CN105960249B - 胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化药物制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化药物制剂。具体地，本申请涉及包含(a)至少一种胰岛素类似物和/或衍生物；和(b)Zn(II)；和(c)山梨醇；和(d)任选的鱼精蛋白的药物制剂。

Description

胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的稳定化药物制剂
技术领域
本发明涉及至少一种胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的药物制剂、用于制备所述至少一种胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的药物制剂的方法以及相关试剂盒。本发明还涉及至少一种胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的药物制剂以及相关试剂盒，其用于治疗糖尿病、高血糖症，和/或用于降低血糖水平。本发明还涉及医学装置，其用于将至少一种胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的药物制剂给药至动物和/或人类。
背景技术
糖尿病是一种几乎完全丧失利用葡萄糖的能力的代谢病症。
数十年来，胰岛素已被用于治疗糖尿病。已开发出数种胰岛素制剂，例如胰岛素锌悬浮液(含有Zn(II))、含有鱼精蛋白的制剂等。此外，通过发展出速效胰岛素类似物(例如门冬胰岛素(insulin aspart)、赖脯胰岛素(insulin lispro)、赖谷胰岛素(insulinglulisine))以及长效胰岛素类似物和衍生物(例如地特胰岛素(insulin detemir)、德谷胰岛素(insulin degludec)、甘精胰岛素(insulin glargin))，活性药物成分胰岛素本身已经被修饰。速效胰岛素制剂通常是胰岛素溶液，而长效胰岛素制剂可以是含有呈晶体和/或无定型形式的胰岛素的悬浮液，其中所述形式是通过单独添加锌盐或通过添加鱼精蛋白或通过二者的组合而沉淀的。
胰岛素制剂的化学和物理稳定性至为重要。胰岛素制剂通常是通过使用笔型注射装置或胰岛素泵来施用的，其中所述胰岛素制剂被储藏在药筒中，直到整个药筒变空。胰岛素制剂也可以储藏在小瓶内，对于制剂的整个储藏期间的化学以及物理稳定性而言，需要稳定的制剂。
胰岛素、胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的化学和/或物理稳定性极大地取决于药物制剂，例如溶剂、pH值与赋形剂。Brange等人(Acta Pharm,Nord.4(3),pp.149-158,1992)公开了与胰岛素化学稳定性有关的几种观点。WO2004/080480公开了包含经酸稳定化的胰岛素的药物制剂。GB 835,638公开了具有延长效用的胰岛素结晶悬浮液。WO 98/56406公开了稳定的胰岛素制剂。US 6,489,292公开了不含苯酚及甲酚的稳定水性胰岛素制剂。US6,211,144公开了用于肺部递送的稳定浓缩胰岛素制剂。Bhatt等(PharmaceuticalResearch,Vol.7,No.6,pp.593-599,1990)公开了肽降解的化学途径。Patel等(Pharmaceutical Research,Vol.7,No.7,pp.703-711,1990)公开了肽降解的化学途径。Tyler-Cross等(The Journal of Biological Chemistry,Vol.266,No.33,Issue ofNovember 25,pp.22549-22556,1991)公开了氨基酸序列、缓冲剂以及离子强度对于天冬酰胺残基在小肽中去酰胺化的速率与机制的影响。GB 840,870公开了胰岛素制剂中的或有关的改进。US 6,852,694公开了经稳定化的胰岛素制剂。Galloway等(Diabetes-The Journalof the American Diabetes Association,Vol.21,No.Suppl.2,pp.637-648,1972)公开了新形式的胰岛素。Jackson等公开了关于中性普通胰岛素的几种观点(Diabetes-TheJournal of theAmerican Diabetes Association,Vol.21,No.4,pp.235-245,1972)。Lill(Pharmazie in unserer Zeit,No.1,pp.56-61,2001)公开了关于胰岛素制剂的一般性观点。医学产品
Figure BDA0001043295570000021
H Normal 3mL Pen的德文产品说明书公开了含有人类胰岛素、间甲酚、甘油、水和任选地含有用于pH调节的盐酸与氢氧化钠的制剂。医学产品
Figure BDA0001043295570000022
的德文产品说明书公开了含有人胰岛素、氯化锌、甘油、间甲酚、水和任选的pH调节用氢氧化钠和盐酸的制剂。医学产品
Figure BDA0001043295570000023
的FDA标签公开了含有甘精胰岛素、锌、间甲酚、甘油85％、聚山梨酯20和注射用水的制剂，其中通过添加盐酸和/或氢氧化钠水溶液调节pH至约4。医学产品
Figure BDA0001043295570000024
的FDA标签公开了含有赖脯胰岛素、甘油、磷酸氢二钠、间甲酚、氧化锌、苯酚和注射用水的制剂，其中通过添加盐酸和/或氢氧化钠水溶液调节pH至7.0-7.8。医学产品
Figure BDA0001043295570000025
的FDA标签公开了含有赖谷胰岛素、间甲酚、氨丁三醇、氯化钠、聚山梨酯20和注射用水的制剂，其中通过添加盐酸和/或氢氧化钠水溶液调节pH至7.0-7.8。
胰岛素、胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物在水性介质中的溶解性取决于pH值。例如，显示最低溶解性与等电点接近，所述等电点对于人胰岛素来说约在pH 5.3和5.4左右。可以在低于4或高于7的pH值处观察到极佳溶解性。但是，胰岛素在强酸条件和强碱条件下遭受降解。因此，含有胰岛素、胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物的大多数医学产品具有7.2-7.4的pH值，且大多使用缓冲剂来达到pH并将其维持在这个范围内。
目前出乎意料地发现包含至少一种胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物且包含山梨醇的替代性水性药物制剂显示出优异的化学与物理稳定性，使得此水性药物制剂有资格作为具有限定储藏期的医学产品。
发明内容
本发明的一个实施方案涉及一种药物制剂，其包含
(a)至少一种胰岛素类似物和/或衍生物；和
(b)Zn(II)；和
(c)山梨醇；和
(d)任选的鱼精蛋白。
在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含山梨醇，其存在浓度足以将本发明的水性药物制剂的渗透压调节至以下范围内：200mOsmol/kg至350mOsmol/kg、200mOsmol/kg至300mOsmol/kg、230mOsmol/kg至290mOsmol/kg、或者260mOsmol/kg。
在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂是水性药物制剂。
在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含至少一种胰岛素类似物和/或衍生物，其具有4.0-6.0、4.5-6.0、4.5-5.5、5.0-5.5、5.0-5.2或5.1的等电点(IEP)。
在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂具有以下pH值范围：6.0-9.0、6.5-8.5、7.0-8.0、7.0-7.8、7.1-7.6，或者7.2、7.3、7.4或7.5，或者7.4。
在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含至少一种胰岛素类似物，其选自门冬胰岛素、赖脯胰岛素和/或赖谷胰岛素。在一个实施方式中，根据本发明的药物制剂包含胰岛素类似物，其为赖脯胰岛素。在一个实施方式中，根据本发明的药物制剂包含胰岛素类似物，其为门冬胰岛素。在一个实施方式中，根据本发明的药物制剂包含胰岛素类似物，其为赖谷胰岛素。
在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含胰岛素衍生物，其选自地特胰岛素和/或德谷胰岛素。在一个实施方式中，根据本发明的药物制剂包含胰岛素衍生物，其为地特胰岛素。在一个实施方式中，根据本发明的药物制剂包含胰岛素衍生物，其为德谷胰岛素。
在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含以以下浓度存在的至少一种胰岛素类似物和/或衍生物：10U/mL至1000U/mL、10U/mL至600U/mL、10U/mL至300U/mL、50U/mL至300U/mL或者100U/mL。
