KR20090118601A - 신규 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물 - Google Patents

신규 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및치료용 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 신규 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따르면 이상 세포 성장질환의 치료에 유용한 다양한 단백질 키나아제, 예를 들면 c-Met에 대하여 우수한 억제효과를 나타내므로, 이상 세포 성장 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
[화학식 1]
Figure 112008034138449-PAT00001
(상기 화학식 1에서, A는 본 명세서에서 정의된 바와 같다)
항암제, c-Met, 벤즈옥사졸, 피리딘, 단백질 키나아제, 억제제

Description

신규 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물{Novel benzoxazole-pyridine derivatives or pharmaceutically acceptable salt thereof, preparation method thereof and pharmaceutical composition for the prevention and treatment of abnormal cell growth diseases containing the same as an active ingredient}
신규 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물에 관한 것이다.
단백질 키나아제(PK)는 단백질의 티로신, 세린 및 트레오닌 잔사 상의 하이드록시 그룹의 인산화를 촉매하는 효소이다. 상기 단백질 키나아제는 세포 성장, 분화 및 증식을 야기하는 성장 인자 신호 전달에 중요한 역할을 하고, 따라서 단백질 키나아제의 활성은 세포 생명의 거의 모든 양태에 영향을 미친다.
단백질 키나아제의 돌연변이나 과발현에 의한 세포신호전달체계의 이상은 건선과 같이 비교적 생명에 위협적이지 않은 질환에서부터 암과 같은 독성(병원성) 질환에 걸친 기질(stroma) 질환에 밀접한 영향을 미친다.
단백질 키나아제는 티로신 키나아제(TK) 및 세린-트레오닌 키나아제(STK)로 분류할 수 있다.
티로신 키나아제의 활성의 주요 양태들 중의 하나는 이것이 성장 인자 수용체와 관련이 있다는 것이다. 성장 인자 수용체는 세포 표면 단백질로서, 성장 인자 리간드에 결합된 경우에는 성장 인자 수용체가 활성 형태로 전환되어 세포막의 내부 표면상의 단백질과 상호 작용하여, 상기 수용체와 기타 단백질의 티로신 잔사 상에서 인산화가 유발되고, 세포 내부에 각종 세포질성 시그널링 분자와의 복합체가 형성되어 궁극적으로는 수많은 세포 반응, 예를 들면, 세포 성장, 분화 및 증식, 세포외 미소환경에 대한 대사성 효과 발현 등이 나타난다(Schleessinger and Ullrich, Neuron. 1992 9, 303-391).
티로신 키나아제의 활성을 지닌 성장 인자 수용체는 수용체 티로신 키나아제(Receptor tyrosine kinase, RTK)로서 알려져 있다. 상기 수용체 티로신 키나아제는 다양한 생물학적 활성을 나타내는 큰 계열의 막관통(transmembrane)수용체를 포함한다.
종래에 19개 이상의 "HER RTK"로 명명되는 것과 같은 아계열의 수용체 티로 신 키나아제가 알려져 있고, 상기 HER RTK에는 상피 성장 인자 수용체(EGFR), HER2, HER3, HER4 등이 포함된다. 상기 수용체 티로신 키나아제는 세포외 글리코실화리간드 결합성 도메인, 막관통 도메인 및 단백질 상의 티로신 잔사를 인산화시킬 수 있는 세포내 세포질성 도메인으로 이루어진다.
또한, 수용체 티로신 키나아제 아계열은 인슐린 수용체(IR), 인슐린 유사 성장 I 수용체(IGF-1R) 및 인슐린 수용체 관련 수용체(IRR)로 이루어진다. IR 및 IGF-IR은 인슐린, IGF-I 및IGF-II와 상호 작용하여, 세포막을 가로지르고 키나아제 도메인을 함유하는 2개의 β소단위체와 2개의 완전하게 세포외 글리코실화된 α소단위체의 이종사량체(heterotetramer)를 형성한다.
또한, 수용체 티로신 키나아제 아계열은 혈소판 유도된 성장 인자 수용체(PDGFR)로서 명명되는 PDGFRα, PDGFRβ, CSFIR, c-Kit 및 c-Fms을 포함한다. 상기 수용체는 가변수의 면역글로블린 유사 루프와 세포내 도메인으로 구성된 글리코실화 세포외 도메인으로 이루어진다. PDGFR 아계열과의 유사성으로 인해 상기 PDGFR 그룹에 포함되는 태아 간 키나아제(Flk) 수용체 아계열이 알려져 있다. 상기 Flk 아계열은 키나아제 삽입물 도메인-수용체 태아 간 키나아제-1(KDR/Flk-1), Flk-1R, Flk-1, Fms-유사 티로신 키나아제 1 또는 3(Flt-1 또는 Flt-3) 등으로 이루어진다.
티로신 키나아제 성장 인자 수용체 계열로서 MET은 c-Met으로서 명명되고 사람 간세포 성장 인자 수용체 티로신 키나아제(hHGFR)로서 1차적 종양 성장 및 전이에 일정 역할을 하는 것으로 여겨지고 있다(Plowman et al.,DN&P, 1994, 7, 6, 334-339).
수용체 티로신 키나아제 이외에도, 비수용체 티로신 키나아제 또는 세포성 티로신 키나아제(CTK)로 불리우는 특정 계열의 완전한 세포내 TK가 존재한다. 상기 비수용체 티로신 키나아제는 세포외 도메인과 막관통 도메인을 함유하지 않고, Src, Frk, Btk, Csk Abl, Zap70, Fes, Fak, Jak 및 Ack 아계열로 이루어진다. 이중 Src 아계열은 Src, Yes, Fyn, Lyn, Lck, Blk, Hck, Fgr, AUR1(Aurora-B), AUR2(Aurora-A), AUR3(Aurora-C), Yrk 등을 포함한다(Bolen, Oncogene. 1993, 8, 2025-2031).
수용체 티로신 키나아제 및 비수용체 티로신 키나아제와 관련된 병원성 질환은 건선, 간경변, 당뇨병, 혈관형성, 재발 협착증, 안과질환, 류마티스성 관절염, 자가면역 질환, 죽상경화증, 신장 장애 등이 포함된다.
상기에서 살펴본 PK 중에서 Bcr-Abl, EGFR, VEGFR 등의 수용체 티로신 키나아제는 좋은 항암제 타겟으로 많이 연구되어 왔으며, 글리벡, 이레사 등의 항암제가 개발되어 시판되고 있다.
