また、1)式(I)の化合物および/またはその薬学的に許容される塩、および2)薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物を提供する。式(I)の化合物および/または薬学的に許容される塩は、本明細書に開示されるそのいずれかの実施形態であり得る。
薬学的に許容される賦形剤は、組成物の有効成分と適合性であり、治療される対象に有害ではない医薬組成物の調製に有用な賦形剤を指す。それら賦形剤は、例えば、結合剤、界面活性剤、希釈剤、緩衝剤、抗付着剤、流動促進剤、親水性または疎水性ポリマー、難燃剤、安定化剤または安定剤、崩壊剤またはスーパー崩壊剤、抗酸化剤、消泡剤、充填剤、矯味矯臭剤、着色剤、潤滑剤、吸着剤、防腐剤、可塑剤および甘味料を含む。許容される賦形剤は無毒性であり、投与を助け、本明細書に開示される化合物の治療効果に悪影響を及ぼさない。そのような賦形剤は、固体、液体、半固体、またはエアロゾル組成物の場合、当業者に一般に利用可能な気体賦形剤であり得る。
これらの医薬組成物は、治療目的に応じて、例えば、錠剤、丸薬、粉末、液体、懸濁液、乳状液、粒子、カプセル、座薬および注射剤(溶液および懸濁液)等の様々な医薬製剤および剤形で調製することができる。
錠剤のような組成物は、賦形剤を用いて組成物を形状に成形することによって製薬業界で周知の方法で調製され得る。前記賦形剤は、例えば、乳糖、砂糖、塩化ナトリウム、グルコース、ウレア、澱粉、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、珪酸等; 結合剤、例えば、水、エタノール、プロパノール、コモンシロップ、グルコース溶液、澱粉溶液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、炭酸カリウム、ポリビニルピロリドン等; 崩壊剤、例えば、乾燥澱粉、アルギン酸ナトリウム、寒天粉末、昆布粉末(kelp powder)、炭酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン、ラウリル硫酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、澱粉、乳糖等; 崩壊を阻害する薬剤、例えば、砂糖、トリステアリン、ヤシ油、硬化植物油等; 吸収促進剤、例えば、4級アンモニウム塩基およびラウリル硫酸ナトリウム等; 湿潤剤、例えば、グリセリンおよび澱粉等; 吸収剤、例えば、澱粉、乳糖、ボーラスアルバ(bolus alba)、ベントナイトおよび珪酸コロイド(silicious colloid)等; 潤滑剤、例えば、純タルク、ステアリン酸、ホウ酸粉末、ポリエチレングリコール等が含まれる。糖衣錠、ゼラチンフィルムコート錠、腸溶性錠剤、フィルムコート錠、二層錠、多層錠は、一般的なコーティング材料を使用することにより、必要に応じて製造され得る。
丸薬のような組成物は、賦形剤を用いて組成物を形状に成形することにより製薬業界で周知の方法で調製され得る。前記賦形剤は、担体、例えば、乳糖、澱粉、ヤシ油、硬化植物油、カオリンおよびタルク粉末等; 結合剤、例えば、アラビアゴム粉末、トラガカントゴム粉末、ゼラチンおよびエタノール等; 崩壊剤、例えば、寒天粉末および昆布粉末等であり得る。
座薬のような組成物は、ポリエチレングリコール、ヤシ油、高級アルコール、高級エステル、ゼラチン、半合成グリセリド等の賦形剤を用いて組成物を形状に成形することにより製薬業界で周知の方法で調製され得る。
注射剤などの組成物を調製するために、溶液または懸濁液を消毒し(適切な量の塩化ナトリウム、グルコースまたはグリセロールを加えることが好ましい)、次いで浸透圧の注射剤として製剤化する。注射剤は、例えば、水、エタノール、プロパンジオール、エトキシステアリン酸アルコール、ポリビニルソルビタンエステルおよびポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート等の賦形剤を使用することにより製薬分野で周知の方法で調製され得る。加えて、注射剤は、通常使用される可溶化剤、緩衝剤および鎮痛剤等を含み得る。
本明細書に開示される任意の実施形態の式(I)の縮合環化合物および/またはその薬学的に許容される塩は、医薬組成物中に、特定の制限なしに広範囲にわたって有効であり得、通常、活性成分の量は、組成物の総質量の5〜95%w/wの範囲、例えば30〜80%w/wの範囲であり得る。
組成物は、特に限定されない単位剤形で投与され得る。選択される投与量は、個々の患者の年齢、体重および性別、ならびに他の状況および患者の症状の重症度に依存する。投与形態は、錠剤、丸薬、溶液、懸濁液、乳状液、粒子またはカプセルであり得る; 注射剤は、単独で、または注射溶液(例えば、グルコースまたはアミノ酸溶液)と一緒に投与され得る; 座薬は、直腸内に投与される。
もし、IDO1および/またはTDO2阻害剤の調製において、式(I)の縮合環化合物およびまたは本明細書で開示されるいずれかの実施形態のその薬学的に許容される塩の使用、または本明細書で開示される医薬組成物の使用であるとすれば、式(I)の縮合環化合物の使用および/または本明細書で開示されるいずれかの実施形態におけるその薬学的に許容される塩の使用、または本明細書で開示される医薬組成物もまた、特に限定されない。記載されたIDO1および/またはTDO2阻害剤は、IDO1および/またはTDO2活性または発現(異常な活性および/または過剰発現を含む)を阻害し、IDO1および/またはTDO2媒介性免疫抑制を逆転させることができる化合物を指す。
また、本明細書中に開示されるいずれかの実施形態の式(I)の縮合環化合物および/またはその薬学的に許容される塩の使用、またはT細胞増殖を刺激することが出来る薬剤の調製において、本明細書中に開示される医薬組成物の使用を提供する。
また、本明細書中に開示されるいずれかの実施形態の式(I)の縮合環化合物および/またはその薬学的に許容される塩の使用、またはこのような治療を必要とする個体(例えば、患者)に治療有効量または本発明の化合物またはその医薬組成物の用量を投与することによって、治療、緩和、改善することおよび/またはIDO1および/またはTDO2媒介関連疾患の予防における薬剤の調製において、本明細書中に開示される医薬組成物の使用が提供される。記載されるIDO1および/またはTDO2媒介性疾患は、IDO1および/またはTDO2阻害剤を用いて予防、改善または治療され得る任意の疾患、状態または障害を指す。典型的に、前記IDO1および/またはTDO2媒介性疾患は、免疫抑制によって引き起こされる。記載される疾患には、限定されないが: ウイルスまたは他の感染症(例えば、皮膚感染症、胃腸感染症、尿路性器感染症、全身感染等)、癌、または自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ、SLE、乾癬等)が含まれる。
また、本明細書中に開示されるいずれかの実施形態の式(I)の縮合環化合物および/またはその薬学的に許容される塩の使用、または、ひとつまたはそれ以上の追加の医薬剤と組み合わせた本明細書で開示される医薬組成物の使用、またはIDO1および/またはTDO2関連疾患の予防、改善および/または治療する治療方法、が提供され、ここで前記IDO1および/またはTDO2関連疾患は、免疫抑制によって引き起こされる。記載される疾患には、限定されないが: ウイルスまたは他の感染症(例えば、皮膚感染症、胃腸感染症、尿路性器感染症、全身感染等)、癌、または自己免疫疾患(例えば、関節リウマチ、SLE、乾癬等)が含まれる。追加の医薬剤は、本発明の化合物と単一剤形で組み合わせることができ、または別々の剤形として同時にまたは連続して投与され得る。
いくつかの実施形態において、癌の治療のための追加の医薬剤または治療方法は、限定されないが、抗微小管剤、アルキル化剤、トポイソメラーゼI/II阻害剤、白金配位錯体、代謝拮抗剤、ホルモンおよびホルモンアナログ、シグナル伝達経路阻害剤、血管新生阻害剤、標的治療薬(例えば、特定キナーゼ阻害剤)、免疫療法剤、アポトーシス促進剤、細胞周期シグナル伝達阻害剤および放射線から選択される。
いくつかの実施形態において、癌の治療のための追加の医薬剤は、限定されないが、ナイトロジェンマスタード、エチレンイミン誘導体、スルホン酸アルキル、ニトロソウレアおよびトリアゼンを含むアルキル化剤から選択される。
いくつかの実施形態において、癌の治療のための追加の医薬剤は、イリノテカン、ドキソルビシン、トポテカンおよびデクスラゾキサンなどのトポイソメラーゼI/II阻害剤から選択される。
いくつかの実施形態において、癌の治療のための追加の医薬剤は、限定されないが、抗腫瘍ワクチン(例えば、合成ペプチド、DNAワクチンおよび組換えウイルス)、腫瘍退縮性ウイルス、免疫刺激性抗体、新規アジュバント、サイトカイン療法(例えば、IL2およびGM-CSF)、キメラ抗原受容体T細胞療法(CAR-T)、小分子免疫モジュレーター、腫瘍微小環境モジュレーターおよび抗血管新生剤を含む免疫療法剤から選択される。ここで前記免疫刺激性抗体は、限定されないが、1)例えば、CTLA4(例えば、イピリムマブおよびトレメリムマブ)、PD-1(例えば、ペンブロリズマブおよびニボルマブ)、PD-L1(例えば、デュルバルマブ、アベルマブおよびアテゾリズマブ)、LAG3およびTIM3等のT細胞活性化を阻害するタンパク質のアンタゴニスト(例えば、免疫チェックポイント阻害剤); 2)例えば、GITR、OX40、OX40L、4-1BB(CD137)、CD27およびCD40等のT細胞を刺激するタンパク質のアゴニスト、から選択される。
いくつかの実施形態において、癌の治療のための追加の医薬剤は、シグナル伝達経路阻害剤(STI)(シグナル伝達阻害剤は、癌細胞の通常の機能において、シグナル伝達経路における1つまたはそれ以上の重要なステップを選択的に阻害し、それによってアポトーシスを導く薬剤である)は、限定されないが、BCR/ABLキナーゼ阻害剤、表皮成長因子受容体阻害剤、her-2/neu受容体阻害剤、AKTファミリーキナーゼ阻害剤またはPI3K経路の阻害剤および細胞周期チェックポイント阻害剤から選択される。
いくつかの実施形態において、癌の治療のための追加の医薬剤は、限定されないが、VEGF/VEGFR経路阻害剤、Srcファミリーキナーゼ阻害剤またはSrc経路阻害剤およびc-Fesチロシンキナーゼ阻害剤を含む血管新生阻害剤から選択される。
また、本明細書中に開示されるいずれかの実施形態の式(I)の縮合環化合物および/またはその薬学的に許容される塩の使用、または、癌、ウイルス感染または自己免疫疾患に関連する免疫抑制の治療、緩和および/または予防においての薬剤の調製における本明細書で開示される医薬組成物の使用が提供される。
記載されているウイルス感染には、限定されないが、インフルエンザ、C型肝炎(HCV)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、サイトメガロウイルス、エプスタイン-バーウイルス(EBV)、ポリオウイルス、水痘・帯状疱疹ウイルス、コクサッキーウイルスまたはヒト免疫不全ウイルス(HIV)および同様のものに起因する感染を含む。
いくつかの実施形態において、固形腫瘍は、限定されないが、眼、骨、肺、胃、膵臓、***、前立腺、脳(神経膠芽腫および髄芽腫を含む)、膀胱、精巣、脊髄、腎臓(腺癌およびウィルムス腫瘍を含む)、口、唇、喉、口腔(有棘細胞癌(squamous cell carcinoma)を含む)、鼻腔、小腸、結腸、直腸、副甲状腺、胆嚢、胆管、子宮頸部、心臓、下咽頭腺、気管支、肝臓、尿管、膣、肛門、喉頭腺、甲状腺(甲状腺腺癌および髄様癌を含む)、食道、鼻咽頭腺、下垂体、唾液腺、副腎、頭頸部、上皮内腫瘍(ボーエン病およびパジェット病を含む)、肉腫(平滑筋肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫および骨肉腫を含む)、皮膚(メラノーマ、カポジ肉腫、基底細胞癌、扁平上皮癌(squamous cell cancer)を含む)および同様のものの腫瘍を含む。
いくつかの実施形態において、液体腫瘍は、限定されないが、リンパ系腫瘍(急性リンパ性白血病、リンパ腫、骨髄腫、慢性リンパ性白血病、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫およびリンパ球性リンパ腫、T細胞慢性リンパ性白血病およびB細胞慢性リンパ性白血病を含む)、骨髄性腫瘍およびエイズ関連白血病を含む。
記載された自己免疫疾患は、限定されないが、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、混合性結合組織病(MCTD)、全身性強皮症(CREST症候群を含む)、多発筋炎、結節性脈管炎、腎疾患(グッドパスチャー症候群、急性糸球体腎炎、一次性膜性増殖性糸球体腎炎等を含む)、内分泌関連疾患(I型糖尿病、性腺機能低下症、悪性貧血、甲状腺機能亢進症等を含む)、肝疾患(原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性胆道炎、自己免疫性肝炎、原発性硬化性胆管炎等を含む)または感染により起因する自己免疫(例えばエイズ、マラリア等)を含む。
また、本明細書中に開示されるいずれかの実施形態の式(I)の縮合環化合物および/またはその薬学的に許容される塩の使用、または、薬物化合物阻害系におけるトリプトファン代謝の抑制において、本明細書中に開示される医薬組成物の使用を提供する。この系は、IDO1/TDO2を発現する生物、組織または細胞を指す。
記載された生物は、主にヒトのような哺乳類を指す。阻害系におけるトリプトファン代謝の記載された方法は、以下のステップを含む: 有効量の式(I)の化合物を哺乳動物に投与することによってトリプトファン代謝を阻害すること。
さらに、哺乳動物におけるIDO1および/またはTDO2の阻害によって治療可能な疾患を治療する方法であり、そのような治療の認識されている必要性において、本明細書中に開示されるいずれかの実施形態の式(I)の縮合環化合物および/またはその薬学的に許容される塩の治療有効量または本明細書中に開示される医薬組成物の治療有効量を哺乳動物に投与することを含む方法を提供する。いくつかの実施形態において、哺乳動物はヒトである。
いくつかの実施形態において、IDO1および/またはTDO2の阻害によって治療可能な疾患は、癌、ウイルス感染、または自己免疫疾患であり、本明細書に開示される任意の特定のタイプを含む。
中間体1-eは、スキーム4に従って合成することができ、ここで、Mは、臭素またはヨウ素である。第一に、塩基性条件下、例えば水酸化カリウムまたは水酸化ナトリウムの存在下で、化合物2-aは、好ましくはメタノールであるプロトン性溶媒中で化合物2-bに変換され得る; 1-トリチル-4-ヨードイミダゾールを例えば、イソプロピルマグネシウムブロミド(i-PrMgCl)等のグリニャール試薬で処理してグリニャール産物を得、これをCuClの存在下で化合物2-bと反応させて化合物2-cを得る。化合物2-cを4,7-ジメトキシ-1,10-フェナントロリン、Cs2CO3およびCuClの存在下で環化して、中間体1-eを得る。
方法2:
スキーム5は、式Ibの化合物の合成方法を記載する。化合物3-aはBoc-保護グリシンと縮合され、次いで環化され化合物3-bを得る。記載された反応は、例えば、カップリング試薬としてのN、N'-ジシクロヘキシルカルボジイミドおよび溶媒としてTHFなどのプロトン性溶媒を使用する。化合物3-bは、N、N-ジメチルホルムアミド(DMF)中で
およびK2CO3と反応させると、求核反応により中間体3-cが得られる。3-cのカルボニル基は、還元されて3-dが得られ、ヒドロキシル基は無水酢酸(Ac2O)で保護されており、その後、ギ酸と反応させて化合物3-fを得る。化合物3-fはさらに環化するためにPOCl3で加熱され、および化合物3-gが得られ、アセチル基を脱保護し、式Ibの化合物が得られる。
p-TsOH、HClまたはTFA等が上記の方法1および2の最終ステップで、または精製工程中で使用される場合等の酸性条件下で、上記の酸が分取HPLCの溶出液中に存在する場合、得られた式IaまたはIbの化合物は、p-TsOH、HClまたはTFAなどに準ずる塩である。
特に明記しない限り、本明細書で使用する際、「置換または非置換」が有機基の前に存在しない場合、有機基が置換されていないことを意味する。例えば、「アルキル」は非置換のアルキルを意味し、「シクロアルキル」は非置換のシクロアルキルを意味する。
特に明記しない限り、「1つまたはそれ以上の置換基(単数または複数)で置換された」などの用語の使用は、1、1〜2、1〜3または1〜4の置換基(単数または複数)で置換された化合物、置換基または基を指す。
本明細書で使用されるように、変数(例えば、R1〜R13など)の「任意の実施形態の組合せ」は、以下の実施例で説明することができる: 変数1および変数2は、式Xの化合物を定義するために使用される; 変数1は、幅広い実施形態および狭い実施形態を有する、変数2は、幅広い実施形態および狭い実施形態を有する; 変数1の任意の実施形態と変数2の任意の実施形態との組み合わせは、変数1と変数2の任意の実施形態の組み合わせを指す。各組み合わせは、式Xの適切な説明であり、開示の範囲内である。
本明細書で使用される場合、「置換基は任意の位置で1またはそれ以上の基で置換され得る」という文章中の「任意の位置」という句は、当該技術分野において周知の合理的な位置を意味する; 記載された「1またはそれ以上の基」は、例えば、1〜3個の基を意味する。
本明細書で使用される用語「アルキル」は、1〜20個の炭素原子の直鎖および分岐鎖基を含む脂肪族飽和炭化水素基を指す。好ましくは、アルキル基は、1〜10個の炭素原子、より好ましくは1〜8個の炭素原子を有する中程度の大きさのアルキルである。アルキルの代表例は、限定されないが、メチル、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソ-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、n-ヘキシル、n-ヘプチル、n-オクチル、n-ノニル、およびn-デシル、4,4-ジメチルペンチル、2,2,4-トリメチルペンチル、ウンデカニル、ドスカニル、およびそれらの異性体を含む。「アルキル」基が、例えば-(CH2)m-のような2つの部分の間の連結基である場合、直鎖または分岐鎖であっても良い; 例としては、限定されないが、-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-を含む。
本明細書で使用される用語「シクロアルキル」は、3〜20個の炭素原子を含む飽和または部分不飽和単環式または二環式シクロアルキルキル環基を指し、C原子は環式環系において酸化され得る。「モノ-シクロアルキルキル」は、3〜20個の炭素原子、より好ましくは3〜8の炭素数の環状炭化水素基であり、単環式シクロアルキルの例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロデカニル、シクロドデカニルおよびシクロヘキセニルを含む。「ビシクロアルキル」は、「架橋ビシクロアルキル」、「縮合ビシクロアルキル」および「スピロビシクロアルキル」を含む。「架橋ビシクロアルキル」は、「架橋されたビシクロアルキルキル」は、単環式環の2個の隣接していない炭素原子が1〜3個の追加の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている単環式シクロアルキル環(すなわち、-(CH2)q-の形の架橋基であり、qは1、2、3である)を含む。架橋ビシクロアルキルの例としては、限定されないが、ビシクロ[2.2.1]ヘプテン、ビシクロ[3.1.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.2]ノナン、ビシクロ[3.3.1]ノナン、およびビシクロ[4.2.1]ノナン等を含む。「縮合ビシクロアルキル」は、フェニル、単環式シクロアルキルまたは単環式ヘテロアリールのいずれかに縮合した単環式シクロアルキル環を含む。縮合ビシクロアルキルの例としては、限定されないが、ビシクロ[4.2.0]オクタ-1,3,5-トリエン、2,3-ジヒドロ-1H-インデン、6,7-ジヒドロ-5H-シクロペンタ[b]ピリジン、5,6-ジヒドロ-4H-シクロペンタ[b]チオフェンおよびデカヒドロナフタレンを含む。「スピロビシクロアルキル」は、二環式環系を形成する炭素原子を共有する2つの単環式環系を含む。スピロシクロアルキルの例としては、限定されないが、