在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含以以下浓度存在的胰岛素类似物和/或衍生物：60至6000nmol/mL、60nmol/mL至3600nmol/mL、60nmol/mL至1800nmol/mL、300nmol/mL至1800nmol/mL或者600nmol/mL。
在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含以以下浓度存在的Zn(II)：0.0100mg/mL至0.0600mg/mL、0.0150mg/mL至0.0500mg/mL、0.0150mg/mL至0.0300mg/mL、0.0150mg/mL至0.0200mg/mL、0.0190mg/mL至0.0200mg/mL、或者0.0196mg/mL。
在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含氯化锌(ZnCl2)或氧化锌(ZnO)或乙酸锌(无水:C4H6O4Zn或脱水C4H6O4Zn x 2H2O)。
在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含以以下浓度存在的Zn(II)：0.0100mg/100U至0.0600mg/100U、0.0150mg/100U至0.0500mg/100U、0.0150mg/100U至0.0300mg/100U、0.0150mg/100U至0.0200mg/100U、0.0190mg/100U至0.0200mg/100U、或者0.0196mg/100U。
在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂还包含氯化钠。
在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含以以下浓度存在的氯化钠：0.01mg/mL至15mg/mL、0.1mg/mL至15mg/mL、0.1mg/mL至10mg/mL、1mg/mL至10mg/mL、2.0mg/mL至10mg/mL、3.0mg/mL至9.0mg/mL、4.0mg/mL至9.0mg/mL、5.0mg/mL至9.0mg/mL、6.0mg/mL至9.0mg/mL、6.8mg/mL至8.3mg/mL、6.9mg/mL、7.0mg/mL、7.1mg/mL、7.2mg/mL、7.3mg/mL、7.4mg/mL、7.5mg/mL、7.6mg/mL、7.7mg/mL、7.8mg/mL、7.9mg/mL、8.0mg/mL、8.1mg/mL、8.2mg/mL或8.3mg/mL、或者6.8mg/mL。
在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂还包含缓冲剂。
在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂还包含缓冲剂，其选自2-氨基-2-羟基甲基-丙-1,3-二醇(TRIS)、磷酸盐、柠檬酸或柠檬酸盐、乙酸及其盐、甘氨酰甘氨酸和甲硫氨酸。在一个实施方案中，根据本发明的药物制剂还包含缓冲剂，其为磷酸盐或Na2HPO4或Na2HPO4 x 7H2O。
在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含以以下浓度存在的鱼精蛋白或硫酸鱼精蛋白：0.10、0.15、0.20、0.25、0.30、0.32、0.35、0.40、0.45或0.5mg/mL。
在另一个实施方案中，本发明的药物制剂包含稳定剂，其在一个实施方案中是表面活性剂，去水山梨醇单月桂酸酯的聚氧乙烯衍生物(例如聚山梨醇酯20)、油酸的聚乙氧基乙烯(polyethoxylethylene)衍生物(例如聚山梨醇酯80)、泊洛沙姆(其为聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)，或聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80或其混合物。在另一个实施方案中，所述稳定剂，在一个实施方案中是表面活性剂，去水山梨醇单月桂酸酯的聚氧乙烯衍生物(例如聚山梨醇酯20)、油酸的聚乙氧基乙烯衍生物(例如聚山梨醇酯80)、泊洛沙姆(其为聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)，或聚山梨醇酯20或聚山梨醇酯80或其混合物，以0.01-0.05mg/mL的浓度或以0.010mg/mL、0.015mg/mL、0.020mg/mL、0.025mg/mL、0.03mg/mL，或0.02mg/mL的浓度存在。
在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含超过一种胰岛素类似物和/或衍生物，其中一种胰岛素类似物和/或衍生物是速效胰岛素，且一种胰岛素类似物和/或衍生物是长效胰岛素。在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含选自以下的速效胰岛素：门冬胰岛素、赖脯胰岛素和/或赖谷胰岛素，以及选自以下的长效胰岛素：甘精胰岛素、地特胰岛素和/或德谷胰岛素。
在另一个实施方案中，本发明的药物制剂包含一种或多种其他活性药物成分。在一个实施方案中，所述其他活性药物成分是抗糖尿病剂。在另一个实施方案中，本发明的药物制剂包含一种或多种抗糖尿病剂，所述其他活性药物成分选自下组：GLP-1受体激动剂、GLP-1受体/胰高血糖素受体双重激动剂、人FGF-21、FGF-21类似物、FGF-21衍生物、胰岛素、人胰岛素、胰岛素类似物，以及胰岛素衍生物。在另一个实施方案中，本发明的药物制剂包含一种或多种选自下组的其他活性药物成分：胰岛素与胰岛素衍生物、GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂、聚合物结合的GLP-1与GLP-1类似物、GLPl/GIP双重激动剂、GLP1/胰高血糖素受体双重激动剂、PYY3-36或其类似物、胰多肽或其类似物、胰高血糖素受体激动剂或拮抗剂、GIP受体激动剂或拮抗剂、饥饿素拮抗剂或反向激动剂、类爪蟾肽(Xenin)与其类似物、DDP-IV抑制剂、SGLT2抑制剂、SGLT2/SGLT1双重抑制剂、双胍类、噻唑烷二酮类、PPAR双重激动剂、磺酰脲、氯茴苯酸类(meglitinides)、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰淀素(amylin)与胰淀素类似物、GPR119激动剂、GPR40激动剂、GPR120激动剂、GPR142激动剂、全身性或低吸收性TGR5激动剂、塞克洛瑟(Cycloset)、11-β-HSD抑制剂、葡萄糖激酶活化剂、DGAT抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶1抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶抑制剂、糖原合成酶激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、α2-拮抗剂、CCR-2拮抗剂、葡萄糖转运蛋白-4调节剂、生长激素抑制素受体3激动剂、HMG-CoA-还原酶抑制剂、贝特类、烟酸及其衍生物、烟酸受体l激动剂、PPAR-(α、γ或α/γ)激动剂或调节剂、PPAR-δ激动剂、ACAT抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆酸结合物质、IBAT抑制剂、MTP抑制剂、PCSK9调节剂、通过肝脏选择性甲状腺激素受体β激动剂的LDL受体上调节剂、HDL-升高化合物、脂质代谢调节剂、PLA2抑制剂、ApoA-I增强剂、胆固醇合成抑制剂、脂质代谢调节剂、Ω-3脂肪酸及其衍生物、治疗肥胖症的活性物质、如***(sibutramine)、特素芬辛(tesofensine)、奥利司他(orlistat)、CB-1受体拮抗剂、MCH-1拮抗剂、MC4受体激动剂与部分激动剂、NPY5或NPY2拮抗剂、NPY4激动剂、β-3-激动剂、瘦蛋白或瘦蛋白模拟物、5HT2c受体激动剂或丁氨苯丙酮(bupropione)/那曲酮(naltrexone)(CONTRAVE)、丁氨苯丙酮/唑尼沙胺(zonisamide)(EMPATIC)、丁氨苯丙酮/芬特明(phentermine)或普兰林肽(pramlintide)/美曲普汀(metreleptin)的组合、QNEXA(芬特明+托吡酯(topiramate))、脂酶抑制剂、血管生成抑制剂、H3拮抗剂、AgRP抑制剂、三重单胺摄取抑制剂(去甲肾上腺素与乙酰胆碱)、MetAP2抑制剂、钙离子通道阻断剂地尔硫
Figure BDA0001043295570000061
