CN104119319B - 含1,2,3-三氮唑和脲结构单元的嘧啶衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

含1,2,3-三氮唑和脲结构单元的嘧啶衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于药物化学领域，公开了具有抗肿瘤活性的1,2,3-三氮唑和脲结构单元的4-取代-5-氰基-6-氨基嘧啶衍生物、其合成方法及其用途。本发明以三组分一锅法构筑嘧啶活性片段，后经环合、取代、氯代和氨解等反应制备了一系列的1,2,3-三氮唑和脲结构单元的4-取代-5-氰基-6-氨基嘧啶衍生物。本发明化合物通式如Ⅰ所示。

Description

含1,2,3-三氮唑和脲结构单元的嘧啶衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，公开了具有抗肿瘤活性的含1,2,3-三氮唑和脲结构单元的4-取代-5-氰基-6-氨基嘧啶衍生物、它们的制备方法及其作为一类新的抗肿瘤药物先导化合物的应用。
背景技术
肿瘤是严重危害人类健康而又难以克服的疾病，目前已经上市的抗肿瘤药物也有很多，但这些药物中还是存在一些问题，比如毒性大、靶向性弱以及容易产生耐药性等。因此，新型抗肿瘤药物的研发显得尤为重要。
点击化学，由2001年诺贝尔化学奖获得者美国化学家Sharpless首次提出，目前主要指的是一类Cu(I)催化的叠氮化合物与炔基化合物反应生成1,2,3-三氮唑五元环化合物的反应。由于其反应条件温和、反应产率高，产物后处理简单等诸多优点而在药物先导化合物的优化、化合物库的组建中得到了广泛应用。1,2,3-***表现出了多种生物活性，如抗炎，抗过敏，抗结核，抗菌，抗HIV活性等。最近，其在抗肿瘤药物先导化合物发现中的应用受到越来越多的关注。多个研究小组利用点击化学将1,2,3-***和其它药效基团进行连接，合成得到了一些具有优秀抗肿瘤活性的化合物。例如Kamal小组在鬼臼毒素中引入1,2,3-***(如下式)，合成了一系列抗肿瘤活性优于etoposide的化合物（H.M.SampathKumar.EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2011,46,1983-1991）。
同时，也有报道证实，嘧啶类化合物以及脲类具有非常广泛的生物活性，例如抗病毒、抗菌、抗炎以及抗肿瘤等。但是将嘧啶类化合物、脲活性片段以及1,2,3-三氮唑五元环活性片段结合在一起研究的报道较少，因此，本研究具有非常重要的价值。将丰富点击化学在药物化学领域的应用，拓宽嘧啶类化合物的研究领域，同时，对进一步研究新型抗肿瘤药物，开发自主知识产权药物具有重要意义。
发明内容
为开发利用现有的临床药物资源，本发明目的在于提供一类具有抗肿瘤活性的含1,2,3-三氮唑和脲结构单元的嘧啶衍生物；本发明的另一个目的在于提供一种简单高效，绿色环保的合成含1,2,3-三氮唑和脲结构单元化合物的方法；本发明的再一个目的在于提供所述化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。
为实现本发明目的，本发明利用点击化学将1,2,3-***活性片段以及脲活性片段引入到嘧啶结构中，合成新型含1,2,3-三氮唑和脲结构单元的嘧啶衍生物。本发明所述化合物为含1,2,3-三氮唑和脲结构单元的4-取代-5-氰基-6-氨基嘧啶衍生物，其结构通式如下：
I
通式Ⅰ中R1为氢、羟基或不同位置单取代的甲基、甲氧基、三氟甲基、溴、氯、硝基、氟、异丙基中的任意一种；R2为以下几个基团中的任意一个：
、、、、、、
优选以下化合物：R1为不同位置单取代的甲基、甲氧基、三氟甲基、氯、氟、异丙基中的任意一种；R2为以下几个基团中的任意一个：
、、、、、、
优选以下化合物：R1为不同位置单取代的甲基、甲氧基、三氟甲基、氯、氟、异丙基中的任意一种；R2为以下几个基团中的任意一个：
、、、、。
更优选以下化合物之一：
I-1R1=o-Cl，R2=4-Isoproplphenyl；
I-2R1=p-F，R2=4-Isoproplphenyl；
I-3R1=p-Cl，R2=4-Isoproplphenyl；
I-4R1=m-Cl，R2=4-Isoproplphenyl；
I-5R1=m-CF3，R2=4-Isoproplphenyl；
I-6R1=m-NO2，R2=4-Isoproplphenyl；
I-7R1=o-F，R2=4-Isoproplphenyl；
I-8R1=H，R2=4-Isoproplphenyl；
I-9R1=p-OCH3，R2=4-Isoproplphenyl；
I-10R1=p-CH3，R2=4-Isoproplphenyl；
I-11R1=o-CH3，R2=4-Isoproplphenyl；
I-12R1=m-CH3，R2=4-Isoproplphenyl；
I-13R1=o-OCH3，R2=4-Isoproplphenyl；
I-14R1=o-OH，R2=4-Isoproplphenyl；
I-15R1=p-CH(CH3)2，R2=4-Isoproplphenyl；
I-16R1=p-CH(CH3)2，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl；
I-17R1=p-CH3，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl；
I-18R1=m-CF3，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl；
I-19R1=p-Cl，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl；
I-20R1=m-Cl，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl；
I-21R1=p-CH(CH3)2，R2=4-Methylphenyl；
I-22R1=p-OCH3，R2=4-Methylphenyl；
I-23R1=o-OCH3，R2=4-Methylphenyl；
I-24R1=p-CH3，R2=4-Methylphenyl；
I-25R1=m-Cl，R2=4-Methylphenyl；
I-26R1=m-CF3，R2=4-Methylphenyl；
I-27R1=p-CH3，R2=4-Bromophenyl；
I-28R1=m-CF3，R2=4-Bromophenyl；
I-29R1=p-CH(CH3)2，R2=4-Bromophenyl；
I-30R1=p-CH(CH3)2，R2=4-Chlorophenyl；
I-31R1=p-CH3，R2=4-Chlorophenyl；
I-32R1=p-CH3，R2=Phenyl；
I-33R1=p-CH3，R2=Thienyl；
所述的含1,2,3-三氮唑和脲结构单元的嘧啶衍生物的合成方法，包含如下合成步骤：
（1）通式II的制备方法：
溶剂中，将氰基乙酸乙酯在碱性条件下和硫脲、苯甲醛或取代苯甲醛或3-噻吩甲醛反应得到化合物II，所用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十二水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺中的一种；所用的溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、蒸馏水其中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应通常在0-90℃之间进行。所得产物经抽滤、重结晶得到纯品。重结晶所用的溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或其中两种的混合物。
所述的取代苯甲醛为：对异丙基苯甲醛，3,4,5-三甲氧基苯甲醛，对溴苯甲醛，对氯苯甲醛，对甲基苯甲醛。反应温度优选25-60℃。
（2）通式III的制备方法：
溶剂中，通式II与溴丙炔反应得到中间产物，用薄层色谱监测反应进程，直至反应完成；未经分离，直接向反应体系中滴加三氯氧磷，反应完成后，将其倒入冰水中，搅拌，有固体析出，抽滤，得到固体，经柱层析得到纯品化合物III的固体。所用的溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、蒸馏水其中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应通常在0-90℃之间进行。反应温度优选25-60℃。
（3）化合物IV的制备方法
将氯乙酰胺分散于溶剂中，室温搅拌情况下向其中滴加入草酰氯，将整个体系转入油浴中至90℃，回流4，冷却至室温后，向体系中滴加入邻氨基吡啶，搅拌，有固体析出，抽滤，得到固体，经柱层析得到纯品化合物IV的固体。所用的溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、蒸馏水其中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应通常在0-90℃之间进行。反应温度优选25-60℃。
（4）化合物V的制备方法
溶剂中，化合物IV与叠氮钠反应得到通式V，所用溶剂为乙腈、丙酮、DMSO/水、N,N-二甲基甲酰胺/水或丙酮/水；反应温度在25℃-90℃之间。
IVV
（5）通式VI的制备方法
溶剂中，通式III与通式V中的化合物在五水硫酸铜/抗坏血酸钠条件下发生1,3-环加成反应，分别生成VI化合物；通式所用的溶剂为乙腈、叔丁醇/水、四氢呋喃/水、N,N-二甲基甲酰胺/水、乙醇/水其中之一；
VIIIVI
（6）目标化合物I的制备方法：
溶剂中，通式VI中对应的化合物与苯胺或取代的苯胺反应，待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到通式I中对应化合物。所用的溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、蒸馏水其中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应通常在0-90℃之间进行。所得产物经适当的方法如柱层析或者重结晶等提纯可以得到纯产品。结晶所用溶剂为乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿中的一种或其中两种的混合物。反应温度优选25-60℃。
VII
所述的取代的苯胺化合物为：卤代苯胺，三氟甲基苯胺，硝基苯胺，甲氧基苯胺，甲基苯胺，羟基苯胺，异丙基苯胺。
本发明所述含1,2,3-三氮唑和脲结构单元的4-取代-5-氰基-6-氨基嘧啶衍生物对多种肿瘤细胞表现出了抗肿瘤活性，尤其对胃癌细胞(MGC-803)、食管癌细胞（EC109）、乳腺癌细胞（MCF-7）和小鼠黑色素瘤细胞（B16-F10）有很好的抑制作用，与临床上已使用的抗肿瘤药物5-氟尿嘧啶做对照，优于后者。因此，本发明提供的此类含1,2,3-三氮唑和脲结构单元的4-取代-5-氰基-6-氨基嘧啶衍生物为开发新型抗肿瘤药物开辟了另一有效途径，此类化合物的合成设计合理，反应条件温和，操作简单，反应收率高，如能开发成为新药将有良好的市场应用前景。
具体实施方式：
为了对本发明进行更好的说明，特举实施例如下：
通式(II)的制备参考以下文献制得：
H.I.Skulnick,J.H.Ludens,M.G.Wendling.JournalofMedicinalChemistry,1986,29,1499-1504.
