CN106748989A - 一种具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用，该化合物的结构式为其中R1为氢或卤素基团，R2为异丁基或卤素基团。该化合物对VEGFR‑2激酶有很好的抑制活性，能够通过抑制VEGFR‑2激酶的活性，阻断其诱导的信号通路，抑制肿瘤细胞的增生和迁移，从而可应用于抗肿瘤药物的制备。且该化合物的制备方法具有原料易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜的优点。

Description

一种具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物及其制备方法和 应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及一种抗肿瘤的化合物，特别涉及一种具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
恶性肿瘤作为全球较大的公共卫生问题之一，极大地危害人类的健康，并将成为新世纪人类的第一杀手。恶性肿瘤已不再只是发达工业国家的严重疾病，发展中国家面临着更大的疾病负担。化学药物治疗作为***的重要手段之一，在近三十年已经有了巨大的发展和进步，得到了一大批具有不同作用机制的临床抗肿瘤药物。但是抗肿瘤药也存在许多不良反应，比如脱发，呕吐，产生骨髓抑制，快速产生耐药性等等，这些都导致化学药物无法达到预期的治疗效果。因此新的抗肿瘤药物的研究与开发是目前药学领域的热点和难点问题之一。
发明内容
本发明的目的在于提供一种具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物及其制备方法和应用，该化合物在体外体现出很好的抗肿瘤活性，能够应用于抗肿瘤药物的制备。
为达到上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物，其化学结构式如下：
其中，R1为氢或卤素基团，R2为异丁基或卤素基团。
所述的卤素基团为氟原子、氯原子、三氟甲基或三氟甲氧基。
所述的具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物的制备方法，包括以下步骤：
1)带有单取代基或双取代基的苯胺与双(三氯甲基)碳酸酯反应形成异氰酸酯，再与4-氨基苯硼酸频哪醇酯缩合反应得到带有单取代基或双取代基的脲类化合物；
2)在四(三苯基膦)钯反应催化下，将带有单取代基或双取代基的脲类化合物与2-氨基-6-溴吡啶通过Suzuki反应得到二芳基脲类化合物中间体；
3)二芳基脲类化合物中间体与环丙甲酰氯通过酰化反应得到具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物。
所述步骤1)的具体操作为：在冰浴条件下，用重蒸二氯甲烷将双(三氯甲基)碳酸酯溶解并搅拌均匀，向其中滴加带有单取代基或双取代基的苯胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后搅拌均匀，然后向其中继续滴加三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续搅拌均匀，再向其中滴加三乙胺的二氯甲烷溶液和4-氨基苯硼酸频哪醇酯，滴加完毕后搅拌反应，反应结束后，将反应液洗涤、干燥后减压蒸去溶剂得粗品，用层析柱分离粗品得到带有单取代基或双取代基的脲类化合物。
所述步骤2)的具体操作为：将带有单取代基或双取代基的脲类化合物、2-氨基-6-溴吡啶、无水碳酸钾、四(三苯基膦)钯溶于乙腈和水的混合溶液中，在氮气保护下于90℃反应过夜，反应结束后，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂得粗品，用层析柱分离粗品得到二芳基脲类化合物中间体。
所述步骤3)的具体操作为：在冰浴条件下，将二芳基脲类化合物中间体溶于无水四氢呋喃中，向其中滴加无水三乙胺，搅拌均匀，再向其中滴加环丙甲酰氯，滴加完毕后，撤去冰浴，室温下搅拌进行反应，反应结束后，将反应液减压蒸去溶剂得到粗品，用层析柱分离粗品得到具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物。
所述的具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物在制备抑制VEGFR-2激酶活性的药物中的应用。
所述的具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物在制备以VEGFR-2激酶为靶点的抗肿瘤药物中的应用。
相对于现有技术，本发明的有益效果为：
本发明提供的具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物，是一种新型的具有抗肿瘤活性的化合物，其对VEGFR-2激酶有很好的抑制活性，可用于制备抑制VEGFR-2激酶活性的药物和以VEGFR-2激酶为靶点的抗肿瘤药物。具体的，本发明提供的具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物，能够抑制VEGFR-2激酶的活性。而血管生成与肿瘤的发生、发展和迁移都有密切关系，抑制新生血管的形成可以有效的抑制肿瘤的生长和迁移，许多生长因子调控新生血管生成，其中VEGFR-2是已知的最强的正调控因子。因此本发明提供的具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物通过抑制VEGFR-2激酶的活性，阻断其诱导的信号通路，抑制肿瘤细胞的增生和迁移，从而可应用于抗肿瘤药物的制备。
本发明提供的具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物的制备方法，通过带有取代基的苯胺与双(三氯甲基)碳酸酯形成异氰酸酯，再与4-氨基苯硼酸频哪醇酯缩合反应得到带有取代基的脲类化合物，将苯胺中的取代基引入到脲类化合物上，然后该脲类化合物与2-氨基-6-溴吡啶通过Suzuki反应得到二芳基脲类化合物中间体，再与环丙甲酰氯通过酰化反应即得到具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物，具有原料易得，反应条件温和，反应过程操作简单，所用试剂便宜的优点。
附图说明
图1为本发明提供的具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物的合成路线图；
其中化合物1为4-氨基苯硼酸频哪醇酯，化合物2为带有单取代基或双取代基的脲类化合物，化合物3为2-氨基-6-溴吡啶；化合物为4为二芳基脲类化合物中间体，即1-(4-(6-氨基吡啶-2-基)苯基)二芳基脲，化合物5为目标化合物，即具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物。
图中标注的具体为：
a.R-NH2,BTC,Et3N,DCM,rt；b.Pd(PPh3)4,K2CO3,H2O,CH3CN,90℃；c.Cyclopropanecarbonyl chloride,Et3N,THF,0℃to rt.