(diltiazem)的鼻制剂、针对成纤维细胞生长因子受体4生成的反义寡核苷酸、抗增殖蛋白(prohibitin)靶向肽-1、用于影响高血压、慢性心脏衰竭或动脉粥样硬化的药物、如血管紧张素II受体拮抗剂、ACE抑制剂、ECE抑制剂、利尿剂、β-阻断剂、钙拮抗剂、中枢作用高血压药、α-2肾上腺素能受体拮抗剂、中性内肽酶抑制剂、血小板聚集抑制剂。
在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含超过一种胰岛素类似物和/或衍生物，其中一种胰岛素类似物和/或衍生物是速效胰岛素，且一种胰岛素类似物和/或衍生物是长效胰岛素。在一个实施方案中，所述速效胰岛素选自门冬胰岛素、赖脯胰岛素和/或赖谷胰岛素，且其中所述长效胰岛素选自地特胰岛素和/或德谷胰岛素。
在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含：(a)3.5mg/mL门冬胰岛素；和(b)31.62mg/mL山梨醇；和(c)1.72mg/mL间甲酚；和(d)1.50mg/mL苯酚；和(e)0.0196mg/mL Zn(II)；和(f)0.58mg/mL氯化钠；和(g)1.88mg/mL Na2HPO4 x 7H2O；和(h)调节pH至7.4的氢氧化钠和/或盐酸；和(i)水。
在另一实施方案中，根据本发明的药物制剂包含：(a)3.5mg/mL门冬胰岛素；和(b)31.62mg/mL山梨醇；和(c)1.72mg/mL间甲酚；和(d)1.50mg/mL苯酚；和(e)0.0196mg/mL Zn(II)；和(f)0.58mg/mL氯化钠；和(g)1.88mg/mL Na2HPO4 x 7H2O；和(h)0.1mg/mL至0.5mg/mL鱼精蛋白；i)调节pH至pH 7.1-7.6范围内的氢氧化钠和/或盐酸，和(j)水。
本发明还提供了一种药物制剂，其用于治疗糖尿病、高血糖症和/或用于降低血糖水平。
本发明还提供一种制备本发明的药物制剂的方法，其中所述组分以溶液或悬浮液的形式混合在一起，调整所需的pH并且用水补足混合物至最终体积。
本发明还涉及一种试剂盒或组合，其包含分开包装的本发明药物制剂和医学装置。在一个实施方案中，该医学装置选自下组：注射器、胰岛素注射***、胰岛素输注***、胰岛素泵、胰岛素笔型注射装置。
本发明还涉及一种试剂盒或组合，其包含分开包装的本发明药物制剂、至少一种其他活性药物成分和任选的医学装置。在一个实施方案中，该医学装置选自下组：注射器、胰岛素注射***、胰岛素输注***、胰岛素泵、胰岛素笔型注射装置。
本发明还涉及一种试剂盒或组合，其包含分开包装的本发明药物制剂、至少一种其他活性药物成分和任选的医学装置，其中所述其他活性药物成分是抗糖尿病剂。
本发明还涉及一种试剂盒或组合，其包含分开包装的本发明药物制剂、至少一种其他活性药物成分和任选的医学装置，其中所述其他活性药物成分是选自下组的抗糖尿病剂：GLP-1受体激动剂、GLP-I受体/胰高血糖素受体双重激动剂、人FGF-21、FGF-21类似物、FGF-21衍生物、胰岛素、人胰岛素、胰岛素类似物，以及胰岛素衍生物。在另一个实施方案中，本发明药物制剂包含一种或多种选自下组的其他活性药物成分：胰岛素和胰岛素衍生物、GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂、聚合物结合的GLP-1与GLP-1类似物、GLPl/GIP双重激动剂、GLP1/胰高血糖素受体双重激动剂、PYY3-36或其类似物、胰多肽或其类似物、胰高血糖素受体激动剂或拮抗剂、GIP受体激动剂或拮抗剂、饥饿素拮抗剂或反向激动剂、类爪蟾肽(Xenin)与其类似物、DDP-IV抑制剂、SGLT2抑制剂、SGLT2/SGLT1双重抑制剂、双胍类、噻唑烷二酮类、PPAR双重激动剂、磺酰脲、氯茴苯酸类、α-葡萄糖苷酶抑制剂、胰淀素与胰淀素类似物、GPR119激动剂、GPR40激动剂、GPR120激动剂、GPR142激动剂、全身性或低吸收性TGR5激动剂、塞克洛瑟(Cycloset)、11-β-HSD抑制剂、葡萄糖激酶活化剂、DGAT抑制剂、蛋白质酪氨酸磷酸酶1抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-1,6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶抑制剂、糖原合成酶激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、α2-拮抗剂、CCR-2拮抗剂、葡萄糖转运蛋白-4调节剂、生长激素抑制素受体3激动剂、HMG-CoA-还原酶抑制剂、贝特类、烟酸及其衍生物、烟酸受体l激动剂、PPAR-(α、γ或α/γ)激动剂或调节剂、PPAR-δ激动剂、ACAT抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆酸结合物质、IBAT抑制剂、MTP抑制剂、PCSK9调节剂、通过肝脏选择性甲状腺激素受体β激动剂的LDL受体上调节剂、HDL-升高化合物、脂质代谢调节剂、PLA2抑制剂、ApoA-I增强剂、胆固醇合成抑制剂、脂质代谢调节剂、Ω-3脂肪酸及其衍生物、治疗肥胖症的活性物质如***、特素芬辛、奥利司他、CB-1受体拮抗剂、MCH-1拮抗剂、MC4受体激动剂与部分激动剂、NPY5或NPY2拮抗剂、NPY4激动剂、β-3-激动剂、瘦蛋白或瘦蛋白模拟物、5HT2c受体激动剂或丁氨苯丙酮/那曲酮(CONTRAVE)、丁氨苯丙酮/唑尼沙胺(EMPATIC)、丁氨苯丙酮/芬特明或普兰林肽/美曲普汀的组合、QNEXA(芬特明+托吡酯)、脂酶抑制剂、血管生成抑制剂、H3拮抗剂、AgRP抑制剂、三重单胺摄取抑制剂(去甲肾上腺素与乙酰胆碱)、MetAP2抑制剂、钙离子通道阻断剂地尔硫
Figure BDA0001043295570000081
的鼻制剂、针对成纤维细胞生长因子受体4生成的反义寡核苷酸、抗增殖蛋白(prohibitin)靶向肽-1、用于影响高血压、慢性心脏衰竭或动脉粥样硬化的药物、如血管紧张素II受体拮抗剂、ACE抑制剂、ECE抑制剂、利尿剂、β-阻断剂、钙拮抗剂、中枢作用高血压药、α-2肾上腺素能受体拮抗剂、中性内肽酶抑制剂、血小板聚集抑制剂。
本发明还涉及一种试剂盒或组合，其包含分开包装的本发明药物制剂、至少一种其他活性药物成分和任选的医学装置，其中所述试剂盒包含超过一种胰岛素类似物和/或衍生物，其中一种胰岛素类似物和/或衍生物是速效胰岛素，并且一种胰岛素类似物和/或衍生物是长效胰岛素。在一个实施方案中，所述速效胰岛素选自下组：门冬胰岛素、赖脯胰岛素和/或赖谷胰岛素，而其中所述长效胰岛素选自下组：甘精胰岛素、地特胰岛素和/或德谷胰岛素。
本发明还涉及一种试剂盒或组合，其包含分开包装的本发明药物制剂、至少一种其他活性药物成分和任选的医学装置，其用于治疗糖尿病、高血糖症和/或用于降低血糖水平。
在另一个实施方案中，本发明还涉及一种试剂盒或组合，其包含分开包装的本发明药物制剂、至少一种其他活性药物成分和任选的医学装置，其中本发明的药物制剂和其他活性药物成分(在一个实施方案中为抗糖尿病剂)是连续地、分开地、序贯地和/或逐步地施用的。
本发明还涉及使用医学装置将所述药物制剂施用于给动物和/或人的用途。在另一个实施方案中，所述医学装置选自注射器、胰岛素注射***、胰岛素输注***、胰岛素泵、胰岛素笔型注射装置。
具体实施方式
如本文所用，除非上下文另有清楚指明，否则单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包括复数的指代提述。因此，例如，提及含有“载体”的填充材料包括一种或多种载体，提及“添加剂”包括提及一种或多种此添加剂。
如本文所用，术语“活性药物成分”(API)包括任何药学活性的化学或生物化合物和其任何药学上可接受的盐和其任何混合物，其提供一些药理学作用并被用来治疗或预防病况。例示性的药学上可接受的盐包括盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸、马来酸、苹果酸、抗坏血酸、柠檬酸、酒石酸、扑酸(pamoic)、月桂酸、硬脂酸，棕榈酸、油酸、肉豆蔻酸、月桂基硫酸、萘磺酸、亚麻酸、亚油酸等等的盐。如本文所用，术语“活性药物成分”、“药物”、“活性剂”、“活性成分”、“活性物质”和“药物”意为同义词，即具有相同的意思。
在一个实施方案中，所述活性药物成分是抗糖尿病剂。抗糖尿病剂的实例能在Rote Liste 2012第12章中找到。抗糖尿病剂的例子包括但不限于(a)胰岛素、胰岛素类似物和胰岛素衍生物、(b)胰高血糖素样肽-1(GLP-1)及其类似物和受体激动剂、(c)GLP-1/GIP双重激动剂，和(d)GLP-1/胰高血糖素受体双重激动剂，如下文详细说明。
(a)胰岛素、胰岛素类似物和胰岛素衍生物
胰岛素、胰岛素类似物和胰岛素衍生物的例子包括但不限于甘精胰岛素
Figure BDA0001043295570000101
赖谷胰岛素
Figure BDA0001043295570000102
地特胰岛素
Figure BDA0001043295570000103
赖脯胰岛素
Figure BDA0001043295570000104
德谷胰岛素
Figure BDA0001043295570000105
门冬胰岛素
Figure BDA0001043295570000106
基础胰岛素和类似物(例如LY2605541、LY2963016)、聚乙二醇化赖脯胰岛素、
