙酮
将N-(4-乙酰基-3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰胺(5.0g，21.1mmol)在MeOH(50mL)和5N NaOH(50mL)水溶液中的混合物加热回流4小时。使该混合物冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物分配在水(100mL)和EtOAc(50mL)之间，并用EtOAc(3×50mL)萃取分离的水相。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，并在减压下蒸发，得到标题化合物(3.8g，92％)。1C.(4- 乙酰基-3，5-二甲氧基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯
将Boc2O(6.37g，29.2mmol)加入到1-(4-氨基-2，6-二甲氧基-苯基)-乙酮(6.37g，29.2mmol)和胍盐酸盐(1.85g，19.5mmol)在EtOH(38mL)中的搅拌溶液中。将该混合物加热回流12小时，然后使其冷却至室温。加入DCM(200mL)，然后将该混合物用水(2×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。通过在中性硅胶(60-120目)上的柱色谱(使用0-10％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化残余物，得到标题化合物(3.5g，61％)。
1D.(4-乙酰基-3，5-二甲氧基-苯基)-苄基-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，将NaH(在矿物油中60％，0.57g，14.2mmol)分批加入到(4-乙酰基-3，5-二甲氧基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(3.5g，11.9mmol)在THF(18mL)中的搅拌溶液中，并搅拌得到的混合物30分钟。经10分钟滴加苄基溴(3.04g，17.8mmol)，然后将该混合物加热至70℃3小时。使该溶液冷却至室温，然后小心地加入水(40mL)，并用EtOAc(4×50mL)萃取该混合物。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶(60-120目径)的柱色谱(使用0-5％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(3.0g，66％)。
1E.苄基-[4-(3，3-双-甲基硫烷基-丙烯酰基)-3，5-二甲氧基-苯基]-氨基甲酸叔 丁酯
将(4-乙酰基-3，5-二甲氧基-苯基)-苄基-氨基甲酸叔丁酯(3.0g，7.8mmol)在DMSO(15mL)中的溶液慢慢地加入到NaH(0.78g，19.5mmol)在DMSO(15mL)中的搅拌浆液中，同时保持内部温度在10-15℃。在10℃下搅拌10分钟之后，加入二硫化碳(1.18g，15.6mmol)，并继续搅拌10分钟。在10℃下加入碘代甲烷(2.19g，15.6mmol)，然后使其升温至室温，并继续搅拌10分钟。将反应混合物小心地倾倒在冰上，然后用EtOAc(4x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶(60-120目径)上的柱色谱(使用0-17％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(1.7g，45％)。
1F.苄基-{4-[(Z)-3-(5-氰基-吡嗪-2-基氨基)-3-甲基硫烷基-丙烯酰基]-3，5- 二甲氧基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，将2-氨基-5-氰基吡嗪(1.25g，5.2mmol)在THF(10mL)中的溶液慢慢地加入到NaH(在矿物油中60％)(0.21g，5.2mmol)在THF(17mL)中的搅拌浆液中。在0℃下，搅拌该混合物30分钟，然后滴加苄基-[4-(3，3-双-甲基硫烷基-丙烯酰基)-3，5-二甲氧基-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(1.7g，3.48mmol)在THF(7mL)中的溶液，并将反应混合物加热至80℃并持续12小时。使该溶液冷却至室温，然后小心地加入水(40mL)，并用EtOAc(3×25mL)萃取该混合物。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶(60-120目径)的柱色谱(使用0-70％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(0.9g，46％)。
1G.苄基-{4-[5-(5-氰基-吡嗪-2-基氨基)-2H-吡唑-3-基]-3，5-二甲氧基-苯 基}-氨基甲酸叔丁酯
将肼一水合物(0.077g，2.40mmol)、苄基-{4-[(Z)-3-(5-氰基-吡嗪-2-基氨基)-3-甲基硫烷基-丙烯酰基]-3，5-二甲氧基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(0.90g，1.6mmol)和乙酸(2滴)在EtOH(0.7mL)中的搅拌溶液加热至60℃并持续15分钟。使该混合物冷却至室温，并通过过滤收集沉淀的固体。将该固体用Et2O(2×5mL)洗涤，并在减压下干燥，得到标题化合物(0.10g，12％)。
1H.5-[5-(4-苄基氨基-2，6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-吡嗪-2-甲腈
在室温下，将三氟乙酸(1mL)滴加到苄基-{4-[5-(5-氰基-吡嗪-2-基氨基)-2H-吡唑-3-基]-3，5-二甲氧基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(0.10g，0.19mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中。在室温下，搅拌该混合物3小时，然后再加热至40℃持续2小时。在减压下蒸发溶剂，得到残余物，通过制备性HPLC纯化，得到呈黄白色固体的标题化合物(0.025g，34％)。
合成路线B
(参照实施例3进行说明：
实施例3
5-{5-[4-(苄基氨基-甲基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基氨基}-吡嗪-2-甲腈 盐酸盐)
3A.3-甲氧基-4-硝基-苯甲醛
在60℃下，搅拌2-羟基-4-硝基-苯甲醛(8.0g，47.9mmol)、碘代甲烷(10.2g，71.9mmol)和碳酸钾(6.61g，47.9mmol)在DMF(80mL)中的混合物3小时。将冷却的反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物(6.5g，75％)，无需进一步纯化而直接使用该化合物。
3B.4-氨基-3-甲氧基-苯甲醛
将3-甲氧基-4-硝基苯甲醛(6.5g，35.9mmol)、铁粉(4.51g，80.8mmol)和NH4Cl(3.87g，71.8mmol)在MeOH(50mL)和水(50mL)中的搅拌混合物加热回流3小时。将该冷却的反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用EtOAc(100ml)稀释。将分离的有机相用水(2×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物(4.5g，83％)，无需进一步纯化而直接使用该化合物。
3C.4-溴-3-甲氧基-苯甲醛
在室温下，搅拌4-氨基-3-甲氧基-苯甲醛(4.5g，29.8mmol)、亚硝酸正丁酯(4.6g，35.8mmol)和溴化铜(6.83g，47.7mmol)在MeCN(45mL)中的混合物12小时。将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，用水(200mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶(60-120目)上的柱色谱(使用0-70％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(4.2g，66％)。
3D.苄基-(4-溴-3-甲氧基-苄基)-胺
在室温下，将NaBH(OAc)3(6.24g，29.4mmol)分批加入到4-溴-3-甲氧基-苯甲醛(4.2g，19.6mmol)、苄胺(2.51g，23.6mmol)和乙酸(2.35g，39.3mmol)在DCM(42mL)中的搅拌溶液中。将得到的溶液搅拌12小时，然后用EtOAc(40mL)稀释，用水(40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶(60-120目)上的柱色谱(使用0-2％MeOH/DCM作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(3.8g，64％)。
3E.1-[4-(苄基氨基-甲基)-2-甲氧基-苯基]-乙酮
用氮气使苄基-(4-溴-3-甲氧基-苄基)-胺(3.8g，12.5mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(5.39g，15.0mmol)在1，4-二噁烷(40mL)中的搅拌溶液脱气15分钟。将四(三苯基膦)钯(0)(0.72g，0.62mmol)加入到该混合物中，并将得到的溶液加热至130℃并持续16小时。使该混合物冷却至室温，然后用EtOAc(60mL)稀释，用水(40mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶(60120目)上的柱色谱(使用0-2％MeOH/DCM作为洗脱液)纯化的，得到标题化合物(1.5g，45％)。
3F.(4-乙酰基-3-甲氧基-苄基)-苄基-氨基甲酸叔丁酯
将Boc2O(1.45g，6.69mmol)加入到1-[4-(苄基氨基-甲基)-2-甲氧基-苯基]-乙酮(1.5g，5.57mmol)和Et3N(1.69g，16.7mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌得到的混合物3小时。将该混合物用DCM(20mL)稀释，用水(2×20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶(60-120目)上的柱色谱(使用0-2％MeOH/DCM作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(1.5g，73％)。
3G.苄基-[4-(3，3-双-甲基硫烷基-丙烯酰基)-3-甲氧基-苄基]-氨基甲酸叔丁酯
将(4-乙酰基-3-甲氧基-苄基)-苄基-氨基甲酸叔丁酯(1.5g，4.1mmol)在DMSO(15mL)中的溶液慢慢地加入到NaH(在矿物油中60％，0.41g，10.2mmol)在DMSO(20mL)中的搅拌浆液中，同时保持内部温度为10-15℃。在10℃下搅拌10分钟之后，加入二硫化碳(0.62g，8.1mmol)，并继续搅拌10分钟。在10℃下，加入碘代甲烷(1.15g，8.1mmol)，使该混合物升温至室温，并继续搅拌10分钟。将反应混合物小心地倾倒在冰上，然后用EtOAc(4×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶(60-120目)上的柱色谱(使用0-30％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化残余物，得到标题化合物(0.75g，39％)。
3H.苄基-{4-[(Z)-3-(5-氰基-吡嗪-2-基氨基)-3-甲基硫烷基-丙烯酰基]-3-甲 氧基-苄基}-氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，将2-氨基-5-氰基吡嗪(0.29g，2.4mmol)在THF(8mL)中的溶液慢慢地加入到NaH(在矿物油中60％，0.095g，2.4mmol)在THF(8mL)中的搅拌浆液中。在0℃下，搅拌该混合物30分钟，然后滴加苄基-[4-(3，3-双-甲基硫烷基-丙烯酰基)-3-甲氧基-苄基]-氨基甲酸叔丁酯(0.75g，1.58mmol)在THF(7mL)中的溶液，接着将反应混合物加热至80℃并持续12小时。使该溶液冷却至室温，然后小心地加入水(40mL)，并用EtOAc(3×25mL)萃取该混合物。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶(60-120目)的柱色谱(使用0-80％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(0.28g，32％)。
3I.苄基-{4-[5-(5-氰基-吡嗪-2-基氨基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲氧基-苄基}-氨 基甲酸叔丁酯
将肼一水合物(0.024g，0.77mmol)、苄基-{4-[(Z)-3-(5-氰基-吡嗪-2-基氨基)-3-甲基硫烷基-丙烯酰基]-3-甲氧基-苯基}-氨基甲酸叔丁酯(0.28g，0.51mmol)和乙酸(2滴)在EtOH(0.7mL)中的搅拌溶液加热至60℃并持续15分钟。使该溶液冷却至室温，然后加入水，并用EtOAc(3×25mL)萃取该混合物。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶(60-120目)上的柱色谱(使用0-10％MeOH/DCM作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(0.035g，13％)。
3J.5-{5-[4-(苄基氨基-甲基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基氨基}-吡嗪-2-甲 腈盐酸盐
在室温下，将HCl在Et2O(1mL)中的4N溶液滴加至苄基-{4-[5-(5-氰基-吡嗪-2-基氨基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲氧基-苄基}-氨基甲酸叔丁酯(0.035g，0.06mmol)在DCM(2mL)中的搅拌溶液中。在室温下，搅拌该混合物18小时，然后在减压下蒸发溶剂，得到固体，用Et2O(2×5mL)洗涤并干燥，得到呈白色固体的标题化合物(0.012g，43％)。合成路线C
(参照实施例4进行说明：
实施例4
5-{5-[4-(2-苄基氨基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基氨基}-吡嗪-2-甲 腈盐酸盐)
4A.1-溴-2-甲氧基-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯
将4-溴-3-甲氧基-苯甲醛(5.0g，23.3mmol)、乙酸铵(2.4g，30.2mmol)和硝基甲烷(6.3mL，116mmol)在冰醋酸(20mL)中的搅拌溶液加热至80℃并持续12小时。使该混合物冷却至室温，然后倾倒到水(100mL)中。通过过滤收集得到的固体，然后溶于DCM(80mL)中。将该溶液用盐水(20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用DCM作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(4.2g，40％)。
4B.2-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-乙胺
在0℃下，将硼氢化钠(2.9g，77.5mmol)分批加入到1-溴-2-甲氧基-4-((E)-2-硝基-乙烯基)-苯(4.0g，15.5mmol)在MeOH(50mL)中的搅拌溶液中。使得到的溶液升温至室温，并继续搅拌1小时。小心地加入水(2mL)，接着小心地加入50％的乙酸水溶液(5mL)，同时保持温度低于30℃。加入锌粉(5.1g，77.5mmol)和饱和的NH4Cl水溶液(20mL)，并将得到的混合物加热至50℃并持续1小时。将冷却的混合物用DCM(50mL)稀释，并过滤通过棉毛塞。向滤液中加入水(40mL)，并用DCM(2×50mL)萃取分离的水相。将合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶(60-120目)上的柱色谱(使用8-10％MeOH/DCM作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(2.0g，56％)。
4C.苄基-[2-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-乙基]-胺
在室温下，将苯甲醛(0.83g，7.9mmol)滴加到2-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-乙胺(2.0g，8.7mmol)和冰醋酸(0.94mL，15.8mmol)在EtOH(40mL)中的搅拌溶液中。搅拌该混合物1小时，然后分批加入NaBH(OAc)3(3.35g，15.8mmol)，并再搅拌得到的混合物4小时。加入饱和的NaHCO3水溶液(50mL)，并用DCM(3x 30mL)萃取该混合物。将合并的有机萃取物用盐水(20ml)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶(60-120目)上的柱色谱(使用2-3.5％MeOH/DCM作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(1.5g，59％)。
4D.1-[4-(2-苄基氨基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-乙酮
用氮气使苄基-[2-(4-溴-3-甲氧基-苯基)-乙基]-胺(1.5g，4.68mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(2.1g，5.6mmol)在1，4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液脱气15分钟。向该混合物中加入四(三苯基膦)钯(0)(0.27g，0.23mmol)，并将得到的溶液加热至100℃并持续12小时。使该溶液冷却至室温，加入1N HCl水溶液(6mL)，并再搅拌该混合物2小时。小心地加入饱和的NaHCO3水溶液以达到pH10，并用EtOAc(3x 30mL)萃取该混合物。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，并在减压下蒸发。将残余物溶于DCM(10mL)中，并加入在二噁烷中的3NHCl(2mL)。搅拌该溶液30分钟，然后在减压下除去溶剂。将得到的固体与Et2O(4×50mL)一起研磨，并干燥，得到呈其盐酸盐的标题化合物(1.4g，93％)。
4E.[2-(4-乙酰基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-苄基-氨基甲酸叔丁酯
将Boc2O(1.51g，6.58mmol)加入到1-[4-(2-苄基氨基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-乙酮(1.40g，4.38mmol)和Et3N(1.23mL，8.76mmol)在DCM(30mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌得到的混合物6小时。将该该混合物分配在DCM(30mL)和水(50mL)之间，然后用DCM(3×30mL)萃取分离的水相。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶(60-120目)上的柱色谱(使用10-20％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(1.2g，71％)。
4F.苄基-{2-[4-(3，3-双-甲基硫烷基-丙烯酰基)-3-甲氧基-苯基]-乙基}-氨基 甲酸叔丁酯
将[2-(4-乙酰基-3-甲氧基-苯基)-乙基]-苄基-氨基甲酸叔丁酯(1.0g，2.60mmol)在DMSO(3mL)中的溶液慢慢地加入到NaH(在矿物油中60％，0.26g，6.5mmol)在DMSO(6mL)中的搅拌浆液中，同时保持内部温度在10-15℃。在10℃下搅拌30分钟之后，加入二硫化碳(0.32mL，5.20mmol)，并再继续搅拌20分钟。在10℃下，加入碘代甲烷(0.35mL，5.72mmol)，然后使该混合物升温至室温，同时继续搅拌30分钟。小心地加入水(50mL)，并用EtOAc(3×30mL)萃取该混合物。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶(60-120目径)上的柱色谱(使用0-30％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(0.60g，47％)。
4G.苄基-(2-{4-[(Z)-3-(5-氰基-吡嗪-2-基氨基)-3-甲基硫烷基-丙烯酰基]-3- 甲氧基-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯
在室温下，将2-氨基-5-氰基吡嗪(0.12g，0.92mmol)的溶液分批加入到NaH(在矿物油中60％)(0.040g，0.92mmol)在THF(3mL)中的搅拌浆液中。搅拌该混合物30分钟，然后加入苄基-{2-[4-(3，3-双-甲基硫烷基-丙烯酰基)-3-甲氧基-苯基]-乙基}-氨基甲酸叔丁酯(0.30g，0.62mmol)(0.30g，0.62mmol)，接着将反应混合物加热至65℃并持续12小时。使该溶液冷却至室温，然后小心地加入水(10mL)，并用EtOAc(3×20mL)萃取该混合物。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶(60-120目)的柱色谱(使用15-30％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(0.17g，49％)。
4H.苄基-(2-{4-[5-(5-氰基-吡嗪-2-基氨基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲氧基-苯基}- 乙基)-氨基甲酸叔丁酯
将肼一水合物(0.03mL，0.60mmol)、苄基-(2-{4-[(Z)-3-(5-氰基-吡嗪-2-基氨基)-3-甲基硫烷基-丙烯酰基]-3-甲氧基-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.17g，0.30mmol)和乙酸(0.05mL，0.9mmol)在EtOH(2mL)中的搅拌溶液加热至65℃并持续3小时。使该溶液冷却至室温，然后加入水(20mL)，并用EtOAc(3x 20mL)萃取该混合物。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶(60-120目)上的柱色谱(使用1.5％MeOH/DCM作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(0.095g，60％)。
4I.5-{5-[4-(2-苄基氨基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基氨基}-吡嗪-2- 甲腈盐酸盐