또한, 항암제 타겟으로 연구되고 있는 RTK 중에서도 간세포 성장인자(Hepatocyte Growth Factor/Scatter Factor, HGF/SF) 수용체인 c-Met (Hepatocyte Growth Factor Receptor: HGFR)을 타겟으로 하는 항암제가 많이 개발 되고 있다(J. G. Christensen, J. Burrows et al., Cancer Letters, 2005, 225, 1-26; WO 2004/076412; WO 2006/021881 A; WO 2006/021886; WO 2007/064797).
c-Met은 종양 형성, 증대된 세포 운동성 및 침입성 하에서의 종양 진행, 및 전이에 수반되는 폐암, 위암, 피부암, 신장암, 직장암, 췌장암 등의 많은 인간 암에서 과발현 또는 활성화되어 있다(J. G. Christensen et al., Cancer Letters, 2005, 225, 1-26; W. G. Jiang et al., Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2005, 53, 35-69). c-Met 및 이의 리간드인 HGF는 많은 조직에서 발현되지만, 정상적으로는 주로 상피 및 간엽 기원의 세포 각각으로 한정되어 발현된다. c-Met 및 HGF/SF는 정상적인 포유동물의 발육에 필요하며, 세포 전이, 세포 증식 및 생존, 형태 형성성 분화 및 3-차원적 관상 구조물(신 세뇨관 세포, 선 형성 등)의 조직화에서 중요한 것으로 밝혀졌다. HGF/SF는 신생혈관생성 인자이며, 상피 세포에서의 c-Met 신호전달은 신생혈관생성에 필수적인 세포 반응(증식, 운동성, 침입성 등)을 유도한다.
또한 c-Met 및 이의 리간드인 HGF는 다양한 인간 암에서 증가된 수준으로 공-발현되는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 수용체 및 리간드는 통상적으로 상이한 세포 유형에 의해 발현되기 때문에, c-Met 신호전달은 대부분 보편적으로 종양-기질 (tumor-stroma) 상호작용에 의해 조절된다.
또한, c-Met의 유전자 증폭, 돌연변이 및 재배열이 다양한 인간 암에서 관찰되었다. c-Met 키나아제를 활성화시키는 생식계 돌연변이를 갖는 부류는 다중 신 장 종양 및 다른 조직의 종양에 걸리기 쉽다.
c-Met 및/또는 HGF/SF의 발현은 상이한 유형의 암(폐, 결장, 유방, 전립선, 간, 췌장, 뇌, 신장, 난소, 위, 피부, 뼈 등의 암)의 질환 진행 상태와 연관되어 있으며, c-Met 또는 HGF/SF의 과발현은 폐, 간, 위 및 유방을 포함한 많은 주요 인간 암에서 나쁜 예후 및 질환 결과와 상관되는 것으로 밝혀졌다. 또한, c-Met은 췌장암, 신경교종 및 간세포암과 같은 성공적인 치료법이 없는 암에 직접 관련되어 있다고 보고되었으며, c-Met이 과발현되면서 ERBB3 신호전달체계 활성화로 야기된 폐암이 게피티니브(Gefitinib; 이레사(상품명:Irresa))에 내성을 갖게 된다고 보고되었다 (J. A. Engelman, K. Zejnullahu et. al. Science, 2007, 316, 1039-1043).
HGF/SF는 c-Met의 세포외 도메인에 결합하여 c-Met을 활성화시키며, c-Met의 활성화는 각각 Gab1 및 Grb2 매개된 PI3-키나제 및 Ras/MAPK 활성화를 통한 티로신 포스포릴화 및 다운스트림 시그널화를 이끌어, 세포 운동성 및 증식을 유도한다.
c-Met은 수용체 활성화, 형질전환 및 침습을 이끄는 다른 단백질과 상호작용하는 것으로 밝혀졌고, 또한 c-Met은 초점부착(focal adhesion)을 형성하는 α6β4 인테그린(Integrin:라미닌과 같은 세포외 기질(ECM) 성분에 대한 수용체)과 상호작용하여 HGF/SF 의존적 침습적 성장을 촉진하는 것으로 보고되었다.
이에, 본 발명자들은 단백질 키나아제 억제제를 개발하기 위한 연구를 수행 하 던 중, 단백질 키나아제에 대한 우수한 저해 활성을 갖는 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체가 이상 세포 성장의 치료에 유용한 c-Met과 같은 단백질 키나아제에 대한 억제효과를 나타내므로, 이상 세포 성장 질환의 예방 및 치료에 유용하게 사용될 수 있음을 알아내고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 신규 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 신규 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 신규 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 신규 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 신규 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단백질 키나아제에 대한 우수한 저해 활성을 나타내는바, 이상 세포 성장질환의 치료에 유용한 다양한 단백질 키나아제, 예를들면 c-Met에 대하여 우수한 억제효과를 나타내므로, 이상 세포 성장 질환의 예방 및 치료에 유용 하게 사용될 수 있다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure 112008034138449-PAT00002
(상기 화학식 1에서,
A는
Figure 112008034138449-PAT00003
, 비치환 또는 치환된 C3-C8 시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환된 퀴놀린이고,
여기서, 상기 X는 N, O 또는 CH이고;
R1 및 R2는 각각 수소, 비치환 또는 치환된 C3~C8 시클로알킬, C5-C8 아릴, C5-C8 아릴 C3~C8 시클로알킬, C3~C8 헤테로시클로알킬 또는
Figure 112008034138449-PAT00004
이고;
이때 R3은 비치환 또는 치환된 C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C6 알콕시, C3~C8 시클로알킬, C5-C8 아릴, C5-C8 아릴 C3~C8 시클로알킬 또는 C3~C8 헤테로시클로알킬이며;
상기 X가 O인 경우에는 R1은 X에 치환되지 않는다.)
바람직하게 상기 A는
Figure 112008034138449-PAT00005
,
Figure 112008034138449-PAT00006
,
Figure 112008034138449-PAT00007
, 비치환 또는 치환된 퀴놀린, 또는 비치환 또는 치환된 이소퀴놀린이고,
여기서, 상기 R1 및 R2는 각각 수소, 비치환 또는 치환된 C5~C6 시클로알킬, C5~C6 아릴, C5~C6 아릴 C5~C6 시클로알킬, C5~C6 헤테로시클로알킬 또는
Figure 112008034138449-PAT00008
이고;
이때 R3은 비치환 또는 치환된 C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C6 알콕시, C5~C6 시클로알킬, C5~C6 아릴, C5~C6 아릴 C5~C6 시클로알킬 또는 C5~C6 헤테로시클로알킬이다.
더욱 바람직하게, 상기 A는
Figure 112008034138449-PAT00009
,
Figure 112008034138449-PAT00010
,
Figure 112008034138449-PAT00011
, 3-퀴놀린 또는 4-이소퀴놀린이고,
여기서 R1 및 R2는 각각 수소,
Figure 112008034138449-PAT00012
Figure 112008034138449-PAT00013
및
Figure 112008034138449-PAT00014
으로 이루어지는 군으로부터 선택된다.
본 발명의 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체의 구체적인 화합물은 하기와 같다.