等を含む。「二環式シクロアルキル」は、より好ましくは7〜12個の炭素原子を有し、モノ-シクロアルキルまたはビシクロアルキルキルは、シクロアルキル環内に含まれる任意の炭素原子を介して親分子部分に結合される。
本明細書中で使用される用語「架橋トリシクロアルキル」は、1)架橋ビシクロアルキルの2個の隣接していない炭素原子が1〜3個の追加の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている架橋ビシクロアルキル環(すなわち、-(CH2)q-の形の架橋基であり、qは1、2、3である)、または2)各環上の2つの非共有環原子が1〜3個の追加の炭素原子のアルキレン架橋によって連結されている縮合ビシクロアルキルキル環(すなわち、-(CH2)q-の形の架橋基であり、qは1、2、3である)を指し、ここで、記載された「縮合ビシクロアルキル環」とは、モノ-シクロアルキル環に縮合したモノ-シクロアルキル環を指す。架橋トリシクロアルキルの例としては、限定されないが、アダマンタニル(
等を含む。本明細書で使用される架橋トリシクロアルキルは、任意の環原子を介して親分子部分に付加される。記載の環原子は、具体的には、環骨格上の炭素原子を指す。
本明細書で使用される「ヘテロシクロアルキルキル」という用語は、炭素原子とO、NおよびSから独立して選択される少なくとも1つのヘテロ原子からなる飽和または部分飽和(1または2個の二重結合を含有する)非芳香族環系であるモノ-ヘテロシクロアルキルまたはビ-ヘテロシクロアルキルを指す。本開示において、ヘテロシクリルは、好ましくは、1、2、3または4個のヘテロ原子を含み、N、CまたはSは、環式環系において独立して酸化され得る。N原子はさらに置換されて三級アミンまたはアンモニウム塩を形成することができる。「モノ-ヘテロシクロアルキル」は、3〜10員の単環式ヘテロシクロアルキルであることが好ましく、3〜8員の単環式ヘテロシクロアルキルであることがより好ましい。代表的な例は、アジリジニル、テトラヒドロフラン-2-イル、モルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル、チオモルホリン-4-イル-S-オキシド、ピペリジン-1-イル、N-アルキル-ピペリジン-4-イル、ピロリジン-1-イル、N-アルキル-ピロリジン-2-イル、ピラジン-1-イルおよび4-アルキル-ピラジン-1-イル等を含む。「ビ-ヘテロシクロアルキル」は、「縮合ビ-ヘテロシクロアルキル」および「スピロヘテロシクロアルキル」を含む、ここで、「縮合ビ-ヘテロシクロアルキル」は、フェニル、モノ-シクロアルキル、モノ-ヘテロシクロアルキルまたはモノヘテロアリールのいずれかに縮合したモノ-ヘテロシクロアルキル環を含む。縮合ビ-ヘテロシクロアルキルの代表例は、限定されないが、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、1,3-ジヒドロイソベンゾフラニル、インドリニル、2,3-ジヒドロベンゾ[b]チオフェニル、4H-クロメニル、1,2,3,4-テトラヒドロキノリニル、ベンゾ[d] [1,3]ジオキソリル、
等を含む。「スピロヘテロシクロアルキル」は、炭素原子を共有して二環式環系を形成する2つのモノ-ヘテロシクロアルキルまたは1つのモノ-シクロアルキルおよび1つのモノ-ヘテロシクロアルキルを含む。スピロヘテロシクロアルキルの代表例は、限定されないが、
等を含み、ここでビ-ヘテロシクロアルキルは7〜12員環のビ-ヘテロシクロアルキルが好ましい。モノ-ヘテロシロキキルまたはビ-ヘイロシクロアルキルは、環系内に含まれる任意の環原子を介して親分子部分に結合される。ここで、環原子は、具体的に、環状環骨格を形成する炭素原子および/または窒素原子を指す。
本明細書中で使用される用語「架橋ヘテロシクロアルキル」は、「架橋ビ-ヘテロシクロアルキル」または「架橋トリ-ヘテロシクロアルキル」を指す。ここで、「架橋ビ-ヘテロシクロアルキル」は、2つの隣接していない環原子が架橋リンカーによって連結されている単環式ヘテロシクロアルキル環を指し、前記架橋リンカーは、1〜3個のさらなる炭素原子またはヘテロ原子(記載されたリンカーは、限定されないが、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NH-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-を含む)から選択される。ここで、「架橋トリ-ヘテロシクロアルキル」は、1)2つの非隣接環原子が架橋リンカーによって連結されている架橋ビ-ヘテロシクロアルキル環、前記架橋リンカーは、1〜3個の追加の炭素原子またはヘテロ原子から選択される、または2)各環上の2つの非共有環原子が架橋リンカーによって結合されている縮合ビ-ヘテロシクロアルキル環を指し、前記架橋リンカーは、1〜3個の追加の炭素原子またはヘテロ原子から選択され、ここで記載された「架橋リンカー」は、限定されないが、-CH2-、-O-、-NH-、-S-、-CH2CH2-、-CH2O-、-CH2S-、-CH2NH-、-CH2CH2CH2-、-CH2OCH2-、-CH2CH2O-、-CH2CH2NH-、-CH2NHCH2-、を含み、ここで記載された「縮合ビ-ヘテロシクロアルキル環」は、単環式シクロアルキル環またはモノ-ヘテロシクロアルキル環に縮合したモノ-ヘテロシクロアルキル環を指す。架橋ヘテロシクロアルキルの代表例は、「架橋ビ-ヘテロシクロアルキル」および「架橋トリ-ヘテロシクロアルキル」を含み、前記架橋ビ-ヘテロシクロアルキル、限定されないが、
等を含む。前記架橋トリ-ヘテロシクロアルキルは、限定されないが、
等を含む。ここで、架橋ヘテロシクロアルキルは、7〜12員環の架橋ビ-ヘテロシクロアルキルであり; 架橋トリ-ヘテロシクロアルキルは、好ましくは7〜10員環の架橋ヘテロシクロアルキルである。架橋ヘテロシクロアルキルキルは、環系内に含まれる任意の環原子を介して親分子部分に結合される。ここで、環原子とは、具体的に、環状環骨格を形成する炭素原子および/または窒素原子を指す。
本明細書中で使用される用語「シクロアルキルアルキル」は、本明細書で定義されるようなアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるシクロアルキルを指す。ここで「シクロアルキルアルキル」は、上記アルキルおよびシクロアルキルの定義を含む。
本明細書中で使用される用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、本明細書で定義されるようなアルキル基を介して親分子部分に付加された、本明細書で定義されるヘテロシクロアルキルを指す。ここで「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、上記アルキルおよびヘテロシクロアルキルの定義を含む。
本明細書中で使用される用語「アルコキシ」は、酸素原子を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義されるアルキル、シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基を指す。アルコキシ基は、アルキルオキシ、シクロアルキルオキシおよびヘテロシクロアルキルオキシを含む。ここで、「アルコキシ」は、上記アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルの定義を含む。
本明細書中で使用される用語「アルキルチオ」は、チオ原子を介して親分子部分に結合した、本明細書で定義される環状または非環状アルキル基を意味する。アルキルチオ基はアルキルチオ、シクロアルキルチオおよびヘテロシクロアルキルチオを含む。ここで、「アルキルチオ」は、上記アルキル、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキルの定義を含む。
本明細書中で使用される用語「シクロアルキルアルコキシ」は、シクロアルキルによって置換された本明細書で定義されたアルコキシ基のアルキル水素原子を指す。ここで、「シクロアルキルアルコキシ」は、上記シクロアルキルおよびアルコキシの定義を含む。
本明細書中で使用される用語「アルケニル」は、1〜3個の炭素-炭素二重結合、好ましくは1個の炭素-炭素二重結合を含む直鎖、分枝鎖または環状非芳香族炭化水素環を指す。用語「C2-4アルケニル」は、2〜4個の炭素原子を含むアルケニルを意味し、用語「C2-6アルケニル」は、2〜6個の炭素原子を含むアルケニルを意味する。アルケニルの代表的な例は、限定されないが、ビニル、2-プロペニル、2-ブテニル、2-メチルブテニルおよびシクロヘキセニルを含む。ここで前記アルケニルはさらに置換され得る。
本明細書中で使用される用語「アルキニル」は、1〜3個の炭素-炭素三重結合、好ましくは1個の炭素-炭素三重結合を含む直鎖、分枝鎖または環状非芳香族炭化水素環を指す。用語「C2-6アルキニル」は2〜6個の炭素げんしを含むアルキニルを意味する。アルキニルの代表的な例は、限定されないが、エチニル、2-プロピニル、2-ブチニルおよび3-メチルブチニルを含む。
本明細書中で使用される用語「アリール」は、例えば、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、2,3-ジヒドロ-1H-インデニルまたはビフェニル等の任意の安定な6〜10員環の単環式または二環式芳香族基を指す。
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリール」は、O、NおよびSから独立して選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含む5〜7員環単環式ヘテロアリールまたは7〜12員環二環式環基を指す。前記ヘテロアリールは、5〜10員環ヘテロアリールが好ましい。前記単環式ヘテロアリールは、5〜6員環が好ましい。本開示において、ヘテロ原子の数は、1、2または3であることが好ましい。単環式ヘテロアリールの代表例は、限定されないが、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,2,3-トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジルおよびピラジニル等を含み; 二環式ヘテロアリールは、限定されないが、インダゾリル、イソインダゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアゾリル(
)、ベンゾオキサゾリル(
)、ベンゾ[d]イソオキサゾリル(
)、オキサゾロ[5,4-b]ピリジニル(
)、キノリニル、イソキノリニルおよびキナゾリニル等を含む。
本明細書中で使用される用語「アリールアルキル」は、アルキルを介して親分子部分に結合した本明細書で定義されるアリール基を指す。ここで、「アリールアルキル」は、上記アルキルおよびアリールの定義を含む。
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリールアルキル」は、アルキルを介して親分子部分に結合した本明細書で定義されるヘテロアリール基を示す。ここで、「ヘテロアリールアルキル」は上記アルキルおよびヘテロアリールの定義を含む。
本明細書中で使用される用語「アリールアルコキシ」は、アリールによって置換される本命明細書で定義されるアルコキシ基のアルキル水素原子を指す。ここで、「アリールアルコキシ」は、上記アリールおよびアルコキシの定義を含む。
本明細書中で使用される用語「ヘテロアリールアルコキシ」は、ヘテロアリールによって置換される本明細書で定義されるアルコキシ基のアルキル水素原子を指す。ここで、「ヘテロアリールアルコキシ」は、上記ヘテロアリールおよびアルコキシの定義を含む。
本明細書中で使用される用語「ハロアルキル」は、本明細書で定義される少なくとも1つのハロゲンによって置換される本明細書で定義されるアルキル基を指す。ここで、「ハロアルキル」は、上記ハロゲンおよびアルキルの定義を含む。
本明細書中で使用される用語「ハロアルコキシ」は、本明細書で定義される少なくとも1つのハロゲンによって置換される本明細書で定義されるアルコキシ基を意味する。ここで、「ハロアルコキシ」は、上記ハロゲンおよびアルコキシの定義を含む。
本明細書中で使用される用語「アミノ酸」は、天然または非天然アミノ酸を含むアミノ基を含むカルボン酸を指す。天然アミノ酸が好ましい。定義されたアミノ酸は、限定されないが、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、トリプトファン、メチオニン、グリシン、セリン、スレオニン、システイン、チロシン、アスパラギン、グルタミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸またはグルタミン酸が含まれる。定義されたアミノ酸は、アミノ、またはカルボン酸を介した縮合反応によって、またはチオールエーテルまたはエーテル結合を形成することによって親分子部分に結合するためのチオールまたはヒドロキシシルを利用して、親部分に付加される。
本明細書中で使用される用語「ペプチド」は、縮合反応を介して少なくとも3つのアミノ酸によって形成される構造を指す。定義されたペプチドは、3〜20個のアミノ酸残基を含むことが好ましい。
本明細書中で使用される用語「単糖類」は、マルチヒドロキシアルデヒド、または3〜6個の炭素原子を含み、好ましくは5〜6個の炭素原子を含むマルチヒドロキシケトンを指す。定義された単糖類は、限定されないが、D-(-)-リボース、D-(-)-2デオキシリボース、D-(+)-キシロース、L-(+)-アラビノース、D-(+)-グルコース、D-(+)-マンノース、D-(+)-ガラクトースおよびD-(-)-フルクトースを含む。定義された単糖類は、グリコシド結合を介して親分子部分に結合することが好ましい。
本明細書中で使用される用語「二糖類」は、グリコシド結合を介して2つの単糖類分子によって形成される構造を指す。定義された二糖類は、限定されないが、マルトース、スクロースまたはラクトースを含む。
本明細書中で使用される用語「ポリエチレングリコール」は、エチレンオキシドによって形成されたオリゴマーまたはポリマーを指す。定義されたPEGは、エーテル結合を形成することによって一方の末端でヒドロキシシル基を使用して親分子部分に付加される。
式(I)の化合物およびその任意の実施形態は、同位体標識されたその誘導体を含む。同位体標識された誘導体は、それぞれ、1〜5の重水素原子によって置換された式(I)の化合物の水素原子(1〜5); 1〜3のC14原子によって置換された式(I)の化合物の炭素原子(1〜3); または1〜3のO18原子によって置換された式(I)の化合物の酸素原子を含む。
本明細書中で使用される用語「プロドラッグ」は、in vivo代謝の後に元の活性化合物に変換され得る化合物を指す。一般に、プロドラッグは、活性物質ではなく、または親化合物よりも活性が低いが、便利な操作、投与または代謝特性の改善を提供することができる。本明細書中で使用される用語「化合物」は、通常の実験によって当業者によって作製され得る範囲でそれらのプロドラッグを含むことが意図される。
本明細書中で使用される用語「薬学的に許容される塩」は、Berge, et al.「薬学的に許容される塩」, J. Pharm. Sci., 66, 1-19 (1977)で議論されており、全ての薬化学者に明白である。定義された薬学的に許容される塩は、一般的に毒性がなく、必要な薬物動態学的特性、経口生物学的利用能およびADME特性を提供することができる。本開示において、式(I)の化合物は、酸性基、塩基性基または双性基を含有することができる。学的に許容される塩は、遊離酸と反応して対応する塩、例えば、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ピロ硫酸塩、重硫酸塩、亜硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩(hydrophosphate)、リン酸二水素塩(dihydrophosphate)、メタリン酸塩、ピロリン酸塩、硝酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、オクタン酸塩、デカン酸塩、ギ酸塩、アクリル酸塩、イソ酪酸塩、カプロン酸塩、エナント酸、シュウ酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、スベリン酸塩、安息香酸塩、安息香酸メチル、フタル酸塩、マレイン酸塩、メシル酸塩、トシラート、(D、L)-リンゴ酸塩、クエン酸塩、(D、L)-酒石酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、乳酸塩、トリフルオロメタンスルホネート、トリフルオロアセテート、ナフチル-1-スルホネート、マンデル酸塩、ピルビン酸塩、ステアリン酸塩、アスコルビン酸塩、サリチル酸塩等を形成することにより、本開示において記載の化合物から調製することができる。本開示に記載の化合物が酸性基を含む場合、それらの薬学的に許容される塩は、例えば、ナトリウム塩またはカリウム塩等のアルカリ金属塩; 例えばカルシウムまたはマグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、例えば、アンモニア、アルキルアミン、ヒドロキシアルキルアミン、アミノ酸(リシン、アルギニン)、およびN-メチル-D-グルカミンと形成される塩等の有機塩基塩を含む。
一般的に、上記の塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、化学量論量の塩基または酸と適切な溶媒または溶媒混合物中で反応させることによって調製され得る。
本開示の化合物は、不斉中心を有し、「異性体」を生成し得る。本明細書で使用される「異性体」は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む立体異性体を指し、ここでシス/トランス異性体はジアステレオマーに属する。したがって、本開示において式(I)の化合物は、エナンチオマー、ジアステレオマーおよびそれらの混合物であり得、これらの立体異性体のすべてが本開示に含まれる。本開示において、式(I)の化合物およびその塩が立体異性体(例えば、それらが1つまたはそれ以上のキラル炭素を含む)である場合、個々の立体異性体(エナンチオマーおよびジアステレオマー)およびそれらの混合物(エナンチオマーおよびジアステレオマー混合物)は、この開示の範囲に含まれる。本開示は、1つまたはそれ以上のキラル炭素の立体配置が反転された、個々の立体異性体、式(I)の化合物のこれら立体異性体の混合物および本明細書に開示される任意の実施形態の塩を含む。本開示は、本明細書において、エナンチオマー混合物およびジアステレオマー混合物のすべての可能性を含み、ジアステレオマーは、シス/トランス異性体を含む。本開示は、上記で定義した特定の基の全ての立体異性体の全ての組み合わせを含む。
本開示の特定の化合物は、互変異性体および/または幾何異性体として存在し得る。すべての可能な互変異性体およびZおよびE幾何異性体は、個々の形態およびそれらの混合物として本開示の範囲内である。