具体实施方式
下面结合具体的实施例对本发明做进一步的详细说明，所述是对本发明的解释而不是限定。
本发明提供了一种具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物，该二芳基脲类化合物在体外具有抗肿瘤活性，可应用于抗肿瘤药物的制备，其化学结构式为：
其中，R1为氢或卤素基团，R2为异丁基或卤素基团。所述的卤素基团为氟原子，氯原子，三氟甲基，三氟甲氧基。而且本发明提供的具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物的吡啶环上连接有环丙甲酰胺结构。
下面结合图1中所示的合成路线和具体的合成实施例来详细说明具有本发明的抗肿瘤候选药物二芳基脲类化合物的制备和活性筛选方法。
实施例1
该具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物的结构式中，R1为Cl，R2为CF3，通过以下步骤制备(参见图1)：
1)4-氨基苯硼酸频哪醇酯(化合物1)与4-氯-3-三氟甲基苯胺制备化合物1-(4-氯-3-三氟甲基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)脲(化合物2)
在冰浴条件下，用20mL重蒸二氯甲烷将0.80g(2.74mmol)双(三氯甲基)碳酸酯(BTC)溶解并搅拌5min，再缓慢滴加1.10g(6.85.mmol)4-氯-3-三氟甲基苯胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后搅拌15min，向浑浊液中继续滴加1.1mL(8.22mmol)三乙胺的二氯甲烷溶液10mL，滴加完毕后继续搅拌15min，然后向反应溶液中滴加1.50g(6.85mmol)4-氨基苯硼酸频哪醇酯(化合物1)和1.1mL(8.22mmol)三乙胺的二氯甲烷溶液10mL，滴加完毕后继续搅拌20min，将反应液依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到红色残留物，用层析柱分离得到白色固体1-(4-氯-3-三氟甲基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)脲(化合物2)1.77g，产率63.7％；
2)1-(4-氯-3-三氟甲基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)脲(化合物2)与2-氨基-6-溴吡啶(化合物3)通过Suzuki偶联反应制备1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-2-(4-氯-3-三氟甲基)苯基)脲(化合物4)
将1-(4-氯-3-三氟甲基)苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)脲(化合物2)1.20g(2.72mmol)，2-氨基-6-溴吡啶(化合物3)0.71g(4.08mmol)，无水碳酸钾1.12g(8.16mmol)，四(三苯基膦)钯0.31g(0.27mmol)溶于60mL乙腈和40mL水的混合溶液中，在氮气保护下于90℃反应过夜。反应结束后，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取3-4次，萃取的有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，经过层析柱分离得到白色固体1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-2-(4-氯-3-三氟甲基)苯基)脲(化合物4)0.50g，产率45.5％。
3)1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-2-(4-氯-3-三氟甲基)苯基)脲(化合物4)与环丙甲酰氯通过酰化反应制备目标化合物
在冰浴条件下，将1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-2-(4-氯-3-三氟甲基)苯基)脲(化合物4)0.20g(0.57mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，缓慢滴加0.32mL(2.28mmol)无水三乙胺，搅拌反应30min，再缓慢滴加0.12mL(1.36mmol)环丙甲酰氯，滴加完毕后，撤去冰浴，室温反应45min，反应结束后，将反应液减压蒸干得到粗品，经柱层次分离得到白色目标化合物0.09g，产率33.3％；
所得目标化合物结构如下：
理化性质：mp:207～209℃。
氢谱核磁共振数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.74(s,1H),9.23(s,1H),9.05(s,1H),8.15(d,J＝2.2Hz,1H),8.04(d,J＝8.8Hz,2H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(t,J＝7.9Hz,1H),7.65(d,J＝3.2Hz,2H),7.61(d,J＝5.4Hz,2H),7.59(d,J＝4.1Hz,1H),2.09(m,J＝7.4,5.1Hz,1H),0.83(m,J＝9.0,3.2Hz,4H).