Figure BDA0001043295570000107
NN1045、胰岛素加
Figure BDA0001043295570000108
速效和短效胰岛素胰岛素(例如
Figure BDA0001043295570000109
PH20胰岛素、NN1218、
Figure BDA00010432955700001010
)、口服、可吸入、经皮与舌下胰岛素(例如
Figure BDA00010432955700001011
Figure BDA00010432955700001012
特戈胰岛素(insulin tregopil)、TPM-02/胰岛素、
Figure BDA00010432955700001013
Figure BDA00010432955700001014
口服胰岛素、ORMD-0801、NN1953、
Figure BDA00010432955700001015
)。另外还包括那些通过双功能性接头结合到白蛋白或另一蛋白质的胰岛素衍生物。
(b)胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂
GLP-1、GLP-1类似物和GLP-1受体激动剂的例子包括但不限于利西拉肽(lixisenatide)
Figure BDA00010432955700001016
艾塞那肽(exenatide/毒蜥外泌肽-4(exendin-4))(
Figure BDA00010432955700001017
利拉鲁肽
Figure BDA00010432955700001018
)、塞马鲁肽(semaglutide)、他司鲁肽(taspoglutide)、阿必鲁肽(albiglutide)、多拉鲁肽(dulaglutide)、r毒蜥外泌肽-4、CJC-1134-PC、PB-1023、TTP-054、HM-11260C、CM-3、GLP-1Eligen、ORMD-0901、NN9924、Nodexen、Viador-GLP-l、CVX-096、ZYOG-1、ZYD-1、MAR-701、ZP-2929、ZP-3022、CAM-2036、DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、艾塞那肽-XTEN和胰高血糖素-XTEN、AMX-8089+VRS-859和聚合物结合的GLP-I和GLP-1类似物。
(c)GLP-1/GIP双重激动剂
例如：MAR701、MAR-709、BHM081/BHM089/BHM098)。
(d)GLP-1/胰高血糖素受体双重激动剂
GLP-1/胰高血糖素受体双重激动的例子包括但不限于OAP-189(PF-05212389、TKS-1225)、TT-401/402、ZP2929、LAPS-HMOXM25、MOD-6030)。
可纳入本发明药物制剂的其他适合的活性药物成分包括但不限于下列：
其他胃肠肽，如肽YY 3-36(PYY3-36)或其类似物和胰多肽(PP)或其类似物。
胰高血糖素受体激动剂或拮抗剂、GIP受体激动剂或拮抗剂、饥饿素拮抗剂或反向激动剂及类爪蟾肽及其类似物。
二肽基肽酶-IV(DPP-4)抑制剂，例如：阿格列汀
Figure BDA0001043295570000111
利拉列汀
Figure BDA0001043295570000112
沙格列汀
Figure BDA0001043295570000113
西格列汀
Figure BDA0001043295570000114
西格列汀+二甲双胍/
Figure BDA0001043295570000115
埃达列汀(aildagliptin)、阿拉格列汀(anagliptin)、艾美列汀(aemigliptin)、替格列汀(tenegliptin)、美罗利汀(melogliptin)、曲格列汀(trelagliptin)、DA-1229、MK-3102、KM-223、KRP-104和Ari-2243。
钠依赖性葡萄糖转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，例如：卡格列净(canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)、瑞格列净(remogliflozin)、舍格列净(sergliflozin)、艾帕列净(empagliflozin)、伊格列净(ipragliflozin)、托格列净(tofogliflozin)(RO-4998452)、鲁格列净(luseogliflozin)、LX-4211、埃格列净(ertugliflozin)(PF-04971729)、EGT-0001442和DSP-3235。
SGLT2/SGLT1双重抑制剂。
双胍类(例如二甲双胍、丁双胍(buformin)、苯乙双胍(phenformin))、噻唑烷二酮类(thiazolidinediones)(例如吡格列酮(pioglitazone)、利格列酮(rivoglitazone)、罗格列酮(rosiglitazone)、曲格列酮(troglitazone))、PPAR双重激动剂(例如阿格列扎(aleglitazar)、莫格列扎(muraglitazar)、替格列扎(tesaglitazar))、磺酰脲(例如甲苯磺丁脲(tolbutamide)、格列本脲(glibenclamide)、格列美脲(glimepiride)/
Figure BDA0001043295570000116
格列甲嗪(glipizide))、氯茴苯酸类(例如纳格列奈(nateglinide)、瑞格列奈(repaglinide)、米格列奈(mitiglinide))、α-葡萄糖苷酶抑制剂(例如阿卡波糖(acarbose)、米格列醇(miglitol)、伏格列波糖(voglibose))、胰淀素和胰淀素类似物(例如普兰林肽
Figure BDA0001043295570000117
)。
G蛋白偶联受体119(GPR119)激动剂(例如GSK-1292263、PSN-821、MBX-2982、APD-597、ARRY-981)。
GPR40激动剂(例如TAK-875、TUG-424、P-1736、JTT-851、GW9508)。
GPR120激动剂和GPR142激动剂。
全身性或低吸收性的TGR5(GPBARl＝G蛋白偶联-胆酸受体1)激动剂(例如INT-777、XL-475、SB756050)。
溴麦角环肽(bromocriptine)/
Figure BDA0001043295570000121
11-β-羟基类固醇脱氢酶(11-β-HSD)抑制剂(例如LY2523199、BMS770767、RG-4929、BMS816336、AZD-8329、HSD-016、BI-135585)、葡萄糖激酶活化剂(例如PF-04991532、TTP-399、GKl-399、ARRY-403(AMG-151)、TAK-329、ZYGKl)、二酰甘油O-酰基转移酶(DGAT)抑制剂(例如普迪史塔(pradigastat)(LCQ-908)、LCQ-908)、蛋白酪氨酸磷酸酶1抑制剂(例如曲度奎明(trodusquemine)，葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、果糖-l,6-二磷酸酶抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、磷酸烯醇丙酮酸羧激酶抑制剂、糖原合成酶激酶抑制剂、丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂、α2肾上腺素能受体拮抗剂、2型C-C趋化因子受体(CCR-2)拮抗剂、葡萄糖转运蛋白-4调节剂和生长抑制素受体3激动剂(例如MK-4256)。
一种或多种降脂剂还适于作为活性药物成分，诸如例如：3-羟基-3-甲基戊二酰基-辅酶-A-还原酶(HMG-CoA-还原酶)抑制剂(例如辛伐他汀(simvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin))、贝特类(例如苯扎贝特(bezafibrate)、非诺贝特(fenofibrate))、烟酸及其衍生物(例如烟酸，包括烟酸的缓释制剂)、烟酸受体1激动剂(例如GSK-256073)、过氧化物酶体增殖物活化受体(PPAR-)(α，γ或α/γ)激动剂或调节剂(例如阿格列扎(aleglitazar))、PPAR-δ激动剂、乙酰基-CoA-乙酰基转移酶(ACAT)抑制剂(例如阿伐麦布(avasimibe))、胆固醇吸收抑制剂(例如依折麦布(ezetimibe))、胆酸-结合物质(例如考来烯胺(cholestyramine)、考来维仑(colesevelam))、回肠胆酸转运抑制剂(IBAT)(例如GSK-2330672)、微粒体三酰甘油转运蛋白(MTP)抑制剂(例如洛美他派(lomitapide)(AEGR-733)、SLx-4090、格诺他派(granotapide))、9型蛋白质原转换酶枯草杆菌蛋白酶/kexin(PCSK9)调节剂(例如REGN727/SAR236553、AMG-145、LGT-209、PF-04950615、MPSK3169A、LY3015014、ALD-306、ALN-PCS、BMS-962476、SPC5001、ISIS-394814、1B20、LGT-210、1D05、BMS-PCSK9Rx-2、SX-PCK9、RG7652)、LDL受体上调节剂，例如肝脏选择性甲状腺激素受体β激动剂(例如伊罗替罗(eprotirome)(KB-2115)、MB07811、苏比替罗(sobetirome)(QRX-431)、VIA-3196、ZYT1)、HDL-升高化合物，如：CETP抑制剂(例如托彻普(torcetrapib)、阿那彻普(anacetrapib)(MK0859)、达塞曲匹(dalcetrapib)、依塞曲匹(evacetrapib)、JTT-302、DRL-17822、TA-8995、R-1658、LY-2484595)或ABC1调节剂、脂质代谢调节剂(例如BMS-823778、TAP-301、DRL-21994、DRL-21995)、磷脂酶A2(PLA2)抑制剂(例如达普拉迪