在室温下，将在二噁烷中的3N HCl(0.5mL)滴加到苄基-(2-{4-[5-(5-氰基-吡嗪-2-基氨基)-2H-吡唑-3-基]-3-甲氧基-苯基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.090g，0.17mmol)在MeCN(2mL)和THF(2mL)中的搅拌溶液中。在室温下，搅拌该混合物30分钟，然后将该混合物加热至50℃并持续3小时。使该混合物冷却至室温，并通过过滤收集沉淀的固体。将收集的固体用THF/MeCN(1∶1，1.5mL)和Et2O(10mL)洗涤并干燥，得到呈白色固体的标题化合物(0.055g，70％)。
合成路线D
(参照实施例11进行说明：
实施例11
5-{5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-1H-吡唑-3-基氨基}-吡嗪-2-甲 腈盐酸盐)
11A.4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
用氮气使4-溴-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(4.0g，16.5mmol)、1-Boc-哌啶-4-硼酸频哪醇酯(5.1g，16.5mmol)和K2CO3(6.6g，49.5mmol)在DMF(25mL)中的溶液脱气15分钟。在室温下，加入PdCl2(dppf).DCM(1.0g，0.6mmol)，然后将该混合物加热至90℃，并继续搅拌5小时。加入水(100mL)，用EtOAc(2×50mL)萃取该混合物，然后将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。通过在中性硅胶上的柱色谱(使用10-15％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化残余物，得到标题化合物(5.0g，87％)。
11B.4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯
在室温下，在氢气氛下，搅拌4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(5.0g，14.4mmol)和10％Pd/C(0.5g)的混合物6小时。将该混合物过滤通过硅藻土垫，并在减压下蒸发，得到标题化合物(4.5g，90％)，无需进一步纯化而直接使用该化合物。
11C.2-甲氧基-4-哌啶-4-基-苯甲酸甲酯
在0℃下，将在二噁烷中的3N HCl(15mL)加入到4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.5g，12.8mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中。使该混合物升温至室温，并继续搅拌5小时，然后在减压下除去溶剂。将残余物与Et2O(2x 10mL)一起研磨，然后分配在DCM(50mL)和饱和的NaHCO3溶液(50mL)之间。用DCM(2x 50mL)萃取分离的水相，然后将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，并在减压下蒸发，得到标题化合物(2.5g，78％)，无需进一步纯化而直接使用该化合物。
11D.2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酸甲酯
将***(37％的甲醛水溶液)(5.0mL，50mmol)加入到2-甲氧基-4-哌啶-4-基-苯甲酸甲酯(0.3g，1.1mmol)在MeOH(15mL)中的搅拌溶液中，并搅拌该混合物30分钟。将该溶液冷却至0℃，加入NaBH(AcO)3(3.20g，15mmol)，并在室温下搅拌得到的溶液3小时。加入饱和的NaHCO3溶液(100mL)，并用DCM(3x 75mL)萃取该混合物。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物(2.5g，95％)，无需进一步纯化而直接使用该化合物。
11E.3-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-3-氧代-丙腈
在-78℃下，在氮气氛下，将LHMDS(在己烷中1M)(24mL，24mmol)滴加至在无水甲苯(50mL)中的MeCN(1.78mmol，34.2mmol)中，并在-78℃下搅拌得到的黄色溶液30分钟。滴加2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯甲酸甲酯(1.8g，6.84mmol)在无水甲苯(50mL)中的溶液，同时保持温度在-78℃，然后使该混合物升温至室温，并继续搅拌30分钟。将该混合物冷却至0℃，并小心地加入水(150mL)，然后用EtOAc(2x 50mL)萃取分离的水相。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶(62-120目)上的柱色谱(使用2-3％MeOH/DCM作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(1.40g，75％)。
11F.5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-1H-吡唑-3-基胺
将肼一水合物(0.22g，4.44mmol)和3-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-3-氧代-丙腈(1.0g，3.67mmol)在EtOH(2mL)中的搅拌溶液加热至85℃并持续10小时。使该溶液冷却至室温，并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶(60-120目径)的柱色谱(使用10％MeOH/DCM作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(0.60g，57％)。
11G.3-氨基-5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-吡唑-1-羧酸叔丁基酯
在0℃下，将NaH(在矿物油中60％)(0.031g，0.77mmol)分批加入到5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-1H-吡唑-3-基胺(0.20g，0.69mmol)在THF(15mL)和DMF(5mL)的混合物中的搅拌溶液中。搅拌该混合物30分钟，然后加入Boc2O(0.17g，0.77mmol)，接着使其升温至室温，并继续搅拌1小时。将该混合物倾倒入(50mL)中，并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到固体，用Et2O(8mL)洗涤，得到标题化合物(0.23g，84％)。
11H.5-{5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-1H-吡唑-3-基氨基}-吡嗪- 2-甲腈盐酸盐
在0℃下，将NaH(在矿物油中60％)(0.016g，0.38mmol)分批加入到3-氨基-5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.75g，0.19mmol)在THF(3mL)中的搅拌溶液中。搅拌该混合物10分钟，然后加入5-溴吡嗪-2-甲腈(0.036g，0.19mmol)，接着使该混合物升温至室温，并继续搅拌1小时。将该混合物倾倒入(50mL)中，并用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(25mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到固体，通过制备性HPLC纯化，得到呈其游离碱的标题化合物(0.03g，40％)。将该物质溶于MeCN(1mL)和THF(1mL)中，然后加入在二噁烷(0.2mL)中的3NHCl。在室温下，搅拌该混合物30分钟，然后在减压下除去溶剂，得到固体，用Et2O(5mL)洗涤并干燥，得到呈白色固体的标题化合物(0.032g，98％)。
合成路线E
(参照实施例13进行说明：
实施例13
N-[[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]甲基]环 丙烷甲酰胺)
13A.2-羟基-4-甲基-苯甲酸甲酯
在室温下，经30分钟将浓H2SO4(200mL)滴加到2-羟基-4-甲基-苯甲酸(100g，657mmol)在MeOH(500mL)中的搅拌溶液中。将该混合物加热回流5小时，然后使其冷却至室温，并小心地倾倒到冰冷的饱和NaHCO3溶液(300mL)中。用DCM(4×500mL)萃取该混合物，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，并在减压下蒸发，得到标题化合物(100g，94％)，无需进一步纯化而直接使用该化合物。
13B.2-甲氧基-4-甲基-苯甲酸甲酯
在0℃下，在氮气氛下，经30分钟，将2-羟基-4-甲基-苯甲酸酯(100g，602mmol)在DMF(170mL)中的溶液滴加到NaH(33.8g，1.41mol)在无水DMF(330mL)中的搅拌浆液中。在0℃下，再搅拌得到的混合物30分钟，然后经20分钟滴加碘代甲烷(255g，1.81mol)。将该混合物加热至70℃并持续3小时，然后使其冷却，并小心地倾倒入冰冷的1N HCl溶液(1500mL)中。用DCM(2×1000mL)萃取该混合物，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。通过在中性硅胶上的柱色谱(使用15％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化残余物，得到标题化合物(102g，94％)。
13C.4-(溴甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
用氮气使2-甲氧基-4-甲基-苯甲酸酯(100g，555mmol)和N-溴代琥珀酰亚胺(108.6g，610mmol)在四氯化碳(1300mL)中的搅拌溶液脱气15分钟。一次性加入α，α’-偶氮异丁腈(18.2g，111mmol)，并将得到的混合物加热至70℃并持续15小时，然后使其冷却至室温。将该混合物倾倒入水(600mL)中，然后用DCM(2x 800mL)萃取分离的水相。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，并在减压下蒸发，得到标题化合物(144g)，使用其而无需进一步纯化。
13D.4-(乙酰氧基甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
将4-(溴甲基)-2-甲氧基-苯甲酸酯(144g，558mmol)和乙酸钾(285g，2.9mol)在无水DMF(1440mL)中的搅拌混合物加热至80℃并持续1小时，然后将冷却的混合物倾倒入冰-水(5000mL)中。用DCM(2×1000mL)萃取该混合物，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。通过在中性硅胶上的柱色谱(使用15％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化残余物，得到标题化合物(63.0g，经2个步骤48％)。
13E.4-(羟基甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
在室温下，将4-(乙酰氧基甲基)-2-甲氧基-苯甲酸酯(63.0g，265mmol)在MeOH(500mL)中的溶液滴加到甲醇钠(2.86g，52.9mmol)在MeOH(280mL)中的搅拌溶液中。搅拌该混合物两小时，然后倾倒入2N HCl溶液(1000mL)，并用DCM(3x 1000mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)，得到标题化合物(49.0g，94％)，无需进一步纯化而直接使用该化合物。
13F.2-甲氧基-4-(甲基磺酰氧基甲基)苯甲酸甲酯
在0℃下，在氮气氛下，将甲磺酰氯(2.1mL，26.8mmol)滴加到4-(羟基甲基)-2-甲氧基-苯甲酸酯(5.0g，25.5mmol)和三乙胺(7.1mL，51.0mmol)在DCM(120mL)中的搅拌溶液中。在0℃下，搅拌得到的混合物两小时，然后分配在DCM(100mL)和1N HCl(100mL)之间。将分离的有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物(7.6g，100％)，无需进一步纯化而直接使用该化合物。
13G.4-(叠氮基-甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
将叠氮化钠(9.0g，138mmol)和2-甲氧基-4-(甲基磺酰氧基甲基)苯甲酸甲酯(7.6g，27.7mmol)在无水DMF(60mL)中的溶液加热至70℃并持续3小时。将冷却的反应混合物倾倒入冷水(500mL)中，并用EtOAc(3×100mL)萃取得到的混合物。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物(7.8g，100％)，无需进一步纯化而直接使用该化合物。
13H.4-(氨基甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
在室温下，在氢气氛下，搅拌4-(叠氮基甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(7.8g，27.7mmol)和在碳上的10％Pd(0.78g)在MeOH(80mL)中的混合物3小时。将该混合物过滤穿过硅藻土，并在减压下蒸发滤液，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用6-7％MeOH/氯仿)纯化，得到标题化合物(3.1g，经两个步骤45％)。
13I.4-[(环丙烷羰基氨基)甲基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
在室温下，在氮气氛下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(1.75g，11.3mmol)和羟基苯并***(0.14g，1.0mmol)加入到4-(氨基甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(2.0g，10.3mmol)和环丙烷羧酸(0.82mL，10.3mmol)在DCM(85mL)中的搅拌溶液中。在室温下，搅拌该混合物3小时，然后用DCM(150mL)稀释，并用饱和的NaHCO3溶液(3x75mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。通过在中性硅胶上的柱色谱(使用55％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化残余物，得到标题化合物(2.2g，82％)。
13J.N-[[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯基]甲基]环丙烷甲酰胺
在-78℃下，在氮气氛下，经20分钟将LiHMDS溶液(在己烷中1.0M，29.4mL，29.4mmol)滴加到乙腈(1.72g，42.0mmol)在无水THF(58mL)中的搅拌溶液中。继续搅拌30分钟，然后经20分钟滴加4-[(环丙烷羰基氨基)甲基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(2.2g，8.4mmol)在THF(50mL)中的溶液，同时保持温度在-78℃。使该混合物升温至室温，并继续搅拌2小时。将该混合物倾倒入冷的饱和的氯化铵溶液(100mL)中，并用EtOAc(3x150mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到呈白色固体的标题化合物(2.0g，88％)。
13K.N-[[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]甲基]环丙烷甲酰胺
将N-[[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯基]甲基]环丙烷甲酰胺(0.5g，1.8mmol)和水合肼(在水中98％，0.11g，2.20mmol)在EtOH(10mL)中的搅拌混合物加热回流18小时。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其从EtOH重结晶，得到呈白色固体的标题化合物(0.35g，67％)。
13L.3-氨基-5-[4-[(环丙烷羰基氨基)甲基]-2-甲氧基-苯基]吡唑-1-羧酸叔丁 酯
在0℃下，在氮气氛下，将N-[[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]甲基]环丙烷甲酰胺(0.5g，1.70mmol)在无水DMF(12mL)和无水THF(18mL)中的溶液滴加至氢化钠(0.07g，1.70mmol)在无水THF(12mL)中的搅拌悬浮液中。在0℃下，搅拌该混合物30分钟，然后滴加Boc2O(0.37g，1.70mmol)在无水THF(10mL)中的溶液，同时保持温度在0℃。使该反应混合物升温至室温，并继续搅拌1.5小时。将该溶液倾倒入冰-水(100mL)中，并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用2％MeOH/DCM作为洗脱液)纯化，得到呈黄白色固体的标题化合物(0.37g，55％)。
13M.N-[[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]甲 基]环丙烷甲酰胺
在0℃下，在氮气氛下，将3-氨基-5-[4-[(环丙烷羰基氨基)甲基]-2-甲氧基-苯基]吡唑-1-羧酸叔丁酯(185mg，4.80mmol)在无水THF(2mL)和无水DMF(1mL)混合物中的溶液滴加到氢化钠(38mg，9.6mmol)在THF(2mL)中的搅拌悬浮液中。搅拌该混合物10分钟，然后滴加5-溴吡嗪-2-甲腈(88mg，4.80mmol)在无水THF(1mL)中的溶液，同时保持温度在0℃。使该混合物慢慢地升温至室温，并继续搅拌2小时。在倾倒入冰-水(20mL)之后，用EtOAc(5×25mL)萃取该混合物，然后将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。将残余物溶于在EtOAc中的4N HCl(10mL)中，并搅拌30分钟，然后在减压下蒸发溶剂，得到残余物，通过制备性HPLC纯化，得到呈黄白色固体的标题化合物(41mg，31％)。
合成路线F
(参照实施例14进行说明：
实施例14
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(四氢吡喃-4-基氨基)甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡 嗪-2-甲腈盐酸盐)
14A.4-甲酰基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
在氮气氛下，将Dess-Martin过碘烷(periodinane)(81.2g，191mmol)分批加入到4-(羟基甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(25.0g，128mmol)在DCM(375mL)中的搅拌溶液中。搅拌该溶液1小时，然后过滤通过硅藻土垫，同时用DCM(100mL)洗涤。在减压下蒸发滤液，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用10％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(23.5g，95％)。14B.2-甲氧基-4-[(四氢吡喃-4-基氨基)甲基]苯甲酸甲酯
在室温下，在氮气氛下，将甲醇钠(0.83g，15.4mmol)加入到四氢-2H-吡喃-4-胺盐酸盐(2.12g，15.4mmol)在MeOH(35mL)中的搅拌溶液中，并搅拌该混合物30分钟。使该溶液通过微孔过滤器，并将得到的澄清溶液加入到4-甲酰基-2-甲氧基-苯甲酸酯(3.0g，15.4mmol)在MeOH(35mL)中的搅拌溶液中。加入冰醋酸(1.8mL，30.8mmol)，并搅拌该混合物1小时，然后将该溶液冷却至0℃，并经15分钟分批加入三乙酰氧基硼氢化钠(9.79g，4.62mmol)。使该混合物升温至室温，并继续搅拌18小时，之后分配在饱和的NaHCO3溶液(200mL)和EtOAC(200mL)之间。用EtOAc(2x 200mL)萃取分离的水相，然后将合并的有机萃取物用盐水(75mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。通过在中性硅胶上的柱色谱(使用2％MeOH/DCM作为洗脱液)纯化残余物，得到标题化合物(3.1g，72％)。
14C.4-[[叔-丁氧基羰基(四氢吡喃-4-基)氨基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
将Boc2O(1.83g，8.40mmol)加入到2-甲氧基-4-[(四氢吡喃-4-基氨基)甲基]苯甲酸甲酯(2.40g，7.60mmol)和Et3N(2.15g，8.40mmol)在DCM(60mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌得到的混合物18小时。将该混合物用DCM(200mL)稀释，用5％棕檬酸溶液、水(2×50mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物(3.1g，95％)，需进一步纯化而直接使用该化合物。
14D.N-[[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯基]甲基]-N-四氢吡喃-4-基-氨基甲酸 叔丁酯
在-78℃下，在氮气氛下，经20分钟将LiHMDS溶液(在己烷中1.0M，23.1mL，23.1mmol)滴加到乙腈(1.35g，33.0mmol)在无水THF(70mL)中的搅拌溶液中。继续搅拌30分钟，然后，经20分钟滴加4-[[叔-丁氧基羰基(四氢吡喃-4-基)氨基]甲基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(2.5g，6.6mmol)在THF(140mL)中的溶液，同时保持温度-78℃下。在-78℃下，搅拌该混合物30分钟，然后使其升温至室温，同时继续搅拌1小时。将该混合物倾倒入冷的饱和的氯化铵溶液(100mL)中，并用EtOAc(3x 150mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO4)并在减压下蒸发，得到呈白色固体的标题化合物(2.9g，100％)。
14E.N-[[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]甲基]-N-四氢吡喃-4-基- 氨基甲酸叔丁酯
将N-[[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯基]甲基]-N-四氢吡喃-4-基-氨基甲酸叔丁酯(2.90g，7.5mmol)和水合肼(在水中99％，2.9g，9.0mmol)在乙醇(60mL)中的溶液加热回流18小时。使该混合物冷却至室温，并在减压下蒸发溶剂，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用2-3％MeOH/CHCl3作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(1.5g，50％)。