碳谱核磁共振数据为：13C NMR(101MHz,DMSO)δ176.02,173.17,154.82,152.76,152.19,140.69,139.73,139.49,132.62,132.49,132.00,129.17,127.63,123.63,118.81,117.27,115.19,112.04,25.42,14.68,8.10.
实施例2
该具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物的结构式中，R1为氢、R2为氯。
步骤1)～2)与实施例1中步骤1)～2)相同，即由起始化合物4-氨基苯硼酸频哪醇酯(化合物1)与间氯苯胺制备化合物1-(3-氯苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)脲(化合物2)，再与2-氨基-6-溴吡啶(化合物3)通过Suzuki偶联反应制备1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-2-(3-氯苯基)脲(化合物4)。
3)1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-2-(3-(三氯苯基)脲(化合物4)与环丙甲酰氯通过酰化反应制备目标化合物，具体的操作步骤为：
在冰浴条件下，将1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-2-(3-(三氯苯基)脲(化合物4)0.28g(0.83mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，缓慢滴加0.46mL(3.32mmol)无水三乙胺，搅拌反应30min，再缓慢滴加0.18mL(1.98mmol)环丙甲酰氯，滴加完毕后，撤去冰浴，室温反应45min，反应结束后，将反应液减压蒸干得到粗品，经柱层次分离得到乳白色目标化合物0.27g，产率79.4％；
所得目标化合物结构如下：
理化性质：mp:216～218℃。
氢谱核磁共振数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.74(s,1H),8.96(s,2H),8.04(d,J＝8.7Hz,2H),7.98(d,J＝8.2Hz,1H),7.80(t,J＝7.9Hz,1H),7.76(d,J＝1.8Hz,1H),7.60(d,J＝5.0Hz,2H),7.58(d,J＝3.5Hz,1H),7.35–7.30(m,1H),7.30–7.27(m,1H),7.04(m,J＝7.3,1.8Hz,1H),2.15–2.06(m,1H),0.88–0.80(m,4H).
碳谱核磁共振数据为：13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.16,154.85,152.73,152.19,141.62,140.90,139.47,133.70,132.42,130.88,127.64,122.05,118.60,118.12,117.19,115.14,111.99,14.69,8.10.
实施例3
该具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物的结构式中，R1为氢、R2为氟。
步骤1)～2)与实施例1中步骤1)～2)相同，即由起始化合物4-氨基苯硼酸频哪醇酯(化合物1)与邻氟苯胺制备化合物1-(2-氟苯基)-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊环-2-基)苯基)脲(化合物2)，再与2-氨基-6-溴吡啶(化合物3)通过Suzuki偶联反应制备1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-2-(2-氟苯基)脲(化合物4)。
3)1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-2-(2-氟苯基)脲(化合物4)与环丙甲酰氯通过酰化反应制备目标化合物，具体的操作步骤为：
在冰浴条件下，将1-(4-(6-氨基吡啶-3-基)苯基)-2-(2-氟苯基)脲(化合物4)0.30g(0.93mmol)溶于20mL无水四氢呋喃中，缓慢滴加0.52mL(3.72mmol)无水三乙胺，搅拌反应30min，再缓慢滴加0.18mL(2.23mmol)环丙甲酰氯，滴加完毕后，撤去冰浴，室温反应45min，反应结束后，将反应液减压蒸干得到粗品，经柱层次分离得到白色目标化合物0.35g，产率97.2％；
所得目标化合物结构如下：
理化性质：mp:239～241℃。
氢谱核磁共振数据为：1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.74(s,1H),9.27(s,1H),8.63(s,1H),8.18(t,J＝7.9Hz,1H),8.05(d,J＝8.4Hz,2H),7.98(d,J＝8.0Hz,1H),7.80(t,J＝7.8Hz,1H),7.60(d,J＝3.8Hz,2H),7.59(s,1H),7.31–7.21(m,1H),7.16(t,J＝7.5Hz,1H),7.03(d,J＝5.5Hz,1H),2.10(s,1H),0.83(d,J＝8.0Hz,4H).
碳谱核磁共振数据为：13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.16,154.86,153.73,152.54,152.19,140.90,139.48,132.41,127.72,125.03,123.11,121.09,118.35,115.56,115.37,115.14,111.99,14.69,8.10.