1) 3-벤즈옥사졸릴-5-(4-(피페라진-1-일))피리딘-2-아민;
2) 3-벤즈옥사졸릴-5-(4-(몰포린-4-일))피리딘-2-아민;
3) 3-벤즈옥사졸릴-5-(에틸-3-피페리딘 카르복실레이트)피리딘-2-아민;
4) 3-벤즈옥사졸릴-5-{4-(1-3급 부톡시 카보닐-피페리딘-4-일카보닐)피페라진-1-일}피리딘-2-아민;
5) 3-벤즈옥사졸릴-5-{4-(메톡시프로판올)피페라진-1-일}피리딘-2-아민;
6) 3-벤즈옥사졸릴-5-(4-벤조일-피페라진-1-일)피리딘-2-아민;
7) 3-벤즈옥사졸릴-5-{4-(벤질카보닐)피페라진-1-일}피리딘-2-아민;
8) 3-벤즈옥사졸릴-5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)피리딘-2-아민;
9) 3-벤즈옥사졸릴-5-{4-(2-메틸-프로필카보닐)피페라진-1-일}피리딘-2-아민;
10) 3-벤즈옥사졸릴-5-{4-피페리딘-4-일카보닐)피페라진-1-일}피리딘-2-아민;
11) 3-벤즈옥사졸릴-5-{4-피페리딘-3-일카보닐)피페라진-1-일}피리딘-2-아민;
12) 3-벤즈옥사졸릴-5-{3-피페리딘-4-일카보닐)피페라진-1-일}피리딘-2-아민;
13) 3-벤즈옥사졸릴-5-(3-퀴놀린일)피리딘-2-아민; 및
14) 3-벤즈옥사졸릴-5-(4-이소퀴놀린일)피리딘-2-아민.
본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체는 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다. 약학적으로 허용가능한 염이란 표현은 환자에게 비교적 비독성이고 무해한 유효작용을 갖는 농도로서 이 염에 기인한 부작용이 화학식 1의 염기 화합물의 이로운 효능을 떨어뜨리지 않는 화학식 1의 염기 화합물의 어떠한 유기 또는 무기 부가염을 의미한다. 이들 염은 유리산으로는 무기산과 유기산을 사용할 수 있으며, 무기산으로는 염산, 브롬산, 질산, 황산, 과염소산, 인산 등을 사용할 수 있고, 유기산으로는 구연산, 초 산, 젖산, 말레산, 푸마린산, 글루콘산, 메탄설폰산, 글리콘산, 숙신산, 타타르산, 갈룩투론산, 엠본산, 글루탐산, 아스파르트산, 옥살산, (D) 또는 (L) 말산, 말레산, 메테인설폰산, 에테인설폰산, 4-톨루엔술폰산, 살리실산, 시트르산, 벤조산 또는 말론산 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 염은 알칼리 금속염(나트륨염, 칼륨염 등) 및 알칼리 토금속염(칼슘염, 마그네슘염 등) 등을 포함한다. 예를들면, 산부가염으로는 아세테이트, 아스파테이트, 벤즈에이트, 베실레이트, 바이카보네이트/카보네이트, 바이설페이트/설페이트, 보레이트, 캄실레이트, 시트레이트, 에디실레이트, 에실레이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루큐로네이트, 헥사플루오로포스페이트, 하이벤제이트, 하이드로클로라이드/클로라이드, 하이드로브로마이드/브로마이드, 하이드로요오디드/요오디드, 이세티오네이트, 락테이트, 말레이트, 말리에이트, 말로네이트, 메실레이트, 메틸설페이트, 나프틸레이트, 2-나프실레이트, 니코티네이트, 나이트레이트, 오로테이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/수소 포스페이트/이수소 포스페이트, 사카레이트, 스테아레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 토실레이트, 트리플루오로아세테이트, 알루미늄, 알기닌, 벤자틴, 칼슘, 콜린, 디에틸아민, 디올아민, 글라이신, 라이신, 마그네슘, 메글루민, 올아민, 칼륨, 나트륨, 트로메타민, 아연염 등이 포함될 수 있으며, 이들 중 하이드로클로라이드 또는 트리플루오로아세테이트가 바람직하다.
또한, 본 발명의 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유 도체는 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
본 발명에 따른 부가염은 통상의 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들면 화학식 1의 화합물을 수혼화성 유기용매, 예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 또는 아세토니트릴 등에 녹이고 과량의 유기산을 가하거나 무기산의 산 수용액을 가한 후 침전시키거나 결정화시켜서 제조할 수 있다. 이어서 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시켜서 부가염을 얻거나 또는 석출된 염을 흡인 여과시켜 제조할 수 있다.
본 명세서에서 이성질체는 동일한 화학식 또는 분자식을 가지지만 광학적 또는 입체적으로 다른 본 발명의 화합물 또는 그것의 염을 의미하며, 상기 이성질체 및 이들의 혼합물 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 화합물은 하기 반응식 1~5에 나타낸 바와 같은 방법으로 제조될 수 있다.
이하, 상기 제조방법을 반응식을 이용하여 설명한다.
제조방법 1
하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 유도체 또는 이 의 약학적으로 허용가능한 염은
출발물질인 화학식 2의 화합물을 금속 존재 하에 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 탈보호반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008034138449-PAT00015
(상기 반응식 1에서,
X, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, n은 1-3의 정수이고, 화학식 1a는 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, NaOt-Bu: 나트륨 3차부톡사이드, BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'바이나프틸, Pd2dpa3: 트리스(디벤질리덴아세톤)이팔라듐(0), TFA: 트리플루오로아세트산을 의미한다)
제조방법 2
하기 반응식 2로 표시되는 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
화학식 1b의 화합물을 R3-CO2H 또는 R3-COCl과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 화학식 5의 화합물을 탈보호반응시켜 화학식 1c의 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008034138449-PAT00016
(상기 반응식 2에서,
R3은 화학식 1에서 정의한 바와 같고, n은 1-3의 정수이고, 화학식 1b 및 1c는 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, EDAC:1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염, Et3N:트리에틸아민, TFA: 트리플루오로아세트산을 의미한다)
제조방법 3
하기 반응식 3으로 표시되는 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
화학식 6의 화합물을 염기성 처리시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 7의 화합물을 직접 치환반응시키거나 중간체인 화학식 9의 화합물을 생성시킨 후에 치환반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화학식 8의 화합물을 탈보호반응시켜 화학식 1d의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008034138449-PAT00017
(상기 반응식 3에서,
R3은 화학식 1에서 정의한 바와 같고, n은 1-3의 정수이고, 화학식 1d는 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, EDAC, Et3N 및 TFA는 상기 반응식 2에서 정의한 바와 같다)
제조방법 4
하기 반응식 4로 표시되는 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
화학식 2의 화합물과 화학식 10의 화합물을 스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction)을 수행하여 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
상기 단계 1에서 제조된 화학식 11의 화합물을 탈보호반응시켜 화학식 1e의 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008034138449-PAT00018
(상기 반응식 4에서,
A는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, n은 1-3의 정수이고, 화학식 1e는 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다)
제조방법 5
하기 반응식 5로 표시되는 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은
화학식 2의 화합물을 스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction)시켜 화학식 12의 중간체 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 12의 화합물을 할로겐을 가지는 A 화합물과 스즈키 커플링 반응시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
상기 단계 2에서 제조된 화학식 11의 화합물을 탈보호반응시켜 화학식 1e의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하는 제조방법에 의해 제조될 수 있다.