Figure BDA0001043295570000131
伐瑞拉迪(varespladib)、瑞拉帕地(rilapladib))、ApoA-I增强剂(例如RVX-208、CER-001、MDCO-216、CSL-112、VRX-HDL、VRX-1243、VIRxSYS)、胆固醇合成抑制剂(例如ETC-1002)和脂质代谢调节剂(例如BMS-823778、TAP-301、DRL-21994、DRL-21995)和Ω-3脂肪酸及其衍生物(例如伊考沙喷乙酯(icosapent ethyl)(AMR101)、
Figure BDA0001043295570000132
AKR-063、NKPL-66)。
可纳入药物制剂中的其他适合的活性药物成分包括一种或多种用于治疗肥胖症的活性物质，包括但不限于：
***(sibutramine)、特索芬辛(tesofensine)、奥利司他(orlistat)、***素(cannabinoid)受体1(CBl)拮抗剂(例如TM-38837)、黑色素浓缩激素(MCH-1)拮抗剂(例如BMS-830216、ALB-127158(a))、MC4受体激动剂和部分激动剂(例如AZD-2820、RM-493)、神经肽Y5(NPY5)或NPY2拮抗剂(例如韦利贝特(velneperit)、S-234462)、NPY4激动剂(例如PP-1420)、β-3-肾上腺素能受体激动剂、瘦蛋白或瘦蛋白模拟物、5-羟基色胺2c(5HT2c)受体的激动剂(例如氯卡色林(lorcaserin))，或丁氨苯丙酮/那曲酮
Figure BDA0001043295570000133
丁氨苯丙酮/唑尼沙胺
Figure BDA0001043295570000134
丁氨苯丙酮/芬特明或普兰林肽/美曲普汀、芬特明/托吡酯
Figure BDA0001043295570000135
的组合、脂酶抑制剂(例如西替利司他
Figure BDA0001043295570000136
)、血管生成抑制剂(例如ALS-L1023)、组胺H3拮抗剂(例如HPP-404)、AgRP(野鼠相关蛋白(agouti relatedprotein))抑制剂(例如TTP-435)、三重单胺摄取抑制剂(多巴胺、去甲肾上腺素和血清素再摄取)(例如特索芬辛)、甲硫氨酸氨肽酶2(MetAP2)抑制剂(例如贝洛拉尼(beloranib))、钙离子通道阻断剂地尔硫
Figure BDA0001043295570000137
的鼻制剂(例如CP-404)和针对成纤维细胞生长因子受体4(FGFR4)生成的反义寡核苷酸(例如ISIS-FGFR4Rx)或抗增殖蛋白靶向肽-1(例如
Figure BDA0001043295570000138
)。
可纳入药物制剂的更多适合的活性药物成分包括但不限于：
血管紧张素II受体拮抗剂(例如替米沙坦(telmisartan)、坎地沙坦(candesartan)、缬沙坦(valsartan)、氯沙坦(losartan)、依普沙坦(eprosartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、奥美沙坦(olmesartan)、他索沙坦(tasosartan)、齐沙坦(azilsartan))、血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂、内皮素转换酶(ECE)抑制剂、利尿剂、β-阻断剂、钙拮抗剂、中枢作用的高血压药、α-2-肾上腺素能受体拮抗剂、中性内肽酶抑制剂、血小板聚集抑制剂或其组合是适宜的。
如本文所用，术语“胰岛素的类似物”及“胰岛素类似物”意指这样的多肽，其具有在形式上衍生自天然形成的胰岛素结构(例如人胰岛素结构)的分子结构，并通过缺失和/或替换至少一个存在于天然形成的胰岛素中的氨基酸残基和/或添加至少一个氨基酸残基而形成。添加和/或替换的氨基酸残基可以是可编码氨基酸残基或其他天然存在的残基或是纯合成的氨基酸残基。胰岛素类似物的例子包括但不限于下列：(i)“门冬胰岛素”是通过重组DNA技术形成的，从而使人胰岛素中的氨基酸B28(即人胰岛素B链中的第28号氨基酸)(其为脯氨酸)被取代为天冬氨酸；(ii)“赖脯胰岛素”是通过重组DNA技术形成的，从而使人胰岛素B链的C末端倒数第二个赖氨酸和脯氨酸发生颠倒(人胰岛素：ProB28LysB29；赖脯胰岛素：LysB28ProB29)；(iii)“赖谷胰岛素”与人胰岛素的不同之处在于位置B3处的氨基酸天冬酰胺被取代为赖氨酸，而位置B29中的赖氨酸被取代为谷氨酸；(iv)“甘精胰岛素”与人胰岛素的不同之处在于位置A21处的天冬酰胺被取代为甘氨酸，而B链在羧基末端处延长了两个精氨酸。
如本文所用，术语“水性”意指溶剂为水的溶液和/或其中外相为水的悬浮液和/或其中分散或连续相为水的乳液。
如本文所用，术语“缓冲剂”意指在添加另一酸或碱之后，用于维持溶液、悬浮液和/或乳液酸度(pH)接近选定数值的弱酸或弱碱。缓冲剂的功能是当添加酸或碱至溶液后防止pH值快速变化。在水性溶液、悬浮液和/或乳液中，缓冲剂以弱酸和其共轭碱的混合物或以弱碱和其共轭酸的混合物存在。缓冲剂的例子包括但不限于下列：碳酸氢钠；乙酸或乙酸盐(例如乙酸钠、乙酸锌)；硼酸或硼酸盐；N-环己基-2-氨基乙磺酸(CHES)或其盐；3-[[1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基]氨基]丙-1-磺酸(TAPS)或其盐；2-(N-吗啉基)乙磺酸(MES)及其盐；哌嗪-N,N’-双(2-乙磺酸(PIPES)及其盐；N-(2-乙酰氨基)-2-氨基乙烷-磺酸(ACES)及其盐；氯化胆胺；BES；2-[[1，3-二羟基-2-(羟基甲基)-丙-2-基]氨基]乙磺酸(TES)及其盐；2-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸(HEPES)及其盐；乙酰氨基甘氨酸；N-(2-羟基-1,1-双(羟基-甲基)乙基)甘氨酸(tricine)：甘氨酰胺；2-(双(2-羟基乙基)氨基乙酸(bicine)及其盐；丙酸盐：3-[[1,3-二羟基-2-(羟基甲基)丙-2-基]-氨基]-2-羟基-丙-1-磺酸(TAPSO)及其盐；3-吗啉基丙-1-磺酸(MOPS)及其盐：盐水-柠檬酸钠(SSC)缓冲剂；2-氨基-2-羟基甲基-丙-1,3-二醇(同义词：TRIS、trisamine、THAM、缓血酸胺(tromethamine)、氨丁三醇(trometamol)、氨基丁三醇(tromethane))；柠檬酸或柠檬酸盐(例如柠檬酸钠)；磷酸三钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸三钾、磷酸二钾、磷酸二氢钾和/或任何其他含有磷酸盐的缓冲剂。
氨基酸(具有游离碱性或酸性官能团，例如甲硫氨酸、精氨酸)或肽(具有游离碱性或酸性官能团)也可用作缓冲剂。如本文所用，术语“缓冲剂”也包括氨基酸、肽和蛋白质。因为胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物和/或鱼精蛋白是肽或肽衍生物(即都包含带有游离碱性或酸性官能团的氨基酸)，它们也可以具有某些缓冲能力，即也可被视为缓冲剂。
如本文所用，术语“速效胰岛素”或“短效胰岛素”意指胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物，其中胰岛素介导的作用在5至15分钟内开始并且持续有活性3至4小时。速效胰岛素的例子包括但不限于下列：(i)门冬胰岛素；(ii)赖脯胰岛素和(iii)赖谷胰岛素。
如说明书和本说明书的权利要求通篇所用，词语“包含”和词语的变化体，如“包括”和“含有”，不意欲排除其他添加物、组分、整数或步骤。
如本文所用，术语“胰岛素的衍生物”和“胰岛素衍生物”意指这样的多肽，其具有形式上衍生自天然形成的胰岛素结构(例如人胰岛素结构)的分子结构，其中一个或多个有机取代基(例如脂肪酸)结合至一个或多个氨基酸。任选地，天然形成的胰岛素中形成的一个或多个氨基酸可能已被缺失和/或被其他氨基酸(包括非编码氨基酸)取代，或氨基酸(包括非编码氨基酸)被添加至天然形成的胰岛素。胰岛素衍生物的例子包括但不限于下列：(i)“地特胰岛素”与人胰岛素的不同在于位置B30中的C末端苏氨酸被移除且脂肪酸残基(肉豆蔻酸)附接至位置B29中赖氨酸的ε-氨基官能性。(ii)“德谷胰岛素”与人胰岛素的不同在于从B链缺失了最后一个氨基酸且在于添加了从LysB29到十六碳二酸的谷氨酰基连接。