14F.N-[[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]甲 基]-N-四氢吡喃-4-基-氨基甲酸叔丁酯
将N-[[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]甲基]-N-四氢吡喃-4-基-氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.2mmol)、二异丙基乙胺(0.63mL，3.6mmol)和5-溴吡嗪-2-甲腈(0.66g，3.6mmol)在无水1，4-二噁烷(12mL)中的搅拌溶液加热至80℃24小时。在冷却至室温之后，将反应混合物倾倒入冰-水(50mL)中，并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用1％MeOH/CHCl3作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(0.39g，64％)。
14G.5-[[5-[2-甲氧基-4-[(四氢吡喃-4-基氨基)甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨 基]吡嗪-2-甲腈盐酸盐
将在二噁烷中的4N HCl(0.4mL)加入到N-[[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]甲基]-N-四氢吡喃-4-基-氨基甲酸叔丁酯(0.09g，0.18mmol)在无水二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌得到的混合物4小时。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其与Et2O(3×10mL)一起研磨并干燥，得到呈黄白色固体的标题化合物(52mg，72％)。合成路线G
(参照实施例17进行说明：
实施例17
5-[[5-[4-[1-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-4-哌啶基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑- 3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈盐酸盐)
17A.4-[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
在-78℃下，在氮气氛下，经20分钟将LiHMDS溶液(在己烷中1.0M，90.0mL，90.0mmol)滴加到乙腈(5.3g，129mmol)在无水THF(250mL)中的搅拌溶液中。继续搅拌30分钟，然后，经20分钟滴加4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例11B)(9.0g，25.8mmol)在THF(250mL)中的溶液，同时保持温度在-78℃。在-78℃下，搅拌该混合物30分钟，然后升温至室温，并继续搅拌1小时。将该混合物倾倒入冷的饱和的氯化铵溶液(300mL)中，并用EtOAc(5×200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用40％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化残余物，得到呈白色固体的标题化合物(7.0g，76％)。
17B.4-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.0g，19.5mmol)和水合肼(在水中99％，1.17g，23.4mmol)在乙醇(150mL)中的溶液加热回流18小时。使该混合物冷却至室温，并在减压下蒸发溶剂，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用2％MeOH/CHCl3作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(5.1g，70％)。
17C.4-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]哌啶- 1-羧酸叔丁酯
将4-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.6g，1.6mmol)、二异丙基乙胺(0.84mL，4.8mmol)和5-溴吡嗪-2-甲腈(0.88g，4.8mmol)在无水1，4-二噁烷(12mL)中的搅拌溶液加热至80℃24小时。在冷却至室温之后，将反应混合物倾倒入冰-水(50mL)中，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用3％MeOH/DCM作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(0.56g，73％)。
17D.5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈
将在二噁烷中的4N HCl(25mL)加入到4-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.56g，0.98mmol)在无水二噁烷(25mL)和无水THF(25mL)混合物中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌得到的混合物2小时。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其与EtOAc(3x 10mL)一起研磨并干燥，得到呈黄白色固体的标题化合物(0.54mg，100％)。
17E.5-[[5-[4-[1-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-4-哌啶基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡 唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈盐酸盐
在室温下，在氮气氛下，将1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(0.20g，1.02mmol)和羟基苯并***(12mg，0.09mmol)加入到5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈(0.35g，0.93mmol)和N，N′-二甲基甘氨酸(96mg，0.93mmol)在DMF(4mL)中的搅拌溶液中。在室温下，搅拌该混合物5小时，然后用DCM(150mL)稀释，并用饱和的NaHCO3溶液(3x 75mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。通过在中性硅胶上的柱色谱(使用7％MeOH/DCM作为洗脱液)纯化残余物。将得到的固体溶于MeOH(4 mL)和MeCN(8 mL)的混合物中，加入在二噁烷中的4N HCl溶液(0.2 mL)，并搅拌得到的混合物30分钟。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其与EtOAc(3×10 mL)一起研磨并干燥，得到呈黄白色固体的标题化合物(0.24 g，54％)。
合成路线H
(参照实施例60进行说明：
实施例60
5-[[5-[4-(1-乙基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲 腈盐酸盐)
将二异丙基乙胺(0.25mL，1.46mmol)加入到5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈盐酸盐(使用合成路线G)(0.3g，0.73mmol)在MeOH(10mL)和MeCN(20mL)混合物中的搅拌悬浮液中，并在室温下在氮气氛下搅拌该混合物20分钟。加入乙醛(0.1g，2.19mmol)，并再搅拌该混合物20分钟，然后将该混合物冷却至0℃，并经10分钟分批加入NaBH(OAc)3(0.50g，2.34mmol)。使该混合物升温至室温，并再搅拌1小时，然后倾倒入冰-水(30mL)中，并加入固体NaHCO3以调节溶液的pH至8。用EtOAc(4x 50mL)萃取该混合物，将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。通过在中性硅胶上的柱色谱(使用9％MeOH/DCM作为洗脱液)纯化残余物。将得到的固体溶于THF(4mL)和MeCN(4mL)的混合物中，加入4N HCl在二噁烷(1mL)中的溶液，并搅拌得到的混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其与EtOAc(3x 10mL)一起研磨并干燥，得到呈黄白色固体的标题化合物(71mg，29％)。合成路线I
(参照实施例22进行说明：
实施例22
5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲 腈盐酸盐)
22A.4-氟-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
将碳酸钾(15.5g，112mmol)加入到4-氟-2-羟基-苯甲酸(5.0g，32.1mmol)在丙酮(100mL)中的搅拌溶液中，并在氮气氛下，将该混合物加热至40℃并持续20分钟。滴加碘代甲烷(15.8g，112mmol)，然后将该混合物加热回流20小时，接着使其冷却至室温。将该混合物过滤通过硅藻土，并在减压下浓缩滤液，得到标题化合物(5.9g，100％)，无需进一步纯化而直接使用该化合物。
22B.4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将碳酸钾(1.49g，10.8mmol)加入到4-氟-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(1.0g，5.4mmol)在DMSO(10mL)中的搅拌溶液中，并在室温下在氮气氛下搅拌该混合物20分钟。加入N-Boc哌嗪(2.01g，10.8mmol)，然后将该混合物加热至80℃并持续18小时。将冷却的混合物倾倒入冰-水(100mL)中，并用EtOAc(5x150mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(100mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用45％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(4.6g，41％)。
22C.4-[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
在-78℃下，在氮气氛下，经40分钟将LiHMDS溶液(在己烷中1.0M，46.0mL，46.0mmol)滴加到乙腈(2.69g，65.5mmol)在无水THF(100mL)中的搅拌溶液中。继续搅拌30分钟，然后，经20分钟滴加4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.6g，13.1)在THF(100mL)中的溶液，同时保持温度在-78℃。在-78℃下，搅拌该混合物30分钟，然后升温至室温，并继续搅拌1小时。将该混合物倾倒入冷的饱和的氯化铵溶液(150mL)中，并用EtOAc(5×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物(5.3g，100％)，无需进一步纯化而直接使用该化合物。
22D.4-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯
将4-[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(5.3g，14.8mmol)和水合肼(在水中99％，2.96g，59.2mmol)在乙醇(120mL)中的溶液加热回流18小时。使该混合物冷却至室温，并在减压下蒸发溶剂，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用2％MeOH/CHCl3作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(2.0g，36％)。
22E.4-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]哌嗪- 1-羧酸叔丁酯
将4-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.3mmol)、二异丙基乙胺(0.70mL，3.9mmol)和5-溴吡嗪-2-甲腈(0.71g，3.9mmol)在无水1，4-二噁烷(5mL)中的搅拌溶液加热至80℃并持续4小时。在冷却至室温之后，将该反应混合物倾倒入冰-水(50mL)中，并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用1.5％MeOH/DCM作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(0.32g，50％)。
22F.5-[[5-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈盐 酸盐
将在二噁烷中的4N HCl(4mL)加入到4-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.56g，0.98mmol)在无水MeCN(10mL)和无水THF(10mL)混合物中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌得到的混合物4小时。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其与正戊烷(3x 10mL)和Et2O(3x 10mL)一起研磨并干燥，得到呈黄白色固体的标题化合物(0.24mg，100％)。
22G.5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪- 2-甲腈盐酸盐
将二异丙基乙胺(0.12mL，0.68mmol)加入到5-[[5-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈盐酸盐(0.14g，0.34mmol)在MeOH(2mL)和MeCN(4mL)混合物中的搅拌悬浮液中，并在室温下、在氮气氛下搅拌该混合物20分钟。加入***(在水中37-41％w/v；31mg，0.10mmol)，接着加入冰醋酸(0.04mL，0.68mmol)，并再搅拌该混合物20分钟，然后将该混合物冷却至0℃，并经10分钟分批加入NaBH(OAc)3(0.22g，1.02mmol)。使该混合物升温至室温，并再搅拌1小时，然后倾倒入冰-水(30mL)中，并加入固体NaHCO3以调节溶液的pH至8。用EtOAc(4×30mL)萃取该混合物，并将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。将残余物与EtOAc(3x 5mL)一起研磨并干燥，得到黄白色固体。将该固体溶于THF(3mL)和MeCN(3mL)的混合物中，然后加入4N HCl在二噁烷(0.5mL)中的溶液，并搅拌得到的混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其与正戊烷(3x 10mL)一起研磨并干燥，得到呈黄白色固体的标题化合物(35mg，24％)。
合成路线J
(参照实施例24进行说明：
实施例24
5-[[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡啶-2-甲 腈盐酸盐)
24A.4-[4-[3-[(6-氰基-3-吡啶基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]哌啶- 1-羧酸叔丁酯
在室温下，用氮气使4-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例17B)(1.0g，2.7mmol)、5-溴-2-氰基吡啶(0.59g，3.2mmol)、碳酸铯(1.75g，5.4mmol)和(±)-BINAP(0.125g，0.2mmol)在无水二噁烷(10mL)中的搅拌悬浮液脱气30分钟。加入三(双亚苄基丙酮)双钯(0)(0.183g，0.2mmol)，并将得到的混合物加热至100℃并持续5小时。在冷却至室温之后，将反应混合物倾倒入冰-水(20mL)中，并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用3％MeOH/CHCl3作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(0.40g，31％)。
24B.5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡啶-2-甲腈盐 酸盐
将在二噁烷中的4N HCl(10mL)加入到4-[4-[3-[(6-氰基-3-吡啶基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.40g，0.89mmol)在无水MeCN(10mL)和无水THF(10mL)混合物中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌得到的混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其与Et2O(3x 10mL)一起研磨并干燥，得到呈黄白色固体的标题化合物(0.38mg，100％)。
24C.5-[[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡啶- 2-甲腈盐酸盐
将二异丙基乙胺(0.23mL，1.30mmol)加入到5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡啶-2-甲腈盐酸盐(0.27g，0.65mmol)在MeOH(4mL)和MeCN(16mL)混合物中的搅拌悬浮液中，并在室温下、在氮气氛下搅拌该混合物20分钟。加入***(在水中37-41％w/v；0.1mL，1.3mmol)，接着加入冰醋酸(0.08mL，1.30mmol)，并再搅拌该混合物20分钟，然后将该混合物冷却至0℃，并经10分钟分批加入NaBH(OAc)3(0.44g，2.08mmol)。使该混合物升温至室温，并再搅拌1小时，然后倾倒入冰-水(30mL)中，并加入固体NaHCO3以调节溶液的pH至8。用EtOAc(3×50mL)萃取该混合物，并将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。通过在中性硅胶上的柱色谱(使用9％MeOH/CHCl3作为洗脱液)纯化残余物，得到黄白色固体。将该固体溶于THF(10mL)和MeCN(10mL)的混合物中，然后加入4N HCl在二噁烷(0.2mL)中的溶液，并搅拌得到的混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其与Et2O(3×10mL)一起研磨并干燥，得到呈黄白色固体的标题化合物(140mg，51％)。
合成路线K
(参照实施例28进行说明：
实施例28
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡 嗪-2-甲腈盐酸盐)
28A.4-羟基-2-甲氧基-苯甲酸
在0℃下，将磷酸二氢钠(63.1g，526mmol)和亚氯酸钠(41.6g，460mmol)加入到4-羟基-2-甲氧基-苯甲醛(20.0g，132mmol)在DMSO(400mL)和水(300mL)混合物中的搅拌溶液中。使该混合物升温至室温，并继续搅拌6小时。将该混合物用水(1000mL)稀释，并加入固体NaHCO3以调节溶液的pH至8。用EtOAc(1000mL)洗涤溶液，通过加入1NHCl溶液调节pH至4，并用EtOAc(6x 500mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(300mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物(22.0g，100％)，无需进一步纯化而直接使用该化合物。
28B.4-羟基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
在室温下，经20分钟将浓H2SO4(52mL)滴加到4-羟基-2-甲氧基-苯甲酸(22.0g，131mmol)在MeOH(520mL)中的搅拌溶液中。将该混合物加热回流2小时，然后使其冷却至室温，并倾倒入冰-水(300mL)中。用EtOAc(2×1000mL)萃取该混合物，将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。通过在中性硅胶上的柱色谱(使用25％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化残余物，得到标题化合物(12.0g，50％)。
28C.4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0-10℃下，在氮气氛下，将偶氮二羧酸二异丙酯(5.6g，27.5mmol)加入到4-羟基-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(2.0g，11.0mmol)、4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁酯(6.6g，33mmol)和三苯基膦(7.2g，27.5mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中。在40℃下超声处理得到的混合物2小时，然后倾倒入冰-水(100mL)中。用EtOAc(2x 250mL)萃取该混合物，并将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na28O4)并在减压下蒸发。通过在中性硅胶上的柱色谱(使用10％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化残余物，得到标题化合物(4.80g，100％)。
28D.4-[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
在-78℃下，在氮气氛下，经40分钟将LiHMDS溶液(在己烷中1.0M，92.0mL，92.0mmol)滴加到乙腈(5.4g，131mmol)在无水THF(250mL)中的搅拌溶液中。继续搅拌30分钟，然后，经20分钟滴加4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.8g，13.1mmol)在THF(250mL)中的溶液，同时保持温度在-78℃。在-78℃下，搅拌该混合物30分钟，然后升温至室温，并继续搅拌1小时。将该混合物倾倒入冷的饱和的氯化铵溶液(150mL)中，并用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物(5.0g，100％)，无需进一步纯化而直接使用该化合物。