Figure 112008034138449-PAT00019
(상기 반응식 5에서,
A는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, n은 1-3의 정수이고, 화학식 1e는 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다)
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
이때, 상기 이상세포 성장 질환은 폐암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 주위 암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 나팔관 암, 자궁내막 암, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신세포암, 신우암, 중추 신경계(CNS) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종 등이 바람직하다.
또한, 상기 이상세포 성장 질환은 건선, 양성 전립선 비대 또는 망막증인 것이 바람직하다.
나아가, 상기 이상세포 성장 질환은 양성 증식성 질환인 것이 바람직하며, 상기 양성 증식성 질환은 섬유선종, 경화성 선질환, 유두종 등이 바람직하다.
상기 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물은 c-Met의 단백질 키나아제를 억제할 수 있다.
상기 단백질 키나아제 중 c-Met은 항암제 타겟으로 연구되고 있는 간세포 성장인자(HGF/SF) 수용체로서, 이를 타겟으로 하는 항암제가 많이 보고되어 있다(J. G. Christensen, J. Burrows et al., Cancer Letters, 2005, 225, 1-26; WO 2004/076412; WO 2006/021881 A; WO 2006/021886; WO 2007/064797).
c-Met은 종양 형성, 증대된 세포 운동성 및 침입성 하에서의 종양 진행, 및 전이에 수반되는 폐암, 위암, 피부암, 신장암, 직장암, 췌장암 등의 많은 인간 암에서 과발현 또는 활성화되어 있다(J. G. Christensen et al., Cancer Letters, 2005, 225, 1-26; W. G. Jiang et al., Critical Reviews in Oncology/Hematology, 2005, 53, 35-69). c-Met 및 이의 리간드인 HGF는 많은 조직에서 발현되지만, 정상적으로는 주로 상피 및 간엽 기원의 세포 각각으로 한정되어 발현된다. c-Met 및 HGF/SF는 정상적인 포유동물의 발육에 필요하며, 세포 전이, 세포 증식 및 생존, 형태 형성성 분화 및 3-차원적 관상 구조물(신 세뇨관 세포, 선 형성 등)의 조직화에서 중요한 것으로 밝혀졌다. HGF/SF는 신생혈관생성 인자이며, 상피 세포에서의 c-Met 신호전달은 신생혈관생성에 필수적인 세포 반응(증식, 운동성, 침입성 등)을 유도한다.
또한 c-Met 및 이의 리간드인 HGF는 다양한 인간 암에서 증가된 수준으로 공-발현되는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 수용체 및 리간드는 통상적으로 상이한 세포 유형에 의해 발현되기 때문에, c-Met 신호전달은 대부분 보편적으로 종양-기질(tumor-stroma) 상호작용에 의해 조절된다.
또한, c-Met은 유전자 증폭, 돌연변이 및 재배열이 다양한 인간 암에서 관찰되었다. c-Met 키나아제를 활성화시키는 생식계 돌연변이를 갖는 부류는 다중 신장 종양 및 다른 조직의 종양에 걸리기 쉽다.
c-Met 및/또는 HGF/SF의 발현은 상이한 유형의 암(폐, 결장, 유방, 전립선, 간, 췌장, 뇌, 신장, 난소, 위, 피부, 뼈 등의 암)의 질환 진행 상태와 연관되어 있으며, c-Met 또는 HGF/SF의 과발현은 폐, 간, 위 및 유방을 포함한 많은 주요 인간 암에서 나쁜 예후 및 질환 결과와 상관되는 것으로 밝혀졌다. 또한, c-Met은 췌장암, 신경교종 및 간세포암과 같은 성공적인 치료법이 없는 암에 직접 관련되어 있다고 보고되었으며, c-Met이 과발현되면서 ERBB3 신호전달체계 활성화로 야기된 폐암이 게피티니브(Gefitinib; 이레사(상품명:Irresa))에 내성을 갖게 된다고 보고되었다 (J. A. Engelman, K. Zejnullahu et. al. Science, 2007, 316, 1039-043).
본 발명에 따른 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 c-Met 키나아제 활성 실험에서 IC50가 20 μM 이하의 c-Met 키나아제 저해 활성을 갖는 결과를 나타내었다.
따라서, 본 발명에 따른 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적인 염을 유효성분으로 함유하는 약학적 조성물은 c-Met의 발현으로부터 유도되는 상술한 각종 암을 치료하는데 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 임상 투여시에 경구 및 비경구의 여러 가지 제형으로 투여될 수 있으며, 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤 제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다.
경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환자, 산제, 과립제, 캡슐제, 트로키제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 본 발명의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스(sucrose) 또는 락토오스(lactose) 또는 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한, 단순한 부형제 외에 마그네슘 스티레이트 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구 투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제 또는 시럽제 등이 해당되는데, 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁용제, 유제, 동결건조제제, 좌제 등이 포함된다. 비수성용제, 현탁용제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세롤, 젤라틴 등이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물의 인체에 대한 효과적인 투여량은 환자의 나이, 몸무게, 성별, 투여형태, 건강상태 및 질환 정도에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로 약 0.001-100 mg/kg/일이며, 바람직하게는 0.01-35 mg/kg/일이다. 몸무게가 70 ㎏인 성인 환자를 기준으로 할 때, 일반적으로 0.07-7000 mg/일이며, 바람직하게는 0.7-2500 ㎎/일이며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 1회 내 지 수회로 분할 투여할 수도 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다. 단, 하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기의 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
< 제조예 1> (N-3급-부틸-3- 벤즈옥사졸릴 )-2- 아미노피리딘 -5- 보로닉산피나콜에스트의 제조
Figure 112008034138449-PAT00020
3급-부틸-3-벤즈옥사졸릴-5-브로모피리딘-2-아민(1 g), 칼륨아세테이트(1 g) 및 비스(피나콜레이트)디보론(1.25 g)을 디메틸술폭사이드 10 ㎖에 희석시킨 후 Pd(dppf)2Cl2(0.12 g)을 넣고 80 ℃에서 2시간 동안 질소 분위기 하에서 반응시켰다. 이후 실온으로 냉각시킨 후 셀라이트로 여과하고 여과액을 에틸아세테이트로 추출한 후 감압 증발시켰다. 잔사를 실리카 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=1:15~1:8 농도구배)하여 목적화합물((N-3급-부틸-3-벤즈옥사졸릴)-2-아미노피리딘-5-보로닉산피나콜에스트)을 수득하였다(600 mg, 53.1%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 9.04(s, 1H), 8.66 (s, 2H), 7.70-7.74 (m, 1H), 7.54-7.59(m, 1H), 7.33-7.37(m, 2H), 1.67(s, 9H), 1.38(s, 6H), 1.28(s, 6H).
< 실시예 1> 3- 벤즈옥사졸릴 -5-(4-(피페라진-1-일))피리딘-2- 아민의 삼트리플루오로아세트산 염의 제조
단계 1: 3급-부틸-3- 벤즈옥사졸릴 -5-(4-(4-3급- 부톡시카보닐피페라진 -1-일)피리딘-2- 아민의 제조
Figure 112008034138449-PAT00021
제조방법 1의 방법을 이용하였다.