本開示における化合物の特定の立体異性体のすべては、立体異性体の混合物から単離および精製することができ、エナンチオマーおよびジアステレオ異性体の分離方法は、当技術分野における従来の方法である。例えば、ジアステレオマーの混合物(例えば、シス/トランス異性体)は、再結晶またはクロマトグラフィー等の従来の分離/精製技術によって分離され得る。エナンチオマー混合物は、ジアステレオ異性体混合物に変換され得、次いで、再結晶またはクロマトグラフィーによって分離され、またはキラルクロマトグラフィーによって直接分離され得、または任意の既知のキラル分離技術によって分離され得、単一の異性体を得ることができる。
図1は、動物モデルアッセイの結果を示し、ここでビヒクルまたは化合物のいずれかで処置したマウスの平均腫瘍体積を測定し、投与日に対してプロットした。本開示の化合物は、有意な腫瘍成長阻害効果を有することが分かる。
実施例
以下の実施例は、本開示における化合物および調製方法を説明する役割を果たすが、実施例は、本開示の範囲を限定するものとみなされるべきではない。下記化合物において、飽和炭素における
結合は、化合物がシス/トランス異性体、シス-異性体またはトランス異性体の混合物として記載されていることを示す。
本開示におけるすべての化合物の構造は、1H NMRおよびMSによって確認された。
1H NMR化学シフトをppm(10-6)で記録した。NMRスペクトル: Bruker AVANCE-400分光計の適切な溶媒: 内部標準Me4Siに対してのDMSO-d6、CDCl3、MeOD-d4(それぞれppm)。
Kinetex2.6uC18 100A(4.6×50mm)LCMS-02-001および勾配溶出法を用いて、Utetic 3000 HPLC-MSQ Plus MSで分析用低分解能質量スペクトル(MS)を記録した。勾配溶出法は、95%(v/v%)溶媒Aおよび5%(v/v%)溶媒B(1.5分未満または3分超)であり、次いで5%および95%(v/v%)溶媒B(1.5分〜3分)を含む。本明細書で使用される「v/v%」は、容積百分率を意味する。溶媒A:10mM重炭酸アンモニウム水溶液; 溶媒B:アセトニトリル。
本開示におけるすべてのキラル化合物またはキラル中間体は、超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)またはキラル高速液体クロマトグラフィー(キラルHPLC)によって分離および分析することができた。
Prep SFC-80(Thar、Waters)、流速:80g /分、カラム温度:35℃、検出波長:214および/または254nMでキラル分割を行った。
キラル分割
方法A: キラルカラム: セルロース-4 30×250 mm、5 um (Lux)、移動相: CO2/エタノール(0.1%エタノールアンモニア)=60/40、サンプル濃度: 40〜60 mg/mL(エタノール)、注入量:0.5mL。
方法B: キラルカラム: AS 50×250 mm、5 um (Daicel)、移動相: CO2/メタノール(0.2%メタノールアンモニア)=60/40、サンプル濃度: 2.2 mg/mL(メタノール)、注入量:9.5mL。
方法C: キラルカラム: AD 30×250 mm、5 um (Daicel)、移動相: CO2/メタノール(0.2%メタノールアンモニア)=45/55、サンプル濃度: 40 mg/mL(メタノール)、注入量:0.7〜1.5mL。
方法D: キラルカラム: CHIRALPAK AD-H 20×250 mm、5 um (Daicel)、移動相: CO2/メタノール(0.2%メタノールアンモニア)=55/45、サンプル濃度: 5.6 mg/mL(メタノール)、注入量:1.0mL。
方法E: キラルカラム: CHIRALPAK OZ-H 20×250 mm、5 um (Daicel)、移動相: CO2/メタノール(0.2%メタノールアンモニア)=50/50、サンプル濃度: 2.1 mg/mL(メタノール)、注入量:1.0mL。
方法F: キラルカラム: CHIRALPAK OJ-H 20×250 mm、5 um (Daicel)、移動相: CO2/メタノール(0.2%メタノールアンモニア)=60/40、サンプル濃度: 1.7mg/mL(メタノール)、注入量:3.0mL。
方法G: キラルカラム: CHIRALPAK AS-H 20×250 mm、5 um (Daicel)、移動相: CO2/メタノール(0.2%メタノールアンモニア)=70/30、サンプル濃度: 20 mg/mL(メタノール)、注入量:2.0mL。
方法H: キラルカラム: CHIRALPAK IC 20×250 mm、5 um (Daicel)、移動相: CO2/メタノール(0.2%メタノールアンモニア)=65/35、サンプル濃度: 13 mg/mL(メタノール)、注入量:1.6mL。
方法I: キラルカラム: CC4 4.6×250 mm、5 um (Daicel)、移動相: CO2/メタノール(0.2%メタノールアンモニア)=55/45、サンプル濃度: 12 mg/mL(メタノール)、注入量:2.5mL。
方法J: キラルカラム: OZ-H 4.6×250 mm、5 um (Daicel)、移動相: CO2/メタノール(0.2%メタノールアンモニア)=60/40、サンプル濃度: 8.0 mg/mL(メタノール)、注入量:4.5mL。
キラル分割は、HPLC-Gilson GX-281 Method Station、流速:50mL /分、カラム温度:35℃、検出波長:214および/または254nMで行われた。
キラル分割
方法K: キラルカラム: CHIRALPAK AS-H 20×250 mm、10 um (Daicel)、移動相: n-ヘキサン(0.1%ジエチルアミン)/エタノール(0.1%ジエチルアミン)=90/10、サンプル濃度: 6.5 mg/mL(エタノール)、注入量:0.5mL。
方法L: キラルカラム: AY-H 20×250 mm、10 um (Daicel)、移動相: n-ヘキサン(0.1%ジエチルアミン)/エタノール(0.1%ジエチルアミン)=90/10、サンプル濃度: 12.8 mg/mL(エタノール)、注入量:0.5mL。
キラル分析は、SFC Method Station(Thar、Waters)、流速:3mL /分、カラム温度:40℃、検出波長:214および/または254nMで行われた。キラル分析方法A: キラルカラム: セルロース-4 4.6×250 mm、5 um (Lux)、移動相: CO2/ (エタノール: ヘキサン= 1:1) (0.1%ジエチルアミン) = 60/40; 方法B: キラルカラム: CHIRALPAK AS-H 4.6×150 mm、5 um (Daicel) 、移動相: CO2/メタノール: (0.2% メタノールアンモニア)=75/25; 方法C: キラルカラム: CHIRALPAK AD-H 4.6×150 mm、5 um (Daicel、移動相: CO2/メタノール: (0.2% メタノールアンモニア)=55/45; 方法D: キラルカラム: CHIRALPAK AD-H 4.6×150 mm、5 um (Daicel)、移動相: CO2/メタノール: (0.2% メタノールアンモニア)=60/40; 方法E: キラルカラム: CHIRALPAK OZ-H 4.6×250 mm、5 um (Daicel) 、移動相: CO2/メタノール: (0.2% メタノールアンモニア)=55/45; 方法F: CHIRALPAK IC 4.6×150mm、5um (Daicel)、移動相: CO2/メタノール: (0.2% メタノールアンモニア)=65/35。
キラル分析は、SHIMADZU HPLC、流速:1.0mL /分、カラム温度:40℃、検出波長:214および/または254nMで行われた。キラル分析方法G: キラルカラム: AS-H 20×250 mm、5 um (Daicel)、移動相: n-ヘキサン(0.1%ジエチルアミン)/エタノール(0.1%ジエチルアミン)=85/15; 方法H: キラルカラム: AS-H 20×250 mm、5 um (Daicel)、移動相: n-ヘキサン(0.1%ジエチルアミン)/エタノール(0.1%ジエチルアミン)=95/5。
本開示における全ての化合物または中間体は、分取高速液体クロマトグラフィー(プレHPLC)、フラッシュカラムクロマトグラフィー、分取薄層クロマトグラフィー(プレTLC)、またはカラムクロマトグラフィーによって精製された。
Shimadzu LC-20HPLC、移動相A:水中0.05%トリフルオロ酢酸(TFA)、移動相B:アセトニトリル、検出波長:214,254および/または262nMで、プレHPLC精製が行われた。精製方法A、F、J、K、Lの流速は10 mL/minであり; 精製方法C、GおよびNの流速は75 mL/minであり; 精製方法B、D、E、H、IおよびMの流速は15 mL/minであり; カラム精製方法A、D、E、F、H、I、J、KおよびLは、waters xbridge Pre C18、10 um、19×250 mmであり; カラム精製方法BおよびMは、Shimadzu、shim-pack PRC-005、20×250 mmであり; カラム精製方法C、GおよびNはWelch Ultimate XB-C18、10 um、50×250 mmである。
方法AからMへの勾配溶離は:
方法A: 28〜72% (v/v%)移動相Aおよび72〜28% (v/v%)移動相B;
方法B: 25〜75% (v/v%)移動相Aおよび75〜25% (v/v%)移動相B;
方法C: 30〜60% (v/v%)移動相Aおよび70〜40% (v/v%)移動相B;
方法D: 30〜70% (v/v%)移動相Aおよび70〜30% (v/v%)移動相B;
方法E: 30〜60% (v/v%)移動相Aおよび70〜40% (v/v%)移動相B;
方法F: 20〜50% (v/v%)移動相Aおよび80〜50% (v/v%)移動相B;
方法G: 95〜60% (v/v%)移動相Aおよび5〜40% (v/v%)移動相B;
方法H: 60〜95% (v/v%)移動相Aおよび40〜5% (v/v%)移動相B;
方法I: 35〜60% (v/v%)移動相Aおよび65〜40% (v/v%)移動相B;
方法J: 75〜70% (v/v%)移動相Aおよび25〜30% (v/v%)移動相B;
方法K: 18〜82% (v/v%)移動相Aおよび82〜18% (v/v%)移動相B;
方法L: 20〜80% (v/v%)移動相Aおよび80〜20% (v/v%)移動相B;
方法M: 65〜80% (v/v%)移動相Aおよび35〜20% (v/v%)移動相B;
方法N: 5〜33%(v/v%)移動相Aおよび95〜67% (v/v%)移動相B。
TLCはYantai Huanghai HSGF254またはQingdao GF254シリカゲルプレートであった。
カラムクロマトグラフィーは、通常、担体としてYantai Huanghai 200〜300メッシュシリカゲルを使用した。
中間体の合成
中間体1:2-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ベンズアルデヒド(1.1)の合成
N、N-ジメチルホルムアミド(DMF)(60mL)と水(12mL)の混合溶媒中の(2-ホルミルフェニル)ボロン酸(2.0g、13.3mmol)の溶液に、4-ヨード-1-トリチル-1H-イミダゾール(6.1g、14.0mmol)およびリン酸カリウム(5.6g、26.6mmol)を連続的に加えた。窒素で脱気した後、得られた混合物にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(Pd(PPh3)4)(300mg、0.26mmol)を加えた。得られた混合物を窒素で脱気し、90℃で一晩窒素下で撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液に水(60mL)を加え、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 6:1)で精製し、化合物1.1(3.3g、収率60%)を白色固体として得た。
m/z: [M+H] +415
以下の化合物は、(2-ホルミルフェニル)ボロン酸を対応する置換ホルミルフェニルボロン酸に置き換えて、中間体1化合物1.1に従って調製された。
中間体2:2-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ニコチンアルデヒド(5.1)の合成
ステップ1:4-(トリブチルスタニル)-1-トリチル-1H-イミダゾールの合成
4-ヨード-1-トリチル-1H-イミダゾール(2.5g、5.7mmol)のジクロロメタン(DCM)氷-塩浴(ice-salt bath)冷却溶液(30mL)にエチルマグネシウムブロマイド(2.5mL、7.5mmol、ジエチルエーテル中3.0M溶液)を徐々に加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いでクロロトリブチルスズ(2.6g、8.0mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液(50mL)を加え、混合物をジクロロメタン(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣を混合溶媒(石油エーテル:酢酸エチル= 6:1)で再結晶し、4-(トリブチルスタニル)-1-トリチル-1H-イミダゾール(2.6g、収率76%)を白色固体として得た。
m/z: [M+H] +601
ステップ2: 2-(1-トリチル-1H-イミダゾール-4-イル)ニコチンアルデヒドの合成
窒素で脱気した後、2-ブロモニコチンアルデヒド(500mg、2.7mmol)および4-(トリブチルスタンニル)-1-トリチル-1H-イミダゾール(1.6g、2.7mmol)の混合物を含むトルエン(20mL)に、Pd(PPh3)4(150mg、0.13mmol)を加え、得られた混合物を窒素下で3時間還流撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 4:1)で精製して化合物5.1(400mg、収率36%)を白色固体として得た。
m/z: [M+H] +416
ステップ2において、以下の化合物は、2-ブロモニコチンアルデヒドを対応する3-ブロモピペリジンアルデヒド、3-ブロモ-6-フルオロピオニルアルデヒド及び5-ブロモ-2-クロロイソニコチンアルデヒドに置き換えることにより、中間体2化合物5.1に従って、調製された。
中間体3: tert-ブチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(2-ホルミルフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(9.1)の合成。
ステップ1: 2-ブロモ-1-(2-ヨードフェニル)エタノンの合成
1-(2-ヨードフェニル)エタノン(4.0g、16.3mmol)のクロロホルム(50mL)と酢酸エチル(50mL)の混合溶媒溶液に臭化銅(II)(7.26g、32.5mmol)を加えた。得られた混合物を還流下で3時間撹拌し、次いで室温に冷却し、濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル(50mL)で洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 50:1)で精製して、2-ブロモ-1-(2-ヨードフェニル)エタノン(4.65g、収率88%)をライトイエローの油状物として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d): δ 7.98 (d、J = 8.0 Hz、1H)、7.47 (d、J = 8.0 Hz、2 H)、7.19-7.21 (m、1 H)、4.47 (s、2 H)。
ステップ2: tert-ブチル2-アミノ-4-(2-ヨードフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレートの合成
DMF(30mL)中2-ブロモ-1-(2-ヨードフェニル)エタノン(2.25g、6.92mmol)の溶液に、Boc-グアニジン(3.3g、20.8mmol)およびヨウ化ナトリウム(2.08g g、13.8 mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、冷水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 10:1)により精製して、tert-ブチル2-アミノ-4-(2-ヨードフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(900mg、収率:34%)を白色固体として得た。
1H NMR(400 MHz、CDCl3-d): δ 7.94 (dd、J = 1.6、7.6 Hz、1 H)、7.67 (dd、J = 1.6、7.6 Hz、1 H)、7.41 (s、1 H)、7.37 (t、J = 6.4 Hz、1 H)、6.98 (dd、J = 2.0、8.0 Hz、1 H)、6.16 (s、2 H)、1.65 (s、9 H)。
ステップ3: tert-ブチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(2-ヨードフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレートの合成
tert-ブチル2-アミノ-4-(2-ヨードフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(700mg、1.82mmol)のテトラヒドロフラン氷***液(50mL)に、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド(LiHMDS)(2.8mL、3.63mmol、テトラヒドロフラン中1.3M溶液)を徐々に加え、ジ-tert-ブチルジカーボネート((Boc)2O)(476mg、2.18mmol)を加えた。得られた混合物を氷浴中で2時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液(25mL)を加えて反応を停止し、混合物を酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 20:1)により精製し、tert-ブチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(2-ヨードフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(650mg、収率:74%)を褐色固体として得た。
ステップ4: tert-ブチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(2-ビニルフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート
tert-ブチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(2-ヨードフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(790mg、1.63mmol)のテトラヒドロフラン(THF)溶液(50mL)に、トリブチル(ビニル)スズ(775mg、2.44mmol)および塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(PdCl2(PPh3)2)2)(114mg、0.16mmol)を連続的に加えた。得られた混合物を80℃で3時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、蒸発させ、残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 7:1)で精製し、tert-ブチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(2-ビニルフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(550mg、収率:88%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 9.59 (s、1 H)、7.60-7.64 (m、2 H)、7.43 (s、1 H)、7.33-7.35 (m、2 H)、7.16-7.21 (m、1 H)、5.75 (dd、J = 1.2、17.6 Hz、1 H)、3.31 (dd, J = 1.2、11.2 Hz、1 H)、1.56 (s, 9 H)、1.45 (s、9 H)。
ステップ5: tert-ブチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(2-ホルミルフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート
tert-ブチル2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-4-(2-ビニルフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(550mg、1.43mmol)のTHF (50 mL)および水(25 mL)の混合溶媒溶液に、過ヨウ素酸ナトリウム(917mg、4.28mmol)および四酸化オスミウム(36mg、0.014mmol)を連続して加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、チオ硫酸ナトリウム溶液(25mL、1.0M)を加えて反応を停止し、混合物を酢酸エチル(25mL×2)で抽出した。次いで、合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 5:1)で精製して化合物9.1(650mg、収率:74%)を黄色固体として得た。
m/z: [M+H] +388
中間体4: 1-(アダマンタン-2-イル)エタノン(10.1)の合成
ステップ1: アダマンタン-2-カルボニトリルの合成
アダマンタン-2-オン(2.5g、16.6mmol)の1,2-ジメトキシエタン(DME)(58mL)およびエタノール(1.7mL)の混合溶液に、1-((イソシアンメチル)スルホニル)-4-メチルベンゼン(4.2g、21.6mmol)をN2下で加え、得られた混合物を氷浴で0℃に冷却し、カリウムtert-ブタノレート(t-BuOK)(5.7g、51mmol)を少量ずつ加え、内温を2〜10℃に保った。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いでろ過し、ろ液を濃縮して残渣を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 30:1)により精製してアダマンタン-2-カルボニトリル(2.2g、収率:85%)を白色固体として得た。
ステップ2: 1-(アダマンタン-2-イル)エタノンの合成
アダマンタン-2-カルボニトリル(2.1g、13.7mmol)のジエチルエーテル氷***液(60mL)に、メチルリチウム(27mL、ジエチルエーテル中の1.6M溶液)をゆっくりと加え、内部温度を5〜10℃に保った。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、水(46mL)を加え停止させ、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで洗浄し、濾過し、濃縮した。残渣をアセトン(28mL)に溶解し、塩酸溶液(28mL、6.0M)を加えた。得られた混合物を還流下で2時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、溶媒を真空下で蒸発させ、次いで水(50mL)を加え、混合物を酢酸エチル(150mL)で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 10:1)で精製して化合物10.1(1.2g、収率49%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 2.54 (br s、1 H)、2.29 (br s、1 H)、2.08 (s、3H)、1.61-1.66 (m、11 H)、1.52-1.55 (m、2 H)。
1-(5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)エタノン(11.1)を、中間体4化合物10.1に従って調製し、5-ヒドロキシアダマンタン-2-オンを出発物質として使用して、化合物11.1(シス/トランス異性体の混合物)を白色固体として得た。
m/z: [M+H] +195
中間体5: 1-(5,7-ジブロモアダマンタン-2-イル)エタノン(12.1)および1-(5,7-ジヒドロキシアダマンタン-2-イル)エタノン(13.1)の合成
ステップ1: アダマンタン-2-カルボン酸の合成
アダマンタン-2-カルボニトリル(19.3g、0.10mol)の酢酸(56mL)と臭化水素酸(224mL、48%水溶液)との混合溶媒溶液を120℃で一晩撹拌した。得られた混合物を室温に冷却し、次いで氷水に注ぎ、濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、真空下で乾燥させてアダマンタン-2-カルボン酸(21.0g、収率97%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 12.08 (s、1 H)、2.50-2.53 (m、1 H)、2.21 (s、1 H)、1.69-1.75 (m、11 H)、1.55-1.58 (m、2 H)。
ステップ2: 5,7-ジブロモアダマンタン-2-カルボン酸の合成
アダマンタン-2-カルボン酸(5.7g、31.6mmol)、臭化アルミニウム(AlBr3)(18.9g、69.6mmol)、三臭化ホウ素(BBr3)(2.40g、9.49mmol)および臭素(Br2)(40mL)の混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで70℃で48時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液を加えて混合物の色が赤褐色から黄色に変わるまで反応を停止させた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、真空下で乾燥させて、黄色固体として5,7-ジブロモアダマンタン-2-カルボン酸(7.0g、収率:66%)を黄色個体として得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 12.56 (s、1 H)、2.83 (s、2 H)、2.73 (s、1 H)、2.48 (s、2 H)、2.21-2.35 (m、8 H)。
ステップ3: 5,7-ジブロモ-N-メトキシ-N-メチルアダマンタン-2-カルボキサミドの合成
5,7-ジブロモアダマンタン-2-カルボン酸(1.01g、3.0mmol)のDMF溶液(20mL)に、N、O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(440mg、4.5mmol)および1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート(HATU)(1.71g、4.5mmol)を連続して加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、次いで水で希釈し、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、5,7-ジブロモ-N-メトキシ-N-メチルアダマンタン-2-カルボキサミド(970mg、収率:85%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 3.67 (s、3 H)、3.10 (s、3 H)、2.97 (s、1 H)、2.84 (s、2 H)、2.72-2.75 (m、2 H)、2.32-2.39 (m、6 H)、2.13-2.16 (m、2 H)。
ステップ4: 1-(5,7-ジブロモアダマンタン-2-イル)エタノン(12.1)の合成
5,7-ジブロモ-N-メトキシ-N-メチルアダマンタン-2-カルボキサミド(970mg、2.55mmol)のTHF氷***液(50mL)に、メチルマグネシウム臭化物(CH3MgBr)(4.24mL、12.7mmol、ジエチルエーテル中の3.0M溶液)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル(25mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物12.1(850mg、収率99%)を褐色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 2.82 (s、2 H)、2.72 (s、1 H)、2.57-2.58 (m、2 H)、2.34-2.35 (m、4 H)、2.19-2.21 (m、4 H)、2.13 (s、3 H)。
ステップ5: 1-(5,7-ジヒドロキシアダマンタン-2-イル)エタノン(13.1)の合成
濃硫酸(10.0mL)、水(3.0mL)の混合物に、硫酸銀(1.69g、5.43mmol)および化合物12.1(730mg、2.17mmol)を連続的に加えた。得られた混合物を100℃で3時間撹拌した後、室温まで冷却し、冷却水(20mL)で希釈し、少量の水酸化ナトリウム粉末を加えてpHを8〜9に調整し、その後、混合物を減圧下で蒸発させ、残渣をn-ブチルアルコール(50mL)に浸漬し、濾過し、濾液を濃縮して、化合物13.1(450mg、収率99%)をライトイエロー固体として得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 4.30-4.70 (br s、2 H)、2.32 (s、1 H)、2.09 (s、3 H)、1.61 (s、2 H)、1.44-1.53 (m、8 H)、1.29-1.32 (m、2 H)。
中間体6: 1-(3-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)エタノン(14.1)の合成
3-ヒドロキシアダマンタン-1-カルボン酸(1.2g、6.0mmol)のTHF氷***液(60mL)に、メチルリチウム(40mL、1.2Mジエチルエーテル溶液)をゆっくりと加えた。得られた混合物を還流下で2時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、塩化トリメチルシリル((CH3)3SiCl)(21mL)を加えた。得られた混合物を室温で15分間撹拌し、次いで塩酸溶液(45mL、1.0M)を加えた。得られた混合物を30分間撹拌し、次いで酢酸エチル(75mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール= 95:5)で精製し、化合物14.1(400mg、収率:34%)を黄色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d): δ 2.3 (br s、2 H)、2.1 (s、3 H)、1.65-1.80 (m、10 H)、1.6 (s、2 H)、1.55 (br s、1 H)。
m/z: [M+H] +195
中間体7: 1-(4-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)エタノン(15.1)および1-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)アダマンタン-1-イル)エタノン(55.1)の合成
ステップ1: 4-ヒドロキシアダマンタン-1-カルボン酸の合成
4-オキソアダマンタン-1-カルボン酸(3.0g、15.5mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)とエタノール(20mL)の混合氷***液に、水素化ホウ素ナトリウム(NaBH 4)(2.7 g、73.4 mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、撹拌しながら塩酸溶液(10mL、1.0M)をゆっくりと加え、次いで酢酸エチル(60mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール= 95:5)で精製して4-ヒドロキシアダマンタン-1-カルボン酸(2.5g、収率82%)を白色固体として得た。
ステップ2: 1-(4-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)エタノンの合成
4-ヒドロキシアダマンタン-1-カルボン酸(2.5g、12.8mmol)のTHF氷***液(100mL)に、メチルリチウム(48mL、1.6Mジエチルエーテル溶液)を加えた。得られた混合物を還流下で2時間撹拌し、次いで0℃に冷却し、次いで混合物にトリメチルシリルクロライド(34.7g、320mmol)を攪拌しながら加えた。得られた混合物を室温まで温め、塩酸溶液(50mL、1.0M)を加え、0.5時間撹拌し、次いで酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール= 95:5)で精製して化合物15.1(2.0g、収率80%)を白色固体として得た。
m/z: [M+H] +195
ステップ3: 1-(4-((テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)オキシ)アダマンタン-1-イル)エタノン(55.1)
化合物15.1(0.93g、4.79mmol)および3,4-ジヒドロ-2H-ピラン(0.66mL、7.18mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)に、ピリジニウムトルエン-4-スルホネート(PPTS) (120mg、0.48mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで混合物をジクロロメタンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して化合物55.1を得た。次に、化合物55.1(シス/トランス異性体の混合物)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 4:1)で精製して2つの異性体(シス異性体およびトランス異性体)を得、より極性の低い異性体55.1A(328mg)を最初に収集した後、より極性の高い異性体55.1B(386mg)を回収した。
m/z: [M+H] +279
中間体8: 1-(4-ヒドロキシ-4-フェニルアダマンタン-1-イル)エタノン(16.1)の合成
ステップ1: ベンジル4-オキソアダマンタン-1-カルボキシレートの合成
4-オキソアダマンタン-1-カルボン酸(3.00g、15.5mmol)のDMF溶液(30mL)に、炭酸カリウム(3.20g、15.5mmol)および臭化ベンジル(3.17g、18.5mmol)を連続して加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水(100mL)を加え、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール= 95:5)で精製してベンジル4-オキソアダマンタン-1-カルボン酸(3.9g、収率:89%)を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d): δ 7.42-7.28 (m、5 H)、5.12 (s、2 H)、2.60 (s、2 H)、2.28-2.17 (m、5 H)、2.16-2.12 (m、2 H)、2.08-1.95 (m、4 H)。
ステップ2: ベンジル4-ヒドロキシ-4-フェニルアダマンタン-1-カルボキシレートの合成
ベンジル4-オキソアダマンタン-1-カルボキシレート(2.00g、7.03mmol)のTHF氷***液(20mL)に、フェニルマグネシウム臭化物(8.5mL、8.50mmol、THF中1.0M溶液)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水(60mL)を加え、酢酸エチル(60mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチルの0〜100%溶液)により精製して、ベンジル4-ヒドロキシ-4-フェニルアダマンタン-1-カルボン酸(2.3g、収率90%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d): δ 7.58-7.51 (m、2 H)、7.44-7.23 (m、8 H)、5.15 (s、1 H)、5.01 (s、1 H)、2.73-2.59 (m、3 H)、2.50-2.39 (m、1 H)、2.14-1.59 (m、10 H)。
ステップ3: 4-ヒドロキシ-4-フェニルアダマンタン-1-カルボン酸の合成
ベンジル4-ヒドロキシ-4-フェニルアダマンタン-1-カルボキシレート(2.0g、5.52mmol)のメタノール溶液(50mL)に、湿パラジウム-炭素触媒(Pd/C)(0.2g、10%)を加えた。得られた混合物を水素(1気圧)下、室温で1時間撹拌し、次いでセライトで濾過し、濾床をメタノール(30mL×2)で洗浄し、濾液を真空下で蒸発させて、4-ヒドロキシ-4-フェニルアダマンタン-1-カルボン酸(1.50g、収率99%)をオフホワイトの固体として得た。
m/z: [M-1]-271
ステップ4: 1-(4-ヒドロキシ-4-フェニルアダマンタン-1-イル)エタノンの合成
4-ヒドロキシ-4-フェニルアダマンタン-1-カルボン酸(1.50g、5.51mmol)のTHF氷***液(15mL)に、メチルリチウム(20.6mL、33.1mmol、1.6Mジエチルエーテル溶液)を加えた。得られた混合物を60℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却し、混合物に塩化トリメチルシリル(3.59g、33.1mmol)を加えた。得られた混合物を室温で15分間撹拌し、次いで水(50mL)を加え、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物16.1(0.9g、収率60%)を黄色の油状物として得た。
m/z: [M+1]+271
1-(4-ヒドロキシ-4-メチルアダマンタン-1-イル)エタノン(17.1)をステップ2において、中間体8化合物16.1に従い、フェニルマグネシウム臭化物(THF中の1.0M溶液)をメチルマグネシウム臭化物(3.0Mジエチルエーテル溶液)に置き換えて、黄色の油状物として調製した。
m/z: [M+1]+209
中間体9: 1-(4-フェニルアダマンタン-1-イル)エタノン(18.1)の合成
ステップ1: ベンジル4-フェニルアダマンタン-1-カルボキシレートの合成