如本文所用，术语“FGF-21”意指“成纤维细胞生长因子21”。FGF-21化合物可以是人FGF-21、FGF-21的类似物(称为“FGF-21类似物”)或FGF-21的衍生物(称为“FGF-21衍生物”)。
如本文所用，术语“制剂”意指以预定量或比例包含指定成分的产品，以及任何直接或间接地通过将预定量的指定成分进行组合而产生的产品。关于药物制剂，这个术语包括了包含一种或多种活性成分，和包含惰性成分的任选载体的产品，以及任何直接或间接地由任意两种或更多种成分组合、复合或聚集，或者由一种或多种成分分解，或由一种或多种成分的其他类型的反应或相互作用产生的产品。一般而言，可以通过使活性药物成分(即胰岛素的类似物和/或衍生物)和液体载体或细分的固体载体或两者同时均匀地联合以制备药物制剂，然后，若有必要，使产品成形为所要的制剂。药物制剂包含足够的活性药物成分以对疾病的进展或状况产生所要的作用。如本文所用，术语“制剂”可意指溶液以及悬浮液或乳液。如本文所用，术语“制剂”和“组合物”表示同义词，即具有相同意思。药物组合物是遵循制药技术的常规技术来制造的，其涉及视情况而混合、填充以及溶解成分，产生所要的口服、非经肠、直肠、经皮或局部产品。
如本文所用，术语“GLP-1受体激动剂”意指对胰高血糖素样肽-1受体具有激动活性的化合物。GLP-1受体激动剂的例子包括，但不限于下列：艾塞那肽(exenatide/毒蜥外泌肽-4)、利拉鲁肽、利西拉肽、多拉鲁肽、阿必鲁肽、塞马鲁肽、他司鲁肽、r毒蜥外泌肽-4、CJC-1134-PC、PB-1023、TTP-054、HM-11260C、CM-3、GLP-1 Eligen、ORMD-0901、NN9924、Nodexen、Viador-GLP-l、CVX-096、ZYOG-1、ZYD-1、MAR-701、ZP-2929、ZP-3022、CAM-2036、DA-15864、ARI-2651、ARI-2255、艾塞那肽-XTEN和胰高血糖素-XTEN、AMX-8089+VRS-859和聚合物结合的GLP-I和GLP-1类似物。
如本文所用，术语“GLP-1受体/胰高血糖素受体双重激动剂”意指对GLP-1受体和胰高血糖素受体都具有激动活性的化合物。GLP-1受体/胰高血糖素受体双重激动剂的例子包括但不限于下列：胃泌酸调节素、MAR701、MAR-709，和BHM081/BHM089/BHM098。
如本文所用，术语“人胰岛素”意指一种其结构和特性已为人所熟知的人激素。人胰岛素具有两条多肽链(链A和B)，通过半胱氨酸残基之间的二硫桥而连结，即A链和B链。A链是21个氨基酸的肽，而B链是30个氨基酸的肽，两条链通过三个二硫桥连结：一个在A链的位置6和11的半胱氨酸之间；第二个在A链位置7的半胱氨酸和B链位置7的半胱氨酸之间；而第三个在A链位置20的半胱氨酸和B链位置19的半胱氨酸之间。
如本文所用，术语“包括”用来表示“包括但不限于”。“包括”以及“包括但不限于”是可以交换使用的。
如本文所用，术语“等电点”(pI、IEP)指的是这样的pH值，在所述pH值处特定分子不带净电荷。等电点可以通过使用等电聚焦来测定，等电聚焦是一种通过不同分子的等电点来分离它们且为本领域所熟知的技术。也可以计算等电点(参见例如Levene and Simms，‘Calculation ofisoelectric point’J.Biol.Chem.,1923,pp.801-813)。
如本文所用，术语“试剂盒”指的是包含一个包装或一个或多个分开包装的产品(药品、多部分试剂盒)，所述包装或分开包装是下列的包装或分开包装：
(i)含有活性药物成分的药物制剂和至少一种另外的活性药物成分和任选的医学装置。所述至少一种另外的活性药物成分可存在于所述药物制剂中，即该试剂盒可包含一个或多个包装，其中每个包装各包含一种药物制剂，所述药物制剂包含两种或更多种活性药物成分。所述另外的活性药物成分也可以存在于其他药物制剂中，即该试剂盒可包含分开包装的两种或更多种药物制剂，其中每个药物制剂各含有一种活性药物成分。
或
(ii)含有活性药物成分的药物制剂和医学装置。
试剂盒可仅含有一个包装或可包含一个或多个分开包装。例如，该试剂盒可以是一种含有两个或更多个小瓶的产品(例如药品)，所述小瓶各自含有限定的药物制剂，其中各药物制剂含有至少一种活性药物成分。例如，该试剂盒可包含(i)含有限定药物制剂的小瓶，和(ii)其他片剂、胶囊、粉剂或任何其他口服剂型，其含有至少一种另外的活性药物成分。试剂盒可进一步包含包装说明书，其具有关于如何施用所述药物制剂和所述至少一种另外的活性药物成分的说明。
如本文所用，术语“医学装置”表示用于诊断、预防或治疗其他病况的疾病，且不是通过在体内或对身体的药理学作用来达到其目的的仪器、设备、植入物、体外试剂或类似或相关物品。如本文所用，医学装置可以是注射器、胰岛素注射***、胰岛素输注***、胰岛素泵或胰岛素笔型注射装置。如本文所用，医学装置可以是以机械或机电的方式驱动的。
如本文所用，除非另有具体指明，否则连词“或”是以“和/或”的包含意义来使用的，并且不排除“任一(either)/或是(or)”的意义。
如本文所用，术语“pH”和“pH值”指的是在溶液中的氢离子活性的倒数的十进制对数。
如本文所用，术语“药物的(pharmaceutical)”指的是意欲用于疾病的医学诊断、治愈、治疗和/或预防中。
如本文所用，术语“药学上可接受的”指的是哺乳动物或人在生理上耐受良好的。
如本文所用，术语“鱼精蛋白”指的是一种强碱性肽的混合物。它最初分离自鲑鱼和其他种类的鱼的***，但现在主要通过生物技术以重组的方式来生产。其含有超过三分之二的L-精氨酸。因为鱼精蛋白包含带有游离碱性侧链的氨基酸，其具有一定的缓冲能力并因此被认为是一种缓冲剂。鱼精蛋白能以硫酸鱼精蛋白和盐酸鱼精蛋白来使用。
浓度、数量、溶解度、粒径、波长、pH值、重量、分子量、百分比和其他数值日期在本文可以范围的形式来表示或呈现。应理解，这样一种范围形式仅供方便和简洁之用且应灵活地解释为不仅包括作为范围界限而明确记载的数值，也包括该范围内所涵括的所有个体数值或子范围，如同各个数值和子范围已明确记载。
如本文所用，术语“长效胰岛素”指的是胰岛素类似物和/或胰岛素衍生物，其中胰岛素介导的作用在0.5至2小时内开始并持续具有活性约或超过24小时。速效胰岛素的例子包括但不限于下列：(i)甘精胰岛素：(ii)地特胰岛素和(iii)德谷胰岛素。
如本文所用，术语“稳定性”指的是活性药物成分(具体而言是胰岛素类似物和/或衍生物)的化学和/或物理稳定性。稳定性测试的目的在于提供活性药物成分或剂型的品质在各种环境因素(如温度、湿度和光)影响下如何随时间改变的证据，并且确立活性药物成分或剂型的储藏期限和建议储藏条件。稳定性研究可包括测试活性药物成分在储藏期间对变化敏感且可能影响品质、安全性和/或效力的那些属性。测试可酌情覆盖物理、化学、生物和微生物因素、防腐剂含量(例如抗氧化剂、抗微生物防腐剂)以及功能测试(例如用于剂量递送***)。分析程序可以是经充分证实的，并且表明稳定性。一般来说，活性药物成分和/或剂型的稳定性的显著改变定义如下：
·在测定中相对于其起始值有5％变化；或当使用生物或免疫程序时，不符合效力的接受标准；
·任何超过其接受标准的降解产物；
·不符合外观、物理属性和功能性测试的接受标准(例如颜色、相、分离、再悬浮性、结块、硬度、每次动作(actuation)的剂量递送)；但是，在加速条件下可预期有一些物理属性(例如栓剂软化、乳霜融化)的变化；
以及，对于剂型是适当的：
·不符合对于pH的接受标准；或
·不符合对于12个剂量单位溶解的接受标准。
明显的变化也可以在稳定性评估开始之前针对已确立的接受标准进行评估。
接受标准可来源于专著(例如欧洲药典、美国药典、英国药典或其他的专著)，以及来源于临床前和临床研究中使用的药物产品和活性药物成分的分析批次。提出并证明可接受界限，应考虑在临床前和临床研究中使用的材料中所观察到的水平。产品特性可以是溶剂/悬浮液的目测外观、纯度、颜色以及澄清度、溶液中的可见颗粒，和pH。作为非限制性例子，门冬胰岛素制剂的合适的接受标准显示如下：
Figure BDA0001043295570000191
上面显示的接受标准是基于专著的接受界限值(例如英国药典第III卷2012或药典论坛第36(6)卷，201011-12月)和/或来源于开发胰岛素制剂的广泛经验。
如本文所用，术语“治疗”指的是对哺乳动物(例如人)病况或疾病的任何治疗，且包括：(1)抑制疾病或病况，例如制止其进展，(2)减轻疾病或病况，即，引起病况减退，或(3)中止疾病的症状。
如本文所用，测量单位“U”和/或“国际单位”指的是胰岛素的降血糖活性且(根据世界健康组织，WHO)定义如下：1U对应于高度纯化胰岛素的如下量(如WHO定义)，该量足以在l小时内将兔(体重为2-2.5kg)的血糖水平降低至50mg/100mL并在2小时内降低至40mg/100mL。对于人胰岛素而言，1U对应于约35μg(Lill，Pharmazie in unserer Zeit,No.1,pp.56-61,2001)。对于门冬胰岛素而言，100U对应于3.5mg(产品信息
Figure BDA0001043295570000201