通式(IV)的制备参考以下文献制得：
(a)InaWilkening.;GiuseppedelSignore.;C.P.R.Hackenberger.Chem.Commun. 2011,47,349-351.(b)MingyuHu.;JunqiLi.;ShaoQYao.Org.Lett,2008,10,5529-5531.
实施例1通式(II)所示，R2=4-Isoproplphenyl的衍生物(II-1)的制备
将氰基乙酸乙酯(2.3g,20mmol)与氢氧化钠(1.2g,30mmol)加入乙醇溶液中，回流条件下，反应一段时间，再将硫脲(2.3g,30mmol)和对异丙基苯甲醛(4.45g,30mmol)加入反应体系中，搅拌反应，TLC跟踪检测。反应结束后，抽滤，重结晶得到纯品。
实施例2通式(III)所示，R2=4-Isoproplphenyl的衍生物(III-1)的制备
将溴丙炔(3.6g,30mmol)逐滴加入II-1(5.4g,20mmol)的1,4-二氧六环溶液中，加热搅拌反应。用TLC监测反应进程，直至反应完成；未经分离，直接向反应体系中滴加三氯氧磷(4.6g,30mmol)，反应完成后，将其倒入冰水中，搅拌，有固体析出，抽滤，得到固体，经柱层析得到纯品化合物III-1的固体。Yield64%，Yellowsolid.Mp:131-132oC。1HNMR(400MHz,CDCl3,δ,ppm)δ8.20–8.07(m,2H,Ar-H),7.70–7.52(m,3H,Ar-H),4.01(d,J=2.6Hz,2H,-CH2-),2.28(t,J=2.6Hz,1H,≡C-H).13CNMR(100MHz,CDCl3,δ,ppm):δ174.02,168.73,163.95,134.07,132.72,129.35,129.02,114.43,101.42,78.17,71.63,20.36.HR-MS(ESI):Calcd.C14H9ClN3S,[M+H]+m/z:286.0206,found:286.0202.
实施例3通式(IV)所示，通式IV的制备
将氯乙酰胺（0.94g，10mmol）分散于丙酮溶剂中，在室温搅拌状态下滴加入草酰氯（1.9g，15mmol），将整个体系转入油浴中加热90℃回流4h，冷却至室温后，滴加邻氨基吡啶（1.4g，15mmol），搅拌，有固体析出，抽滤，得到固体，分离纯化后得到通式IV。产率80％。
实施例4通式（V）所示，通式V的制备
将化合物IV（2.1g，10mmol）加入到50ml圆底烧瓶中，加入15ml丙酮，溶解后，搅拌下加入叠氮钠(975mg,15mmol)的水溶液5ml，室温下反应，TLC跟踪监测。反应结束后，蒸除丙酮，浓缩物用乙酸乙酯(3×50mL)和饱和食盐水萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，浓缩物柱层析分离得化合物V。
实施例5通式（VI）所示，R2=4-Isoproplphenyl的衍生物(VI-1)的制备
将化合物III-1(1.6g,5mmol)和V(1.1g,5mmol)用THF-H2O(30-30mL)溶解，搅拌下加入五水硫酸铜(63mg,0.25mmol)，抗坏血酸钠(99mg,0.5mmol)，室温搅拌反应3-4小时，跟踪监测反应。反应结束后，向反应体系中加入H2O(40mL)，反应体系用EtOAc(3×50mL)萃取，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩，浓缩物用丙酮重结晶，得产物VI-1。Yield72.6%.Yellowsolid.Mp:161–162°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.36(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.53(s,1H,NH,D2Oexchangeable),δ8.12(s,2H,ArH),7.99(t,J=8.7Hz,2H,ArH),7.90(t,J=6.8Hz,1H,ArH),7.65–7.50(m,3H,ArH),7.25(s,1H),5.49(s,2H,Ar-CH2),4.64(s,2H,S-CH2).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ174.21,169.32,168.89,163.12,138.50,134.59,132.83,132.25,129.67,129.32,129.27,129.07,115.24,102.22,67.47,53.26,30.82.HRMS(ESI)calcdforC22H17ClN9O2S[M+H]+:m/z:506.0914,found:506.0912.
实施例6通式（I）所示，R1=o-Cl，R2=4-Isoproplphenyl的衍生物(I-1)的制备
将VI-1(548mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，加热至60℃，搅拌下加入邻氯苯胺(255mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-1，用乙醇重结晶得到I-1的纯品。Yield65.6%.Yellowsolid.Mp:143–144°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.29(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.43(s,1H,NH,D2Oexchangeable),9.98(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.31(d,J=4.0Hz,1H),7.95(d,J=7.7Hz,1H,ArH),7.88–7.78(m,3H,ArH),7.63–7.53(m,3H,ArH),7.45(d,J=8.3Hz,2H,ArH),7.37(dtd,J=25.4,7.6,1.5Hz,2H,ArH),7.19–7.11(m,1H,ArH),5.44(d,J=22.8Hz,2H,Ar-CH2),4.23(d,J=20.1Hz,2H,S-CH2),2.98(dq,J=13.7,6.8Hz,1H,CH),1.27(t,J=12.7Hz,6H,CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ173.14,169.21,168.33,161.42,152.58,151.26,150.54,148.66,143.72,139.13,135.28,133.67,131.32,130.12,129.89,129.36,128.92,128.11,127.06,125.28,120.22,116.42,113.51,84.33,66.14,52.64,33.90,31.49,25.13,24.06.HR-MS(ESI):Calcd.C31H28ClN10O2S,[M+H]+m/z:639.1806,found:639.1807.
实施例7通式（I）所示，R1=p-F，R2=4-Isoproplphenyl的衍生物(I-2)的制备
将VI-1(548mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，搅拌下加入对氟苯胺(222mg,2mmol)进行反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-2，用乙醇重结晶得到I-2的纯品。Yield70.3%.Yellowsolid.Mp:151–152°C.1HNMR(400MHz,DMSO)δ11.28(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.42(s,1H,NH,D2Oexchangeable),9.95(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.30(d,J=3.7Hz,1H),8.04–7.71(m,5H,ArH),7.63–7.54(m,2H,ArH),7.45(d,J=8.0Hz,2H,ArH),7.24–7.03(m,3H,ArH),5.43(s,2H,Ar-CH2),4.37(s,2H,S-CH2),2.98(dt,J=13.5,6.7Hz,1H,CH),1.25(d,J=6.8Hz,6H,CH3).13CNMR(101MHz,DMSO)δ173.07,169.27,168.49,160.98,158.68,152.53,151.25,150.54,148.64,143.91,139.12,134.24,133.78,129.36,127.02,126.95,126.87,125.41,120.22,116.59,115.67,115.44,113.50,84.74,52.69,33.90,25.56,24.07.HR-MS(ESI):Calcd.C31H27FN10NaO2S,[M+H]+m/z:645.1921,found:645.1924.