ベンジル4-ヒドロキシ-4-フェニルアダマンタン-1-カルボキシレート(724mg、2.0mmol)のトリメチルシリルクロライド氷冷混合物(5mL)に、トリフルオロ酢酸(5mL)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水(30mL)を加え、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 5:1)で精製し、ベンジル4-フェニルアダマンタン-1-カルボキシレート(510mg、収率:74%)を無色の油状物として得た。
m/z: [M+H] +347
ステップ2: 4-フェニルアダマンタン-1-カルボン酸の合成
ベンジル4-フェニルアダマンタン-1-カルボキシレート(347mg、1.0mmol)のメタノール溶液(15mL)に、Pd/C(80mg)を加えた。得られた混合物を水素(1気圧)下、室温で1時間撹拌し、次いでセライトで濾過し、濾床をメタノール(60mL)で洗浄し、濾液を真空下で蒸発させて、4-フェニルアダマンタン-1-カルボン酸(220mg、収率86%)をオフホワイトの固体として得た。
m/z: [M+H] +257
ステップ3: 1-(4-フェニルアダマンタン-1-イル)エタノン(18.1)の合成
4-フェニルアダマンタン-1-カルボン酸(220mg、0.86mmol)のTHF氷***液(5mL)に、メチルリチウム(3.1mL、5mmol、1.6Mジエチルエーテル溶液)を加えた。得られた混合物を60℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却し、塩化トリメチルシリル(0.86g、8.0mmol)を加えた。得られた混合物を室温で15分間撹拌し、次いで水(20mL)で希釈し、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物18.1(145mg、収率:66%)を黄色の油状物として得た。
m/z: [M+H] +255
中間体10: 1-(アダマンタン-1-イル)-2-ブロモエタノン(19.1)の合成
1-(アダマンタン-1-イル)エタノン(1.78g、10.0mmol)のTHF氷***液(30mL)に、Br2(1.70g、10.7mmol、THF5mLに溶解)を加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、次いで飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(20mL)を加え、反応を停止させ、ジクロロメタン(100mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物19.1(2.0g、収率:78%)を黄色固体として得た。
中間体11: ジメチル(2-(アダマンタン-1-イル)-2-オキソエチル)ホスホネート(20.1)の合成
メチルアダマンタン-1-カルボキシレート(1.0g、5.15mmol)のTHFドライアイス-アセトン浴冷却溶液(30mL)に、n-ブチルリチウム(4.5mL、11.3mmol、2.5Mトルエン溶液)滴下した。得られた混合物を-78℃で1時間撹拌し、次にジメチルメチルホスホネート(1.4g、11.3mmol)をゆっくりと加えた。得られた混合物を攪拌下で0℃までゆっくりと加温し、飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)を加え、反応を停止させ、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 1:1)で精製して、化合物20.1(1.03g、収率:70%)をライトイエローの油状物として得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3-d): δ 3.82 (s、3 H)、3.79 (s、3 H)、3.19 (s、1 H)、3.14 (s、1 H)、2.06 - 2.08 (m、3 H)、1.82 - 1.84 (m、6 H)、1.70 - 1.75 (m、6 H)。
m/z: [M+H] +287
中間体12: 1-(5-アミノアダマンタン-2-イル)エタノン(21.1)の合成
ステップ1: N-(4-アセチルアダマンタン-1-イル)-2-クロロアセトアミドの合成
1-(5-ヒドロキシアダマンタン-2-イル)エタノン(25g、0.12mol)、クロロアセトニトリル(50mL)のジクロロメタン混合物(50mL)を0〜5℃で撹拌した。この混合物に濃硫酸(5mL)を滴下した。得られた混合物を還流下で4時間撹拌した。次いで、反応混合物を0〜5℃に冷却し、重炭酸ナトリウム飽和溶液を混合物に滴下してpHを8〜9に調整し、次いで混合物を酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し粗生成物を得、これをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の酢酸エチルの0〜30%溶液)で精製して、N-(4-アセチルアダマンタン-1-イル)-2-クロロアセトアミド(27.8g、収率:80%)をライトイエローの油状物として得た。
m/z: [M+H] +270
ステップ3: 1-(5-アミノアダマンタン-2-イル)エタノンの合成
N-(4-アセチルアダマンタン-1-イル)-2-クロロアセトアミド(10g、37.0mmol)、チオウレア(3.0g、39.0mmol)の酢酸混合物(20mL)を90℃に加熱し、3時間撹拌した。次いで、混合物を乾燥するまで濃縮し、残渣に飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えてpHを8〜9に調整し、次いでジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物21.1(3.8g、収率53%)を黄色の油状物として得た。
m/z: [M+H] +194
中間体13: 1-(4-アセチルアダマンタン-1-イル)-3-(4-シアノフェニル)ウレア(22.1)の合成
1-(5-アミノアダマンタン-2-イル)エタノン(150mg、0.78mmol)、4-イソシアナトベンゾニトリル(168mg、1.17mmol)、トリエチルアミン(TEA)(237mg、2.34mmol)および4-ジメチルアミノピリジン(DMAP)(10mg、0.078mmol)のTHF混合物(10mL)を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル中の0〜60%酢酸エチル溶液)で精製して、化合物22.1(200mg、収率:76%)を淡黄色の固体として得た。
m/z: [M+H] +338
中間体13化合物22.1に従って、4-イソシアナトベンゾニトリルを対応する置換または非置換フェニルイソシアネートに置き換えることによって、化合物23.1〜26.1を調製した。
中間体14: N-(4-アセチルアダマンタン-1-イル)-4-シアノベンゼンスルホンアミド(31.1)の合成
1-(5-アミノアダマンタン-2-イル)エタノン(500mg、2.6mmol)および4-シアノベンゼン-1-塩化スルホニル(625mg、3.1mmol)のTHF溶液(20mL)に、TEA(450mg、3.9mmol)およびDMAP(75mg、0.61mmol)を加えた。得られた混合物を室温で5時間撹拌し、次いで濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾過して濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 2:1)で精製し、化合物31.1(550mg、収率59%)をライトイエローの固体として得た。
m/z: [M+H]+ 359
中間体14化合物31.1に従って、4-シアノベンゼン-1-塩化スルホニルを対応する塩化スルホニルに置き換えて、化合物32.1〜40.1を調製した。
中間体15: N-(4-アセチルアダマンタン-1-イル)アセトアミド(51.1)の合成
1-(5-アミノアダマンタン-2-イル)エタノン(330mg、1.55mmol)、塩化アセチル(174mg、2.22mmol)、TEA(500mg、4.95mmol)およびDMAP(15mg、0.155ミリモル)のTHF混合物(30mL)を、室温で3時間撹拌し、次いで濃縮して粗生成物を得、これをシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜60%酢酸エチル/石油エーテル溶液)で精製し、化合物51.1(318mg、収率:79%)を淡黄色固体として得た。
m/z: [M+H] +236
中間体15の化合物51.1に従って、塩化アセチルを対応する塩化ベンゾイルに置き換えて、化合物52.1〜54.1を調製した。
中間体16: 化合物57.1の合成
ステップ1: 化合物56.1の合成
化合物55.1B(736mg、2.64mmol)のTHF溶液(10mL)に、LiHMDS(3.2mL、THF中1.0M)を-78℃で45分かけて滴下し、その後、混合物に2,2,2-トリフルオロエチルトリフルオロアセテート(777mg、3.97mmol)を滴下し、得られた混合物を同温度で15分間撹拌した。次いで、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)で停止し、0.5時間撹拌した。その後、混合物をジクロロメタン(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物56.1(520mg、収率:53%)を黄色の油状物として得た。
m/z: [M-H]-373
ステップ2: 57.1の合成
化合物56.1(0.52g、1.39mmol)のアセトニトリル溶液(15mL)にセレクトフルオル(登録商標)(CAS:140681-55-6)(1.23g、3.47mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで反応物を酢酸エチル(30mL)で希釈し、セライトパッドで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル(5mL×3)で洗浄した。合わせた有機相を濃縮し、残渣をジクロロメタン(20mL)に溶解し、水(20mL)で洗浄した。水層をジクロロメタン(20mL)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0〜10%メタノール溶液)により精製して、化合物57.1(400mg、収率:67%)を黄色の油状物として得た。
m/z: [M-H] -427
中間体17: tert-ブチル5-アセチル-2-アザアダマンタン-2-カルボキシレート(60.1)の合成
ステップ1: 化合物59.1の合成
WO2013/111150A1(中間体9、72ページ)に従って化合物58.1を調製した。
化合物58.1(790mg、2.81mmol)、N、O-ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(548mg、5.62mmol)およびEDCI(1.076g、5.61mmol)のDCM溶液(20mL)にピリジン(1.11g、14.04mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌し、1M塩化水素(20mL、H2O中1.0M)で停止させた。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物59.1(850mg、収率93%)を褐色の油状物として得た。
ステップ2: 化合物60.1の合成
化合物59.1(850mg、2.62mmol)のTHF氷***液(10mL)に、CH3MgBr(2.6mL、8.4mmol、3.0Mジエチルエーテル溶液)を加えた。混合物をゆっくりと室温に温め、2時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液で停止させた。得られた混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物60.1(710mg、収率97%)を褐色の油状物として得た。
中間体18: 1-(4-メトキシアダマンタン-1-イル)エタノン(61.1)の合成
化合物15.1(150mg、0.77mmol)のDMF氷***液(5mL)に、NaH(61.8mg、1.54mmol)を加え、混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで混合物にヨードメタン(329mg、2.32mmol)を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで、H2O(20mL)を加え、反応を停止させ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトパッドを通してろ過し、ろ液を濃縮して化合物61.1(160mg、収率100%)を黄色の油状物として得た。
中間体19: 化合物62.1の合成
化合物55.1A(300mg、1.08mmol)のMeOH溶液(5mL)に、n-ブチルリチウム(19mg、0.11mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで重炭酸ナトリウム溶液(20mL)を加え、反応を停止させ、DCM(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物62.1(207mg、収率99%)をライトイエローの固体として得た。
m/z: [M+H] +195
化合物の合成
実施例1: 化合物1の合成
ステップ1: 化合物1.2の合成
化合物1.1(500mg、1.2mmol)および1-(アダマンタン-1-イル)エタノン(235mg、1.3mmol)のエタノール(5mL)およびTHF(5mL)の混合溶媒溶液に、ナトリウムエトキシド(122mg、1.8mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで混合物に水(30mL)を加え、酢酸エチル(60mL×2)で抽出した。次いで、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 2:1)で精製し、化合物1.2(400mg、収率62%)を白色固体として得た。
m/z: [M+H] +575
ステップ2: 化合物1.3の合成
化合物1.2(400mg、0.70mmol)のメタノール溶液(5mL)に、酢酸(1.2mL)を加えた。得られた混合物を還流下で3時間撹拌し、次いで水(30mL)で希釈し、混合物を酢酸エチル(60mL)で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 1:1)で精製し、化合物1.3(174mg、収率75%)を白色固体として得た。
m/z: [M+H] +333
ステップ3: 化合物1の合成
化合物1.3(170mg、0.51mmol)のエタノール溶液(5mL)に、NaBH4(39mg、1.02mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水(30mL)で希釈した。混合物を酢酸エチル(60mL)で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 1:1)で精製し、化合物1(立体異性体混合物)(126mg、収率74%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.95 (s、1 H)、7.57 - 7.61 (m、2 H)、7.39 (t、J = 7.2 Hz、1 H)、7.28 (t、J = 7.2 Hz、1 H)、7.12 (s、1 H)、5.35 - 5.38 (m、1 H)、4.87 (s、J = 6.4 Hz、1 H)、3.36 - 3.38 (m、1 H)、2.08 - 2.12 (m、1 H)、1.93 (s、3 H)、1.77 - 1.79 (m、1 H)、1.44 - 1.67 (m、12 H)
m/z: [M+H] +335
化合物1-Aの合成
化合物1(30mg)のメタノール溶液(2.0mL)に、メタノール中の塩化水素(0.5mL、4.0M)の溶液を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで蒸発させて粗化合物を得、粗化合物をジエチルエーテルで洗浄し、濾過して化合物1のHCl塩として、白色個体である化合物1-A(22mg、収率:65%)を得た。
化合物1.1、2.1、3.1、4.1、5.1、6.1、7.1または8.1および対応するアダマンタノンを用いて、化合物1および1-Aに従って、以下の化合物2〜31および対応するHCl塩を、調製した(2〜31の任意の化合物および対応するHCl塩は、立体異性体の混合物である)。
実施例2: 化合物1の分離
化合物1の立体異性体の混合物(5.1g)をSFC(キラル分割法:A)によって分離して、単一のジアステレオマーI-1(520mg)、1-2 (1.07 g)、1-3 (1.04 g)および1-4 (1.45 g)を得た。
実施例3: 化合物10の分離
化合物10(立体異性体の混合物)をプレHPLC(分離法:B)により分離して、10A(128mg、ピーク時間:9.75〜11.8分)および10B(140mg、ピーク時間:12.3〜15.2分)を得た。10Aおよび10BのHCl塩は、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
10A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 9.21 (s、1 H)、7.86 - 7.88 (m、1 H)、7.78 (s、1 H)、7.71 - 7.73 (m、1 H)、7.56 - 7.82 (m、2 H)、5.77 - 5.90 (m、1 H)、3.77 - 3.81 (m、1 H)、3.60 - 3.63 (m、1 H)、2.25 - 2.31 (m、1 H)、2.10 - 2.21 (m、3 H)、1.93 - 2.01 (m、3 H)、1.31 - 1.74 (m、11 H)。
10B(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 9.23 (s、1 H)、7.55 - 7.87 (m、5 H)、5.78 - 5.90 (m、1 H)、3.78 (s、1 H)、3.56 - 3.66 (m、1 H)、3.33 - 3.37 (m、1 H)、2.01 - 2.29 (m、2 H)、1.64 - 1.81 (m、6 H)、1.18 - 1.56 (m、9 H)。
実施例4: 化合物11の分離
化合物11(立体異性体の混合物)を、化合物10の方法に従って、プレHPLC(分離法:E)により分離して、11A(ピーク時間:9.8〜11.8分)および11B :(ピーク時間:12.3〜15.2分)を得た。11Aおよび11BはともにTFA塩であった。
化合物11A(1.5g)の立体異性体の混合物をSFC(キラル分割法:G)により分離して、単一ジアステレオマー11A-1(20mg)、11A-2(400mg)、11A-3(390 mg)および11A-4(30mg)を得た。
11A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.12、9.19、9.20 (three s、1 H)、7.87 - 8.02 (m、1 H)、7.77 (s、1 H)、7.70 - 7.72 (m、1 H)、7.55 - 7.64 (m、2 H)、5.74 - 5.90 (m、1 H)、3.57 - 3.61 (m、1 H)、2.22 - 2.30 (m、3 H)、2.12 - 2.15 (m、1 H)、1.71 - 1.86 (m、2 H)、1.60 - 1.71 (m、4 H)、1.40 - 1.60 (m、5 H)、1.29 (s、3 H)。