)。对于赖脯胰岛素而言，100U对应于3.5mg(产品信息
Figure BDA0001043295570000202
)。对于赖谷胰岛素而言，100U对应于3.49mg(产品信息
Figure BDA0001043295570000203
药筒)。对于地特胰岛素而言，100U对应于14.2mg(产品信息
Figure BDA0001043295570000204
)。对于甘精胰岛素而言，100U对应于3.64mg(产品信息
Figure BDA0001043295570000205
)。
本发明的其它实施方案包括以下：
在一个方面中，本发明提供了一种药物制剂，其包含(a)至少一种胰岛素类似物和/或衍生物；和(b)Zn(II)；和(c)山梨醇；和(d)任选的鱼精蛋白。
在一个方面中，本发明的药物制剂是水性药物制剂。
在一个方面中，本发明的药物制剂具有6.0至9.0范围内的pH值。
在一个方面中，本发明的药物制剂具有7.0至7.8范围内的pH值。
在一个方面中，本发明的药物制剂包含胰岛素类似物，其选自门冬胰岛素、赖脯胰岛素和赖谷胰岛素。
在一个方面中，本发明的药物制剂包含胰岛素衍生物，其为地特胰岛素和/或德谷胰岛素。
在一个方面中，本发明的药物制剂包含胰岛素类似物和/或衍生物，其以10U/mL至1000U/mL的浓度存在。
在一个方面中，本发明的药物制剂包含Zn(II)，其以0.0100至0.0600mg/100U所述胰岛素类似物和/或衍生物的浓度存在。
在一个方面中，本发明的药物制剂还包含氯化钠。
在一个方面中，本发明的药物制剂包含氯化钠，其以0.01至6.0mg/mL的浓度存在。
在一个方面中，本发明的药物制剂包含鱼精蛋白，其以0.1至0.5mg/mL的浓度存在。
在一个方面中，本发明的药物制剂包含一种或多种其它活性药物成分。
在一个方面中，本发明的药物制剂包含其它活性药物成分，其为抗糖尿病剂。
在一个方面中，本发明的药物制剂包含其它活性药物成分，其为选自以下的抗糖尿病剂：(a)GLP-1受体激动剂；(b)GLP-1受体/胰高血糖素受体双重激动剂；(c)人FGF-21；(d)FGF-21类似物；(e)FGF-21衍生物；(f)胰岛素；(g)人胰岛素；(h)胰岛素类似物；和(i)胰岛素衍生物。
在一个方面中，本发明的药物制剂包含超过一种胰岛素类似物和/或衍生物，其中一种胰岛素类似物和/或衍生物是速效胰岛素，且一种胰岛素类似物和/或衍生物是长效胰岛素。
在一个方面中，本发明的药物制剂包含超过一种胰岛素类似物和/或衍生物，其中一种胰岛素类似物和/或衍生物是速效胰岛素，且一种胰岛素类似物和/或衍生物是长效胰岛素，其中所述速效胰岛素是选自以下的一种或多种胰岛素：门冬胰岛素、赖脯胰岛素和赖谷胰岛素，且其中所述长效胰岛素是选自以下的一种或多种胰岛素：地特胰岛素和德谷胰岛素。
在一个方面中，本发明的药物制剂包含：(a)3.5mg/mL门冬胰岛素；(b)31.62mg/mL山梨醇；(c)1.72mg/mL间甲酚；(d)1.50mg/mL苯酚；(e)0.0196mg/mL Zn(II)；(f)0.58mg/mL氯化钠；(g)1.88mg/mL Na2HPO4 x 7H2O；(h)调节pH至7.4的氢氧化钠和/或盐酸；和(i)水。
在一个方面中，本发明的药物制剂包含：(a)3.5mg/mL门冬胰岛素；(b)31.62mg/mL山梨醇；(c)1.72mg/mL间甲酚；(d)1.50mg/mL苯酚；(e)0.0196mg/mL Zn(II)；(f)0.58mg/mL氯化钠；(g)1.88mg/mL Na2HPO4 x 7H2O；(h)0.1mg/mL至0.5mg/mL鱼精蛋白；(i)调节pH至pH7.1-7.6范围内的氢氧化钠和/或盐酸；(j).和水。
在一个方面中，本发明提供了一种用于制备本发明所述药物制剂的方法，其中将所述组分以溶液或悬浮液的形式混合在一起，调节pH以达到所需pH并加水以达到最终体积。
在一个方面中，本发明提供了一种试剂盒，其包含以下的一种或多种分开包装：(a)本发明所述药物制剂；和(b)医学装置。
在一个方面中，本发明提供了一种试剂盒，其包含以下的一种或多种分开包装：(a)本发明所述药物制剂；和(b)至少一种其它活性药物成分；(c)和任选的医学装置。
在一个方面中，本发明所述试剂盒包含其它活性药物成分，其为抗糖尿病剂。
在一个方面中，本发明所述试剂盒包含其它活性药物成分，其为选自以下的抗糖尿病剂：(a)GLP-1受体激动剂；(b)GLP-1受体/胰高血糖素受体双重激动剂；(c)人FGF-21；(d)FGF-21类似物；(e)FGF-21衍生物；(f).胰岛素；(g).人胰岛素；(h)胰岛素类似物；和(i)胰岛素衍生物。
在一个方面中，本发明所述试剂盒包含超过一种胰岛素类似物和/或衍生物，其中一种胰岛素类似物和/或衍生物是速效胰岛素且一种胰岛素类似物和/或衍生物是长效胰岛素。
在一个方面中，本发明所述试剂盒包含超过一种胰岛素类似物和/或衍生物，其中一种胰岛素类似物和/或衍生物是速效胰岛素且一种胰岛素类似物和/或衍生物是长效胰岛素，其中所述速效胰岛素选自门冬胰岛素、赖脯胰岛素和赖谷胰岛素，且其中所述长效胰岛素选自甘精胰岛素、地特胰岛素和/或德谷胰岛素。
在一个方面中，本发明提供了一种药物制剂或试剂盒，其用于治疗糖尿病。
在一个方面中，本发明提供了一种药物制剂或试剂盒，其用于治疗高血糖症。
在一个方面中，本发明提供了一种药物制剂或试剂盒，其用于降低血糖水平。
在一个方面中，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗糖尿病的方法，其包括给药本发明所述药物制剂。
在一个方面中，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗高血糖症的方法，其包括给药本发明所述药物制剂。
在一个方面中，本发明提供了一种在有需要的受试者中降低血糖水平的方法，其包括给药本发明所述药物制剂。
在一个方面中，本发明提供了一种用于将本发明的药物制剂给药至动物和/或人类的医学装置。
本发明将根据下列实施例来说明。但是，应理解本发明不限于这些实施例的具体详细内容。
实施例
实施例1
制造方法
(a)氯化锌溶液
氯化锌溶液的制备是通过将2.00g氯化锌溶于注射用水中并用注射用水补至1000mL最终体积。
(b)溶液A
溶液A的最终组成在表1中给出：
表1:溶液A的组成
Figure BDA0001043295570000231
如下所述制备溶液A：
1.以约1000g注射用水开始。
2.溶解18.8g磷酸氢二钠*7H2O、5.8g氯化钠、316.2g山梨醇、15.0g苯酚和17.2g间甲酚，同时不断搅拌。
3.用注射用水将溶液补足至约1800g。
4.用磁力搅拌器搅拌溶液约15分钟。
5.检查pH(pH应为8.65)。若pH值不为8.65，则使用0.03N盐酸或1N氢氧化钠溶液将pH调至所述范围。
6.用注射用水将溶液补足至2015g(2000mL)。
(c)最终溶液
最终溶液的最终组成在表2中给出：
表2:最终溶液的组成
Figure BDA0001043295570000241
如下所述制备最终溶液：
1.以约300mL注射用水开始。
2.将7.0g门冬胰岛素添加至300mL注射用水，同时不断搅拌(形成门冬胰岛素在注射用水中的悬浮液)。
3.检查pH值。
4.通过添加0.03N盐酸或0.02N氢氧化钠溶液将pH值改变至约3.1至3.2，以溶解门冬胰岛素。
5.用磁力搅拌器搅拌溶液约15分钟。
6.添加41mL氯化锌溶液至溶液中，同时不断搅拌。
7.用注射用水将溶液补足至600g。
8.缓慢且小心地添加400mL溶液A，同时不断搅拌。
9.用0.03N盐酸或0.02N氢氧化钠溶液将pH调至7.4(7.2至7.6范围)。
10.用注射用水将溶液补足至2010g(对应于100％最终溶液)。
品质管理：最终溶液为澄清无色溶液，显示pH值为7.4(+/-0.2；于20-25℃)。
将最终溶液应用于使用“Sartopore Minisart高流量”过滤器的无菌过滤(过滤器材料：聚醚砜；孔径：0.2μm；供货商：Sartorius)。
最终溶液在无菌过滤后为澄清无色溶液且显示渗透压为260mOsmol/kg(+/-30)。
最终溶液在无菌过滤后被充填至适当小瓶中(体积：5和10mL；13mm：透明玻璃：1型玻璃)。
含有无菌过滤后的最终溶液的小瓶储藏在+2℃至+8℃之间并且避光。
实施例2
制剂的控制
(a)分析操作
若合适的话，使用药典(compendial)分析测试法来进行测试。考虑到cGMP规定以及ICH程序的现有状态来建立品质管理概念。
用于控制制剂的非药典和色谱分析操作归纳如下：
说明
以目测检验一些容器对接受标准的顺应性。
鉴定(HPLC)
活性成分的鉴定是使用反相HPLC方法通过将药物制剂样品的保留时间与参考标准的保留时间进行对比而予以确保的。所述方法还用于活性成分测定的确定、相关化合物与杂质的确定，以及对防腐剂间甲酚和苯酚的定量。
测定(HPLC)
测试是通过反相液体色谱(HPLC)来进行的。所述方法还用于鉴定、活性成分测定的确定、相关化合物与杂质的确定，以及对防腐剂间甲酚和苯酚的定量。柱：LichrosorbRP18，粒径5μm，孔径
Figure BDA0001043295570000251