28E.4-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.7mmol)和水合肼(在水中99％，0.54g，10.0mmol)在乙醇(20mL)中的溶液加热回流16小时。使该混合物冷却至室温，并在减压下蒸发溶剂，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用90％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(0.2g，19％)。
28F.4-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯氧基]哌 啶-1-羧酸叔丁酯
将4-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.6mmol)、二异丙基乙胺(1.4mL，7.8mmol)和5-溴吡嗪-2-甲腈(1.43g，7.8mmol)在无水1，4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液加热至80℃并持续24小时。在冷却至室温之后，将该反应混合物倾倒入冰-水(50mL)中，并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用45％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(0.21g，17％)。
28G.5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲 腈盐酸盐
将在二噁烷中的4N HCl(6mL)加入到4-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯氧基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.21g，0.50mmol)在无水MeCN(5mL)和无水THF(5mL)混合物中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌得到的混合物2小时。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其与EtOAc(3×2mL)和MeOH(3×5mL)一起研磨并干燥，得到呈黄白色固体的标题化合物(0.20mg，100％)。
28H.5-[[5-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基] 吡嗪-2-甲腈
将二异丙基乙胺(0.16mL，0.94mmol)加入到[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈盐酸盐(0.20g，0.47mmol)在MeOH(4mL)和MeCN(8mL)混合物中的搅拌悬浮液中，并在室温下、在氮气氛下搅拌该混合物20分钟。加入***(在水中37-41％；0.08mL，0.94mmol)，接着加入冰醋酸(0.05mL，1.50mmol)，并再搅拌该混合物20分钟，然后将该混合物冷却至0℃，并经10分钟分批加入NaBH(OAc)3(0.32g，1.50mmol)。使该混合物升温至室温，并再搅拌1小时，然后倾倒入冰-水(30mL)中，并加入固体NaHCO3以调节溶液的pH至8。用EtOAc(4x 50mL)萃取该混合物，并将洗涤合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。通过在中性硅胶上的柱色谱(使用7％MeOH/CHCl3作为洗脱液)纯化残余物，得到黄白色固体。将该固体溶于THF(5mL)和MeCN(5mL)的混合物中，然后加入4N HCl在二噁烷(0.5mL)中的溶液，并搅拌得到的混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其与Et2O(3×5mL)一起研磨并干燥，得到呈黄白色固体的标题化合物(68mg，69％)。
合成路线L
(参照实施例64进行说明：
实施例64
5-[[5-[4-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡 嗪-2-甲腈盐酸盐)
64A.2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-1，3-二氧戊环
在Dean-Stark条件下，将4-溴-2-甲氧基-苯甲醛(25.0g，117mmol)、乙二醇(9.7mL，175mmol)和对甲苯磺酸(67mg，0.35mmol)在甲苯(250mL)中的混合物加热回流5小时。将冷却的溶液倾倒入饱和的NaHCO3溶液(100mL)中，并用EtOAc(3x 100mL)萃取分离的水相。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用5％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(6.8g，23％)。
64B.4-[4-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-甲氧基-苯基]-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在-78℃下，在氮气氛下，将n-BuLi(在己烷中1.6M，21.5mL，34.3mmol)的溶液滴加至2-(4-溴-2-甲氧基-苯基)-1，3-二氧戊环(6.8g，26.4mmol)在无水THF(90mL)中的溶液中。搅拌该混合物30分钟，然后加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.26g，26.4mmol)在THF(45mL)中的溶液，同时保持温度在-78℃。使该反应混合物慢慢地升温至室温，并继续搅拌12小时。将该反应混合物倾倒入冷的饱和的氯化铵溶液(100mL)中，并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用45％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(2.9g，29％)。
64C.4-氟-4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在-78℃下，在氮气氛下，将二乙基氨基三氟化硫(1.1mL，8.4mmol)滴加至4-[4-(1，3-二氧戊环-2-基)-3-甲氧基-苯基]-4-羟基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.9g，7.6mmol)在DCM(10mL)中的搅拌溶液中。使反应混合物升温至室温，并继续搅拌5小时。将该混合物倾倒入饱和的碳酸钠溶液(50mL)中，并用DCM(3x 50mL)萃取分离的水相。将合并的有机萃取物用1N棕檬酸溶液(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用10％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化残余物，得到标题化合物(1.8g，70％)。
64D.4-[4-(2-氰基-1-羟基-乙基)-3-甲氧基-苯基]-4-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将2-溴乙腈(1.1g，9.0mmol)在无水THF(10mL)中的溶液加入到4-氟-4-(4-甲酰基-3-甲氧基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.8g，5.3mmol)和锌粉(0.69g，10.6mmol)在无水THF(10mL)中的搅拌悬浮液中，搅拌该混合物30分钟，然后倾倒入饱和的氯化铵溶液(100mL)中，并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用20％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(1.7g，84％)。
64E.4-[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯基]-4-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氮气氛下，将Dess-Martin过碘烷(2.29g，5.4mmol)分批加入到4-[4-(2-氰基-1-羟基-乙基)-3-甲氧基-苯基]-4-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.7g，4.5mmol)在DCM(50mL)中的搅拌溶液中。搅拌该溶液30分钟，然后过滤通过硅藻土垫，用DCM(50mL)洗涤。在减压下蒸发滤液，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用15％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(1.6g，95％)。
64F.4-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]-4-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯基]-4-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.6g，4.3mmol)和水合肼(在水中99％，0.33g，6.5mmol)在乙醇(15mL)中的溶液加热回流18小时。使该混合物冷却至室温，并在减压下蒸发溶剂，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用75％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(0.73g，44％)。
64G.4-[4-[3-[(5-氨基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]-4- 氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]-4-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.73g，1.9mmol)、二异丙基乙胺(1.0mL，5.7mmol)和5-溴吡嗪-2-甲腈(1.04g，5.7mmol)在无水1，4-二噁烷(8mL)中的搅拌溶液加热至80℃并持续24小时。在冷却至室温之后，将该反应混合物倾倒入冰-水(50mL)中，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用4％MeOH/CHCl3作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(0.52g，56％)。
64H.5-[[5-[4-(4-氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2- 甲腈盐酸盐
将在二噁烷中的4N HCl(4mL)加入到4-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]-4-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.37g，0.75mmol)在无水MeCN(6mL)和无水THF(10mL)混合物中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌得到的混合物30分钟。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其与EtOAc(3×2mL)一起研磨并干燥，得到呈黄白色固体的标题化合物(0.30g，92％)。
64I.5-[[5-[4-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基] 吡嗪-2-甲腈盐酸盐
将二异丙基乙胺(0.08mL，1.46mmol)加入到5-[[5-[4-(4-氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈盐酸盐(0.10g，0.23mmol)在MeOH(2mL)和MeCN(8mL)混合物中的搅拌悬浮液中，并在室温下，在氮气氛下搅拌该混合物20分钟。加入***(在水中37-41％w/v；0.014g，0.46mmol)，并再搅拌该混合物20分钟，然后将该混合物冷却至0℃，并经10分钟分批加入NaBH(OAc)3(0.16g，0.74mmol)。使该混合物升温至室温，并再搅拌1小时，然后倾倒入冰-水(30mL)中。用EtOAc(4×25mL)萃取该混合物，并将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。通过在中性硅胶上的柱色谱(使用8％MeOH/CHCl3作为洗脱液)纯化残余物，得到黄白色固体。将固体溶于THF(5mL)和MeCN(5mL)的混合物中，加入在二噁烷中的4N HCl(0.5mL)，搅拌得到的混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其与Et2O(3×5mL)一起研磨并干燥，得到呈黄白色固体的标题化合物(80mg g，45％)。
合成路线M
(参照实施例87进行说明：
实施例87
5-[[5-[4-(1-乙基-3-氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡 嗪-2-甲腈盐酸盐)
87A.3-羟基-4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，在氮气氛下，将硼烷.DMS(3.3mL，34.5mmol)加入到4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(实施例11A)(10g，28.8mmol)在无水THF(100mL)中的搅拌溶液中。使该混合物升温至室温，并继续搅拌6小时，之后在0℃下，加入3N氢氧化钠溶液(10.6mL，3.17mmol)和过氧化氢溶液(在水中30％，11.8mL，104mmol)。在50℃下，搅拌该混合物15小时，然后将冷却的混合物倾倒入冰-水(100mL)中。用EtOAc(3x150mL)萃取该混合物，并将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。通过在中性硅胶上的柱色谱(使用20％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化残余物，得到标题化合物(7.8g，74％)。
87B.3-氟-4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在-78℃下，在氮气氛下，经10分钟，将二乙基氨基三氟化硫(1.8mL，13.6mmol)滴加到3-羟基-4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g，6.8mmol)在DCM(25mL)中的搅拌溶液中。使反应混合物升温至室温，并继续搅拌2小时。将该混合物倾倒入饱和的碳酸氢钠溶液(100mL)中，并用EtOAc(4x 100mL)萃取分离的水相。将合并的有机萃取物用1N棕檬酸溶液(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用16％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(1.8g，72％)。
87C.4-[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在-78℃下，在氮气氛下，经30分钟将LiHMDS溶液(在己烷中1.0M，18.9mL，18.9mmol)滴加到乙腈(1.1g，27.0mmol)在无水THF(75mL)中的搅拌溶液中。继续搅拌30分钟，然后，经20分钟滴加3-氟-4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.0g，5.4mmol)在THF(75mL)中的溶液，同时保持温度在-78℃。在-78℃下，搅拌该混合物30分钟，然后升温至室温，并继续搅拌两小时。将该混合物倾倒入冷的饱和氯化铵溶液(100mL)中，并用EtOAc(5×200mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物(2.3g，100％)，无需进一步纯化而直接使用该化合物。
87D.4-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.6g，4.3mmol)和水合肼(在水中99％，0.12g，2.4mmol)在乙醇(12mL)中的溶液加热回流18小时。使该混合物冷却至室温，并在减压下蒸发溶剂，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用80％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(0.34g，54％)。
87E.4-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]-3- 氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.8g，2.1mmol)、二异丙基乙胺(1.1mL，6.3mmol)和5-溴吡嗪-2-甲腈(1.2g，6.3mmol)在无水1，4-二噁烷(11mL)中的搅拌溶液加热至80℃48小时。在冷却至室温之后，将该反应混合物倾倒入冰-水(50mL)中，并用EtOAc(4×60mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用70％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(0.70g，69％)。
87F.5-[[5-[4-(3-氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2- 甲腈盐酸盐
将在二噁烷中的4N HCl(4mL)加入到4-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]-3-氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.70g，1.4mmol)在无水MeCN(16mL)和无水THF(16mL)混合物中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌得到的混合物3小时。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其与EtOAc(3×2mL)一起研磨并干燥，得到呈黄白色固体的标题化合物(0.30g，92％)。
87G.5-[[5-[4-(1-乙基-3-氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基] 吡嗪-2-甲腈盐酸盐
将二异丙基乙胺(0.16mL，0.94mmol)加入到5-[[5-[4-(3-氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈(0.20g，0.47mmol)在MeOH(2mL)和MeCN(8mL)混合物中的搅拌悬浮液中，并在室温下在氮气氛下搅拌该混合物20分钟。加入乙醛(0.05mL，0.94mmol)，并再搅拌该混合物20分钟，然后将该混合物冷却至0℃，并经10分钟分批加入NaBH(OAc)3(0.32g，1.5mmol)。使该混合物升温至室温，并再搅拌30分钟，然后倾倒到冰-水(30mL)中，并加入固体NaHCO3以调节溶液的pH至8。用EtOAc(4×50mL)萃取该混合物，并将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。通过在中性硅胶上的柱色谱(使用2％MeOH/CHCl3作为洗脱液)纯化残余物。将得到的固体溶于THF(10mL)和MeCN(10mL)的混合物中，加入在二噁烷中的4N HCl溶液(0.10mL)，并搅拌得到的混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其与Et2O(3×10mL)一起研磨并干燥，得到呈浅黄色固体的标题化合物(75mg g，35％)。
合成路线N
(参照实施例97进行说明：
实施例97
5-[[5-[4-(3，3-二氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基] 吡嗪-2-甲腈盐酸盐)
97A.4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)-3-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氮气氛下，将Dess-Martin过碘烷(29.1g，68.5mmol)分批加入到3-羟基-4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例87A)(5.0g，13.7mmol)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中。搅拌该溶液30分钟，然后过滤通过硅藻土垫，用DCM(50mL)洗涤，接着向滤液中加入固体NaHCO3以调节溶液的pH至8。用EtOAc(3×100mL)萃取该混合物，并用盐水(20mL)洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物(4.9g，99％)，无需进一步纯化而直接使用该化合物。
97B.3，3-二氟-4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在-78℃下，在氮气氛下，经10分钟，将二乙基氨基三氟化硫(5.4mL，40.5mmol)滴加到4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)-3-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.9g，13.5mmol)在DCM(100mL)中的搅拌溶液中。使反应混合物升温至室温，并继续搅拌1小时。将该混合物倾倒入饱和的碳酸氢钠溶液(100mL)中，并用EtOAc(4x 60mL)萃取分离的水相。将合并的有机萃取物用1N棕檬酸溶液(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用10％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(2.6g，50％)。
97C.4-[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯基]-3，3-二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯
在-78℃下，在氮气氛下，经30分钟将LiHMDS溶液(在己烷中1.0M，22.8mL，22.8mmol)滴加到乙腈(1.33g，3.25mmol)在无水THF(25mL)中的搅拌溶液中。继续搅拌30分钟，然后，经20分钟滴加3，3-二氟-4-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g，6.5mmol)在THF(25mL)中的溶液，同时保持温度在-78℃。在-78℃下，搅拌该混合物30分钟，然后升温至室温，并继续搅拌1小时。将该混合物倾倒入冷的饱和的氯化铵溶液(100mL)中，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物(2.5g，98％)，无需进一步纯化而直接使用该化合物。