实施例8通式（I）所示，R1=p-Cl，R2=4-Isoproplphenyl的衍生物(I-3)的制备
将VI-1(548mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml丙酮，溶解后，室温搅拌下加入对氯苯胺(255mg,2mmol)，进行反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-3，用乙醇重结晶得到I-3的纯品。Yield68.5%.Yellowsolid.Mp:209–210°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.30(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.43(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.02(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.30(s,1H),7.95(t,J=9.1Hz,1H,ArH),7.83(dd,J=9.9,6.9Hz,4H,ArH),7.59(d,J=8.7Hz,2H,ArH),7.53–7.35(m,4H,ArH),7.18–7.09(m,1H,ArH),5.44(s,2H,Ar-CH2),4.41(s,2H,S-CH2),2.99(dt,J=13.7,6.8Hz,1H),1.25(d,J=6.9Hz,6H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ173.12,169.29,168.56,160.75,152.58,151.26,150.55,148.65,143.88,139.12,137.02,133.73,129.92,129.40,128.77,127.36,127.04,126.12,125.45,120.21,116.55,113.50,85.15,52.71,33.91,31.17,25.61,24.07.HRMS(ESI)calcdforC31H28ClN10O2S[M+H]+:m/z:639.1806,found:639.1808.
实施例9通式（I）所示，R1=m-Cl，R2=4-Isoproplphenyl的衍生物(I-4)的制备
将VI-1(548mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml二氧六环，溶解后，加热至90℃搅拌下加入间氯苯胺(255mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-4，用乙醇重结晶得到I-4的纯品。Yield72.3%.Yellowsolid.Mp:131–132°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.29(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.42(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.05(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.31(d,J=3.5Hz,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.83(dd,J=13.8,8.2Hz,4H,ArH),7.76(s,1H,ArH),7.58(d,J=8.1Hz,1H,ArH),7.46(d,J=8.1Hz,2H,ArH),7.37(t,J=8.1Hz,1H,ArH),7.22(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.18–7.10(m,1H),5.44(s,2H,Ar-CH2),4.44(s,2H,S-CH2),2.99(dt,J=13.5,6.7Hz,1H),1.25(d,J=6.8Hz,6H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ173.16,169.24,168.61,160.75,152.62,151.26,150.54,148.64,143.66,139.62,139.11,133.70,133.09,130.43,129.41,127.05,125.49,125.14,123.93,122.82,120.20,116.47,113.49,85.34,52.72,33.91,31.16,25.64,24.06.HRMS(ESI)calcdforC31H27ClN10NaO2S[M+Na]+:m/z:661.1625,found:661.1624.
实施例10通式（I）所示，R1=m-CF3，R2=4-Isoproplphenyl的衍生物(I-5)的制备
将VI-1(548mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，加热至60℃，搅拌下加入间三氟甲基苯胺(322mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-5，用乙醇重结晶得到I-5的纯品。Yield68.3%.Yellowsolid.Mp:194–195°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.29(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.42(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.26(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.31(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.05(s,1H),7.93(d,J=7.8Hz,3H,ArH),7.82(d,J=8.6Hz,2H,ArH),7.74–7.62(m,2H,ArH),7.59(t,J=7.9Hz,1H,ArH),7.52(d,J=7.5Hz,1H,ArH),7.21–7.04(m,1H,ArH),5.43(s,2H,Ar-CH2),4.42(s,2H,S-CH2).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ173.36,169.26,167.65,160.61,151.25,150.53,148.64,143.38,139.13,138.85,136.75,134.89,131.56,131.14,130.00,129.23,128.05,125.49,123.14,121.79,120.74,120.20,116.10,113.46,85.87,52.69,25.67.HRMS(ESI)calcdforC32H27F3N10NaO2S[M+Na]+:m/z:695.1889,found:695.1887.
实施例11通式（I）所示，R1=m-NO2，R2=4-Isoproplphenyl的衍生物(I-6)的制备
将VI-1(548mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，加热至40℃，搅拌下加入间硝基苯胺(276mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-6，用乙醇重结晶得到I-6的纯品。Yield73.5%.Yellowsolid.Mp:161–162°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.27(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.40(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.31(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.63(s,1H),8.30(d,J=4.2Hz,1H,ArH),8.09(d,J=8.1Hz,1H,ArH),8.00(d,J=8.1Hz,1H,ArH),7.96–7.76(m,5H,ArH),7.62(t,J=8.2Hz,1H,ArH),7.46(d,J=8.1Hz,2H,ArH),7.21–7.07(m,1H,ArH),5.43(s,2H,Ar-CH2),4.47(s,2H,S-CH2),2.99(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),1.25(d,J=6.8Hz,6H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ173.26,169.25,168.65,160.72,152.70,151.26,150.52,148.63,148.14,133.62,130.09,129.44,127.07,125.52,120.19,119.65,118.24,116.37,113.48,85.68,52.70,33.92,25.78,24.05.HRMS(ESI)calcdforC31H28N11O4S[M+H]+:m/z:650.2064,found:650.2068.
实施例12通式（I）所示，R1=o-F，R2=4-Isoproplphenyl的衍生物(I-7)的制备
将VI-1(548mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，加热至70℃，搅拌下加入邻氟苯按(222mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-7，用乙醇重结晶得到I-7的纯品。Yield70.6%.Yellowsolid.Mp:162–163°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.29(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.44(s,1H,NH,D2Oexchangeable),9.98(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.31(s,1H),7.95(d,J=6.7Hz,1H,ArH),7.90–7.78(m,3H,ArH),7.58(s,1H,ArH),7.51(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.45(d,J=8.3Hz,2H,ArH),7.33(dd,J=12.7,4.8Hz,2H,ArH),7.28–7.20(m,1H,ArH),7.15(dd,J=6.7,5.3Hz,1H,ArH),5.41(s,2H,Ar-CH2),4.29(s,2H,S-CH2),2.99(dt,J=13.7,6.9Hz,1H),1.25(d,J=6.9Hz,6H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ173.17,169.23,168.34,161.35,158.62,156.16,152.57,151.25,150.54,148.65,143.69,139.14,133.68,129.39,129.10,128.79,127.05,125.64,125.51,125.33,124.91,120.24,116.46,116.28,113.51,84.54,52.64,33.91,31.17,25.48,24.07.HRMS(ESI)calcdforC31H27FN10NaO2S[M+Na]+:m/z:645.1921,found:645.1922.
实施例13通式（I）所示，R1=H，R2=4-Isoproplphenyl的衍生物(I-8)的制备
将VI-1(548mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，加热至60℃，搅拌下加入苯胺(200mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-8，用乙醇重结晶得到I-8的纯品。收率79%，Yield71.5%.Yellowsolid.Mp:145–146°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.27(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.42(s,1H,NH,D2Oexchangeable),9.91(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.31(d,J=4.2Hz,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.83(t,J=8.9Hz,3H,ArH),7.70(s,1H,ArH),7.57(d,J=7.8Hz,2H,ArH),7.45(d,J=8.1Hz,2H,ArH),7.37(t,J=7.7Hz,2H,ArH),7.25–7.07(m,2H,ArH),5.42(s,2H,Ar-CH2),4.39(s,2H,S-CH2),2.99(dt,J=13.7,6.8Hz,1H,CH),1.25(d,J=6.9Hz,6H,CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ173.08,169.23,168.53,160.88,152.50,151.27,150.54,148.64,143.83,139.12,138.03,133.82,129.37,128.89,127.01,125.65,125.42,124.70,120.20,116.61,113.51,84.90,52.68,33.90,25.57,24.06.HRMS(ESI)calcdforC31H29N10O2S[M+H]+:m/z:605.2196,found:605.2197.
