CN105541732B - 一种β‑拉帕醌衍生物及其制备方法和医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种β‑拉帕醌衍生物及其制备方法和医药用途。本发明的β‑拉帕醌衍生物为β‑拉帕醌与二氢嘧啶硫酮的杂合体，具有较强的抗癌活性，代谢稳定性和好的选择性；体外细胞毒试验表明该化合物对测试癌细胞有较强的抑制作用；NQO1活性测试表明该化合物为NQO1的有效底物，可在NQO1介导下，通过氧化还原反应循环，产生大量活性氧，诱导氧化应激，选择性杀灭肿瘤细胞，可作为靶向NQO1的抗癌先导化合物进一步开发；本发明的制备方法具有条件温和、操作简单等优点。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种β-拉帕醌衍生物，包括这个化合物制备方法及作为NQO1靶向抗癌药物的应用。
背景技术
恶性肿瘤严重威胁着人类的健康, 攻克和治愈恶性肿瘤已成为当今世界各国药物研究的热点之一, 寻找高效、低毒和特异性强的抗肿瘤药物依然是抗肿瘤药物研究的主要方向。醌氧化还原酶（NQO1）为体内一种重要的Ⅱ相反应酶，通过去电子还原反应参与机体内外源物质代谢过程，具有化学保护和生物激活作用。由于NQO1在肿瘤细胞的高表达及其生物活化的特性, 它被认为是治疗多种肿瘤的潜在分子靶标。β-拉帕醌，化学名为3,4-二氢-2,2-二甲基-2H-萘并[1,2-b]-吡喃-5,6-二酮，是一个最有前景的NQO1靶向药物，它是有效的NQO1底物，可以在NQO1介导下，通过氧化还原循环反应，产生活性氧自由基，诱导氧化应激，显著地杀灭NQO1表达的癌细胞。目前，该化合物已进入二期临床研究。
二氢嘧啶酮类化合物是一类非常重要的杂环化合物，它们拥有抗炎、抗病毒、抗氧化、抗高血压和抗癌等多种活性。二氢嘧啶酮这一分子骨架广泛存在与于药物分子和天然化合物中，例如：Monastrol，Dimethylenastron, Batzeladine B, SQ 32926等。
近年来，在药效团或活性化合物之间进行合理的分子杂合，作为药物发现的新策略，受到合成化学及药物化学家极大的重视。杂合体化合物一般具有比母体化合物更好的亲和力和药理作用，是发现具有自主知识产权新化学实体药物的有效途径。本发明的创新之处在于合成了一种β-拉帕醌与二氢嘧啶硫酮的杂合体，该化合物目前尚未有报道。体外细胞毒试验表明该化合物对测试癌细胞有较强的抑制作用，NQO1活性实验表明，该化合物与NQO1具有较高的亲和性，能被NQO1活化，产生活性氧自由基，选择性杀灭肿瘤细胞，可作为靶向NQO1的抗癌药物进一步开发。
发明内容
本发明的目的在于提供一种β-拉帕醌衍生物。
本发明的另一目的在于提供所述β-拉帕醌衍生物的制备方法和医药用途。
为了实现本发明目的，本发明的β-拉帕醌衍生物，其为具有式I所示结构的化合物：
(I)。
具体地说，本发明的β-拉帕醌衍生物为1,2,3,4-四氢2-硫代苯并[h]喹唑啉-5,6-二酮，分子式：C12H8N2O2S、分子量：244.27、外观：橙黄色固体。
本发明还提供上述β-拉帕醌衍生物的制备方法，其为在氩气保护下，将化合物4-氨基-3-(氨乙基)萘-1-酚溶于溶于二氯甲烷中，并将此溶液用冰浴冷却至0 ℃，在10分钟内逐滴加入硫代羰基二咪唑溶于二氯甲烷的溶液，滴加完成后，温度升至室温，反应5-7小时，反应完成后，蒸除溶剂，用少量乙醇洗涤，得相应的淡黄色固体，加入相应丙酮溶解，并将此溶液用冰浴冷却至0 ℃，将溶于0.06M NaH2PO4的费米盐滴加入到反应液，控制温度在10 ℃以下反应1-3小时，过滤，水洗得橙黄色红色固体。
本发明制备方法的反应式为：
本发明提供的上述β-拉帕醌衍生物为双电子氧化还原酶NQO1的有效底物，可制备治疗恶性肿瘤的NQO1靶向药物。
本发明的优点及有益效果在于：
1．本发明的β-拉帕醌衍生物具有β-拉帕醌与二氢嘧啶硫酮的结构，结构新颖，具有较强的抗癌活性和好的选择性；
2．本发明化合物的抗肿瘤活性和成药性优于β-拉帕醌；
3．与NQO1的分子对接实验和NQO1活性实验表明，该化合物与NQO1具有较高的亲和性，能被NQO1活化，产生活性氧自由基，选择性杀灭肿瘤细胞，可作为靶向NQO1的抗癌药物进一步开发；
4．本发明的制备方法具有条件温和、操作简单等优点。
具体实施方式
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1化合物的合成
在氩气保护下，将化合物4-氨基-3-(氨乙基)萘-1-酚 (940 mg, 5.0 mmol)溶于20 mL二氯甲烷中，并将此溶液用冰浴冷却至0 ℃。在10分钟内逐滴加入硫代羰基二咪唑(978 mg, 5.5 mmol)溶于20 mL二氯甲烷的溶液，滴加完成后，温度升至室温，反应5小时。反应完成后，蒸除溶剂，用少量乙醇洗涤，得相应的淡黄色固体。加入20mL丙酮溶解，并将此溶液用冰浴冷却至0 ℃。将溶于200 mL0.06 M NaH2PO4的费米盐3.34 g滴加入到反应液，控制温度在10 ℃以下反应2小时，过滤，水洗得橙黄色红色固体I 538 mg，产率为32 %。