11B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.00、9.03、9.10、9.19 (four s、1 H)、7.71 - 7.76 (m、1 H)、7.68 - 7.70 (m、1H)、7.63 - 7.68 (m、1 H)、7.50 - 7.59 (m、2 H)、5.77 - 5.87 (m、1 H)、3.34 - 3.57 (m、1 H)、2.15 - 2.25 (m、1 H)、2.09 - 2.15 (m、3 H)、1.76 - 1.90 (m、4 H)、1.31 - 1.76 (m、4 H)、1.20 - 1.42 (m、3 H)、1.27 (s、3 H)。
11A-2: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.22 (s、1 H)、7.86 - 7.89 (m、1 H)、7.78 (s、1H)、7.69 - 7.73 (m、1 H)、7.54 - 7.59 (m、2 H)、5.78 (t、J = 5.6 Hz、1 H)、3.60 (dd、J = 2.0、10.8 Hz、1 H)、2.25 - 2.31 (m、3 H)、2.09 - 2.17 (m、1 H)、1.74 - 1.89 (m、5 H)、1.42 - 1.63 (m、6 H)、1.32 (s、3 H)。
実施例5: 化合物12、15および29の分離
化合物12(立体異性体の混合物)を、化合物10の方法に従って、プレHPLC(分離法:F)により分離して、12A(ピーク時間:11.5〜14.8分)および12B(ピーク時間:16.8〜19.0分)を得た。12Aおよび12Bの両方はTFA塩であった。
12A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.08 (s、1 H)、7.77 - 7.84 (m、1 H)、7.70 (d、J = 1.1 Hz、1 H)、7.47 - 7.60 (m、4 H)、7.28 - 7.46 (m、3 H)、7.19 - 7.28 (m、1 H)、5.63 (t、J = 6.0 Hz、1 H)、3.42 (dd、J = 2.7、11.3 Hz、1 H)、2.62 - 2.71 (m、2 H)、2.37 - 2.51 (m、2 H)、2.06 - 2.21 (m、1 H)、1.89 - 2.05 (m、2 H)、1.43 - 1.72 (m、8 H)。
12B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.20 (s、1 H)、7.83 - 7.88 (m、1 H)、7.61 - 7.82 (m、2 H)、7.47 - 7.60 (m、4 H)、7.31 - 7.39 (m、2 H)、7.25 (t、J = 6.9 Hz、1 H)、5.77 (t、J = 6.0 Hz、1 H)、3.65 (dd、J = 2.6、11.1 Hz、1 H)、2.61 - 2.71 (m、2 H)、2.39 - 2.51 (m、1 H)、2.09 - 2.37 (m、3 H)、1.79 - 1.89 (m、1 H)、1.38 - 1.75 (m、8 H)。
化合物15(立体異性体の混合物)を、化合物10の方法に従って、プレHPLC(分離法:I)により分離して15A(ピーク時間:7.5〜8.5分)および15B(ピーク時間:9.2〜10.8分)を得た。15Aおよび15BのHCl塩は、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
15A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.90、7.91、7.92 (three s、1 H )、7.56 - 7.72 (m、4 H)、7.43 - 7.47 (m、1 H)、7.22 - 7.39 (m、4 H)、7.12 (d、J = 10.8 Hz、1 H)、5.39 - 5.42 (m、1 H)、4.93 - 5.07 (m、1 H)、3.90 - 4.02 (m、1 H)、3.17 (d、J = 5.6 Hz、1 H)、2.32 - 2.40 (m、3 H)、1.02 - 2.21 (m、15 H)。
15B(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 9.27、9.30 (two s、1 H)、7.83 - 7.95 (m、2 H)、7.20 - 7.76 (m、5 H)、7.45 (d、J = 10.0 Hz、1 H)、7.36 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.30 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、5.75 - 5.85 (m、1 H)、5.07 - 5.29 (m、1 H)、3.95 - 4.30 (m、1 H)、2.34 - 2.40 (m、3 H)、2.15 - 2.33 (m、1 H)、1.15 - 2.07 (m、15 H)。
化合物29(立体異性体の混合物)を、化合物10の方法に従って、プレHPLC(分離法:I)によって分離し、29A(ピーク時間:7.8-10.2分)および29Bを得た。化合物1-Aの調製方法に従って、29Aの塩酸塩を調製した。
29A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 9.27 (s、1 H)、7.96、7.99 (two s、1 H)、7.69 - 7.74 (m、3 H)、7.57 - 7.65 (m、1 H)、7.32 - 7.47 (m、4 H)、5.98 - 6.07 (two m、1 H)、3.60 - 3.89 (m、2 H)、2.37、2.38 (two s、3 H)、2.08 - 2.27 (m、2 H)、1.17 - 1.94 (m、14 H)。
実施例6: 化合物23の分離
化合物10の方法に従って化合物23(立体異性体の混合物)をプレHPLC(分離法:A)により分離して、23A(ピーク時間:6.8〜9.7分)および23B(ピーク時間:10.5〜14.5分)を得た。
化合物23A(2.0g)の立体異性体の混合物をSFC(キラル分割法:B)により分離して、単一ジアステレオマー23A-1(147mg)、23A-2(401mg)、23A-3(330mg)および23A-4(69mg)を得た。
23A、23Bおよび23A-3のHCl塩は、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
23A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.74 (br s、1 H)、9.36 - 9.47 (m、1 H)、7.99 (s、1 H)、7.58 - 7.74 (m、2 H)、7.33 - 7.41 (m、1 H)、5.96 - 6.08 (m、1 H)、3.57 (s、1 H)、2.98 - 3.16 (m、1 H)、2.33 - 2.48 (m、1 H)、1.92 - 2.13 (m、3 H)、1.72 - 1.86 (m、3 H)、1.14 - 1.55 (m、9 H)。
23B(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.77 (br s、1 H)、9.37 - 9.42 (m、1 H)、7.80 (s、1 H)、7.49 - 7.75 (m、2 H)、7.33 - 7.44 (m、1 H)、5.98 - 6.09 (m、1 H)、3.57 (s、1 H)、3.07 - 3.20 (m、1 H)、2.33 - 2.44 (m、1 H)、1.91 - 2.05 (m、2 H)、1.52 - 1.75 (m、6 H)、1.02 - 1.41 (m、7 H)。
23A-3(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.67 (br s、1 H)、9.35 (d、J = 4.0 Hz、1 H)、7.99 (s、1 H)、7.71 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.58 - 7.63 (m、1 H)、7.34 - 7.38 (m、1 H)、5.99 (t、J = 4.8 Hz、1 H)、4.89 (br s、1 H)、3.58 (s、1 H)、3.14 - 3.17 (m、1 H)、2.44 - 2.51 (m、1 H)、1.94 - 2.03 (m、3 H)、1.77 - 1.80 (m、3 H)、1.23 - 1.52 (m、8 H)。
実施例7: 化合物26の分離
化合物26(立体異性体の混合物)をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール= 15:1)により分離して、26A(128mg、低極性)および26Bを得た(124mg、高極性)を得た。
化合物26Aの立体異性体の混合物(900mg)をSFC(キラル分割法:C)により分離して、単一ジアステレオマー26A-2(256mg)、26A-3(215mg)およびジアステレオマー26A-1 + 26A-4の混合物(70mg)を得た。
化合物1-Aの製造方法に従って、26Aおよび26BのHCl塩を調製した。
26A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.63 (br、s、1 H)、9.36 (s、1 H)、8.00 (d、J = 0.8 Hz、1 H)、7.71 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、7.61 - 7.64 (m、1 H)、7.35 - 7.39 (m、1 H)、6.04 - 6.07 (m、1 H)、3.76 - 3.81 (m、1 H)、3.61 - 3.63 (m、1 H)、2.26 - 2.31 (m、2 H)、1.92 - 2.01 (m、3 H)、1.70 - 1.72 (m、1 H)、1.30 - 1.64 (m、11 H)。
26B(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.61 (br、s、1 H)、9.37 (s、1 H)、8.00 (s、1 H)、7.71 - 7.75 (m、1 H)、7.64 - 7.59 (m、1 H)、7.35 - 7.39 (m、1 H)、6.04 - 6.07 (m、1 H)、3.84 - 3.89 (m、1 H)、3.67 - 3.69 (m、1 H)、2.22 - 2.26 (m、2 H)、1.92 - 1.99 (m、3 H)、1.72 - 1.75 (m、1 H)、1.31 - 1.66 (m、11 H)。
26A-3: 1H NMR (400 MHz、CDCl3-d): δ 8.21 (s、1 H)、7.36 - 7.43 (m、2 H)、7.24 (s、1 H)、6.98 - 7.03 (m、1 H)、5.63 (t、J = 5.2 Hz、1 H)、4.11 - 4.16 (m、1 H)、2.44 - 2.53 (m、4 H)、1.89 - 2.17 (m、4 H)、1.50 - 1.79 (m、10 H)。
実施例8: 化合物14の分離
化合物14を化合物26の方法に従ってシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール= 15:1)により分離し、14Aおよび14Bを得た。
化合物14Aの立体異性体の混合物(560mg)をSFC(キラル分割法:C)により分離して、単一ジアステレオマー14A-1(135mg)、14A-4(132mg)、およびジアステレオマー14A-2 + 14A-3の混合物(43mg)を得た。
化合物1-Aの製造方法に従って、14A、14Bおよび14A-4のHCl塩を調製した。
14A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.55 (br s、1 H)、9.39 (s、1 H)、7.93 - 7.94 (m、1 H)、7.87 - 7.89 (m、1 H)、7.77 - 7.79 (m、1 H)、7.53 - 7.57 (m、2 H)、5.82 - 5.86 (m、1 H)、4.05 - 4.06 (m、1 H)、3.65 - 3.67 (m、1 H)、2.39 - 2.40 (m、1 H)、2.02 - 2.09 (m、2 H)、1.81 - 1.89 (m、2 H)、1.32 - 1.71 (m、12 H)。
14B(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.55 (br s、1 H)、9.35 (s、1 H)、7.93 - 7.94 (m、1 H)、7.86 - 7.89 (m、1 H)、7.77 - 7.79 (m、1 H)、7.52 - 7.58 (m、2 H)、5.82 - 5.85 (m、1 H)、4.11 - 4.13 (m、1 H)、3.72 -3.74 (m、1 H)、2.25 - 2.35 (m、1 H)、1.99 - 2.10 (m、2 H)、1.82 - 1.85 (m、2 H)、1.31 - 1.68 (m、12 H)。
14A-4(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.68 (br s、1 H)、9.38 (s、1 H)、7.96 (d、J = 1.2 Hz、1 H)、7.87 - 7.89 (m、1 H)、7.77 - 7.79 (m、1 H)、7.52 - 7.59 (m、2 H)、5.85 (t、J = 6.6 Hz、1 H)、4.03 - 4.09 (m、1 H)、2.40 (s、1 H)、1.81 - 2.13 (m、5 H)、1.25 - 1.68 (m、10 H)。
実施例9: 化合物10A-2および10A-3の合成
ステップ1: 化合物10.3の合成
化合物10.2を、化合物1.1および62.1を出発物質として使用して、ステップ2の実施例1の化合物1.3に従って調製した。
DCM(15mL)中の化合物10.2(1.2g、3.44mmol)、tert-ブチルジメチルシリルクロライド(TBSCl)(780mg、5.17mmol)、Et 3 N(700mg、6.88mmol)、および触媒量のDMAPの溶液を、室温で36時間撹拌し、次いでDCM(20mL)で希釈し、有機相を水(20mL)およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール= 100:1〜50:1)で精製して化合物10.3(1.1g、収率:69%)を白色固体として得た。
ステップ2: 化合物10.4の合成およびキラル分割
化合物10.3(1.10g、2.38mmol)のMeOH氷***液(5mL)に、NaBH4(135mg、3.57mmol)を加え、得られた混合物を0℃で0.5時間撹拌した。次いで、リン酸二水素ナトリウム飽和溶液を加え、反応を停止させた。混合物をDCM(20mL×3)で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物10.4(960mg、収率87%)を得た。
化合物10.4(960mg)をSFC(キラル分割法:H)により分離して、単一ジアステレオマー10.4-2(330mg)、10.4-3(343mg)およびジアステレオマー45A-1 + 45A-4の混合物(60mg)を得た。
m/z: [M+H] +465
ステップ3: 化合物10A-2および10A-3の合成
化合物10.4-2(330mg、0.71mmol)のメタノール溶液(2.0mL)に、塩化水素のメタノール溶液(0.5mL、1.0M)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで蒸発させて粗化合物を得、粗化合物を水(10mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHを8に調整し、水相を酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール= 95:5)で精製して化合物10A-2(150mg、収率60%)を白色固体として得た。化合物10A-3を、化合物10.4-3(340mg、0.73mmol)を出発物質として使用して、化合物10A-2の合成に従って調製し、化合物10A-3(190mg、収率:74%)を白色固体として得た。
化合物1-Aの製造方法に従って、化合物10A-2および10A-3のHCl塩を調製した。
m/z: [M+H]+351
10A-2(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.68 (br s、1 H)、9.38 (s、1 H)、7.92 (s、1 H)、7.87 (d、J = 6.8 Hz、1 H)、7.76 (d、J = 6.8 Hz、1 H)、7.50 - 7.58 (m、2 H)、5.76 (t、J = 6.4 Hz、1 H)、3.49 - 3.60 (溶媒との重複、2 H)、2.13 - 2.20 (m、1 H)、1.97 - 2.04 (m、3 H)、1.24 - 1.81 (m、12 H)。
10A-3(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.72 (br s、1 H)、9.39 (s、1 H)、7.93 (s、1 H)、7.87 (d、J = 6.4 Hz、1 H)、7.76 (d、J = 6.8 Hz、1 H)、7.50 - 7.58 (m、2 H)、5.77 (t、J = 6.4 Hz、1 H)、3.44 - 3.47 (溶媒との重複、2 H)、2.12 - 2.20 (m、1 H)、1.97 - 2.04 (m、3 H)、1.24 - 1.81 (m、13 H)。
実施例10: 化合物35の合成
ステップ1: 化合物35.2の合成
化合物1(275mg、0.82mmol)およびTEA(166mg、1.64mmol)のジクロロメタン氷***液(10mL)に、塩化メタンスルホニル(MsCl)(113mg、0.99mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、混合物をジクロロメタン(10mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール= 50:1)で精製し、化合物35.2(80mg、収率24%)を油状物として得た。
m/z: [M+H]+413
ステップ2: 化合物35.3の合成
化合物35.2(100mg、0.24mmol)および1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)(73mg、0.48mmol)のアセトニトリル溶液(5mL)を一晩還流撹拌し、混合物を濃縮して、粗化合物35.3を得、これをさらに精製することなく次の工程に直接使用した。
m/z: [M+H]+317
ステップ3: 化合物35の合成
化合物35.3(80mg、0.25mmol)のメタノール溶液(10mL)に、Pd/C(30mg、10%)を加えた。得られた混合物を水素(1気圧)下、室温で一晩撹拌した。次いで、混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮し、残渣をプレHPLCで精製して、化合物35(TFA塩、25mg、収率:32%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 7.75 (s、1 H)、7.56 (d、J = 7.6 Hz,1 H)、7.35 - 7.41 (m、2 H)、7.26 - 7.30 (m、1 H)、7.21 (s、1 H)、5.18 (t、J = 5.18 Hz、1 H)、2.10 - 2.19 (m、1 H)、1.88-1.94 (m、4 H)、1.55 - 1.74 (m、6 H)、1.42 (s、6 H)、0.94 - 1.07 (m、2 H)。