3급-부틸-3-벤즈옥사졸릴-5-브로모피리딘-2-아민(500 mg)과 3급-부틸-1-피페라진카르복실레이트(400 mg)를 10 ㎖의 톨루엔에 희석시킨 후, 330 mg의 소디움 3차 부톡사이드 및 54 mg의 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸(이하, BINAP)을 넣고 질소로 충전하였다. 상기 반응액에 트리스(디벤질리덴 아세톤)이팔라듐(0)(이하, Pd2dba3) 40 mg을 넣고 질소 분위기하에서 80 ℃에서 밤새 가열하였다. 이후, 실온으로 냉각하고 셀라이트로 여과하고 여과액을 감압 증발시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=1:5)를 이용하여 정제 함으로써 목적화합물(3급-부틸-3-벤즈옥사졸릴-5-(4-(4-3급-부톡시카보닐피페라진-1-일)피리딘-2-아민)을 수득하였다(550 mg, 84.3%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.33 (m, 2H), 3.60(s, 4H), 3.05(s, 4H), 1.58 (s, 9H), 1.49(s, 9H)
단계 2: 3- 벤즈옥사졸릴 -5-(4-(피페라진-1-일))피리딘-2- 아민의 삼트리플루 오로아세트산 염의 제조
Figure 112008034138449-PAT00022
상기 단계 1에서 제조된 3급-부틸-3-벤즈옥사졸릴-5-(4-(4-3급-부톡시카보닐피페라진-1-일)피리딘-2-아민(150 mg)을 트리플루오로아세트산(이하, TFA)(5 ㎖)에 용해시킨 후 60 ℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 이후 반응물의 온도를 실온으로 낮추고 감압 농축하였다. 농축물에 에틸에테르를 넣고 30분 동안 교반시킨 후 여과하여 연두색 고체의 목적화합물(3-벤즈옥사졸릴-5-(4-(피페라진-1-일))피리딘-2-아민의 삼트리플루오로아세트산 염)을 수득하였다(180 mg, 85%).
1H NMR (200 MHz, D2O) δ 8.70 (s, 1H), 7.76-7.92 (m, 3H), 7.57-7.63 (m, 2H), 3.58(m, 4H), 3.55(m, 4H)
< 실시예 2> 3- 벤즈옥사졸릴 -5-(4-( 몰포린 -4-일))피리딘-2- 아민의 이트리플루오로아세트산 염의 제조
Figure 112008034138449-PAT00023
실시예 1에서 사용한 3급-부틸-1-피페라진카르복실레이트 대신 몰포린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(3-벤즈옥사졸릴-5-(4-(몰포린-4-일))피리딘-2-아민의 이트리플루오로아세트산 염)을 얻었다(25 mg, 65.2%).
1H NMR (200 MHz, D2O) δ 8.49 (s, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.46-7.83 (m, 4H), 3.94(m, 4H), 3.16(m, 4H)
< 실시예 3> 3- 벤즈옥사졸릴 -5-(에틸-3-피페리딘 카르복실레이트 )피리딘-2- 아민의 이트리플루오로아세트산 염의 제조
Figure 112008034138449-PAT00024
실시예 1에서 사용한 3급-부틸-1-피페라진카르복실레이트 대신 에틸-3-피페리딘 카르복실레이트를 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(3-벤즈옥사졸릴-5-(에틸-3-피페리딘 카르복실레이트)피리딘-2-아민의 이트리플루오로아세트산 염)을 얻었다(21 mg, 55.3%).
1H NMR (200 MHz, D2O) δ 8.48 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.65 (m, 1H), 7.47(m, 2H), 4.23(q, 2H), 3.46(m,1H), 3.11-3.29(m, 2H), 2.73-2.85(m, 2H), 1.71-2.03(m,4H), 1.36(t, 3H)
< 실시예 4> 3- 벤즈옥사졸릴 -5-{4-(1-3급- 부톡시카보닐 -피페리딘-4- 일카보닐 )피페라진-1-일}피리딘-2- 아민의 제조
Figure 112008034138449-PAT00025
제조방법 2의 방법을 이용하였다.
실시예 1에서 제조된 3-벤즈옥사졸릴-5-(4-(피페라진-1-일))피리딘-2-아민(50 mg)과 1-(3급-부톡시카르보닐)-4-피페리딘카르복실산(58 mg)을 3 ㎖의 무수 메틸렌클로라이드에 희석하고 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(이하, EDAC)(65 mg), 트리에틸아민(70 ㎖), 및 4-디메틸아미노피리딘(이하, DMAP)(5 mg)을 넣고 질소 분위기에서 2시간 동안 실온에서 교반시켰다. 이후 감압 증류한 후 잔사를 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=1:1에서 100% 에틸아세테이트로 점차 변화시킴)하여 목적화합물(3-벤즈옥사졸릴-5-{4-(1-3급-부톡시카보닐-피페리딘-4-일카보닐)피페라진-1-일}피리딘-2-아민)을 수득하였다(65 mg, 76.4%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.0 (s, 2H), 7.7 (m, 1H), 7.5 (m, 1H), 7.47(m, 2H), 6.9(brs, 2H), 4.17(m, 3H), 3.75(m,5H), 3.09(m, 4H), 2.85(m, 1H), 1.73(m,4H), 1.47(s, 9H)
< 실시예 5> 3- 벤즈옥사졸릴 -5-{4-( 메톡시프로판올 )피페라진-1-일}피리딘-2-아민의 제조
Figure 112008034138449-PAT00026
실시예 4에서 사용한 1-(3급-부톡시카르보닐)-4-피페리딘카르복실산 대신 3-메톡시프로피온산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(3-벤즈옥사졸릴-5-{4-(메톡시프로판올)피페라진-1-일}피리딘-2-아민)을 수득하였다(15 mg, 75%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.00-8.04 (m, 2H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.52-7.62(m, 1H), 7.35- 7.42(m,2H), 6.73(brs, 2H), 3.63- 3.85(m, 6H), 3.40(s,3H), 3.01(m, 4H), 2.69(t, 2H)
< 실시예 6> 3- 벤즈옥사졸릴 -5-(4- 벤조일 -피페라진-1-일)피리딘-2- 아민의 제조
Figure 112008034138449-PAT00027
실시예 4에서 사용한 1-(3급-부톡시카르보닐)-4-피페리딘카르복실산 대신 벤조산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(3-벤즈옥사졸릴-5-(4-벤조일-피페라진-1-일)피리딘-2-아민)을 수득하였다(22 mg, 80%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.98-8.07 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.55-7.60(m, 1H), 7.34 -7.46(m,7H), 6.67(brs, 2H), 3.67- 3.94(m, 4H), 3.11(m,4H)
< 실시예 7> 3- 벤즈옥사졸릴 -5-{4-( 벤질카보닐 )피페라진-1-일}피리딘-2- 아민의 제조
Figure 112008034138449-PAT00028
실시예 4에서 사용한 1-(3급-부톡시카르보닐)-4-피페리딘카르복실산 대신 페닐아세트산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(3-벤즈옥사졸릴-5-{4-(벤질카보닐)피페라진-1-일}피리딘-2-아민)을 수득하였다(15 mg, 50%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.98 (m, 2H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.54-7.58(m, 1H), 7.22 -7.38(m, 7H), 6.65(brs, 2H), 3.80-3.87(m, 4H), 3.63(m, 2H), 3.05(m, 2H), 2.89(m, 2H)
< 실시예 8> 3-벤즈옥사졸릴-5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)피리딘-2-아민의 제조
Figure 112008034138449-PAT00029
실시예 4에서 사용한 1-(3급-부톡시카르보닐)-4-피페리딘카르복실산 대신 이소부티르산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(3-벤즈옥사졸릴-5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)피리딘-2-아민)을 수득하였다(12 mg, 45%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 8.00 (s, 2H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.55-7.59(m, 1H), 7.31- 7.40(m, 2H), 6.99(brs, 2H), 3.71- 3.82(m, 4H), 3.08(m, 4H), 2.84(m, 1H), 1.19(d, 6H)
< 실시예 9> 3- 벤즈옥사졸릴 -5-{4-(2- 메틸 - 프로필카보닐 )피페라진-1-일}피리딘-2- 아민의 제조
Figure 112008034138449-PAT00030
실시예 4에서 사용한 1-(3급-부톡시카르보닐)-4-피페리딘카르복실산 대신 이 소발레르산을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(3-벤즈옥사졸릴-5-{4-(2-메틸-프로필카보닐)피페라진-1-일}피리딘-2-아민)을 수득하였다(13 mg, 45%).