97D.4-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]-3，3-二氟-哌啶-1-羧酸叔 丁酯
将4-[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯基]-3，3-二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.5g，6.3mmol)和水合肼(在水中99％，1.58g，31.5mmol)在乙醇(50mL)中的溶液加热回流15小时。使该混合物冷却至室温，并在减压下蒸发溶剂，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用50％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(1.8g，70％)。
97E.4-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]-3，3- 二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]-3，3-二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.5g，1.2mmol)、二异丙基乙胺(0.63mL，3.6mmol)和5-溴吡嗪-2-甲腈(0.66g，3.6mmol)在无水1，4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液加热至80℃并持续24小时。在冷却至室温之后，将该反应混合物倾倒入冰-水(50mL)中，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用2％MeOH/DCM作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(0.43g，69％)。
97F.5-[[5-[4-(3，3-二氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡 嗪-2-甲腈盐酸盐
将在二噁烷中的4N HCl(4mL)加入到4-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]-3，3-二氟-哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.70g，1.4mmol)在无水MeCN(16mL)和无水THF(16mL)混合物中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌得到的混合物1，1小时。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其与Et2O(3x 5mL)一起研磨并干燥，得到呈黄白色固体的标题化合物(0.30g，92％)。
97G.5-[[5-[4-(3，3-二氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基] 氨基]吡嗪-2-甲腈盐酸盐
将二异丙基乙胺(0.12mL，0.66mmol)加入到5-[[5-[4-(3，3-二氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈盐酸盐(0.15g，0.33mmol)在MeOH(1.5mL)和MeCN(6.5mL)的混合物中的搅拌悬浮液中，并在室温下在氮气氛下搅拌该混合物20分钟。加入***(在水中37-41％w/v；0.05mL，1.06mmol)，并再搅拌该混合物20分钟，然后将该混合物冷却至0℃，并经10分钟分批加入NaBH(OAc)3(0.22g，1.06mmol)。使该混合物升温至室温，并再搅拌20分钟，然后倾倒入冰-水(30mL)中。用EtOAc(3x 25mL)萃取该混合物，并将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。通过在中性硅胶上的柱色谱(使用2％MeOH/DCM作为洗脱液)纯化残余物，得到黄白色固体。将该固体溶于THF(3mL)和MeCN(3mL)的混合物中，加入在二噁烷中的4NHCl溶液(1mL)，并搅拌得到的混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其与Et2O(3×5mL)一起研磨并干燥，得到呈黄白色固体的标题化合物(120mg，77％)。
合成路线O
(参照实施例107进行说明：
实施例107
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基氨基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基] 吡嗪-2-甲腈盐酸盐)
107A.4-[(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯胺基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
使氮气鼓泡穿过4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(4.0g，16.3mmol)、4-(氨基甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.5g，16.3mmol)、碳酸铯(10.6g，32.6mmol)和xantphos(3.76g，6.5mmol)在1，4-二噁烷(80mL)中的搅拌悬浮液20分钟。加入Pd2(dba)3(2.39g，2.6mmol)，并将得到的混合物加热至80℃并持续6小时。将冷却的反应混合物倾倒入水(100mL)中，并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用30％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(4.5g，73％)。
107B.4-[(N-叔丁氧基羰基-3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯胺基)甲基]哌啶-1-羧酸 叔丁酯
将4-[(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯胺基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.15g，3.0mmol)、Boc2O(9.8g，4.5mmol)、二异丙基乙胺(2.6mL，1.5mmol)和4-二甲基氨基吡啶(0.04g，0.3mmol)在THF(5mL)中的搅拌溶液加热至75℃并持续18小时。将冷却的反应混合物倾倒入水(50mL)，并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用20％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(2.6g，45％)。
107C.4-[[N-叔丁氧基羰基-4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯胺基]甲基]哌啶-1- 羧酸叔丁酯
在-78℃下，在氮气氛下，经30分钟将LiHMDS溶液(在己烷中1.0M，37.8mL，37.8mmol)滴加到乙腈(2.2g，5.40mmol)在无水THF(100mL)中的搅拌溶液中。继续搅拌30分钟，然后，经30分钟滴加4-[(N-叔-丁氧基羰基-3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯胺基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.6g，5.4mmol)、在THF(100mL)中的溶液，同时保持温度在-78℃。在-78℃下，搅拌该混合物30分钟，然后使其升温至室温，同时继续搅拌2小时。将该混合物倾倒入冷的饱和的氯化铵溶液(100mL)中，并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物(2.7g，98％)，无需进一步纯化直接使用该化合物。
107D.4-[[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-N-叔-丁氧基羰基-3-甲氧基-苯胺基]甲 基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-[[N-叔-丁氧基羰基-4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯胺基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.1mmol)和水合肼(在水中99％，0.42g，8.4mmol)在乙醇(10mL)中的溶液加热回流18小时。使该混合物冷却至室温，并在减压下蒸发溶剂，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用1.5％MeOH/CHCl3作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(0.33g，32％)。
107E.4-[[N-叔丁氧基羰基-4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3- 甲氧基-苯胺基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-[[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-N-叔丁氧基羰基-3-甲氧基-苯胺基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.7g，1.4mmol)、二异丙基乙胺(0.73mL，4.2mmol)和5-溴吡嗪-2-甲腈(0.73g，4.2mmol)在无水1，4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液加热至80℃并持续24小时。在冷却至室温之后，将该反应混合物倾倒入冰-水(50mL)中，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用1％MeOH/DCM作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(0.47g，57％)。
107F.5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基甲基氨基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡 嗪-2-甲腈盐酸盐
将在二噁烷中的4N HCl(5mL)加入到4-[[N-叔丁氧基羰基-4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯胺基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.50g，0.83mmol)在无水MeCN(4mL)和无水THF(4mL)混合物中的搅拌悬浮液中，并在室温下搅拌得到的混合物4小时。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其与Et2O(3×5mL)一起研磨并干燥，得到呈黄白色固体的标题化合物(0.44g，98％)。
107G.5-[[5-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基氨基]苯基]-1H-吡唑-3-基] 氨基]吡嗪-2-甲腈盐酸盐
在室温下，在氮气氛下，将二异丙基乙胺(0.12mL，0.68mmol)加入到5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基甲基氨基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈盐酸盐(0.15g，0.34mmol)在MeOH(3mL)和MeCN(6mL)混合物中的搅拌悬浮液中，并搅拌该混合物20分钟。加入***(在水中37-41％w/v；0.06mL，6.8mmol)和冰醋酸(0.04mL，6.8mmol)，并再搅拌该混合物20分钟，然后将该混合物冷却至0℃，并经10分钟分批加入NaBH(OAc)3(0.23g，1.09mmol)。使该混合物升温至室温，并再搅拌45分钟，然后倾倒入冰-水(30mL)中。用EtOAc(4×25mL)萃取该混合物，并将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。通过在中性硅胶上的柱色谱(使用16％MeOH/DCM作为洗脱液)纯化残余物，得到黄白色固体。将固体溶于THF(4mL)和MeCN(4mL)的混合物中，加入在二噁烷中的4N HCl溶液(0.5mL)，搅拌得到的混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其与正戊烷/Et2O的1∶1混合物(3×5mL)一起研磨并干燥，得到呈黄白色固体的标题化合物(60mg，39％)。
合成路线P
(参照实施例117进行说明：
实施例117
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪- 2-甲腈盐酸盐)
117A.2-甲氧基-4-乙烯基-苯甲酸甲酯
将4-溴-2-甲氧基苯甲酸甲酯(25.0g，103mmol)、乙烯基(三氟)硼酸钾(17.8g，133mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷复合物(2.5g，3.1mmol)和三甲胺(14.3mL，103mmol)在正丙醇(250mL)中的搅拌溶液加热回流3小时。将冷却的反应混合物倾倒入水(100mL)中，并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用5％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(16.4g，83％)。
117B.4-[(1R)-1，2-二羟基乙基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
在0℃下，将2-甲氧基-4-乙烯基-苯甲酸甲酯(3.5g，18.2mmol)加入到AD-mix-β(22.0g)在叔丁醇(70mL)和水(70mL)中的搅拌溶液中，并使得到的混合物升温至室温。搅拌该混合物3小时，然后加入亚硫酸钠(6.88g，54.6mmol)，并继续搅拌1小时。用EtOAc(3x100mL)萃取该混合物，并将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到固体。使用正戊烷(3x 40mL)研磨该固体，并干燥，得到呈白色固体的标题化合物(3.5g，85％)。
117C.2-甲氧基-4-[(2R)-环氧乙烷(oxiran)-2-基]苯甲酸甲酯
在室温下，在氮气氛下，将三甲基氯硅烷(15.7mL，124mmol)滴加到4-[(1R)-1，2-二羟基乙基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(7.0g，31mmol)和原乙酸三甲酯(15.6mL，124mmol)在DCM(70mL)中的搅拌溶液中。搅拌该混合物90分钟，然后在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于MeOH(15mL)中，加入碳酸钾(8.56g，62mmol)，并在室温下在氮气氛下搅拌所得混合物3小时。在减压下蒸发溶剂，并将残余物分配在水(100mL)和EtOAc(100mL)之间。用EtOAc(2×100mL)萃取分离的水相，然后将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。通过在中性硅胶的柱色谱(使用23％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化残余物，得到标题化合物(5.6g，87％)。
117D.4-[(1R)-1-羟基-2-(2-羟基乙基氨基)乙基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
将2-甲氧基-4-[(2R)-环氧乙烷-2-基]苯甲酸甲酯(1.0g，4.8mmol)和乙醇胺(2.6mL，43.2mmoL)在THF(6mL)中的搅拌混合物加热至60℃6小时。将冷却的反应混合物倾倒入水(20mL)中，并用EtOAc和THF(1∶1，3×50mL)的混合物萃取。将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物(0.9g，62％)，无需进一步纯化而直接使用该化合物。
117E.4-[(1R)-2-[叔丁氧基羰基(2-羟基乙基)氨基]-1-羟基-乙基]-2-甲氧基- 苯甲酸甲酯
将Boc2O(3.64g，16.7mmol)加入到4-[(1R)-1-羟基-2-(2-羟基乙基氨基)乙基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(4.5g，16.7mmol)和Et3N(3.5mL，25.1mmol)在DCM(45mL)中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌得到的混合物3小时。将反应混合物倾倒入水(50mL)中，并用DCM(3x50mL)萃取分离的水相。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用85％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(3.45g，56％)。
117F.(2R)-2-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯
在0℃下，在氮气氛下，将偶氮二羧酸二乙酯(在甲苯中的40％溶液，10.1mL，23.3mmol)滴加至4-[(1R)-2-[叔-丁氧基羰基(2-羟基乙基)氨基]-1-羟基-乙基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(3.45g，9.3mmol)和三苯基膦(3.66g，14.0mmol)在甲苯(60mL)中的搅拌溶液中。使该混合物升温至室温，并继续搅拌12小时，然后倾倒入水(100mL)中，并用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用32％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(1.85g，56％)。
117G.(2R)-2-[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯基]吗啉-4-羧酸叔丁酯
在-78℃下，在氮气氛下，经40分钟将LiHMDS溶液(在己烷中1.0M，32.4mL，32.4mmol)滴加到乙腈(3.13mL，6.0mmol)在无水THF(150mL)中的搅拌溶液中。继续搅拌30分钟，然后，经30分钟滴加(2R)-2-(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(2.1g，6.0mmol)在THF(150mL)中的溶液，同时保持温度在-78℃。在-78℃下，搅拌该混合物30分钟，然后使其升温至室温，同时继续搅拌30分钟。将该混合物倾倒入冷的饱和的氯化铵溶液(100mL)中，并用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物(2.1g，98％)，无需进一步纯化直接使用该化合物。
117H.(2R)-2-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]吗啉-4-羧酸叔丁酯
将(2R)-2-[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(2.1g，5.8mmol)和水合肼(在水中99％，0.44g，8.7mmol)在乙醇(20mL)中的溶液加热回流12小时。使该混合物冷却至室温，并在减压下蒸发溶剂，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用1.8％MeOH/CHCl3作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(0.78g，36％)。
117I.(2R)-2-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯 基]吗啉-4-羧酸叔丁酯
将(2R)-2-[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.78g，2.1mmol)、二异丙基乙胺(0.73mL，4.2mmol)、碘化钾(0.18g，1.1mmol)和5-溴吡嗪-2-甲腈(1.04g，5.7mmol)在无水1，4-二噁烷(10mL)中的搅拌混合物加热至80℃并持续18小时。在冷却至室温之后，将该反应混合物倾倒入冰-水(50mL)中，并用EtOAc(3x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用65％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(0.60g，61％)。
117J.5-[[5-[2-甲氧基-4-[(2R)-吗啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪- 2-甲腈盐酸盐
将在二噁烷中的4N HCl(5mL)加入到(2R)-2-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]吗啉-4-羧酸叔丁酯(0.6g，1.3mmol)在无水MeCN(5mL)和无水THF(5mL)的混合物中的搅拌悬浮液中，并在室温下搅拌得到的混合物3小时。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其与Et2O(3×5mL)一起研磨并干燥，得到呈黄白色固体的标题化合物(0.51g，98％)。
117K.5-[[5-[2-甲氧基-4-[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基] 吡嗪-2-甲腈盐酸盐
将二异丙基乙胺(0.17mL，0.98mmol)加入到5-[[5-[2-甲氧基-4-[(2R)-吗啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈盐酸盐(0.16g，0.39mmol)在MeOH(5mL)和MeCN(20mL)混合物中的搅拌悬浮液中，并在室温下，在氮气氛下搅拌该混合物20分钟。加入***(在水中37-41％w/v；0.3mL，3.9mmol)，并再搅拌该混合物20分钟，然后将该混合物冷却至0℃，并经10分钟分批加入NaBH(OAc)3(0.26g，1.25mmol)。使该混合物升温至室温，并再搅拌45分钟，然后倾倒入冰-水(30mL)中。用EtOAc(4×25mL)萃取该混合物，并将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。将残余物与正戊烷(3x10mL)一起研磨并干燥。将固体溶于THF(3mL)和MeCN(3mL)的混合物中，加入在二噁烷中的4N HCl溶液(3mL)，并搅拌得到的混合物30分钟。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其与10％EtOAc/正戊烷/Et2O(3×5mL)一起研磨并干燥，得到呈米色固体的标题化合物(0.12g，73％)。