m/z: [M+H]+319
実施例11: 化合物36の合成
化合物21(100mg、0.28mmol)のジクロロメタン溶液(5mL)に、ジエチルアミノスルフルトリフルオリド(DAST)(274mg、1.7mmol)を窒素下で-40℃で加えた。得られた混合物を-40℃で10分間撹拌し、次いで混合物をゆっくりと室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)で洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をプレHPLCで精製して、化合物36(TFA塩、23mg、収率:23%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.18、9.36 (two s、1 H)、7.86、7.87 (two s、1 H)、7.60 - 7.76 (m、2 H)、7.27 - 7.35 (m、1 H)、6.00 - 6.09 (two m、1 H)、1.32 - 2.47 (m、18 H)。
m/z: [M+H]+355
実施例12: 化合物37および38の合成
化合物21を出発物質として使用して、実施例10の化合物35.2に従って化合物37.2を調製した。
ステップ1: 化合物37の合成
化合物37.2(100mg、0.24mmol)、トリメチルシリルカルボニトリル(TMSCN)(138mg、1.4mmol)およびテトラブチルアンモニウムフルオライド(TBAF)(1.4mL、1.4mmol)のアセトニトリル溶液(5mL)を90℃で一晩撹拌し、次いで混合物を濃縮乾燥させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール= 50:1)で精製して化合物37(100mg、収率:40%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 8.99 (s、1 H)、7.60 - 7.68 (m、2 H)、7.42 - 7.49 (m、2 H)、7.05 (s、1 H)、2.23 (s、2 H)、2.01 (s、3 H)、1.78-1.86 (m、6 H)、1.61 (d、J = 2.4 Hz、5 H)、1.32-1.40 (m、2 H)。
m/z: [M+H]+362
ステップ2: 化合物38の合成
化合物37(20mg、0.055mmol)のH2O氷冷混合物(1.0mL)に、H2SO4(0.5mL、70%w/w)および酢酸(1.5mL)を連続的に加えた。得られた混合物を110℃で1時間撹拌し、次に亜硝酸ナトリウム(30mg、水0.3mLに溶解)を滴下した。得られた混合物を110℃で一晩撹拌した。次いで濾過し、濃縮乾燥させた。残渣をプレHPLCで精製して、化合物38(TFA塩、6.5mg、収率:31%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.04 (s、1 H)、7.64 (s、1 H)、7.45 - 7.51 (m、1 H)、7.26-7.35 (m、2 H)、6.52 (s、1 H)、2.29 (s、2 H)、1.95-2.05 (m、3 H)、1.64 - 1.78 (m、6 H)、1.51 (d、J = 2.0 Hz,、5 H)、1.24-1.32 (m、2 H)。
m/z: [M+H]+381
実施例13: 化合物39の合成
化合物5(200mg、0.28mmol)、Zn粉末(21mg、0.32mmol)(新たに活性化された)、Zn(CN)2(190mg、1.62mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(Pd2(dba)3)(60mg、0.09mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(dppf)(101mg、0.18mmol)の脱気したN、N-ジメチルアセトアミド(DMA)混合物(10mL)をN2保護下で3回脱気し、120℃で1時間撹拌し、水(50mL)を加え、反応を停止させた。混合物を酢酸エチル(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をプレTLC(ジクロロメタン:メタノール= 20:1)で精製して化合物39(39mg、収率20%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.29、9.35 (two s、1 H)、9.22 (dd、J = 7.6、0.9 Hz、1 H)、8.29 (d、J = 3.7 Hz、1 H)、8.04 (s、1 H)、5.92 - 6.08 (m、1 H)、3.05 - 3.36 (m、1 H)、2.41 - 2.58 (m、1 H)、2.24 - 2.36 (m、1 H)、1.96 - 2.04 (br s、3 H)、1.51 - 1.81 (m、12 H)。
m/z: [M+H] +361
実施例14: 化合物40の合成
ステップ1: 化合物40.1の合成
ベンゼン-1,2-ジアミン(2.8g、25.8mmol)および2-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)酢酸(5.4g、31.0mmol)のTHF溶液(100mL)にジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(8.0g、38.8mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン(100mL×2)で洗浄した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール= 10:1)で精製して中間体を得た。中間体のメタノール(30mL)と酢酸(7mL)の混合溶媒溶液を還流下で一晩撹拌した後、混合物を室温まで冷却し、濃縮し、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液(30mL)を加え、ジクロロメタン(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 4:1)で精製し、化合物40.1(2.6g、収率42%)を無色の油状物として得た。
ステップ2: 化合物40.2の合成
化合物40.1(1.0g、4.05mmol)のDMF溶液(20mL)に、炭酸セシウム(2.9g、8.9mmol)および1-(アダマンタン-1-イル)-2-ブロモエタノン(1.1 g、4.45ミリモル)を加えた。得られた混合物を60℃で4時間撹拌し、次いで水(40mL)を加え、ジクロロメタン(15mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール= 20:1)で精製して化合物40.2(1.3g、収率76%)を白色固体として得た。
ステップ3: 化合物40.3の合成
化合物40.2(930mg、2.2mmol)のメタノール氷***液(15mL)に、NaBH4(39mg、1.02mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水(5mL)を加え、混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣をジクロロメタン(20mL)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール= 10:1)で精製し、化合物40.3(694mg、収率:74%)を白色固体として得た。
ステップ4: 化合物40.4の合成
化合物40.3(514mg、1.2mmol)のピリジン溶液(10mL)に無水酢酸(185mg、1.8mmol)を滴下し、触媒量のDMAPを加えた。得られた混合物を還流下で一晩撹拌し、次いで混合物を濃縮した。残渣をジクロロメタン(20mL)に溶解した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物40.4(540mg、収率:96%)を白色固体として得た。
ステップ5: 化合物40.5の合成
化合物40.4(540mg、1.1mmol)のジクロロメタン溶液(5mL)にTFA(5mL)を加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をジクロロメタン(15mL)に溶解し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物40.5(320mg、収率75%)をライトイエローの固体として得た。
m/z: [M+H] +368
ステップ6: 化合物40.6の合成
化合物40.5(320mg、0.87mmol)の酢酸溶液(5mL)を90〜100℃で3時間撹拌し、次いで室温まで冷却し、溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン(10mL)で希釈し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール= 10:1)で精製して、40.6(276mg、収率80% )を白色固体として得た。
m/z: [M+H] +396
ステップ7: 化合物40.7の合成
化合物40.6(253mg、0.6mmol)のトルエン溶液(10mL)に、オキシ塩化リン(POCl 3)(286mg、1.8mmol)を室温で加えた。得られた混合物を還流下で3時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタン(10mL)で希釈し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH = 7まで洗浄し、次いで水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール= 10:1)で精製して化合物40.7(150mg、収率67%)を白色固体として得た。
m/z: [M+H] +378
ステップ8: 化合物40の合成
化合物40.7(150mg、0.4mmol)のメタノール(10mL)と水(1mL)の混合溶媒溶液に、炭酸カリウム(165mg、1.2mmol)を加え、得られた混合物を室温で3時間撹拌した後、溶媒を濃縮し、残渣をジクロロメタン(10mL)で希釈し、有機相を水およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール= 10:1)で精製して、化合物40(80mg、収率60%)をライトイエローの固体として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d): δ 7.74 (s、1 H)、7.60-7.62 (d、1 H)、7.33-7.37 (t、J = 16.0 Hz、1 H)、7.25-7.28 (m、1 H)、7.12-7.16 (t、J = 16.0 Hz、1 H)、6.50 (s、1 H)、4.12-4.17 (m、1 H)、3.94-4.03 (m、1 H)、3.60-3.63 (m、2 H)、2.10 (m、3 H)、1.73- 1.83 (m、12 H)。
m/z: [M+H]+336
実施例15: 化合物41の合成
ステップ1: 化合物41.2の合成
化合物40.7(150mg、0.4mmol)およびジメチル(2-(アダマンタン-1-イル)-2-オキソエチル)ホスホネート(142mg、0.50mmol)のtert-ブチルアルコール(t-BuOH)溶液(15mL)に炭酸カリウム(170mg、1.23mmol)を加えた。得られた混合物を80℃で2時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣に冷水(10mL)を加え、混合物を酢酸エチル(25mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 7:1)で精製して、化合物41.2(85mg、収率:38%)をライトイエローの固体として得た。
ステップ2: 化合物41.3の合成
化合物41.2(45mg、0.082mmol)のメタノール溶液(1.0mL)に、塩化水素のメタノール溶液(0.5mL、4.0M)を加えた。得られた混合物を60℃で一晩撹拌した後、溶媒を蒸発させて粗化合物を得、粗化合物を冷水(10mL)で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpHを8〜9に調整し、混合物をジクロロメタン(25mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 4:1)で精製して、化合物41.3(15mg、収率52%)をライトイエローの固体として得た。
m/z: [M+H]+348
ステップ3: 化合物41の合成
化合物41.3(15mg、0.043mmol)のメタノール氷***液(2.5mL)に、NaBH4(3.3mg、0.086mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで氷水に注ぎ、濾過し、フィルターケーキを氷水で洗浄し、真空下で乾燥して、化合物41(15mg、収率:100%)をライトイエローの固体として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 7.67 - 7.69 (m、1 H)、7.57 - 7.59 (m、1 H)、7.45 - 7.49 (m、2 H)、7.07 (s、1 H)、5.46 - 5.48 (m、1 H)、3.43 (dd、J = 2.0、11.6 Hz、1 H)、2.31-2.34 (m、1 H)、1.98 - 2.01 (m、1 H)、1.75 - 1.78 (m、3 H)、1.28 - 1.36 (m、12 H)。
m/z: [M+H] +350
実施例16: 化合物63および80の合成
ステップ1: 化合物63の合成
化合物23(2.0g、13.7mmol)のジクロロメタン溶液(20mL)にデス-マーチンペルヨージナン(2.76g、6.51mmol)を加えた。得られた混合物を還流下で0.5時間撹拌し、次いで濾過した。濾液に水(20mL)を加え、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-10%メタノールのジクロロメタン溶液)により精製して、化合物63(0.6g、収率:30%)をライトイエローの固体として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.12、9.15、9.19 (three s、1 H)、7.81 - 7.83 (m、1 H)、7.57 - 7.71 (m、2 H)、7.27 - 7.33 (m、1 H)、5.90 - 6.10 (two m、1 H)、3.40、3.53 (two d、J = 2.0、10.8 Hz、1 H)、2.43 - 2.66 (m、2 H)、1.66 - 2.19 (m、9 H)、1.28 - 1.56 (m、4 H)。
m/z: [M+H]+367
ステップ2: 化合物80の合成
化合物63(40mg、0.11mmol)のエタノール(0.5mL)およびH2O (0.5mL)の混合溶媒溶液にヒドロキシアミン塩酸塩(38mg、0.50mmol)および水酸化ナトリウム(20mg、0.5mmol)を室温で加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)を加え、反応を停止し、次いで酢酸エチル(5mL)で抽出し、有機相をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥させた。残渣をプレHPLCで精製して、化合物80(TFA塩、14mg、収率:27%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.16、9.21 (two s、1 H)、7.80 (d、J = 1.2 Hz、1 H)、7.58 - 7.73 (m、2 H)、7.28 - 7.35 (m、1 H)、5.93 - 6.12 (two m、1 H)、3.43 - 3.64 (m、2 H)、2.47 - 2.65 (m、2 H)、1.49 - 2.14 (m、12 H)。
m/z: [M+H] +382
実施例17: 化合物76および77の合成
ステップ1: 化合物76の合成
化合物63(390mg、1.06mmol)のDME(4mL)とエタノール(0.4mL)の混合溶媒氷冷混合物にトシルメチルイソシアニド(311mg、1.60mmol)を加え、t-BuOK(287mg、2.55mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。
次いで、混合物に水(10mL)を加え停止させ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル= 9:1)で精製して、化合物76(160mg、収率:40%)をオフホワイトの固体として得た。
m/z: [M+H] +378
ステップ2: 化合物77の合成
化合物76(40mg、0.41mmol)のDMF溶液(1.0mL)に、トリブチルスズアジド(Sn(n-Bu)3N3(666mg、2.0mmol)を室温で加えた。次いで、得られた混合物を130℃で24時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチル(10mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾燥させた。残渣をプレHPLCで精製して、化合物77(TFA塩、1.1mg、収率:2%)を黄色固体として得た。
m/z: [M+H] +421
実施例18: 化合物43の合成
ステップ1: 43.2の合成
化合物23(5.0g、13.7mmol)のジクロロメタン溶液(50mL)にデス-マーチンペルヨージナン(17.6g、41.0mmol)を加えた。得られた混合物を室温で5時間撹拌し、次いで濾過し、フィルターケーキをジクロロメタンで洗浄し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 9:1)で精製し、化合物43.2(4.4g、収率89%)をライトイエローの粉末として得た。
m/z: [M+H] +365
ステップ2: 43.3の合成
化合物43.2(4.0g、11.0mmol)および(S)-tert-ブタンスルフィンアミド(2.0g、16.5mmol)のTHF溶液(40mL)に、窒素下でチタンテトライソプロパノレート(6.2g、22.0mmol)を加えた。得られた混合物を還流下で一晩撹拌し、次いで室温に冷却し、水(20mL)を加え、反応を停止させ、次いで酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 9:1)で精製して化合物43.3(4.5g、収率:88 %)をライトイエローの固体として得た。
m/z: [M+H] +468
ステップ3: 42の合成
化合物43.2(4.5g、9.62mmol)のメタノール氷***液(45mL)に、NaBH4(1.8g、48.1mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水(50mL)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物42(3.5g、収率:77%)を黄色固体として得た。
m/z: [M+H] +472
ステップ4: 43の合成