实施例14通式（I）所示，R1=p-OCH3，R2=4-Isoproplphenyl的衍生物(I-9)的制备
将VI-1(500mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml四氢呋喃，溶解后，加热至50℃，搅拌下加入对甲氧基苯胺(186mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-9，用乙醇重结晶得到I-9的纯品。Yield69.5%.Yellowsolid.Mp:131–132°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.29(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.43(s,1H,NH,D2Oexchangeable),9.81(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.31(s,1H),7.94(s,1H,ArH),7.83(d,J=7.4Hz,3H,ArH),7.62(s,1H,ArH),7.44(d,J=7.7Hz,4H,ArH),7.14(d,J=5.3Hz,1H,ArH),6.93(d,J=8.5Hz,2H,ArH),5.41(s,2H,Ar-CH2),4.35(s,2H,S-CH2),3.74(s,3H,O-CH3),3.07–2.92(m,1H),1.25(d,J=6.6Hz,6H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ173.03,169.24,168.39,161.02,157.36,152.42,151.26,150.55,148.65,139.12,133.88,130.68,129.32,126.99,126.63,125.44,120.22,116.68,114.05,113.50,84.35,55.67,52.64,33.90,25.51,24.07.HRMS(ESI)calcdforC32H31N10O3S[M+H]+:m/z:635.2301,found:635.2300.
实施例15通式（I）所示，R1=p-CH3，R2=4-Isoproplphenyl的衍生物(I-10)的制备
将VI-1(548mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，加热至40℃，搅拌下加入对甲基苯胺(214mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-10，用乙醇重结晶得到I-10的纯品。Yield76.1%.Yellowsolid.Mp:225–226°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.31(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.44(s,1H,NH,D2Oexchangeable),9.87(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.30(s,1H),8.03–7.90(m,1H,ArH),7.83(d,J=7.7Hz,3H,ArH),7.57(s,1H,ArH),7.53–7.33(m,4H,ArH),7.17(d,J=7.7Hz,3H,ArH),5.41(s,2H,Ar-CH2),4.37(s,2H,S-CH2),3.12–2.81(m,1H),2.28(s,3H),1.24(d,J=6.6Hz,6H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.31,10.44,9.87,8.30,7.97,7.95,7.94,7.83,7.82,7.57,7.51,7.49,7.45,7.44,7.42,7.18,7.16,5.41,4.37,3.00,2.98,2.96,2.28,1.25,1.24.HRMS(ESI)calcdforC32H31N10O2S[M+H]+:m/z:619.2352,found:619.2350.
实施例16通式（I）所示，R1=o-CH3，R2=4-Isoproplphenyl的衍生物(I-11)的制备
将VI-1(548mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，加热至60℃，搅拌下加入邻甲基苯胺(214mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-11，用乙醇重结晶得到I-11的纯品。Yield72.2%.Yellowsolid.Mp:174–175°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.31(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.44(s,1H,NH,D2Oexchangeable),9.73(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.31(s,1H),7.95(d,J=6.9Hz,1H,ArH),7.84(d,J=8.1Hz,3H,ArH),7.44(d,J=8.2Hz,2H,ArH),7.34(t,J=9.2Hz,3H,ArH),7.24(dd,J=13.1,6.5Hz,2H,ArH),7.16(dd,J=15.0,9.7Hz,1H,ArH),5.39(s,2H,Ar-CH2),4.22(s,2H,S-CH2),2.98(dt,J=13.7,6.8Hz,1H),2.22(s,3H),1.25(d,J=6.9Hz,6H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ173.07,169.22,168.30,161.49,152.41,151.25,150.54,148.67,139.14,136.56,135.50,133.84,130.87,129.34,128.39,127.56,127.00,126.65,125.29,120.25,116.62,113.52,84.01,52.59,33.90,25.36,24.08,18.34.HRMS(ESI)calcdforC32H30N10NaO2S[M+Na]+:m/z:641.2172,found:641.2177.
实施例17通式（I）所示，R1=m-CH3，R2=4-Isoproplphenyl的衍生物(I-12)的制备
将VI-1(548mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，加热至60℃，搅拌下加入间甲基苯胺(214mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-12，用乙醇重结晶得到I-12的纯品。Yield74.2%.Yellowsolid.Mp:211–212°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.28(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.42(s,1H,NH,D2Oexchangeable),9.86(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.31(d,J=4.3Hz,1H),7.94(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.82(dd,J=14.0,4.8Hz,3H,ArH),7.71(s,1H,ArH),7.45(d,J=8.0Hz,3H,ArH),7.37(d,J=8.1Hz,1H,ArH),7.25(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.14(dd,J=6.7,5.4Hz,1H,ArH),6.99(d,J=7.5Hz,1H,ArH),5.42(s,2H,Ar-CH2),4.41(s,2H,S-CH2),2.98(dt,J=13.7,6.9Hz,1H),1.25(d,J=6.9Hz,6H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ173.07,169.21,168.53,160.83,152.49,151.27,150.54,148.63,143.84,139.11,138.18,137.92,133.82,129.36,128.71,127.00,126.31,125.45,125.14,121.73,120.20,116.61,113.50,84.82,52.69,33.90,25.55,24.06,21.38.HRMS(ESI)calcdforC32H30N10NaO2S[M+Na]+:m/z:641.2172,found:641.2174.
实施例18通式（I）所示，R1=o-OCH3，R2=4-Isoproplphenyl的衍生物(I-13)的制备
将VI-1(548mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，室温搅拌下加入邻甲氧基苯胺(246mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-13，用乙醇重结晶得到I-13的纯品。Yield69.2%.Yellowsolid.Mp:201–202°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.29(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.43(s,1H,NH,D2Oexchangeable),9.27(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.31(d,J=4.0Hz,1H),8.00–7.89(m,1H,ArH),7.84(dd,J=14.7,7.8Hz,3H,ArH),7.72–7.53(m,2H,ArH),7.45(d,J=8.1Hz,2H,ArH),7.24(t,J=7.6Hz,1H,ArH),7.14(d,J=8.8Hz,2H,ArH),6.99(t,J=7.5Hz,1H,ArH),5.42(s,2H,Ar-CH2),4.35(s,2H,S-CH2),3.85(s,3H),2.98(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),1.25(d,J=6.9Hz,6H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ173.12,169.21,167.86,160.84,153.11,152.54,151.26,150.53,148.63,143.80,139.11,133.76,129.31,127.48,127.05,126.49,126.17,125.39,120.76,120.20,116.57,113.51,112.16,84.63,56.30,52.68,33.90,25.58,24.05.HRMS(ESI)calcdforC32H30N10NaO3S[M+Na]+:m/z:657.2121,found:657.2125.
实施例19通式（I）所示，R1=o-OH，R2=4-Isoproplphenyl的衍生物(I-14)的制备
将VI-1(548mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，加热至60℃，搅拌下加入邻羟基苯胺(218mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-14，用乙醇重结晶得到I-14的纯品。Yield66.3%.Yellowsolid.Mp:195–196°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.28(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.42(s,1H,NH,D2Oexchangeable),9.95(s,1H,NH,D2Oexchangeable),9.15(s,1H),8.31(d,J=4.3Hz,1H,ArH),7.95(d,J=7.9Hz,1H,ArH),7.84(dd,J=14.9,7.8Hz,3H,ArH),7.72–7.52(m,2H,ArH),7.45(d,J=8.1Hz,2H,ArH),7.25–7.01(m,2H,ArH),6.96(d,J=7.9Hz,1H,ArH),6.85(t,J=7.5Hz,1H,ArH),5.41(s,2H,Ar-CH2),4.37(s,2H,S-CH2),2.99(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),1.25(d,J=6.9Hz,6H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ173.11,169.19,167.68,160.84,152.50,151.27,151.12,150.54,148.64,143.87,139.11,133.81,129.26,127.20,127.05,126.04,125.48,125.43,120.20,119.45,116.68,116.16,113.51,84.81,52.66,33.90,25.56,24.06.HRMS(ESI)calcdforC31H28N10NaO3S[M+Na]+:m/z:643.1964,found:643.1967.