合成路线Q
(参照实施例123进行说明：
实施例123
5-[[5-[4-[[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨 基]吡嗪-2-甲腈盐酸盐)
123A.4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
在0℃下，经15分钟期间，将氯化叔丁基二甲基甲硅烷基(9.99g，66.3mmol)在DMF(20mL)中的溶液滴加至4-(羟基甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(5.0g，25.5mmol)和咪唑(4.17g，61.2mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中。使该混合物升温至室温，并继续搅拌1小时，然后将该混合物倾倒入水(200mL)中，并用EtOAc(2x 150mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用4％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(4.1g，52％)。
123R.3-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-3-氧代-丙 腈
在-78℃下，在氮气氛下，经30分钟将LiHMDS溶液(在己烷中1.0M，90mL，90mmol)滴加到乙腈(5.4mL，103mmol)在无水THF(220mL)中的搅拌溶液中。继续搅拌30分钟，然后，经30分钟滴加4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(4.0g，12.9mmol)在THF(220mL)中的溶液，同时保持温度在-78℃。在-78℃下，搅拌该混合物30分钟，然后升温至室温，并继续搅拌1小时。将该混合物倾倒入冷的饱和的氯化铵溶液(100mL)中，并用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物(4.8g，100％)，无需进一步纯化而直接使用该化合物。
123C.5-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑- 3-胺
将3-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-3-氧代-丙腈(4.8g，13.3mmol)和水合肼(在水中99％，2.7g，53.2mmol)在乙醇(180mL)中的溶液加热回流16小时。使该混合物冷却至室温，并在减压下蒸发溶剂，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用1.5％MeOH/CHCl3作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(2.0g，40％)。
123D.5-[[5-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡 唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈
将5-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-胺(0.6g，1.8mmol)、二异丙基乙胺(0.95mL，5.4mmol)和5-溴吡嗪-2-甲腈(0.99g，5.4mmol)在无水1，4-二噁烷(7.5mL)中的搅拌溶液加热至80℃并持续20小时。在冷却至室温之后，将反应混合物倾倒入冰-水(50mL)中，并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用1.5％MeOH/DCM作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(0.60g，76％)。
123E.5-[[5-[4-(羟基甲基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈
在0℃下，将四丁基氟化胺的溶液(在THF中1.0M，4.2mL，4.2mmol)加入到5-[[5-[4-[[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈(0.6g，1.4mmol)在THF(12mL)中的溶液中。使得到的溶液升温至室温，并继续搅拌1小时，然后将该混合物倾倒入水(40mL)中，并用EtOAc(2x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物(0.93g)，无需进一步纯化而直接使用该化合物。
123F.5-[[5-(4-甲酰基-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈
在氮气氛下，将Dess-Martin过碘烷(3.69g，8.7mmol)分批加入到5-[[5-[4-(羟基甲基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈(0.92g，2.9mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中。搅拌该溶液1小时，然后过滤通过硅藻土垫，用THF(50mL)洗涤。在减压下蒸发滤液，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用1.8％MeOH/CHCl3作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(0.3g，33％)。
123G.5-[[5-[4-[[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3- 基]氨基]吡嗪-2-甲腈盐酸盐
将二异丙基乙胺(0.16mL，0.94mmol)加入到(3R)-3-氟吡咯烷盐酸盐(0.12g，0.94mmol)在1，2-二氯乙烷(6mL)中的搅拌悬浮液中，并搅拌该混合物20分钟，得到无色溶液。加入5-[[5-(4-甲酰基-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈(0.15g，0.47mmol)和冰醋酸(0.056g，0.94mmol)，并搅拌该混合物30分钟，然后冷却至0℃，并经10分钟分批加入NaBH(OAc)3(0.32g，1.5mmol)。使该混合物升温至室温，并再搅拌30分钟分钟，然后倾倒入冰-水(30mL)中，并加入固体NaHCO3以调节溶液的pH至8。用EtOAc(2×25mL)萃取该混合物，并将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到固体，将其与Et2O(3×5mL)一起研磨。将得到的固体溶于THF(1mL)和MeCN(1mL)的混合物中，加入在二噁烷中的4N HCl(1mL)，搅拌得到的混合物30分钟。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其与Et2O(3×5mL)一起研磨并干燥，得到呈黄白色固体的标题化合物(76mg，38％)。
合成路线R
(参照实施例140进行说明：
实施例140
5-[[5-[4-[[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3- 基]氨基]吡嗪-2-甲腈盐酸盐
140A.(3R)-3-[(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)甲氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，在氮气氛下，将(3R)-3-羟基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(2.9g，15.5mmoL)在DMF(8mL)中的溶液加入到氢化钠(在矿物油中60％，1.86g，4.65mmol)在DMF(10mL)中的搅拌浆液中，并搅拌得到的混合物10分钟。经20分钟，滴加4-(溴甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(4.0g，15.5mmol)在DMF(7mL)中的溶液，同时保持温度在0℃。使得到的混合物升温至室温，并继续搅拌30分钟，之后冷却回0℃。加入碘代甲烷(2.9mL，4.65mmol)，并使溶液升温至室温，继续搅拌1小时，然后将该混合物倾倒入冰冷的水(100mL)中，并用EtOAc(3x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用20％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(4.3g，76％)。
140B.(3R)-3-[[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯基]甲氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁 酯
在-78℃下，在氮气氛下，经20分钟将LiHMDS溶液(在己烷中1.0M，42mL，42mmol)滴加到乙腈(3.2mL，60mmol)在无水THF(50mL)中的搅拌溶液中。继续搅拌30分钟，然后，经30分钟滴加(3R)-3-[(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)甲氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.3g，12.0mmol)在THF(50mL)中的溶液，同时保持温度在-78℃。在-78℃下，搅拌该混合物30分钟，然后升温至室温，并继续搅拌1小时。将该混合物倾倒入冷的饱和的氯化铵溶液(50mL)中，并用EtOAc(4×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物(4.4g)，使用其而无需进一步纯化。
140C.(3R)-3-[[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]甲氧基]吡咯烷-1- 羧酸叔丁酯
将(3R)-3-[[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯基]甲氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.4g，12.0mmol)和水合肼(在水中99％，1.2g，24.0mmol)在乙醇(45mL)中的溶液加热回流18小时。使该混合物冷却至室温，并在减压下蒸发溶剂，得到残余物，将其通过在中性硅胶上的柱色谱(使用3％MeOH/CHCl3作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(2.6g，57％)。
140D.(3R)-3-[[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯 基]甲氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(3R)-3-[[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]甲氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.6mmol)、二异丙基乙胺(1.4mL，7.8mmol)和5-溴吡嗪-2-甲腈(1.43g，7.8mmol)在无水1，4-二噁烷(20mL)中的搅拌溶液加热至80℃并持续48小时。在冷却至室温之后，将该反应混合物倾倒入冰-水(50mL)中，并用EtOAc(4x 50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用2％MeOH/DCM作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(0.90g，71％)。
140E.5-[[5-[2-甲氧基-4-[[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基甲基]苯基]-1H-吡唑-3- 基]氨基]吡嗪-2-甲腈盐酸盐
将在二噁烷中的4N HCl(3mL)加入到(3R)-3-[[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]甲氧基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.90g，1.8mmol)在无水MeCN(10mL)和无水THF(10mL)的混合物中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌得到的混合物3小时。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其先与Et2O(3x 2mL)一起研磨，接着与正戊烷(2x5mL)一起研磨并干燥，得到呈黄白色固体的标题化合物(0.8g，100％)。
140F.5-[[5-[4-[[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡 唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈
将二异丙基乙胺(0.08mL，0.46mmol)加入到5-[[5-[2-甲氧基-4-[[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈盐酸盐(0.5g，1.2mmol)在MeOH(10mL)和MeCN(15mL)混合物中的搅拌悬浮液中，并在室温下在氮气氛下搅拌该混合物20分钟。加入乙醛(0.35mL，6.0mmol)，并再搅拌该混合物30分钟，然后将该混合物冷却至0℃，并经10分钟分批加入NaBH(OAc)3(0.81g，3.8mmol)。使该混合物升温至室温，并再搅拌30分钟，然后倾倒入冰-水(30mL)中，并加入固体NaHCO3以调节溶液的pH至8。用EtOAc(4×50mL)萃取该混合物，并将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。通过在中性硅胶上的柱色谱(使用10％MeOH/CHCl3作为洗脱液)纯化残余物，得到固体。将固体溶于THF(2mL)和MeCN(2mL)的混合物中，加入在二噁烷中的4N HCl(0.5mL)的溶液，搅拌得到的混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其与Et2O(3×5mL)一起研磨并干燥，得到呈黄白色固体的标题化合物(66mg g，12％)。
合成路线S
(参照实施例143进行说明：
实施例143
5-[[5-[4-[(1-乙基-4-哌啶基)甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡 嗪-2-甲腈盐酸盐)
143A.4-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯
在密封管中，将4-(溴甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(6.0g，23.3mmol)在亚磷酸三乙酯(12mL)中的溶液加热至100℃并持续12小时。使该溶液冷却至室温，并在减压下蒸发，得到呈黄色固体的标题化合物(7.2g，98％)，无需进一步纯化而直接使用该化合物。
143B.4-[(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)亚甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，在氮气氛下，经10分钟，将4-(二乙氧基磷酰基甲基)-2-甲氧基-苯甲酸甲酯(7.0g，22.1mmol)在无水THF(25mL)中的溶液滴加到氢化钠(在油中60％分散液，2.65g，66.3mmol)在无水THF(50mL)中的搅拌浆液中。搅拌得到的混合物30分钟，然后经10分钟滴加4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.4g，22.1mmol)在THF(25mL)中的溶液。使该混合物升温至室温，并继续搅拌1小时，然后倾倒入冰-水(100mL)中，并用EtOAc(4x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(10mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物(7.0g，91％)，无需进一步纯化而直接使用该化合物。
143C.4-[(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
在氢气氛下，搅拌4-[(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)亚甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(7.0g，19.4mmoL)和在碳上的10％Pd(1.6g)在MeOH(140mL)中的悬浮液3小时。使该混合物过滤通过硅藻土垫，并在减压下蒸发。通过在中性硅胶上的柱色谱(使用30％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化残余物，得到标题化合物(6.0g，85％)。
143D.4-[[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
在-78℃下，在氮气氛下，经20分钟将LiHMDS溶液(在己烷中1.0M，29mL，29mmol)滴加到乙腈(2.2mL，41.5mmol)在无水THF(50mL)中的搅拌溶液中。继续搅拌30分钟，然后，经30分钟滴加4-[(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0g，8.3mmol)在THF(30mL)中的溶液，同时保持温度在-78℃。在-78℃下，搅拌该混合物30分钟，然后升温至室温，并继续搅拌30分钟。将该混合物倾倒入冷的饱和的氯化铵溶液(50mL)中，并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物(3.0g，98％)，无需进一步纯化而直接使用该化合物。
143E.4-[[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-[[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.0g，8.1mmol)和水合肼(在水中99％，2.1mL，40.5mmol)在乙醇(30mL)中的溶液加热回流6小时。使该混合物冷却至室温，并在减压下蒸发溶剂，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用2％MeOH/CHCl3作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(1.3g，42％)。
143F.4-[[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]甲 基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
将4-[[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.6mmol)、二异丙基乙胺(1.4mL，7.8mmol)和5-溴吡嗪-2-甲腈(1.43g，7.8mmol)在无水1，4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液加热至80℃并持续15小时。在冷却至室温之后，将反应混合物倾倒入冰-水(50mL)中，并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤、干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用1.5％MeOH/DCM作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(0.70g，55％)。
143G.5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2- 甲腈盐酸盐
将在二噁烷中的4N HCl(5mL)加入到4-[[4-[3-[(5-氰基呲嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]甲基]哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.70g，1.4mmol)在无水MeCN(10mL)和无水THF(10mL)混合物中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌得到的混合物2小时。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其与Et2O(3x 2mL)一起研磨并干燥，得到呈黄白色固体的标题化合物(0.6g，99％)。
143H.5-[[5-[4-[(1-乙基-4-哌啶基)甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨 基]吡嗪-2-甲腈盐酸盐
将二异丙基乙胺(0.23mL，1.3mmol)加入到5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈盐酸盐(0.28g，0.65mmol)在MeOH(10mL)和THF(10mL)混合物中的搅拌悬浮液中，并在室温下在氮气氛下搅拌该混合物20分钟。加入乙醛(0.18mL，3.2mmol)，并再搅拌该混合物20分钟，然后冷却至0℃，并经10分钟分批加入NaBH(OAc)3(0.44g，2.08mmol)。使该混合物升温至室温，并再搅拌30分钟，然后倾倒入冰-水(30mL)中，并加入固体NaHCO3以调节溶液的pH至8。用EtOAc(3×50mL)萃取该混合物，并将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。通过在中性硅胶上的柱色谱(使用9％MeOH/DCM作为洗脱液)纯化残余物。将得到的固体溶于THF(10mL)和MeCN(10mL)的混合物中，加入4N HCl在二噁烷中的溶液(0.5mL)，并搅拌得到的混合物30分钟。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其与Et2O(3×10mL)一起研磨并干燥，得到呈浅黄色固体的标题化合物(0.18g，60％)。
合成路线T
(参照实施例149进行说明：
实施例149
5-[[5-[4-[[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基] 氨基]吡嗪-2-甲腈盐酸盐)
149A.(2R)-2-甲酰基-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在氮气氛下，经5分钟，将Dess-Martin过碘烷(15.9g，37.4mmol)分批加入到(2R)-2-(羟基甲基)呲咯烷-1-羧酸叔丁酯(5.0g，24.9mmol)在DCM(75mL)中的搅拌溶液中。搅拌得到的悬浮液1小时，然后过滤穿过硅藻土垫，用DCM(100mL)洗涤。在减压下蒸发滤液，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用12％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(4.4g，89％)。