下面对本发明制得的具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物的药用活性进行筛选并予以说明。
具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物对VEGFR-2激酶的抑制活性筛选：
用HTRF KinEASE试剂盒测定具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物对VEGFR-2的抑制活性：采用Lance实验检测具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物对VEGFR-2的抑制活性，操作方法按照试剂盒说明进行。将2μL激酶和2μL的底物加入384孔板中，VEGFR-2浓度为0.09ng/μL，底物浓度为180nM。然后加入不同浓度的底物多肽和4μL待测化合物，加入2μLATP启动反应，在37℃下反应30min后，加入EDTA终止反应。反应结束后向反应液中分别加入Eu3+-穴状化合物标记的抗体和抗生蛋白链菌素-XL665，在室温下孵育1h，采用Perkin-Elmer Victor 5在665nm和615nm波长下分别测定吸光度，激酶活性用A665/A615×104表征，计算本发明制得的具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物对VEGFR-2的抑制率和IC50。
本发明制备的具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物对VEGFR-2激酶抑制剂活性的结果，如表1所示：
表1 二芳基脲类化合物的VEGFR-2抑制活性
其中N1～N5是本发明制备的具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物，由表1可以看出，本发明制备的具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物对VEGFR-2激酶具有抑制活性，其中N1、N2和N4对VEGFR-2激酶的抑制活性远远高于阳性对照药Soranifib，说明本发明制备的具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物可用于制备抑制VEGFR-2激酶活性的药物。
另外，由于而血管生成与肿瘤的发生、发展和迁移都有密切关系，抑制新生血管的形成可以有效的抑制肿瘤的生长和迁移，许多生长因子调控新生血管生成，其中VEGFR-2是已知的最强的正调控因子。因此本发明提供的具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物通过抑制VEGFR-2激酶的活性，阻断其诱导的信号通路，抑制肿瘤细胞的增生和迁移，从而可应用于以VEGFR-2激酶为靶点的抗肿瘤药物的制备。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效结构变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围内。

Claims (8)

1.一种具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物，其特征在于，其化学结构式如下：
其中，R1为氢或卤素基团，R2为异丁基或卤素基团。
2.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物，其特征在于：所述的卤素基团为氟原子、氯原子、三氟甲基或三氟甲氧基。
3.权利要求1或2所述的具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)带有单取代基或双取代基的苯胺与双(三氯甲基)碳酸酯反应形成异氰酸酯，再与4-氨基苯硼酸频哪醇酯缩合反应得到带有单取代基或双取代基的脲类化合物；
2)在四(三苯基膦)钯反应催化下，将带有单取代基或双取代基的脲类化合物与2-氨基-6-溴吡啶通过Suzuki反应得到二芳基脲类化合物中间体；
3)二芳基脲类化合物中间体与环丙甲酰氯通过酰化反应得到具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物。
4.根据权利要3所述的具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤1)的具体操作为：在冰浴条件下，用重蒸二氯甲烷将双(三氯甲基)碳酸酯溶解并搅拌均匀，向其中滴加带有单取代基或双取代基的苯胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后搅拌均匀，然后向其中继续滴加三乙胺的二氯甲烷溶液，滴加完毕后继续搅拌均匀，再向其中滴加三乙胺的二氯甲烷溶液和4-氨基苯硼酸频哪醇酯，滴加完毕后搅拌反应，反应结束后，将反应液洗涤、干燥后减压蒸去溶剂得粗品，用层析柱分离粗品得到带有单取代基或双取代基的脲类化合物。
5.根据权利要3所述的具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤2)的具体操作为：将带有单取代基或双取代基的脲类化合物、2-氨基-6-溴吡啶、无水碳酸钾、四(三苯基膦)钯溶于乙腈和水的混合溶液中，在氮气保护下于90℃反应过夜，反应结束后，冷却至室温，用乙酸乙酯萃取，萃取的有机相经洗涤、干燥后减压蒸去溶剂得粗品，用层析柱分离粗品得到二芳基脲类化合物中间体。
6.根据权利要3所述的具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物的制备方法，其特征在于：所述步骤3)的具体操作为：在冰浴条件下，将二芳基脲类化合物中间体溶于无水四氢呋喃中，向其中滴加无水三乙胺，搅拌均匀，再向其中滴加环丙甲酰氯，滴加完毕后，撤去冰浴，室温下搅拌进行反应，反应结束后，将反应液减压蒸去溶剂得到粗品，用层析柱分离粗品得到具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物。
7.权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物在制备抑制VEGFR-2激酶活性的药物中的应用。
8.权利要求1所述的具有抗肿瘤活性的二芳基脲类化合物在制备以VEGFR-2激酶为靶点的抗肿瘤药物中的应用。
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