实施例20通式（I）所示，R1=p-CH(CH3)2，R2=4-Isoproplphenyl的衍生物(I-15)的制备
将VI-1(548mg,1mmol)加入50ml圆底烧瓶中，加入20ml乙醇，溶解后，加热至70℃，搅拌下加入对异丙基苯胺(270mg,2mmol)，加热回流反应，TLC跟踪监测。待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到化合物I-15，用乙醇重结晶得到I-15的纯品。Yield71.5%.Yellowsolid.Mp:158–159°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.30(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.44(s,1H,NH,D2Oexchangeable),9.86(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.30(d,J=4.3Hz,1H,ArH),8.03–7.91(m,1H,ArH),7.83(d,J=8.1Hz,3H,ArH),7.56(s,1H),7.46(dd,J=10.2,8.6Hz,4H,ArH),7.23(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.19–7.06(m,1H,ArH),5.40(s,2H,Ar-CH2),4.37(s,2H,S-CH2),2.98(dt,J=13.7,6.8Hz,1H),2.87(dt,J=13.7,6.9Hz,1H),1.25(d,J=6.9Hz,6H),1.18(d,J=6.9Hz,6H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ173.06,169.22,168.47,160.84,152.46,151.24,150.53,148.64,145.94,143.94,139.12,135.69,133.85,129.35,127.00,126.65,125.35,124.77,120.22,116.66,113.49,84.68,52.63,33.90,33.44,25.55,24.33,24.07.HRMS(ESI)calcdforC34H35N10O2S[M+H]+:m/z:657.2665,found:647.2667.
实施例21通式（I）所示，R1=p-CH(CH3)2，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl的衍生物(I-16)的制备
采取实施例1同样的方法制备II-2，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl；采取实施例2同样的方法制备III-2，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl；采取实施例5同样的方法制备VI-2，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl；采取实施例6同样的方法制备I-16，R1=p-CH(CH3)2，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl。Yield68.3%.Yellowsolid.Mp:183–184°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.29(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.41(s,1H,NH,D2Oexchangeable),9.85(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.30(d,J=4.1Hz,1H),7.94(d,J=7.2Hz,1H,ArH),7.83(t,J=7.6Hz,1H,ArH),7.65–7.52(m,1H,ArH),7.48(t,J=12.9Hz,2H,ArH),7.33–7.20(m,4H,ArH),7.16–7.08(m,1H,ArH),5.40(s,2H,Ar-CH2),4.40(s,2H,S-CH2),3.86(s,6H),3.76(s,3H),2.87(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),1.20(t,J=11.7Hz,6H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ172.86,169.24,168.05,160.83,153.12,151.24,150.53,148.65,145.98,144.23,140.41,139.13,135.66,131.29,126.66,125.28,124.81,120.22,116.75,113.47,106.92,84.82,60.65,56.52,52.64,33.45,25.57,24.33.HRMS(ESI)calcdforC34H34N10NaO5S[M+Na]+:m/z:717.2332,found:717.2330.
实施例22通式（I）所示，R1=m-CH3，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl的衍生物(I-17)的制备
采取实施例1同样的方法制备II-2，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl；采取实施例2同样的方法制备III-2，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl；采取实施例5同样的方法制备VI-2，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl；采取实施例6同样的方法制备I-17，R1=m-CH3，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl。Yield71.8%.Yellowsolid.Mp:155–156°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.29(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.41(s,1H,NH,D2Oexchangeable),9.83(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.30(s,1H),7.94(s,1H,ArH),7.83(d,J=6.7Hz,1H,ArH),7.62(s,1H,ArH),7.43(d,J=7.4Hz,2H,ArH),7.26(s,2H,ArH),7.21–7.06(m,3H,ArH),5.42(s,2H,Ar-CH2),4.40(s,2H,S-CH2),3.86(s,6H),3.77(s,3H),2.29(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ172.87,169.25,168.01,160.89,153.13,151.25,150.54,148.63,144.18,140.47,139.10,135.37,135.01,131.27,129.35,125.37,124.82,84.79,60.65,56.54,52.67,25.57,21.01.HRMS(ESI)calcdforC32H31N10O5S[M+H]+:m/z:667.2200,found:667.2198.
实施例23通式（I）所示，R1=m-CF3，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl的衍生物(I-18)的制备
采取实施例1同样的方法制备II-2，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl；采取实施例2同样的方法制备III-2，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl；采取实施例5同样的方法制备VI-2，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl；采取实施例6同样的方法制备I-18，R1=m-CF3，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl。Yield72.5%.Yellowsolid.Mp:130–131°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.29(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.40(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.18(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.36(s,1H),8.04(s,1H,ArH),7.98–7.75(m,4H,ArH),7.66–7.47(m,2H,ArH),7.28(s,2H,ArH),7.15(s,1H,ArH),5.43(s,2H,Ar-CH2),4.45(s,2H,S-CH2),3.86(s,6H),3.76(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ172.99,169.26,168.16,160.78,153.15,151.25,150.56,140.56,139.10,138.94,131.08,130.00,129.76,129.44,128.00,125.85,125.49,123.15,121.67,120.66,116.53,106.98,85.54,60.67,56.54,52.72,25.66.HRMS(ESI)calcdforC32H28F3N10O5S[M+H]+:m/z:721.1917,found:721.1915.
实施例24通式（I）所示，R1=p-Cl，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl的衍生物(I-19)的制备
采取实施例1同样的方法制备II-2，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl；采取实施例2同样的方法制备III-2，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl；采取实施例5同样的方法制备VI-2，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl；采取实施例6同样的方法制备I-19，R1=p-Cl，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl。Yield76.9%.Yellowsolid.Mp:195–196°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.29(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.40(s,1H,NH,D2Oexchangeable),9.99(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.35(s,1H),7.95(s,1H,ArH),7.90–7.77(m,2H,ArH),7.58(d,J=8.6Hz,2H,ArH),7.42(dd,J=17.6,6.8Hz,2H,ArH),7.27(s,2H,ArH),7.15(s,1H,ArH),5.45(s,2H,Ar-CH2),4.43(s,2H,S-CH2),3.86(s,6H),3.76(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ172.92,169.28,168.09,160.75,153.14,151.23,150.57,140.52,139.14,136.99,131.14,129.44,128.78,126.13,125.47,116.63,106.97,85.27,60.66,56.54,52.74,25.65,19.03.HRMS(ESI)calcdforC31H28ClN10O5S[M+H]+:m/z:687.1653,found:687.1652.
实施例25通式（I）所示，R1=m-Cl，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl的衍生物(I-20)的制备
采取实施例1同样的方法制备II-2，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl；采取实施例2同样的方法制备III-2，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl；采取实施例5同样的方法制备VI-2，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl；采取实施例6同样的方法制备I-20，R1=m-Cl，R2=3,4,5-Trimethoxylphenyl。Yield62.8%.Yellowsolid.Mp:151–152°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.28(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.40(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.04(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.32(s,1H),7.93(s,1H,ArH),7.83(dd,J=14.9,7.1Hz,2H,ArH),7.74(s,1H,ArH),7.56(d,J=7.9Hz,1H,ArH),7.38(t,J=8.0Hz,1H,ArH),7.27(s,2H,ArH),7.22(d,J=7.8Hz,1H,ArH),7.18–7.08(m,1H,ArH),5.44(s,2H,Ar-CH2),4.46(s,2H,S-CH2),3.86(s,6H),3.76(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ172.95,169.26,168.16,160.75,153.15,151.25,150.54,148.61,140.54,139.59,139.13,133.09,131.10,130.45,125.45,125.19,123.94,122.86,120.26,116.57,106.98,85.45,60.67,56.54,52.71,25.65.HRMS(ESI)calcdforC31H28ClN10O5S[M+H]+:m/z:687.1653,found:687.1651.
实施例26通式（I）所示，R1=p-CH(CH3)2，R2=4-Methylphenyl的衍生物(I-21)的制备
采取实施例1同样的方法制备II-3，R2=4-Methylphenyl；采取实施例2同样的方法制备III-3，R2=4-Methylphenyl；采取实施例5同样的方法制备VI-3，R2=4-Methylphenyl；采取实施例6同样的方法制备I-21，R1=p-CH(CH3)2，R2=4-Methylphenyl。Yield71.4%.Yellowsolid.Mp:155–156°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.32(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.45(s,1H,NH,D2Oexchangeable),9.86(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.34(s,1H),7.95(d,J=6.6Hz,1H,ArH),7.82(dd,J=15.0,7.7Hz,3H,ArH),7.56(s,1H,ArH),7.45(dd,J=19.1,8.2Hz,2H,ArH),7.37(d,J=7.9Hz,2H,ArH),7.23(d,J=8.2Hz,2H,ArH),7.15(s,1H,ArH),5.41(s,2H,Ar-CH2),4.37(s,2H,S-CH2),2.86(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),2.39(s,3H),1.17(d,J=6.9Hz,6H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ173.04,169.23,168.48,160.83,151.20,150.56,145.94,141.82,139.17,135.69,133.45,129.93,129.73,129.65,129.58,129.36,129.20,126.64,125.45,124.78,116.63,84.68,52.66,33.44,31.16,25.57,24.32,21.51.HRMS(ESI)calcdforC32H31N10O2S[M+H]+:m/z:619.2352,found:619.2349.