149B.(2R)-2-[(E)-(对-甲苯磺酰基亚肼基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将4-甲基苯磺酰肼(3.7g，22.1mmol)加入到(2R)-2-甲酰基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.4g，22.1mmol)在EtOH(45mL)中的搅拌溶液中，并将得到的溶液加热至90℃并持续2小时。使该混合物冷却至室温，并在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其从EtOH中重结晶，得到标题化合物(5.1g，63％)。
149C.(2R)-2-[(4-乙酰基-3-甲氧基-苯基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在110℃下，搅拌(2R)-2-[(E)-(对-甲苯磺酰基亚肼基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.7g，4.6mmol)、(3-甲氧基-4-甲氧基羰基-苯基)硼酸(1.16g，5.5mmol)和K2CO3(0.95g，6.9mmol)在1，4-二噁烷(45mL)中的混合物3小时。在减压下蒸发冷却的反应混合物，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用13％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(1.4g，87％)。
149D.(2R)-2-[[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
在-78℃下，在氮气氛下，经30分钟将LiHMDS溶液(在己烷中1.0M，14mL，14mmol)滴加到乙腈(0.8g，20.0mmol)在无水THF(70mL)中的搅拌溶液中。继续搅拌30分钟，然后，经30分钟滴加(2R)-2-[(4-乙酰基-3-甲氧基-苯基)甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.4g，4.0mmol)在THF(70mL)中的溶液，同时保持温度在-78℃。在-78℃下，搅拌该混合物30分钟，然后升温至室温，并继续搅拌30分钟。将该混合物倾倒入冷的饱和的氯化铵溶液(50mL)中，并用EtOAc(4×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到标题化合物(1.9g，98％)，无需进一步纯化而直接使用该化合物。
149E.(2R)-2-[[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]甲基]吡咯烷-1-羧 酸叔丁酯
将(2R)-2-[[4-(2-氰基乙酰基)-3-甲氧基-苯基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.8g，5.2mmol)和水合肼(在水中99％，1.04g，20.8mmol)在乙醇(20mL)中的溶液加热回流16小时。使该混合物冷却至室温，并在减压下蒸发溶剂，得到残余物，将其通过在中性硅胶上的柱色谱(使用2％MeOH/CHCl3作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(1.0g，52％)。
149F.(2R)-2-[[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯 基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
将(2R)-2-[[4-(3-氨基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基-苯基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.0g，2.7mmol)、二异丙基乙胺(1.4mL，8.1mmol)和5-溴吡嗪-2-甲腈(1.5g，8.1mmol)在无水1，4-二噁烷(11mL)中的搅拌混合物加热至70℃16小时。在冷却至室温之后，将该反应混合物倾倒入冰-水(50mL)中，并用EtOAc(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水(30mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发，得到残余物，通过在中性硅胶上的柱色谱(使用45％EtOAc/己烷作为洗脱液)纯化，得到标题化合物(0.70g，55％)。
149G.5-[[5-[2-甲氧基-4-[[(2R)-吡咯烷-2-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨 基]吡嗪-2-甲腈盐酸盐
将在二噁烷中的4N HCl(2mL)加入到(2R)-2-[[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]甲基]吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(0.70g，1.4mmol)在无水MeCN(10mL)和无水THF(10mL)混合物中的搅拌溶液中，并在室温下搅拌得到的混合物2小时。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其与EtOAc(3x 2mL)一起研磨，并干燥，得到呈黄白色固体的标题化合物(0.55g，91％)。
149H.5-[[5-[4-[[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑- 3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈盐酸盐
将二异丙基乙胺(0.18mL，1.0mmol)加入到5-[[5-[2-甲氧基-4-[[(2R)-吡咯烷-2-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈盐酸盐(0.22g，0.53mmol)在MeOH(5mL)和THF(5mL)混合物中的搅拌悬浮液中，并在室温下在氮气氛下搅拌该混合物20分钟。加入乙醛(0.12mL，2.1mmol)，并再搅拌该混合物30分钟，然后将该混合物冷却至0℃，并经10分钟分批加入NaBH(OAc)3(0.36g，1.7mmol)。使该混合物升温至室温，并再搅拌一个小时，然后倾倒到冰-水(30mL)中，并加入固体NaHCO3以调节溶液的pH至8。用EtOAc(5×50mL)萃取该混合物，并将合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。通过在中性硅胶上的柱色谱(使用4％MeOH/DCM作为洗脱液)纯化残余物。将得到的固体溶于THF(5mL)和MeCN(5mL)的混合物中，加入在二噁烷中的4N HCl溶液(0.2mL)，并搅拌得到的混合物30分钟。在减压下蒸发溶剂，得到固体，将其与Et2O(3×10mL)一起研磨并干燥，得到呈浅棕色固体的标题化合物(84mg，36％)。
生物活性
实施例A
Chk-1激酶抑制活性
使用下文列出的材料和方案测试本发明的化合物对于Chk-1激酶的活性。
反应缓冲液：
碱性反应缓冲液：20mM Hepes(pH 7.5)，10mM MgCl2，1mM EGTA，0.02％Brij35，0.02mg/ml BSA，0.1mM Na3VO4，2mM DTT，1％DMSO
*所需的辅助因子分别加入到每个激酶反应中。
反应步骤：
(i)在新制备的碱性反应缓冲溶液中制备所示底物
(ii)向上述底物溶液中加入任何所需的辅助因子
(iii)将所示激酶加入到底物溶液中，并轻轻地混合
(iv)将DMSO中的化合物加入到激酶反应混合物中
(v)将33P-ATP(最终比活性0.01μCi/μl)加入到反应混合物中，以引发反应.
(vi)在室温孵育激酶反应120分钟
(vii)将反应点到P81离子交换纸(Whatman#3698-915)上
(viii)在0.1％磷酸中彻底洗涤滤纸
(ix)干燥滤纸，并采用闪烁计数器测量计数
激酶信息：
CHK-1-Genbank登记号#AF016582
从昆虫细胞提纯的、N-端GST标签的、重组全长构建体。
没有采取任何特别措施来活化该激酶。
测定中的最终浓度＝0.5nM
底物：CHKtide
肽序列：[KKKVSRSGLYRSPSMPENLNRPR]
测定中的最终浓度＝20μM
反应混合物中没有加入任何另外的辅助因子。
根据按照上述方案得到的结果，测定了实施例1-153的每种化合物对Chk-1激酶的IC50值，并显示在表3中。
ND＝未测定
实施例B
吉西他滨组合细胞测定
用胰蛋白酶处理指数生长的MIA PaCa-2(ATCC CRL-1420)细胞以从板表面移出细胞。将约10,000个细胞/孔铺板在96孔板的包含10％胎牛血清、1％丙酮酸钠和1％L-GlutaMax的RPMI中。允许细胞粘附到板表面过夜。制备分别具有最终最高浓度3000nM和100nM的Chk1抑制剂测试化合物和吉西他滨的连续半对数(half-log)稀释液。组合Chk1抑制剂和吉西他滨，以使每种浓度的Chk1抑制剂加入到每种浓度的吉西他滨中。也测试作为单独试剂的每种药物。将药物加入到粘附细胞(一式两份)中，并孵育72小时。在72小时，用Promega Cell Titer Glo试剂处理细胞约15分钟。使用BMG Polarstar Omega平板读数器记录发光强度(相对光单位，RLU)。使用PRISM软件和四-参数非线性回归曲线拟合来计算引起总信号减少50％的单一试剂浓度(IC50)。对于组合研究，使用PRISM将RLU绘制在XY曲线图上，吉西他滨浓度作为X轴，RLU作为Y轴。将每种浓度Chk1抑制剂的RLU作为吉西他滨浓度的函数绘图。使用四参数非线性回归曲线拟合来确定单独的吉西他滨和每种浓度的Chk1的IC50。将引起单独吉西他滨的IC50降低两倍和10倍的Chk1抑制剂的近似浓度计算为指示协同功效。
根据按照上述方案得到的结果，将对于单独Chk1抑制剂对MIAPaca-2细胞的IC50值(Chk1 IC50)、实施例1-154的每种化合物引起单独吉西他滨的IC50降低两倍(2xLS)和10倍(10xLS)的Chk1抑制剂的近似浓度显示在表4中。
ND＝未测定
实施例C
药物制剂
(i)片剂制剂
包含式(I)化合物的片剂组合物是通过如下方法制备的：将50mg的化合物与作为稀释剂197mg乳糖(BP)和作为润滑剂的3mg硬脂酸镁混合，采用已知的方式压制形成片剂。
(ii)胶囊制剂
胶囊剂是通过如下方法制备的：将100mg式(I)的化合物与100mg的乳糖混合，并将所得混合物填充到标准不透明硬明胶胶囊中。(iii)注射制剂I
可以通过下述方法制备注射施用的肠胃外组合物：将式(0)或式(1)的化合物(例如，盐形式)溶于包含10％丙二醇的水中，得到活性化合物的浓度是1.5重量％。然后，通过过滤对溶液灭菌，装入安瓿瓶中并密封。
(iv)注射制剂II
可以通过下述方法制备注射用肠胃外组合物：将式(0)或式(1)的化合物(例如，盐形式)(2mg/ml)和甘露醇(50mg/ml)溶于水中，无菌过滤所得溶液，装入可密封的1ml小瓶或安瓿瓶中。
v)注射制剂III
可以通过下述方法制备通过注射或输注而静脉注射递送的制剂：将式(0)或式(1)的化合物(例如，盐形式)以20mg/ml溶于水中。然后，将小瓶密封，并采用高压灭菌法灭菌。
vi)注射制剂IV
可以通过下述方法制备通过注射或输注而静脉注射递送的制剂：将式(0)或式(1)的化合物(例如，盐形式)以20mg/ml溶于包含缓冲剂(例如pH 4.6的0.2M乙酸盐)的水中。然后，将小瓶密封，并采用高压灭菌法灭菌。
(vii)皮下注射制剂
通过下述方法植被皮下施用的组合物：将式(0)或式(1)的化合物与药用级玉米油混合，得到浓度为5mg/ml。将所述组合物灭菌，并装到合适的容器中。
viii)冷冻干燥制剂
将配制的式(0)或式(1)的化合物等分试样放入50ml小瓶中，并冷冻干燥。在冷冻干燥期间，使用一步冷冻方案(-45℃)将组合物冷冻。将温度升高到-10℃退火，然后降低温度到-45℃冷冻，接着在+25℃下初级干燥约3400分钟，然后将温度升高到50℃进行次级干燥。初级干燥和次级干燥的压力设定为80毫托(millitor)。
等同物
前述实施例仅用于阐述本发明，而不应看作是对本发明的范围的任何限制。显然，可以对上述本发明具体实施方案和实施例中所述的内容做出的许多修饰和变化，而并不会背离本发明的原理。所有这样的修饰和变化均被本申请所涵盖。

Claims (18)

1.式(0)的化合物：
或其盐、N-氧化物或互变异构体，其中：
T1选自N和CH；
T2选自N、CH和CF；
R1选自氢、氟、C1-4烃基和C1-4烃氧基；
R2选自氢、氟、C1-4烃基和C1-4烃氧基；
R3选自氢、甲基、氟、氯和溴；
M1和M2中一个为基团R4，选自氢、甲基、氟、氯和溴；M1和M2中另一个为–A-R7部分；
R5选自氢、氰基、C1-3烷基、环丙基、氯、羧基和C1-3烷氧基羰基；
R6选自氢、氟、C1-4烷基；和任选地被NRdRe取代的C1-4烷氧基，其中Rd和Re相同或不同，各自选自氢和C1-4烷基，或者NRdRe形成任选地含有选自N、O和S及S的氧化形式的第二杂原子环成员的4至7元饱和杂环，所述饱和杂环任选地被一个或多个选自氧代、甲基、羟基和氟的取代基取代；
A选自：
(i)键；
(ii)(CRpRq)x，其中Rp和Rq各自独立地为氢或甲基，且x为1至4；
(iii)氧原子；
(iv)基团NRr，其中Rr为氢或甲基；和
(v)长度为2至10个链成员的饱和链，含有至少一个碳原子链成员、至少一个选自氮和氧的杂原子链成员、和任选地一个或多个其它碳原子链成员和/或选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子链成员；所述饱和链任选地被一个或多个选自＝O、C1-4烃基、氟C1-4烃基、羟基C1-4烃基、C1-2烷氧基C1-4烃基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的两个烃基取代基可以任选地连接形成三至五个环成员的环；
R7选自氢；R11SO2-；氨基；NH-Hyd1；N(Hyd1)2；和基团Cyc1，其中Cyc1为3至10个环成员的碳环或杂环芳族或非芳族基团，其中0至3个环成员选自O、N和S及其氧化形式，所述碳环或杂环芳族或非芳族基团任选地被一个或多个取代基R8取代；条件是当A为键、(CRpRq)x、氧原子或NRr时，则R7不为氢；以及，条件是当R7为氢时，则A具有至少四个链成员的链长且含有至少两个杂原子链成员；
R8选自：
·卤素；
·氧代；
·氰基；
·硝基；
·具有3至12个环成员的碳环或杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；和
·基团Ra-Rb；
Ra为键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或NRcSO2；
Rb为：
·氢；
·具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；
·无环C1-12烃基基团，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；硝基；羧基；氨基；单-或二-C1-8非芳族烃基氨基；和具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；其中所述无环C1-12烃基基团的一个或多个碳原子但不是所有碳原子可以任选地被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1代替；
Rc为：
·氢；
·具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；
·无环C1-12烃基基团，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；硝基；羧基；氨基；单-或二-C1-8非芳族烃基氨基；和具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；其中所述无环C1-12烃基基团的一个或多个碳原子但不是所有碳原子可以任选地被O、S、SO、SO2、NH、N-C1-4烷基、C(O)O、OC(O)、NH(CO)、C(O)NH、NH(CO)NH、N(C1-4烷基)C(O)、C(O)N(C1-4烷基)代替；
X1为O、S或NRc；和
X2为＝O、＝S或＝NRc；
其中R9选自R8，条件是当取代基R9含有碳环或杂环基团时，所述碳环或杂环基团为未取代的或被一个或多个取代基R10取代；
R10选自卤素、氧代、氰基和无环C1-6烃基基团，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；羧基；氨基；单-或二-C1-2烷基氨基；其中所述无环C1-6烃基基团的一个碳原子但不是所有碳原子可以任选地被O、S、SO、SO2、NH或NMe代替；
R11选自氨基、Hyd1、NH-Hyd1、N(Hyd1)2；和Cyc1；
Hyd1为非芳族C1-6烃基基团，任选地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基和Cyc1的取代基取代，其中所述非芳族C1-6烃基基团的一个或两个碳原子可以任选地被O、NH、N-Hyd2、C(＝O)、S、SO或SO2代替，条件是所述烃基基团的至少一个碳原子得到保留；
Hyd2为C1-4烃基基团；
并且其中在由烃基部分组成或含有烃基部分的任何基团中，烃基部分为任选地含有一个或多个碳碳单键、碳碳双键或碳碳三键或其组合的烃基。
2.根据权利要求1的化合物或其盐、N-氧化物或互变异构体，其具有式(1)∶
其中：
A选自：
(i)键；和
(ii)长度为2至10个链成员的饱和的链，含有至少一个碳原子链成员、至少一个选自氮和氧的杂原子链成员、和任选地一个或多个其它碳原子链成员和/或选自氮、氧、硫、亚磺酰基和磺酰基的杂原子链成员；所述饱和的链任选地被一个或多个选自＝O、C1-4烃基和氟的取代基取代，其中同一碳原子上的两个烃基取代基可以任选地连接形成三至五个环成员的环；
R1选自氢、氟、C1-4烃基和C1-4烃氧基；
R2选自氢、氟、C1-4烃基和C1-4烃氧基；
R3选自氢、甲基、氯和溴；
R4选自氢、甲基、氯和溴；
R5选自氢、氰基和甲基；
R6选自氢、C1-4烷基；和任选地被NRdRe取代的C1-4烷氧基，其中Rd和Re相同或不同，各自选自氢和C1-4烷基，或者NRdRe形成任选地含有选自N、O和S及S的氧化形式的第二杂原子环成员的4至7元饱和杂环，所述饱和杂环任选地被一个或多个选自氧代、甲基、羟基和氟的取代基取代；
R7选自氢；R11SO2-；氨基、NH-Hyd1、N(Hyd1)2；和基团Cyc1，其中Cyc1为3至10个环成员的碳环或杂环芳族或非芳族基团，其中0至3个环成员选自O、N和S及其氧化形式，所述碳环或杂环芳族或非芳族基团任选地被一个或多个取代基R8取代；条件是当A为键时，则R7为Cyc1；此外，条件是当R7为氢时，则A具有至少四个链成员的链长且含有至少两个杂原子链成员；
R8选自：
·卤素；
·氧代；
·氰基；
·硝基；
·具有3至12个环成员的碳环或杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；和
·基团Ra-Rb；
Ra为键、O、CO、X1C(X2)、C(X2)X1、X1C(X2)X1、S、SO、SO2、NRc、SO2NRc或
NRcSO2；
Rb为：
·氢；
·具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；
·无环C1-12烃基基团，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；硝基；羧基；氨基；单-或二-C1-8非芳族烃基氨基；和具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；其中所述无环C1-12烃基基团的一个或多个碳原子但不是所有碳原子可以任选地被O、S、SO、SO2、NRc、X1C(X2)、C(X2)X1或X1C(X2)X1代替；
Rc为：
·氢；
·具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；
·无环C1-12烃基基团，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；硝基；羧基；氨基；单-或二-C1-8非芳族烃基氨基；和具有3至12个环成员的碳环和杂环基团，其中0、1、2、3或4个环成员为选自O、N和S及其氧化形式的杂原子环成员，所述碳环或杂环基团任选地被一个或多个取代基R9取代；其中所述无环C1-12烃基基团的一个或多个碳原子但不是所有碳原子可以任选地被O、S、SO、SO2、NH、N-C1-4烷基、C(O)O、OC(O)、NH(CO)、C(O)NH、NH(CO)NH、N(C1-4烷基)C(O)、C(O)N(C1-4烷基)代替；
X1为O、S或NRc；和
X2为＝O、＝S或＝NRc；
其中R9选自R8，条件是当取代基R9含有碳环或杂环基团时，所述碳环或杂环基团为未取代的或被一个或多个取代基R10取代；
R10选自卤素、氧代、氰基和无环C1-6烃基基团，任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：羟基；氧代；卤素；氰基；羧基；氨基；单-或二-C1-2烷基氨基；其中所述无环C1-6烃基基团的一个碳原子但不是所有碳原子可以任选地被O、S、SO、SO2、NH或
NMe代替；
R11选自氨基、Hyd1、NH-Hyd1、N(Hyd1)2；和Cyc1；
Hyd1为非芳族C1-6烃基基团，任选地被一个或多个选自卤素、氰基、羟基、氨基和Cyc1的取代基取代，其中所述非芳族C1-6烃基基团的一个或两个碳原子可以任选地被O、NH、N-Hyd2、C(＝O)、S、SO或SO2代替，条件是所述烃基基团的至少一个碳原子得到保留；
Hyd2为C1-4烃基基团；
并且其中在由烃基部分组成或含有烃基部分的任何基团中，烃基部分为任选地含有一个或多个碳碳单键、碳碳双键或碳碳三键或其组合的烃基。
3.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中R1选自氢和甲氧基。
4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中R2选自氢和甲氧基。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中R3和R4都为氢。
6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中R5选自氢和氰基。
7.根据权利要求6的化合物，其中R5为氰基。
8.根据权利要求1至7中任一项的化合物，其中R6为氢。
9.根据权利要求1至8中任一项的化合物，其中A选自：键；-NH-CH2-；-(CH2)-NH-(CH2)-；-(CH2)-NH-(CH2)-(CH2)-；-(CH2)-(CH2)-NH-(CH2)-；
和-(CH2)-NH-(CHMe)-，且R7为基团Cyc1。
10.根据权利要求9的化合物，其中
(i)Cyc1为非芳族基团，且R8不存在或选自C1-4烃基、C1-4烃基磺酰基、氧代、二C1-4烃基氨基C1-4烷酰基；和C1-4烃基羰基；或
(ii)Cyc1为芳族基团，且R8不存在或选自C1-4烃基；卤素；C1-4烃氧基；氰基；亚甲基二氧基；氨基甲酰基；单-或二-C1-4烷基氨基甲酰基；含有1或2个选自O、N和S杂原子的5-或6-元饱和杂环，所述杂环任选地被一个或多个C1-4烷基取代基取代；其中C1-4烃基和C1-4烃氧基基团各自的烃基部分任选地被一个或多个选自下述的取代基取代：氟、羟基、氨基、单-或二-C1-4烷基氨基、氧代、和C1-2烷基。