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 9.93 (s, 2H), 8.05-7.92 (m, 2H), 7.88-7.84(m, 2H), 5.23(s, 2H); m/z(EI-MS): 244[M]+ 。
实施例2体外抗肿瘤活性试验
采用MTT法测试目标化合物的抗肿瘤活性。以人肝癌细胞 HepG2 为测试细胞株，选用对数生长期的贴壁肿瘤细胞，用胰酶消化后，用含10％小牛血清的RPMI l640培养基配成5000个/mL的细胞悬液，接种在96孔培养板中，每孔接种200 μL，37 ℃，5％CO2 培养24小时。设立阴性对照组，阳性对照组及给药组。实验组换新的含不同浓度被测样品的培养基，对照组则换含等体积溶剂的培养基，阳性对照组给予阳性对照药阿霉素（用完全培养基稀释至浓度为10 μmol·L- 1），每组设3-5平行孔，37 ℃，5％CO2 培养4-5 天。弃去上清液，每孔加入200 μL新鲜配制的含0.2 mg/mL MTT的无血清培养基。37 ℃继续培养4小时。小心弃上清，并加入200 μL DMSO，用微型超声振荡器混匀后，在酶标仪上以试验波长为570 nm，参比波长为450 nm测定光密度值。按下式计算药物对肿瘤细胞生长的抑制率：肿瘤细胞生长抑制率％＝(1-OD实验/OD对照) ×100％。 以1,2,3,4-四氢2-硫代苯并[h] 喹唑啉-5,6-二酮的不同浓度对肿瘤细胞生长抑制率作图可得到剂量反应曲线，从中求出样品的半数杀伤浓度IC50。其IC50值为3.59 μM。
实施例3 NQO1活性测试
1 mL的反应体系中含有25 mM Tris/HCl(pH 7.4), 0.7 mg/mL牛血清白蛋白,0.1% Tween-20, 200 μM NADH, 77 μM Cytochrome c, 2 μg 重组人NQOl和1,2,3,4-四氢2-硫代苯并[h]喹唑啉-5,6-二酮(25 μM )。设定检测波长550nnm，在室温下，加入NADH 启动反应，从反应曲线的初始线性部分计算还原速率，通过细胞色素c摩尔吸光系数换算（21.1 mM-1 cm-1），结果表示为μmol还原型细胞色素c/min/mg NQOl。从细胞色素 c 量的变化可以判断化合物产生活性氧的能力，化合物在酶水平产生活性氧的速率为1143±62 μmol还原型细胞色素c/min/mg NQOl。
实施例4分子对接试验
采用ChemBioDraw Ultra 12.0画出小分子1,2,3,4-四氢2-硫代苯并[h]喹唑啉-5,6-二酮的结构，然后用ChemBio3D Ultra 12.0使用MMFF94力场进行优化。NQO1(PDB ID:2F1O）和化合物均使用AutodockTools 1.5.6转化为PDBQT格式。采用Autodock vina 1.1.2进行分子对接研究。NQO1的坐标设置为：center_x = 11.549，center_y = 11.875，center_z = -6.018；size_x = 15，size_y = 15，size_z = 15。参数exhaustiveness 设置为20。除了特别说明，其他参数均采用默认值。最后，选取打分值最高的构象用PyMoL 1.7进行结果分析(图1)。由图1可以看到，化合物与辅酶FAD处于平行的状态，形成强烈的π-π堆积作用。此外，氢键是化合物和NQO1之间的主要相互作用。详细分析可以得到，化合物的5-位羰基氧可以与氨基酸残基Tyr128形成氢键相互作用，而6-位的羰基氧可以与氨基酸残基Tyr126和Tyr128形成双重氢键作用。
附图说明：图1 是1 ,2 ,3 ,4-四氢2-硫代苯并[h]喹唑啉-5 ,6-二酮和NQO1的分子对
接，其中虚线为形成的氢键。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在
本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因
此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改。
Claims (3)
1.一种β-拉帕醌衍生物，其特征在于，其为具有式I所示结构的化合物：
(I)。
2.制备权利要求1所述β-拉帕醌衍生物的方法，其特征在于，在氩气保护下，将化合物4-氨基-3-(氨乙基)萘-1-酚溶于溶于二氯甲烷中，并将此溶液用冰浴冷却至0 ℃，在10分钟内逐滴加入硫代羰基二咪唑溶于二氯甲烷的溶液，滴加完成后，温度升至室温，反应5-7小时，反应完成后，蒸除溶剂，用少量乙醇洗涤，得相应的淡黄色固体，加入相应丙酮溶解，并将此溶液用冰浴冷却至0 ℃，将溶于0.06 M NaH2PO4的费米盐滴加入到反应液，控制温度在10 ℃以下反应1-3小时，过滤，水洗得橙黄色红色固体。
3.权利要求1的化合物用于制备治疗恶性肿瘤的药物的用途。
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