实施例27通式（I）所示，R1=p-OCH3，R2=4-Methylphenyl的衍生物(I-22)的制备
采取实施例1同样的方法制备II-3，R2=4-Methylphenyl；采取实施例2同样的方法制备III-3，R2=4-Methylphenyl；采取实施例5同样的方法制备VI-3，R2=4-Methylphenyl；采取实施例6同样的方法制备I-22，R1=p-OCH3，R2=4-Methylphenyl。Yield70.5%.Yellowsolid.Mp:157–158°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.29(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.43(s,1H,NH,D2Oexchangeable),9.81(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.36(s,1H),7.96(s,1H,ArH),7.86–7.74(m,3H,ArH),7.63(s,1H,ArH),7.40(dd,J=19.3,8.0Hz,4H,ArH),7.15(s,1H,ArH),6.92(d,J=8.4Hz,2H,ArH),5.40(s,2H,Ar-CH2),4.34(s,2H,S-CH2),3.73(s,3H,OCH3),2.39(s,3H,CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ172.99,169.24,168.44,161.02,157.35,141.79,139.11,133.48,130.65,129.58,129.16,126.65,114.04,84.36,55.67,52.68,25.77,21.50.HR-MS(ESI):Calcd.C30H27N10O3S,[M+H]+m/z:607.1988,found:607.1986.
实施例28通式（I）所示，R1=o-OCH3，R2=4-Methylphenyl的衍生物(I-23)的制备
采取实施例1同样的方法制备II-3，R2=4-Methylphenyl；采取实施例2同样的方法制备III-3，R2=4-Methylphenyl；采取实施例5同样的方法制备VI-3，R2=4-Methylphenyl；采取实施例6同样的方法制备I-23，R1=o-OCH3，R2=4-Methylphenyl。Yield61.7%.Yellowsolid.Mp:165–166°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.29(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.43(s,1H,NH,D2Oexchangeable),9.30(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.35(s,1H),7.95(s,1H,ArH),7.84(dd,J=20.1,8.2Hz,4H,ArH),7.66–7.52(m,2H,ArH),7.38(d,J=7.7Hz,2H,ArH),7.24(t,J=7.6Hz,1H,ArH),7.14(d,J=7.9Hz,2H,ArH),6.98(t,J=7.4Hz,1H,ArH),5.40(s,2H,Ar-CH2),4.33(s,2H,S-CH2),3.84(s,3H),2.40(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ173.07,169.24,167.94,160.85,153.24,151.25,150.54,148.81,148.66,148.44,141.91,139.12,133.36,129.64,129.16,127.58,126.43,120.74,116.55,112.15,84.58,56.26,52.67,51.40,40.66,40.45,40.24,40.04,39.83,39.62,39.41,25.56,21.51.HRMS(ESI)calcdforC30H27N10O3S[M+H]+:m/z:607.1988,found:607.1987.
实施例29通式（I）所示，R1=p-CH3，R2=4-Methylphenyl的衍生物(I-24)的制备
采取实施例1同样的方法制备II-3，R2=4-Methylphenyl；采取实施例2同样的方法制备III-3，R2=4-Methylphenyl；采取实施例5同样的方法制备VI-3，R2=4-Methylphenyl；采取实施例6同样的方法制备I-24，R1=p-CH3，R2=4-Methylphenyl。Yield66.6%.Yellowsolid.Mp:198–199°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.29(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.44(s,1H,NH,D2Oexchangeable),9.85(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.31(s,1H),7.94(s,1H,ArH),7.81(s,3H,ArH),7.58(s,1H,ArH),7.41(d,J=15.7Hz,4H,ArH),7.16(s,3H,ArH),5.41(s,2H,Ar-CH2),4.37(s,2H,S-CH2),2.40(s,3H),2.28(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ173.04,169.24,168.49,160.87,151.25,150.54,148.63,143.91,141.82,139.12,135.39,134.97,133.45,129.93,129.58,129.34,129.19,125.44,124.81,120.23,116.61,113.51,84.66,52.65,25.54,21.51,21.02.HRMS(ESI)calcdforC30H27N10O2S[M+H]+:m/z:591.2039,found:591.2038.
实施例30通式（I）所示，R1=m-Cl，R2=4-Methylphenyl的衍生物(I-25)的制备
采取实施例1同样的方法制备II-3，R2=4-Methylphenyl；采取实施例2同样的方法制备III-3，R2=4-Methylphenyl；采取实施例5同样的方法制备VI-3，R2=4-Methylphenyl；采取实施例6同样的方法制备I-25，R1=m-Cl，R2=4-Methylphenyl。Yield76.4%.Yellowsolid.Mp:174–175°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.29(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.42(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.04(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.35(s,1H),7.97(s,2H,ArH),7.80(dd,J=23.9,16.2Hz,6H,ArH),7.56(d,J=7.6Hz,1H,ArH),7.46–7.25(m,4H,ArH),7.25–6.98(m,2H,ArH),5.43(s,2H,Ar-CH2),4.42(s,2H,S-CH2),2.40(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ173.13,169.25,168.64,160.73,151.23,150.60,142.00,139.60,139.08,133.29,133.07,130.43,129.64,129.25,125.15,123.95,122.84,116.43,85.34,52.74,25.66,21.52.HRMS(ESI)calcdforC29H24ClN10O2S[M+H]+:m/z:611.1493,found:611.1490.
实施例31通式（I）所示，R1=m-CF3，R2=4-Methylphenyl的衍生物(I-26)的制备
采取实施例1同样的方法制备II-3，R2=4-Methylphenyl；采取实施例2同样的方法制备III-3，R2=4-Methylphenyl；采取实施例5同样的方法制备VI-3，R2=4-Methylphenyl；采取实施例6同样的方法制备I-26，R1=m-CF3，R2=4-Methylphenyl。Yield73.7%.Yellowsolid.Mp:168–169°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.28(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.41(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.18(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.11(s,1H),8.09–7.71(m,7H,ArH),7.68–7.43(m,2H,ArH),7.39(d,J=7.4Hz,2H,ArH),7.15(s,1H,ArH),5.42(s,2H,Ar-CH2),4.42(s,1H,S-CH2),2.40(s,3H,CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ173.16,169.24,168.64,160.77,151.25,142.02,139.09,138.96,133.28,129.96,129.72,129.64,129.25,127.97,125.86,123.15,121.62,120.63,116.39,85.44,52.73,25.66,21.51.HR-MS(ESI):Calcd.C30H24F3N10O2S,[M+H]+m/z:645.1757,found:645.1755.
实施例32通式（I）所示，R1=p-CH3，R2=4-Bromophenyl的衍生物(I-27)的制备
采取实施例1同样的方法制备II-4，R2=4-Bromophenyl；采取实施例2同样的方法制备III-4，R2=4-Bromophenyl；采取实施例5同样的方法制备VI-4，R2=4-Bromophenyl；采取实施例6同样的方法制备I-28，R1=p-CH3，R2=4-Bromophenyl。Yield68.5%.Yellowsolid.Mp:155–156°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.30(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.43(s,1H,NH,D2Oexchangeable),9.94(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.32(s,1H),8.00–7.87(m,3H,ArH),7.84(d,J=7.1Hz,1H,ArH),7.65(d,J=7.9Hz,2H,ArH),7.57(s,1H,ArH),7.43(d,J=7.6Hz,2H,ArH),7.17(d,J=8.1Hz,3H,ArH),5.41(s,2H,Ar-CH2),4.37(s,2H,S-CH2),2.29(s,3H,Ar-CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ173.22,169.25,167.50,160.69,151.25,150.54,148.65,139.13,136.58,135.27,135.11,135.06,131.56,131.08,129.36,129.15,125.47,124.88,120.23,116.30,113.50,85.08,52.65,25.56,21.02.HRMS(ESI)calcdforC29H23BrN10NaO2S[M+Na]+:m/z:677.0807,found:677.0807.