(250mm X 4.0mm)，在+35℃处保持恒温。自动进样器：在≤+8℃处保持恒温。流动相A：硫酸钠溶于水中的溶液，14g/mL，用磷酸和氢氧化钠调节至pH 3.4。流动相B：水/乙腈(50:50v/v)。梯度显示于表3中。
表3:HPLC梯度
Figure BDA0001043295570000252
Figure BDA0001043295570000261
流速：1.0mL/min。注射体积：10μL。检测：214nm(对于活性成分)和260nm(对于间甲酚和苯酚)。典型运行时间：60min。
活性成分、间甲酚和苯酚的测定是通过外部标准化来计算的。杂质是用峰面积百分比方法来计算的。
测试溶液：在无任何稀释或进一步处理的情况下使用制剂。
相关化合物与杂质(HPLC)
使用与“测定(HPLC)”相同的色谱条件来确定相关化合物与杂质。相关化合物与杂质是用峰面积百分比方法来计算的。
高分子量蛋白(HMWP)
高分子量蛋白是用高压尺寸排阻色谱(HPSEC)来确定的。柱：Waters InsulinHMWP，粒径5-10μm，孔径12-12.5nm(300mm X 7.8mm)，在室温保持恒温。自动进样器：在≤+8℃保持恒温。流动相：650mL精氨酸溶液(1g/L)与200mL乙腈和150mL冰醋酸混合。等度洗脱流速(Isocratic elution Flow rate)：1.0mL/min。注射体积：100μL。检测：276nm。典型运行时间：35min。
HMWP是用峰面积百分比方法来计算的。测试溶液：在无任何稀释或进一步处理的情况下使用制剂。
抗微生物防腐剂测定
使用与“测定(HPLC)”相同的色谱条件来确定间甲酚和苯酚的测定。间甲酚和苯酚是通过外部标准化来计算的。
(b)分析操作的确认
对针对制剂的、用于确定鉴定、测定以及相关化合物和杂质的HPLC分析操作进行确认，以证明特异性、线性、检出限以及定量限、精确性、准确性和范围。
(c)接受标准的依据
测试和接受标准如前所示，是基于ICH Q6B和基于已公开的专著、所得分析结果、所用操作的准确性、药典和/监管指南来选择的，并且与在这个发展阶段的标准界限值相符。
实施例3
制剂的稳定性
(a)制剂的稳定性
制剂的稳定性研究是根据下表中所述的稳定性方案概要来开始的。稳定性批次的组成和制造方法是材料的代表。根据ICH指南评估在长期、加速和应激测试条件下储藏的稳定性分布。将样品包装并储藏于有凸缘盖的玻璃瓶中，所述凸缘盖有插片(inserted disc)与弹盖(flip-off lid)。使用此包装材料所获得的稳定性数据对于两种包装型态(10mL玻璃瓶与3mL药筒)的初步储藏期限和储藏指导来说具有代表性。
从制剂的持续稳定性研究获得了6个月的稳定性数据。
表4:储藏条件
Figure BDA0001043295570000271
在稳定性测试期间进行下列测试：外观、测定、相关杂质、高分子量蛋白、pH、颗粒物质(可见与显微镜可见颗粒)、抗微生物防腐剂(间甲酚和苯酚)的测定、Zn(II)含量。在+5℃的长期储藏条件储藏6个月之后对物理和化学特性的研究证实制剂当储藏于推荐储藏条件下时的稳定性。仅能观察到非常轻微的相关杂质变化。
当在加速条件(+25℃/60％RH，6个月)下储藏时，相关杂质与高分子量蛋白增加，并在3个月后发现不合规格。当在加速条件(+40℃/75％RH，1个月)下储藏时，相关杂质中的一种增加至超过接受标准。活性成分的含量降低，但在+40℃储藏1个月后发现其在规定接收标准内。抗微生物防腐剂间甲酚和苯酚的含量在加速条件下基本上维持不变。
当暴露于光线(根据ICH指南的日光测试1天和室内光14天)储藏时，相关杂质(其他杂质的总和)与高分子量蛋白增加至超过接受标准。活性成分、间甲酚和苯酚的含量在光稳定性测试后基本上维持不变。
因为制剂稳定性研究的现有结果，可确认制剂的化学和物理稳定性。
表5-8显示长期稳定性结果，其中批号“_0026”是指本发明的制剂。
如当前请求保护的所述制剂的稳定性显示出优异的化学和物理稳定性，其使得所述水性药物制剂有资格作为具有确定储藏期限的医学产品。
表5:+5℃的长期稳定性-批次_0026
Figure BDA0001043295570000281
Figure BDA0001043295570000291
表6:+25℃/60％RH的加速稳定性-批次_0026
Figure BDA0001043295570000292
表7:+40℃/75％RH的加速稳定性-批次_0026
Figure BDA0001043295570000293
Figure BDA0001043295570000301
表8:光稳定性日光测试-批次_0026
Figure BDA0001043295570000302
Figure BDA0001043295570000311

Claims (20)

1.一种药物制剂，其中所述药物制剂包含：
(a) 3.5 mg/mL门冬胰岛素；
(b) 31.62 mg/mL山梨醇；
(c) 1.72 mg/mL间甲酚；
(d) 1.50 mg/mL苯酚；
(e) 0.0196 mg/mL Zn(II)；
(f) 0.58 mg/mL氯化钠；
(g) 1.88 mg/mL Na2HPO4 • 7 H2O；
(h) 氢氧化钠和/或盐酸，其用于将pH调节至7.4；和
(i) 水。
2.一种药物制剂，其中所述药物制剂包含：
(a) 3.5 mg/mL门冬胰岛素；
(b) 31.62 mg/mL山梨醇；
(c) 1.72 mg/mL间甲酚；
(d) 1.50 mg/mL苯酚；
(e) 0.0196 mg/mL Zn(II)；
(f) 0.58 mg/mL氯化钠；
(g) 1.88 mg/mL Na2HPO4 • 7 H2O；
(h) 0.1 mg/mL至0.5 mg/mL鱼精蛋白；
(i) 氢氧化钠和/或盐酸，其用于将pH调节至7.1-7.6的pH范围；和
(j) 水。
3.一种用于制备根据权利要求1的药物制剂的方法，其中将所述组分以溶液或悬浮液的形式混合在一起，调节pH以达到所需pH并加水以达到最终体积。
4.一种试剂盒，其包含一个包装或多个分开的包装，所述包装为以下(a)和(b)的包装：
(a) 根据权利要求1或2所述的药物制剂；和
(b) 医学装置。
5.一种试剂盒，其包含一个包装或多个分开的包装，所述包装为以下(a)、(b)和(c)的包装：
(a) 根据权利要求1或2所述的药物制剂；
(b) 至少一种其它活性药物成分；和
(c) 任选的医学装置。
6.根据权利要求5所述的试剂盒，其中所述其它活性药物成分是抗糖尿病剂。
7.根据权利要求5或6所述的试剂盒，其中所述其它活性药物成分是选自以下的抗糖尿病剂：
(a) GLP-1受体激动剂；
(b) 人FGF-21；
(c) FGF-21类似物；
(d) FGF-21衍生物；
(e) 胰岛素；
(f) 胰岛素类似物；和
(g) 胰岛素衍生物。
8.根据权利要求5或6所述的试剂盒，其中所述其它活性药物成分是选自以下的抗糖尿病剂：
GLP-1受体/胰高血糖素受体双重激动剂；和
人胰岛素。
9.根据权利要求4至6中任一项所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含超过一种胰岛素类似物和/或衍生物，其中一种胰岛素类似物和/或衍生物是速效胰岛素且一种胰岛素类似物和/或衍生物是长效胰岛素。
10.根据权利要求7所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含超过一种胰岛素类似物和/或衍生物，其中一种胰岛素类似物和/或衍生物是速效胰岛素且一种胰岛素类似物和/或衍生物是长效胰岛素。
11.根据权利要求8所述的试剂盒，其中所述试剂盒包含超过一种胰岛素类似物和/或衍生物，其中一种胰岛素类似物和/或衍生物是速效胰岛素且一种胰岛素类似物和/或衍生物是长效胰岛素。
12.根据权利要求9所述的试剂盒，其中所述速效胰岛素选自门冬胰岛素、赖脯胰岛素和赖谷胰岛素，且其中所述长效胰岛素选自甘精胰岛素、地特胰岛素和/或德谷胰岛素。
13.根据权利要求10所述的试剂盒，其中所述速效胰岛素选自门冬胰岛素、赖脯胰岛素和赖谷胰岛素，且其中所述长效胰岛素选自甘精胰岛素、地特胰岛素和/或德谷胰岛素。
14.根据权利要求11所述的试剂盒，其中所述速效胰岛素选自门冬胰岛素、赖脯胰岛素和赖谷胰岛素，且其中所述长效胰岛素选自甘精胰岛素、地特胰岛素和/或德谷胰岛素。
15.根据权利要求1或2所述的药物制剂或者根据权利要求4至14中任一项所述的试剂盒在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
16.根据权利要求1或2所述的药物制剂或者根据权利要求4至14中任一项所述的试剂盒在制备用于治疗高血糖症的药物中的用途。
17.根据权利要求1或2所述的药物制剂或者根据权利要求4至14中任一项所述的试剂盒在制备用于降低血糖水平的药物中的用途。
18.根据权利要求1或2所述的药物制剂在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。
19.根据权利要求1或2所述的药物制剂在制备用于治疗高血糖症的药物中的用途。
20.根据权利要求1或2所述的药物制剂在制备用于降低血糖水平的药物中的用途。
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