1H NMR (200 MHz, CDCl3) δ 7.97-8.05 (m, 2H), 7.71-7.76 (m, 1H), 7.55-7.59(m, 1H), 7.34- 7.40(m, 2H), 6.68(brs, 2H), 3.65- 3.86(m, 4H), 2.13-2.29(m, 3H), 2.84(m, 1H), 1.10(d, 6H)
< 실시예 10> 3- 벤즈옥사졸릴 -5-{4-피페리딘-4- 일카보닐 )피페라진-1-일}피리딘-2- 아민의 삼트리플루오로아세트산 염의 제조
Figure 112008034138449-PAT00031
실시예 4에서 제조된 3-벤즈옥사졸릴-5-{4-(1-3급-부톡시카보닐-피페리딘-4-일카보닐)피페라진-1-일}피리딘-2-아민(25 mg)을 TFA 2 ㎖에 용해시킨 후 실온에서 밤새 교반시켰다. 이후 감압증류하고 잔사를 메틸렌클로라이드로 희석시킨 후 한번 더 감압 증발시킨 후 잔사에 무수 에테르 5 ㎖를 넣어 고체화시킨 후 여과하고 진공 건조하여 연두색 고체인 목적화합물(3-벤즈옥사졸릴-5-{4-피페리딘-4-일카보닐)피페라진-1-일}피리딘-2-아민의 삼트리플루오로아세트산 염)을 수득하였다(20 mg, 57 %).
1H NMR (200 MHz, D2O) δ 8.00-8.04 (s, 2H), 7.73-7.78 (m, 1H), 7.52-7.62(m, 1H), 7.35-7.42(m,2H), 4.17(m, 3H), 3.75(m,5H), 3.09(m, 4H), 2.85(m, 1H), 1.73(m,4H).
< 실시예 11> 3- 벤즈옥사졸릴 -5-{4-피페리딘-3- 일카보닐 )피페라진-1-일}피리딘-2- 아민의 삼트리플루 오로아세트산 염의 제조
Figure 112008034138449-PAT00032
실시예 1에서 제조된 3-벤즈옥사졸릴-5-(4-(피페라진-1-일))피리딘-2-아민(50 mg)과 1-3급-부톡시카르보닐-3-피페리딘카르보닉산(58 mg)을 EDAC(65 ㎖), 트리에틸아민(0.07 ㎖), DMAP(5 ㎖) 및 무수메틸렌클로라이드(3 ㎖)의 혼합용매에 넣고 반응시켜 3-벤즈옥사졸릴-5-{4-N-3급-부톡시카르보닐피페리딘-3-일카보닐)피페라진-1-일]피리딘-2-아민을 제조하였다. 생성물을 실리카 컬럼으로 정제한 후 TFA 5 ㎖에 용해시킨 후 밤새 교반시켰다. 이후 감압농축한 후 잔사에 무수 에테르 5 ㎖를 넣어 고체화시킨 후 여과하고 진공 건조하여 연두색 고체인 목적화합물(3-벤즈옥사졸릴-5-{4-피페리딘-3-일카보닐)피페라진-1-일}피리딘-2-아민의 삼트 리플루오로아세트산 염)을 수득하였다(32 mg, 47 %).
1H NMR (200 MHz, D2O) δ 8.00-8.04 (s, 2H), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.56-7.61(m, 1H), 7.35-7.42(m, 2H), 4.14(m, 2H), 3.78(m,4H), 3.08-3.14(m, 4H), 2.6-3.0(m, 3H), 1.6-2.0(m,6H)
< 실시예 12> 3- 벤즈옥사졸릴 -5-{3-피페리딘-4- 일카보닐 )피페라진-1-일}피리딘-2- 아민의 트리플루오로아세트산 염의 제조
Figure 112008034138449-PAT00033
제조방법 3의 방법을 사용하였다.
화학식 6의 화합물(50 mg)을 메탄올 2 ㎖에 용해시킨 후 리튬하이드록사이드 수화물(10 mg)을 넣고 밤새 교반시켰다. 이후 5% 염산용액으로 pH를 5로 조정한 후, 에틸아세테이트로 추출하고 감압건조 및 진공건조시켜 화학식 7의 화합물을 수득하였다(38 mg, 81.5%). 이후, 상기 화학식 7의 화합물에 1-3급-부톡시카르보닐피페라진(28 mg), EDAC(38 mg), 트리에틸아민(0.04 ㎖), DMAP(4 mg) 및 무수메틸렌클로라이드를 넣고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이후 용매를 감압증발시킨 후 잔사를 실리카 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=1:1에서 100% 에틸아 세테이트로 농도구배)하여 화학식 8의 화합물을 수득하였다(41 mg, 75.9%). 수득한 화학식 8의 화합물을 3 ㎖의 TFA에 용해시킨 후 60 ℃로 밤새 가열하였다. 냉각후 생성물을 감압 농축시킨 후, 무수에테르 5 ㎖를 넣고 고체화시켰다. 이후 여과 및 진공 건조시켜 목적화합물(3-벤즈옥사졸릴-5-{3-피페리딘-4-일카보닐)피페라진-1-일}피리딘-2-아민의 트리플루오로아세트산 염)을 수득하였다(25 mg, 48.5%).