11.根据权利要求9的化合物，其中R7选自苯基、氟苯基、4-吗啉基、1-甲基-4-哌啶基和1-环丙基羰基-哌啶-4-基。
12.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中∶
R1为氢或甲氧基；
R2为氢或甲氧基；
R3为氢；
R4为氢；
R5为氢或氰基；
R6为氢；
A选自键、-NH-CH2-；-(CH2)-NH-(CH2)-；-(CH2)-NH-(CH2)-(CH2)-；-(CH2)-(CH2)-NH-(CH2)-；
和-(CH2)-NH-(CHMe)-；和
R7选自苯基、4-氟苯基、4-吗啉基、1-甲基-4-哌啶基和1-环丙基羰基-哌啶-4-基。
13.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其中∶
R1为甲氧基；
R2为氢或甲氧基；
R3为氢；
R4为氢；
R5为氰基；
R6为氢；和
(i)当A为键时，则R7为1-甲基-4-哌啶基；或
(ii)当A为-(CH2)-NH-(CH2)-时，则R7选自苯基、4-氟苯基和1-环丙基羰基-哌啶-4-基；或
(iii)当A为(CH2)-NH-(CH2)-(CH2)-时，则R7为4-吗啉基；或
(iv)当A为-(CH2)-(CH2)-NH-(CH2)-时，则R7为苯基；或
(v)当A为-(CH2)-NH-(CHMe)-时，则R7为4-氟苯基。
14.根据权利要求1或权利要求2的化合物，其选自：
5-[5-(4-苄基氨基-2,6-二甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-吡嗪-2-甲腈；
5-[5-(4-苄基氨基-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-吡嗪-2-甲腈；
5-{5-[4-(苄基氨基-甲基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基氨基}-吡嗪-2-甲腈(例如盐酸盐)；
5-{5-[4-(2-苄基氨基-乙基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基氨基}-吡嗪-2-甲腈(例如盐酸盐)；
5-{5-[4-(苄基氨基-甲基)-苯基]-1H-吡唑-3-基氨基}-吡嗪-2-甲腈(例如盐酸盐)；
5-[5-(4-{[(S)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-吡嗪-2-甲腈(例如盐酸盐)；
5-[5-(4-{[(R)-1-(4-氟-苯基)-乙基氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-吡嗪-2-甲腈(例如盐酸盐)；
5-(5-{4-[(4-氟-苄基氨基)-甲基]-2-甲氧基-苯基}-1H-吡唑-3-基氨基)-吡嗪-2-甲腈(例如盐酸盐)；
5-(5-{2-甲氧基-4-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-1H-吡唑-3-基氨基)-吡嗪-2-甲腈(例如盐酸盐)；
(5-{2-甲氧基-4-[(2-吗啉-4-基-乙基氨基)-甲基]-苯基}-1H-吡唑-3-基)-吡嗪-2-基-胺(例如盐酸盐)；
5-{5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-哌啶-4-基)-苯基]-1H-吡唑-3-基氨基}-吡嗪-2-甲腈(例如盐酸盐)；
5-[5-(4-{[(1-环丙烷-羰基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-2-甲氧基-苯基)-1H-吡唑-3-基氨基]-吡嗪-2-甲腈(例如盐酸盐)；
N-[[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]甲基]环丙烷甲酰胺；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(四氢吡喃-4-基氨基)甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[[甲基(2-吗啉基乙基)氨基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(2-吗啉基乙基氨基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[1-[2-(二甲基氨基)乙酰基]-4-哌啶基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[[[(1R)-1-甲基-2-吗啉基-乙基]氨基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(1,1-二甲基-2-吗啉基-乙基)氨基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-氟-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡啶-2-甲腈；
6-[[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡啶-3-甲腈；
N-[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]-5-甲基-吡嗪-2-胺；
5-[[5-[4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)甲氧基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
2-氟-4-[[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]苄腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(2-吡啶基氨基)甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[5-氟-2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(3S)-吡咯烷-3-基]氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(吡咯烷-2-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(1-甲基吡咯烷-2-基)甲氧基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-异丙氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(3-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-3-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-2-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-氯-N-[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]吡嗪-2-胺；
5-氯-N-[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]吡嗪-2-胺；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-羧酸；
5-[[5-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(2S,6S)-2,6-二甲基-4-哌啶基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-(2-甲氧基-4-四氢吡喃-4-基-苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
2-氟-4-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]苄腈；
6-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡啶-3-甲腈；
5-[[5-[2-氟-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡啶-2-甲腈；
5-[[5-[2-异丙氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
N-[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]-5-甲基-吡嗪-2-胺；
5-[[5-[4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[5-氟-2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(异丙基氨基)甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(1-乙基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(1-异丙基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
2-[4-[4-[3-[(5-氰基吡嗪-2-基)氨基]-1H-吡唑-5-基]-3-甲氧基-苯基]-1-哌啶基]乙酰胺；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[[甲基(四氢吡喃-4-基)氨基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(4-氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(3-氟-1-甲基-氮杂环丁烷-3-基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[5-氯-2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[5-氯-2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[3-氯-2-甲氧基-4-(1-甲基-4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[3-氯-2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-羧酸甲酯；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(四氢呋喃-3-基氨基)甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[[甲基(四氢呋喃-3-基)氨基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(四氢吡喃-4-基甲基氨基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(四氢吡喃-4-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(4-氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(3-氟氮杂环丁烷-3-基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(3R)-1-甲基吡咯烷-3-基]氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-(2-甲氧基-4-吗啉基-苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(3R)-3-甲基哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(4-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(4-异丙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(1-乙基-4-氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(4-氟-1-异丙基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(1-乙基-3-氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(3-氟-1-异丙基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[1-(2-甲氧基乙基)-4-哌啶基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(乙基氨基甲基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(环丙基氨基)甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(3R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(3R)-4-乙基-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(3S)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(3(R,S),4(R,S))-3-氟-1-甲基-4-哌啶基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(3,3-二氟-1-甲基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(1-乙基-3,3-二氟-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[1-(2-羟基乙基)-4-哌啶基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[异丙基(甲基)氨基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(吗啉基甲基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[[(2R)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈盐酸盐；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[[(2S)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲氧基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈盐酸盐；
5-[[5-[2-甲氧基-4-(噁唑-4-基甲氧基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[1-(2-氟乙基)-4-哌啶基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)甲基氨基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(1-乙基-4-哌啶基)甲基氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(1-异丙基-4-哌啶基)甲基氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氨基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(1-乙基-4-哌啶基)氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(1-异丙基-4-哌啶基)氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(1-异丙基-4-哌啶基)氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-(2-氟-6-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(2R)-4-甲基吗啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(2R)-4-乙基吗啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(2S)-4-甲基吗啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(2S)-4-乙基吗啉-2-基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-(2,6-二甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2,6-二甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲氧基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(2R)-1-异丙基吡咯烷-2-基]甲氧基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲氧基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(2S)-1-异丙基吡咯烷-2-基]甲氧基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(环丙基甲基氨基)甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[[[(3R)-四氢呋喃-3-基]氨基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨基]甲基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(3R)-4-异丙基-3-甲基-哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(1-乙基-4-哌啶基)氧基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(1-异丙基-4-哌啶基)氧基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-氟-6-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(4-异丙基哌嗪-1-基)-2-氟-6-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(3S)-1-乙基吡咯烷-3-基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(3S)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氧基甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(4-异丁基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(1-乙基-4-哌啶基)甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(1-异丙基-4-哌啶基)甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(1-乙基-4-哌啶基)甲基-甲基-氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(异丁基氨基)甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(2R)-4-异丙基吗啉-2-基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(1-异丙基-4-哌啶基)甲基-甲基-氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(2S)-4-异丙基吗啉-2-基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(2R)-1-异丙基吡咯烷-2-基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(2S)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基)-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(2S)-1-异丙基吡咯烷-2-基]甲基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(3S)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(3R)-1-异丙基吡咯烷-3-基]氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(3R)-1-乙基吡咯烷-3-基]氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[[(3S)-1-乙基吡咯烷-3-基]氨基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[2-甲氧基-4-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(3R)-3-乙基哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(3S)-3-异丙基哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-[(3R)-3-异丙基哌嗪-1-基]-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
5-[[5-[4-(3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2-甲氧基-苯基]-1H-吡唑-3-基]氨基]吡嗪-2-甲腈；
及其盐和互变异构体。
15.药物组合物，其包括如权利要求1至14中任一项定义的化合物和药学上可接受赋形剂。
16.组合，其包括如权利要求1至14中任一项定义的化合物和另一种化疗剂，例如抗癌药。
17.如权利要求1至14中任一项定义的化合物，任选地联合另一种化疗剂或放射疗法，用于治疗增殖性疾病。
18.如本文定义的实施方案1.0至1.107、2.1至2.28、3.1、4.1和5.1的任一项中定义的发明。
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