实施例33通式（I）所示，R1=m-CF3，R2=4-Bromophenyl的衍生物(I-28)的制备
采取实施例1同样的方法制备II-4，R2=4-Bromophenyl；采取实施例2同样的方法制备III-4，R2=4-Bromophenyl；采取实施例5同样的方法制备VI-4，R2=4-Bromophenyl；采取实施例6同样的方法制备I-29，R1=m-CF3，，R2=4-Bromophenyl。Yield77.4%.Yellowsolid.Mp:175–176°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.29(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.42(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.26(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.31(d,J=3.6Hz,1H),8.04(d,J=9.5Hz,1H,ArH),7.93(d,J=7.8Hz,4H,ArH),7.82(d,J=8.6Hz,2H,ArH),7.70(dd,J=17.3,8.3Hz,2H,ArH),7.64–7.46(m,2H,ArH),7.23–7.06(m,1H,ArH),5.43(s,2H,Ar-CH2),4.42(s,2H,S-CH2).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ173.36,169.26,167.65,160.61,151.25,150.53,148.64,143.38,139.13,138.85,136.75,134.89,131.56,131.14,130.00,129.76,129.51,129.45,129.23,128.05,125.85,125.49,123.14,121.79,120.74,120.20,116.10,113.46,85.87,52.69,25.67.HRMS(ESI)calcdforC29H21BrF3N10O2S[M+H]+:m/z:709.0705,found:709.0707.
实施例34通式（I）所示，R1=p-CH(CH3)2，R2=4-Bromophenyl的衍生物(I-29)的制备
采取实施例1同样的方法制备II-4，R2=4-Bromophenyl；采取实施例2同样的方法制备III-4，R2=4-Bromophenyl；采取实施例5同样的方法制备VI-4，R2=4-Bromophenyl；采取实施例6同样的方法制备I-31，R1=p-CH(CH3)2，R2=4-Bromophenyl。Yield75.2%.Yellowsolid.Mp:191–192°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.30(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.43(s,1H,NH,D2Oexchangeable),9.93(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.33(s,1H),7.95(d,J=8.0Hz,1H,ArH),7.86–7.75(m,5H,ArH),7.55(s,1H,ArH),7.46(d,J=8.2Hz,2H,ArH),7.23(d,J=8.2Hz,2H,ArH),7.14(s,1H,ArH),5.40(s,2H,Ar-CH2),4.37(s,2H,S-CH2),2.87(dt,J=13.6,6.8Hz,1H),1.17(d,J=6.9Hz,6H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ173.23,169.22,167.61,160.65,151.24,150.55,148.60,146.07,139.09,135.57,135.43,132.44,132.09,131.66,131.25,126.67,125.48,124.84,120.31,116.30,113.55,85.09,52.66,33.44,31.16,25.60,24.31.HRMS(ESI)calcdforC31H28BrN10O2S[M+H]+:m/z:683.1301,found:683.1302.
实施例35通式（I）所示，R1=p-CH(CH3)2，R2=4-Chlorophenyl的衍生物(I-30)的制备
采取实施例1同样的方法制备II-5，R2=4-Chlorophenyl；采取实施例2同样的方法制备III-5，R2=4-Chlorophenyl；采取实施例5同样的方法制备VI-5，R2=4-Chlorophenyl；采取实施例6同样的方法制备I-32，R1=p-CH(CH3)2，R2=4-Chlorophenyl。Yield70.3%.Yellowsolid.Mp:217–218°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.31(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.44(s,1H,NH,D2Oexchangeable),9.94(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.32(s,1H),7.95(d,J=6.7Hz,1H,ArH),7.91(d,J=8.5Hz,2H,ArH),7.82(t,J=7.8Hz,1H,ArH),7.65(d,J=8.5Hz,2H,ArH),7.55(s,1H,ArH),7.47(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.23(d,J=8.4Hz,2H,ArH),7.18–7.10(m,1H,ArH),5.40(s,2H,Ar-CH2),4.37(s,2H,S-CH2),2.86(dt,J=13.7,6.9Hz,1H),1.17(d,J=6.9Hz,6H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ173.22,169.24,167.50,160.65,151.23,150.54,148.61,146.06,139.12,136.59,135.58,135.05,131.56,131.09,129.50,129.15,126.67,125.41,124.84,120.25,116.32,113.52,85.11,52.65,33.44,31.16,25.58,24.31.HRMS(ESI)calcdforC31H28ClN10O2S[M+H]+:m/z:639.1806,found:639.1808.
实施例36通式（I）所示，R1=p-CH3，R2=4-Chlorophenyl的衍生物(I-31)的制备
采取实施例1同样的方法制备II-5，R2=4-Chlorophenyl；采取实施例2同样的方法制备III-5，R2=4-Chlorophenyl；采取实施例5同样的方法制备VI-5，R2=4-Chlorophenyl；采取实施例6同样的方法制备I-33，R1=p-CH3，R2=4-Chlorophenyl。Yield74.2%.Yellowsolid.Mp:227–228°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.30(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.43(s,1H,NH,D2Oexchangeable),9.94(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.34(s,1H),7.96(s,1H,ArH),7.90–7.74(m,5H,ArH),7.57(s,1H,ArH),7.42(d,J=7.8Hz,2H,ArH),7.17(d,J=7.9Hz,3H,ArH),5.40(s,2H,Ar-CH2),4.36(s,2H,S-CH2),2.28(s,3H).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ173.22,169.26,167.62,160.68,151.24,150.55,148.61,139.12,135.42,135.26,135.12,132.09,131.25,129.36,125.47,124.89,120.30,116.29,113.59,85.05,52.65,25.55,21.02.HRMS(ESI)calcdforC29H23ClN10NaO2S[M+Na]+:m/z:633.1312,found:633.1313.
实施例37通式（I）所示，R1=p-CH3，R2=Phenyl的衍生物(I-32)的制备
采取实施例1同样的方法制备II-6，R2=Phenyl；采取实施例2同样的方法制备III-6，R2=Phenyl；采取实施例5同样的方法制备VI-6，R2=Phenyl；采取实施例6同样的方法制备I-32，R1=p-CH3，R2=Phenyl。Yield71.2%.Yellowsolid.Mp:198–199°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.29(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.43(s,1H,NH,D2Oexchangeable),9.91(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.31(s,1H),8.06–7.78(m,4H,ArH),7.72–7.51(m,4H,ArH),7.44(d,J=7.8Hz,2H,ArH),7.17(d,J=8.0Hz,3H,ArH),5.40(s,2H,Ar-CH2),4.37(s,2H,S-CH2),2.29(s,3H,Ar-CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ173.13,169.25,168.72,160.80,151.25,150.54,148.68,139.14,136.28,135.33,135.05,131.66,129.35,129.20,129.03,125.44,124.88,120.24,116.47,113.49,85.02,52.63,29.48,25.53.HRMS(ESI)calcdforC29H24N10NaO2S[M+Na]+:m/z:599.1702,found:599.1703.
实施例38通式（I）所示，R1=p-CH3，R2=Thienyl的衍生物(I-33)的制备
采取实施例1同样的方法制备II-7，R2=Thienyl；采取实施例2同样的方法制备III-7，R2=Thienyl；采取实施例5同样的方法制备VI-7，R2=Thienyl；采取实施例6同样的方法制备I-33，R1=p-CH3，R2=Thienyl。Yield70.2%.Yellowsolid.Mp:195–196°C.1HNMR(400MHz,DMSO-d6,δ,ppm)δ11.28(s,1H,NH,D2Oexchangeable),10.41(s,1H,NH,D2Oexchangeable),9.85(s,1H,NH,D2Oexchangeable),8.30(s,1H),8.27(d,J=3.8Hz,1H,ArH),7.96(dd,J=16.0,6.1Hz,2H,ArH),7.82(t,J=7.7Hz,1H,ArH),7.62(s,1H,ArH),7.41(d,J=8.2Hz,2H,ArH),7.32(t,J=4.4Hz,1H,ArH),7.14(dd,J=12.7,7.6Hz,3H,ArH),5.41(s,2H,Ar-CH2),4.38(s,2H,S-CH2),2.28(s,3H,CH3).13CNMR(100MHz,DMSO-d6,δ,ppm):δ172.81,169.23,160.94,159.81,151.25,150.53,148.64,140.24,139.11,135.33,135.00,133.88,131.32,129.52,129.32,125.41,124.84,120.20,116.83,113.48,80.86,52.66,31.17,25.52,21.02.HR-MS(ESI):Calcd.C27H23N10O2S2,[M+H]+m/z:583.1447,found:583.1449.