1H NMR (200 MHz, D2O) δ 7.9(s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.78-7.81 (m, 1H), 7.46-7.61(m, 1H), 7.42-7.46(m, 2H), 3.75-3.9(m, 4H), 3.5(m,4H), 3.08-3.2(m, 4H), 2.6-3.0(m, 4H), 1.8-2.0(m,3H)
< 실시예 13> 3- 벤즈옥사졸릴 -5-(3-퀴놀린일)피리딘-2- 아민의 트리플루오로아세트산 염의 제조
Figure 112008034138449-PAT00034
제조예 1에서 제조된 (N-3급-부틸-3-벤즈옥사졸릴)-2-아미노피리딘-5-보로닉산피나콜에스트(60 mg), 3-브로모퀴놀린(0.019 ㎖) 및 칼륨아세테이트(59 mg)를 디메틸술폭사이드(2 ㎖)에 용해시킨 후, [1,1-비스(디페닐포스피노)-페로센]디클로로팔라듐(Ⅱ)(이하, Pd(dppf)2Cl2)(8.6 mg)을 넣고 80 ℃에서 2시간 동안 질소 분위기 하에서 교반시켰다. 이후 실온으로 냉각시킨 다음 셀라이트로 여과하고 여과액을 에틸아세테이트로 추출한 후, 용매를 감압 증발시켰다. 잔사를 실리카 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트:n-헥산=1:6~1:1 농도구배)하여 3급-부틸-3-벤즈옥사졸릴-5-(3-퀴놀린일)피리딘-2-아민을 제조하였다(30 mg). 이후, 제조된 3급-부틸-3-벤즈옥사졸릴-5-(3-퀴놀린일)피리딘-2-아민을 2 ㎖의 TFA에 용해시킨 후, 60 ℃로 밤새 교반시켰다. 냉각후 생성물을 감압 농축시킨 후, 무수에테르 5 ㎖를 넣고 고체화시켰다. 이후 여과 및 진공 건조시켜 목적화합물(3-벤즈옥사졸릴-5-(3-퀴놀린일)피리딘-2-아민의 트리플루오로아세트산 염)을 수득하였다(25 mg, 73%).
1H NMR (200 MHz, D2O) δ 9.2(s, 1H), 8.4-8.8 (m, 4H), 7.3-8.2(m, 7H).
< 실시예 14> 3- 벤즈옥사졸릴 -5-(4-이소퀴놀린일)피리딘-2- 아민의 트리플루오로아세트산 염의 제조
Figure 112008034138449-PAT00035
실시예 13에서 사용한 3-브로모퀴놀린 대신 4-브로모이소퀴놀린을 사용한 것을 제외하고는 실시예 13의 방법과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(3-벤즈옥사졸릴-5-(4-이소퀴놀린일)피리딘-2-아민의 트리플루오로아세트산 염)을 수득하였다(25 mg, 73%).
1H NMR (200 MHz, D2O) δ 8.7(s,2H), 8.0-8.6(m,6H), 7.4-7.9(m, 4H)
< 실험예 1> c- Met 키나아제 억제활성 실험
본 발명에 따른 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 이상세포의 증식억제활성을 세포단계에서 측정하기 위하여 하기와 같은 실험을 수행하였다.
c-Met 키나아제에 대한 저해활성을 시간분해형광도(Time-resolved fluorescence, TRF)의 일종인 분리 증강된 란탄족플루오로 면역 분석(Dissociation Enhanced Lanthanide Fluoro Immuno Assay, DELFIA; Perkin Elmer)을 이용하여 분석하였다.
그레이너 96웰 V형 바닥 플레이트에 시험화합물로서 실시예 4~6, 8~12에서 제조된 화합물 10 ㎕을 가하고 c-Met 효소를 섞은 티로신 키나아제 버퍼(20 ㎕)를 가한 후, 상기 효소 및 시험화합물을 15분 동안 혼합하여 배양하였다. 여기에 ATP용액(10 ㎕)을 가하여 상온에서 30분 동안 키나아제 반응을 시킨후, 50 mM 에틸렌다이아민테트라아세트산 용액(EDTA, 40 ㎕)을 가하여 반응을 중지시켰다. 스트렙트아비딘이 코팅된 플레이트에 반응물을 옮기고 진탕하에 배양하고 2시간 후 PBS-T 완충액(PBS 0.05% 트윈20)으로 3회 세척하였다.
유로퓸이 붙은 항-포스포타이로신 항체를 1:2,500으로 희석시켜 웰 당 100 ㎕씩 가하고 진탕하에 배양하고 1시간 후, PBS-T 완충액(PBS 0.05% 트윈20)으로 5회 세척하였다.
개선제(enhancement solution, 100 ㎖)을 가하고 5분 동안 진탕배양한 후, 왈락 인비전 2103(Wallac Envision 2103) 기기로 615/665 nm의 파장 범위에서 판독하였다.
상기 실험을 수행한 시험화합물의 IC50는 2개씩의 데이터 세트로 결정하였고 프리즘(버전 5.01, 그래프패드) 소프트웨어를 이용하여 구하였다.
c-Met 키나아제 효소활성을 50%로 감소시키는 상기 화합물의 IC50는 하기 표 1에 나타내었다.
c- Met 키나아제에 대한 저해활성분석[IC 50 (μM)]
실시예 c-Met
4 <20
5 <20
6 <20
8 <20
9 <20
10 <20
11 <20
12 <20
표 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 화합물(실시예 4~6, 8~12)의 IC50가 20 μM 이하로 측정되었으며, 이로부터 본 발명에 따른 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 c-Met 키나아제에 대한 우수한 억제효과가 있음을 알 수 있다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
< 제제예 1> 약학적 제제의 제조
<1-1> 산제의 제조
화학식 1의 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 2 g
유당 1 g
상기의 성분을 혼합한 후, 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
<1-2> 정제의 제조
화학식 1의 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
<1-3> 캡슐제의 제조
화학식 1의 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 100 ㎎
옥수수전분 100 ㎎
유 당 100 ㎎
스테아린산 마그네슘 2 ㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
<1-4> 주사액제의 제조
화학식 1의 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 10 ㎍/㎖
묽은 염산 BP pH 3.5로 될 때까지
주사용 염화나트륨 BP 최대 1 ㎖
적당한 용적의 주사용 염화나트륨 BP 중에 본 발명에 따른 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체를 용해시키고, 생성된 용액의 pH를 묽은 염산 BP를 사용하여 pH 3.5로 조절하고, 주사용 염화나트륨 BP를 사용하여 용적을 조절하고 충분히 혼합하였다. 용액을 투명 유리로 된 5 ㎖ 타입 I 앰플 중에 충전시키고, 유리를 용해시킴으로써 공기의 상부 격자하에 봉입시키고, 120 ℃에서 15 분 이상 오토클래이브시켜 살균하여 주사액제를 제조하였다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure 112008034138449-PAT00036
    .
    (상기 화학식 1에서,
    A는
    Figure 112008034138449-PAT00037
    , 비치환 또는 치환된 C3-C8 시클로알킬, 또는 비치환 또는 치환된 퀴놀린이고,
    여기서, 상기 X는 N, O 또는 CH이고;
    R1 및 R2는 각각 수소, 비치환 또는 치환된 C3~C8 시클로알킬, C5-C8 아릴, C5-C8 아릴 C3~C8 시클로알킬, C3~C8 헤테로시클로알킬 또는
    Figure 112008034138449-PAT00038
    이고;
    이때 R3은 비치환 또는 치환된 C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C6 알콕시, C3~C8 시클로알킬, C5-C8 아릴, C5-C8 아릴 C3~C8 시클로알킬 또는 C3~C8 헤테로시클로 알킬이며;
    상기 X가 O인 경우에는 R1은 X에 치환되지 않는다.)
  2. 제1항에 있어서, 상기 A는
    Figure 112008034138449-PAT00039
    ,
    Figure 112008034138449-PAT00040
    ,
    Figure 112008034138449-PAT00041
    , 비치환 또는 치환된 퀴놀린, 또는 비치환 또는 치환된 이소퀴놀린이고,
    여기서, 상기 R1 및 R2는 각각 수소, 비치환 또는 치환된 C5~C6 시클로알킬, C5~C6 아릴, C5~C6 아릴 C5~C6 시클로알킬, C5~C6 헤테로시클로알킬 또는
    Figure 112008034138449-PAT00042
    이고;
    이때 R3은 비치환 또는 치환된 C1-C6 직쇄 또는 측쇄 알킬, C1-C6 알콕시, C5~C6 시클로알킬, C5~C6 아릴, C5~C6 아릴 C5~C6 시클로알킬 또는 C5~C6 헤테로시클로알킬인 것을 특징으로 하는 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항에 있어서, 상기 A는
    Figure 112008034138449-PAT00043
    ,
    Figure 112008034138449-PAT00044
    ,
    Figure 112008034138449-PAT00045
    , 3-퀴놀린 또는 4-이소퀴놀린이고,
    여기서 R1 및 R2는 각각 수소,
    Figure 112008034138449-PAT00046
    Figure 112008034138449-PAT00047
    및
    Figure 112008034138449-PAT00048
    으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 피리딘 유도체는
    1) 3-벤즈옥사졸릴-5-(4-벤조일-피페라진-1-일)피리딘-2-아민;
    2) 3-벤즈옥사졸릴-5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)피리딘-2-아민;
    3) 3-벤즈옥사졸릴-5-{4-피페리딘-4-일카보닐)피페라진-1-일}피리딘-2-아민; 및
    4) 3-벤즈옥사졸릴-5-{4-피페리딘-3-일카보닐)피페라진-1-일}피리딘-2-아민으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 하기 반응식 1로 표시되는 바와 같이,
    출발물질인 화학식 2의 화합물을 금속 존재 하에 화학식 3의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물을 탈보호반응시켜 화학식 1의 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 제1항의 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    [반응식 1]
    Figure 112008034138449-PAT00049
    (상기 반응식 1에서,
    X, R1 및 R2는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, n은 1-3의 정수이고, 화학식 1a는 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, NaOt-Bu: 나트륨 3차부톡사이드, BINAP: 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'바이나프틸, Pd2dpa3: 트리스(디벤질리덴아세톤)이팔라듐(0), TFA: 트리플루오로아세트산을 의미한다)
  6. 하기 반응식 2로 표시되는 바와 같이,
    화학식 1b의 화합물을 R3-CO2H 또는 R3-COCl과 반응시켜 화학식 5의 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 5의 화합물을 탈보호반응시켜 화학식 1c의 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 제1항의 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    [반응식 2]
    Figure 112008034138449-PAT00050
    (상기 반응식 2에서,
    R3은 화학식 1에서 정의한 바와 같고, n은 1-3의 정수이고, 화학식 1b 및 1c는 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, EDAC:1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염, Et3N:트리에틸아민, TFA: 트리플루오로아세트산을 의미한다)
  7. 하기 반응식 3으로 표시되는 바와 같이,
    화학식 6의 화합물을 염기성 처리시켜 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 7의 화합물을 직접 치환반응시키거나 중간체인 화학식 9의 화합물을 생성시킨 후에 치환반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 8의 화합물을 탈보호반응시켜 화학식 1d의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하는 제1항의 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    [반응식 3]
    Figure 112008034138449-PAT00051
    (상기 반응식 3에서,
    R3은 화학식 1에서 정의한 바와 같고, n은 1-3의 정수이고, 화학식 1d는 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이고, EDAC, Et3N 및 TFA는 상기 반응식 2에서 정의한 바와 같다)
  8. 하기 반응식 4로 표시되는 바와 같이,
    화학식 2의 화합물과 화학식 10의 화합물을 스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction)을 수행하여 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(단계 1); 및
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 11의 화합물을 탈보호반응시켜 화학식 1e의 화합물을 제조하는 단계(단계 2)를 포함하는 제1항의 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    [반응식 4]
    Figure 112008034138449-PAT00052
    (상기 반응식 4에서,
    A는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, n은 1-3의 정수이고, 화학식 1e는 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다)
  9. 하기 반응식 5로 표시되는 바와 같이,
    화학식 2의 화합물을 스즈키 커플링 반응(Suzuki coupling reaction)시켜 화학식 12의 중간체 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 12의 화합물을 할로겐을 가지는 A 화합물과 스즈키 커플링 반응시켜 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(단계 2); 및
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 11의 화합물을 탈보호반응시켜 화학식 1e의 화합물을 제조하는 단계(단계 3)를 포함하는 제1항의 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 제조방법.
    [반응식 5]
    Figure 112008034138449-PAT00053
    (상기 반응식 5에서,
    A는 화학식 1에서 정의한 바와 같고, n은 1-3의 정수이고, 화학식 1e는 화학식 1의 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이다)
  10. 제1항의 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 유효성분으로 함유하는 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 상기 벤즈옥사졸로 치환된 피리딘 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 단백질 키나아제를 억제하여 세포의 증식을 억제하는 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 단백질 키나아제는 c-Met인 것을 특징으로 하는 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  13. 제10항에 있어서, 상기 이상세포 성장 질환은 폐암, 뼈암, 췌장암, 피부암, 두경부암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문 주위 암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 나팔관 암, 자궁내막 암, 자궁경부암, 질암, 외음부암, 호지킨병, 식도암, 소장암, 내분비계암, 갑상선암, 부갑상선암, 부신암, 연조직 육종, 요도암, 음경암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구 림프종, 방광암, 신장 또는 수뇨관 암, 신세포암, 신우암, 중추 신경계(CNS) 종양, 1차 CNS 림프종, 척수 종양, 뇌간 신경교종 및 뇌하수체 선종으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  14. 제10항에 있어서, 상기 이상세포 성장질환은 건선, 양성 전립선 비대 또는 망막증인 것을 특징으로 하는 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  15. 제10항에 있어서, 상기 이상세포 성장질환은 양성 증식성 질환인 것을 특징으로 하는 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 양성 증식성 질환은 섬유선종, 경화성 선질환 또는 유두종인 것을 특징으로 하는 이상세포 성장 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물.
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