应用例1上述化合物对肿瘤细胞：
1.实验方法：
样品为实施例所合成的上述化合物、纯化而得；样品储备液：称取3-5mg样品置于1.5mLEP管中，然后用DMSO配制成浓度是10mM的溶液，4°C保存放置，实验时根据所需浓度利用培养基稀释。
2．筛选：
取对数生长期的细胞，消化计数后，用培养基调整细胞密度，以4000-8000个cell/孔接种至96孔板中，每孔100μL，培养24h后，弃去培养基，加入用培养基稀释好的药物，每个浓度设3个复孔，另设空白对照组及阳性对照组。药物作用72h后，每孔加入20μLMTT溶液，继续培养4h后，吸去液体，加入150μL的DMSO，振荡均匀，酶标仪490nm处检测吸光度值，计算抑制率，计算公式如下：
抑制率（%）=（1-给药组吸光度值/空白组吸光度值）×100%
试验结果采用SPSS软件计算IC50值和相关系数，结果如下表1所示。
3．实验结果
表1上述部分优选化合物对胃癌细胞(MGC-803)、食管癌细胞（EC109）、乳腺癌细胞（MCF-7）和小鼠黑色素瘤细胞（B16-F10）抗肿瘤活性评价数据：

Claims (7)

1.含1,2,3-三氮唑和脲结构单元的4-取代-5-氰基-6-氨基嘧啶衍生物,其特征在于,具有通式Ⅰ所述结构，
I
通式Ⅰ中R1为氢、羟基或不同位置单取代的甲基、甲氧基、三氟甲基、溴、氯、硝基、氟、异丙基中的任意一种；R2为以下几个基团中的任意一个：
、、、、、、
。
2.如权利要求1所述的1,2,3-三氮唑和脲结构单元的4-取代-5-氰基-6-氨基嘧啶衍生物，其特征在于：选以下化合物：R1为不同位置单取代的甲基、甲氧基、三氟甲基、氯、氟、异丙基中的任意一种；R2为以下几个基团中的任意一个：
、、、、、、。
3.如权利要求1所述的1,2,3-三氮唑和脲结构单元的4-取代-5-氰基-6-氨基嘧啶衍生物，其特征在于：选以下化合物：R1为不同位置单取代的甲基、甲氧基、三氟甲基、氯、氟、异丙基中的任意一种；R2为以下几个基团中的任意一个：
、、、、。
4.如权利要求1所述的1,2,3-三氮唑和脲结构单元的4-取代-5-氰基-6-氨基嘧啶衍生物，其特征在于：选以下化合物之一：
I-1R1=o-Cl，R2=4-异丙基苯基；
I-2R1=p-F，R2=4-异丙基苯基；
I-3R1=p-Cl，R2=4-异丙基苯基；
I-4R1=m-Cl，R2=4-异丙基苯基；
I-5R1=m-CF3，R2=4-异丙基苯基；
I-6R1=m-NO2，R2=4-异丙基苯基；
I-7R1=o-F，R2=4-异丙基苯基；
I-8R1=H，R2=4-异丙基苯基；
I-9R1=p-OCH3，R2=4-异丙基苯基；
I-10R1=p-CH3，R2=4-异丙基苯基；
I-11R1=o-CH3，R2=4-异丙基苯基；
I-12R1=m-CH3，R2=4-异丙基苯基；
I-13R1=o-OCH3，R2=4-异丙基苯基；
I-14R1=o-OH，R2=4-异丙基苯基；
I-15R1=p-CH(CH3)2，R2=4-异丙基苯基；
I-16R1=p-CH(CH3)2，R2=3,4,5-三甲氧基苯基；
I-17R1=p-CH3，R2=3,4,5-三甲氧基苯基；
I-18R1=m-CF3，R2=3,4,5-三甲氧基苯基；
I-19R1=p-Cl，R2=3,4,5-三甲氧基苯基；
I-20R1=m-Cl，R2=3,4,5-三甲氧基苯基；
I-21R1=p-CH(CH3)2，R2=4-甲基苯基；
I-22R1=p-OCH3，R2=4-甲基苯基；
I-23R1=o-OCH3，R2=4-甲基苯基；
I-24R1=p-CH3，R2=4-甲基苯基；
I-25R1=m-Cl，R2=4-甲基苯基；
I-26R1=m-CF3，R2=4-甲基苯基；
I-27R1=p-CH3，R2=4-溴苯基；
I-28R1=m-CF3，R2=4-溴苯基；
I-29R1=p-CH(CH3)2，R2=4-溴苯基；
I-30R1=p-CH(CH3)2，R2=4-氯苯基；
I-31R1=p-CH3，R2=4-氯苯基；
I-32R1=p-CH3，R2=苯基；
I-33R1=p-CH3，R2=噻吩基。
5.制备如权利要求1要求所述的1,2,3-三氮唑和脲结构单元的4-取代-5-氰基-6-氨基嘧啶衍生物的方法，其特征在于：包含如下合成步骤：
（1）通式II的制备方法：
溶剂中，将氰基乙酸乙酯在碱性条件下和硫脲、苯甲醛或取代苯甲醛或3-噻吩甲醛反应得到化合物II，所用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、磷酸钠、十二水磷酸钠、磷酸钾、碳酸氢钾、碳酸氢钠、三乙胺中的一种；所用的溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、蒸馏水中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应在0-90℃之间进行；所得产物经抽滤、重结晶得到纯品；
所述的取代苯甲醛为：对异丙基苯甲醛，3,4,5-三甲氧基苯甲醛，对溴苯甲醛，对氯苯甲醛，对甲基苯甲醛；
（2）通式III的制备方法：
溶剂中，通式II与溴丙炔反应得到中间产物，用薄层色谱监测反应进程，直至反应完成；未经分离，直接向反应体系中滴加三氯氧磷，反应完成后，将其倒入冰水中，搅拌，抽滤，得到固体，经柱层析得到纯品化合物III；所用的溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、蒸馏水中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应在0-90℃之间进行；
IIIII
（3）化合物IV的制备方法
将氯乙酰胺分散于溶剂中，室温搅拌下向其中滴加入草酰氯，将整个体系转入油浴中加热，回流，冷却至室温后，向体系中滴加入邻氨基吡啶，搅拌，抽滤，得到固体，经柱层析得到纯品化合物IV；所用的溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、蒸馏水中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应在0-90℃之间进行；
IV
（4）化合物V的制备方法
溶剂中，化合物IV与叠氮钠反应得到通式V，所用溶剂为乙腈、丙酮、DMSO/水、N,N-二甲基甲酰胺/水、丙酮/水；反应温度在25℃-90℃之间；
IVV
（5）通式VI的制备方法
溶剂中，通式III与通式V中的化合物在五水硫酸铜/抗坏血酸钠条件下发生1,3-环加成反应，分别生成通式VI化合物；通式所用的溶剂为乙腈、叔丁醇/水、四氢呋喃/水、N,N-二甲基甲酰胺/水、乙醇/水其中之一；
VIIIVI
（6）目标化合物I的制备方法：
溶剂中，通式VI中对应的化合物与取代的苯胺反应，待反应完成后，冷凝，析出固体，抽滤即得到通式I中对应化合物；所用的溶剂为丙酮、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、蒸馏水中之一或其中任意两种或三种的混合物；反应在0-90℃之间进行；
VII
所述的取代苯胺化合物为：卤代苯胺，三氟甲基苯胺，硝基苯胺，甲氧基苯胺，甲基苯胺，羟基苯胺，异丙基苯胺。
6.如权利要求1或2所述的含1,2,3-三氮唑和脲结构单元的4-取代-5-氰基-6-氨基嘧啶衍生物在药物制备中的应用，其特征在于：作为活性成分用于制备抗肿瘤药物。
7.如权利要求6所述的含1,2,3-三氮唑和脲结构单元的4-取代-5-氰基-6-氨基嘧啶衍生物在药物制备中的应用，其特征在于：作为活性成分用于制备抗胃癌、食管癌、乳腺癌或小鼠黑色素瘤的药物。
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