化合物42(3.5g、7.42mmol)の1,4-ジオキサン溶液(20mL)に塩化水素メタノール溶液(10mL、4.0M)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した後、混合物を濃縮して化合物43(HCl塩、3.5g、収率:100%)を黄色固体として得た。
化合物43(立体異性体の混合物)(1.5g)をプレHPLC(分離法:G)により分離して43A(750mg、ピーク時間:13.0〜16.5分)および43B(520mg、ピーク時間:17.2〜19.2分)を白色固体として得た。
43: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.24 - 9.26 (m、1 H)、7.85 (s、1 H)、7.61 - 7.72 (m、2 H)、7.28 - 7.33 (m、1 H)、5.96 - 5.98 (m、1 H)、3.48 - 3.51 (m、1 H)、3.41 (s、1 H)、1.50 - 2.65 (m、15 H)。
m/z: [M+H] +368
実施例19: 化合物44の合成
化合物44を、化合物10を出発物質として用いて、実施例18に従って調製し、化合物44をHCl塩として得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 9.27 (s、1 H)、7.87 - 7.95 (m、4 H)、7.74 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.50 - 7.58 (m、2 H)、5.74 (t、J = 6.8 Hz、1 H)、5.21 (br s、1 H)、3.25 (s、1 H)、0.84 - 2.18 (m、16 H)。
m/z: [M+H] +350
実施例20: 化合物78の合成および分離
化合物76(25mg、0.66mmol)のボラン-メチルスルフィド錯体溶液(3mL)を窒素雰囲気下、40℃で一晩撹拌した。反応混合物を氷水(10mL)に注ぎ、酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物78(11.0mg、収率:44%)を黄色固体として得た。
m/z: [M+H]+382
実施例21: 化合物75の合成およびキラル分割
化合物43(1.2g、2.72mmol)およびTEA(1.4g、13.6mmol)のジクロロメタン溶液(200mL)に塩化フェニルメタンスルホニル(623mg、3.27mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(5〜10%メタノールのジクロロメタン溶液)により精製して、化合物45(1.2g、収率77%)を白色固体として得た。
化合物45(立体異性体の混合物)を、プレHPLC(分離法:C)により分離し、45A(400mg、ピーク時間:13.0〜15.0分)および45B(330mg、ピーク時間:15.5〜17.5分)を得た。
化合物45A(900mg)をSFC(キラル分割法:D)で分離して、ジアステレオマー45A-1 + 45A-2(70mg)の混合物および45A-3 + 45A-4(75mg)の混合物を得た。
ジアステレオマー45A-1 + 45A-2(50mg)の混合物をSFC(キラル分割法:E)により分離して、単一ジアステレオマー45A-1(10mg)を得た。
ジアステレオマー45A-3 + 45A-4(50mg)の混合物をSFC(キラル分割法:E)により分離して、単一ジアステレオマー45A-4(16mg)を得た。
m/z: [M+H] +522
45A-1: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 8.07 (s、1 H)、7.36-7.47(m、7 H)、7.21(s、1 H)、7.03-7.08 (m、1 H)、5.58 (t、J=4.8 Hz、1 H)、4.34 (s、2 H)、3.21(s、1 H)、3.11 - 3.13 (m、1 H)、2.45 - 2.49 (m、1 H)、1.30-1.97 (m、14 H)。
45A-4: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 8.58 (s、1 H)、7.35-7.57 (m、8 H)、7.15-720 (m、1 H)、5.58 (t、J=4.8 Hz、1 H)、4.34 (s、2 H)、3.22- 3.26 (m、2 H)、2.50-2.55 (m、1 H)、1.30-1.97 (m、14 H)。
実施例22: 化合物46〜48、64〜71の合成
化合物46〜48、64〜71を化合物および対応する塩化スルホニルを出発物質として用い、実施例21の化合物45に従って調製した。
化合物46(立体異性体の混合物)をプレHPLC(分離法:H)により分離して、46A(ピーク時間:13.0〜16.5分)および46B(ピーク時間:17.2〜19.0分)を得た。
46: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 7.97、8.03 (two s、1 H)、7.42 - 7.47 (m、2 H)、7.18 (s、1 H)、7.02 - 7.68 (m、1 H)、5.59 (t、J=4.8 Hz、1 H)、3.46 (br s、1 H)、3.15 - 3.21 (m、1 H)、2.95 (s、3 H)、2.52 (dd、J=3.2、13.2 Hz、1 H )、1.25 - 2.05 (m、14 H)。
m/z: [M+H] +446
化合物47(立体異性体の混合物)をプレHPLC(分離法:D)により分離して、47A(ピーク時間:9.8〜12.0分)および47B(ピーク時間:12.8〜15.8分)を得た。
m/z: [M+H] +508
47A:1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.08、9.17 (two s、1 H)、7.84 - 7.92 (m、2 H)、7.74 - 7.83 (m、1 H)、7.49 - 7.70 (m、5 H)、7.23 - 7.32 (m、1 H)、5.85 - 6.07 (m、1 H)、3.34 - 3.37 (m、0.5 H)、3.15 - 3.24 (m、1 H)、2.85 - 2.91 (m、0.5 H)、2.43 - 2.58 (m、1 H)、2.15 - 2.33 (m、1 H)、1.83 - 2.03 (m、4 H)、1.73 - 1.82 (m、2 H)、1.34 - 1.61 (m、7 H)。
47B:1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.12、9.18 (two s、1 H)、7.84 - 7.90 (m、2 H)、7.78 - 7.83 (m、1 H)、7.64 - 7.72 (m、1 H)、7.51 - 7.64 (m、4 H)、7.27 - 7.34 (m、1 H)、5.89 - 6.11 (m、1 H)、3.37 - 3.42 (m、0.5 H)、3.12 - 3.19 (m、1 H)、2.88 - 2.94 (m、0.5 H)、2.48 - 2.64 (m、1 H)、2.16 - 2.36 (m、1 H)、1.42 - 2.03 (m、13 H)。
化合物48(立体異性体の混合物)をプレHPLC(分離法:E)により分離して48A(ピーク時間:10.0〜11.0分)および48B(ピーク時間:13.0〜14.0分)を得た。
m/z: [M+H] +447
48A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.15、9.19 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H)、7.58 - 7.72 (m、2 H)、7.28 - 7.33 (m、1 H)、7.92 - 7.95 (m、1 H)、3.42 - 3.47 (m、2 H)、2.61 - 2.67 (m、1 H)、1.31 - 2.21 (m、14 H)。
48B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.15、9.19 (two s、1 H)、7.72 (s、1 H)、7.55 - 7.72 (m、2 H)、7.18 - 7.36 (m、1 H)、7.93 - 7.94 (m、1 H)、3.39 - 3.48 (m、2 H)、2.62 - 2.66 (m、1 H)、1.32 - 2.14 (m、14 H)。
m/z: [M+H] +536
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.20 (two s、1H)、7.83 (two s、1 H)、7. - 7.73 (m、2 H)、7.21 - 7.33 (m、6 H)、5.91 - 6.12 (two m、1 H)、3.41-3.49 (m、2 H)、1.31-3.31 (m、19 H)。
m/z: [M+H] +528
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.15、9.21 (two s、1 H)、7.83 (s、1 H)、7.60-7.70 (m、2 H)、7.28 - 7.33 (m、1 H)、5.93 - 6.13 (two m、1 H)、3.42 - 3.46 (m、2 H)、2.92 - 2.95 (m、2 H)、2.60 - 2.66 (m、1 H)、1.07 - 2.07 (m、25 H)。
m/z: [M+H] +460
化合物67(立体異性体の混合物)をプレHPLC(分離法:F)により分離して67A(ピーク時間:11.0〜12.9分)および67B(ピーク時間:13.0〜15.6分)を得た。
m/z: [M+H] +500
67A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.12、9.18 (two s、1 H)、7.80 (s、1 H)、7.55 - 7.72 (m、2 H)、7.24 - 7.33 (m、1 H)、5.87 - 6.13 (two m、1 H)、3.37 - 3.46 (m、2 H)、3.07 - 3.17 (m、2 H)、2.73 - 2.87 (m、1 H)、2.48 - 2.66 (m、1 H)、2.14 - 2.23 (m、2 H)、1.80 - 2.09 (m、10 H)、1.43 - 1.72 (m、8 H)。
67B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.11、9.17 (two s、1 H)、7.80 (s、1 H)、7.56 - 7.71 (m、2 H)、7.26 - 7.33 (m、1 H)、5.89 - 5.95 (two m、1 H)、3.38 - 3.45 (m、2 H)、3.09 - 3.16 (m、2 H)、2.73 - 2.84 (m、1 H)、2.58 - 2.67 (m、1 H)、2.14 - 2.22 (m、2 H)、1.73 - 2.08 (m、13 H)、1.34 - 1.65 (m、5 H)。
m/z: [M+H] +486
化合物69(立体異性体の混合物)を、プレHPLC(分離法:E)によって分離して69A(ピーク時間:5.5〜7.0分)および69B(ピーク時間:7.5〜8.5分)を得た。
m/z: [M+H] +533
69A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.11、9.17 (two s、1 H)、7.93 - 8.06 (m、4 H)、7.69 (s、1 H)、7.58 - 7.65 (m、2 H)、7.27 - 7.33 (m、1 H)、5.91 - 6.07 (two m、1 H)、3.19 - 3.39 (溶媒との重複、2 H)、2.50 - 2.61 (m、1 H)、1.25 - 2.14 (m、14 H)。
69B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.13、9.19 (two s、1 H)、7.93 - 8.05 (m、4 H)、7.71 (s、1 H)、7.59 - 7.67 (m、2 H)、7.30 - 7.34 (m、1 H)、5.92 - 6.11 (two m、1 H)、3.24 - 3.43 (溶媒との重複、2 H)、2.50 - 2.63 (m、1 H)、1.30 - 2.06 (m、14 H)。
化合物70(立体異性体の混合物)をプレHPLC(分離法:E)により分離して70A(ピーク時間:6.0〜7.5分)および70B(ピーク時間:8.0〜9.5分)を得た。
m/z: [M+H]+536
70A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.13、9.19 (two s、1 H)、7.83 (d、J = 1.2 Hz、1 H)、7.61 - 7.70 (m、2 H)、7.31 - 7.34 (m、3 H)、7.18 - 7.20 (m、2 H)、5.91 - 5.94 (m、1 H)、4.30 (s、2 H)、3.37 - 3.42 (m、1 H)、3.15 - 3.19 (m、1 H)、2.57 - 2.61 (m、1 H)、2.34 (s、3 H)、1.32 - 2.19 (m、14 H)。
m/z: [M+H]+540
実施例23: 化合物75の合成
化合物44および対応する塩化スルホニルを出発物質として用いて、実施例21の化合物45に従って化合物75を調製した。
化合物75(立体異性体の混合物)をプレHPLC(分離法:E)により分離して75A(ピーク時間:8.2〜10.0分)および75B(ピーク時間:10.4〜12.5分)を得た。
m/z: [M+H] +504
実施例24: 化合物81A〜85Aの合成
化合物43Aおよび対応する塩化スルホニルを出発物質として用いて、実施例21の化合物45に従って、化合物81A〜85Aを調製した。
m/z: [M+H] +472
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.20 (two s、1 H)、7.82 (d、J = 0.8 Hz、1 H)、7.59 - 7.72 (m、2 H)、7.29 - 7.38 (m、1 H)、5.93 - 6.12 (two m、1 H)、3.34 - 3.54 (m、2 H)、2.47 - 2.72 (m、2 H)、1.90 - 2.10 (m、6 H)、1.43 - 1.73 (m、8 H)、0.93 - 1.09 (m、4 H)。
m/z: [M+H] +514
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.17、9.21 (three s、1 H)、7.83 (m、1 H)、7.55 - 7.71 (m、2 H)、7.25 - 7.32 (m、1 H)、5.85 - 5.94 (two m、1 H)、3.37 - 3.47 (m、2 H)、3.02 - 3.09 (m、2 H)、2.48 - 2.67 (m、2 H)、2.16 - 2.38 (m、2 H)、1.39 - 2.08 (m、20 H)。
m/z: [M+H] +528
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.21 (two s、1 H)、7.83 (d、J = 1.2 Hz、1 H)、7.59 - 7.73 (m、2 H)、7.30 - 7.35 (m、1 H)、5.93 - 6.12 (two m、1 H)、3.42 - 3.51 (m、2 H)、2.91 - 2.98 (m、2 H)、2.61 - 2.66 (m、1 H)、1.88 - 2.06 (m、9 H)、1.42 - 1.78 (m、12 H)、1.02 - 1.39 (m、4 H)。
m/z: [M+H] +530
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.20 (two s、1 H)、7.82 (d、J = 1.2 Hz、1 H)、7.57 - 7.73 (m、1 H)、7.21 - 7.63 (m、1 H)、7.25 - 7.32 (m、1 H)、5.88 - 5.95 (m、1 H)、3.88 - 3.95 (m、2 H)、3.39 - 3.49 (m、4 H)、2.95 - 3.02 (m、2 H)、2.57 - 2.65 (m、1 H)、2.12 - 2.22 (m、1 H)、1.92 - 2.07 (m、6 H)、1.36 - 1.89 (m、12 H)。
m/z: [M+H] +500
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.20 (s、1 H)、7.83 (s、1 H)、7.59 - 7.70 (m、2 H)、7.29 - 7.33 (m、1 H)、5.93 - 5.95 (m、1 H)、3.42 - 3.57 (m、2 H)、2.61 - 2.66 (m、1 H)、1.98 - 2.23 (m、7 H)、0.90 - 1.83 (m、16 H)。
実施例25: 化合物79の合成
化合物78および対応する塩化スルホニルを出発物質として使用して、実施例21の化合物45に従って化合物79を調製した。
m/z: [M+H] +522
1H NMR (400MHz、MeOD-d4): δ 9.08 (s、1 H)、7.87 - 7.52 (m、8 H)、7.34 - 7.28 (m、1 H)、6.09 - 6.03 (m、1 H)、2.91 - 2.82 (m、2 H)、2.54 - 2.44 (m、1 H)、2.29 - 2.15 (m、2 H)、2.07 - 1.41 (m、14 H)。
実施例26: 化合物86の合成
ステップ1: 化合物86.2の合成
化合物43(400mg、1.09mmol)のジクロロメタン溶液(4mL)に、TEA(330mg、3.27mmol)および塩化4-ニトロベンゼン-1-スルホニル(361mg、1.63mmol)を連続的に加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:石油エーテル= 9:1)で精製し、化合物86.2(320mg、収率:53 %)を黄色固体として得た。
m/z: [M+H] +553
ステップ2: 化合物86の合成
化合物86.2(320mg、0.58mmol)のメタノール溶液(5mL)に、Pd/C(30mg、10%)を加えた。得られた混合物を水素(1気圧)下、室温で16時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮し、残渣を10%酢酸エチルの石油エーテル溶液で粉砕し、次いで濾過して化合物86(240mg、収率:85%)を黄色固体として得た。
m/z: [M+H] +523
実施例27: 化合物87の合成
化合物86(50mg、0.10mmol)のジクロロメタン溶液(4mL)に、TEA(19mg、0.19mmol)およびMsCl(12mg、0.10mmol)を連続して加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をプレTLC(ジクロロメタン:メタノール= 10:1)で精製して化合物87(7mg、収率12%)を黄色の固体として得た。
m/z: [M+H] +601
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 8.22 - 8.34 (m、1 H)、7.82 - 7.88 (m、2 H)、7.45 - 7.55 (m、2 H)、7.33 - 7.39 (m、3 H)、7.07 - 7.14 (m、2 H)、5.65 - 5.87 (m、1 H)、3.08 (s、3 H)、2.48 - 2.55 (m、1 H)、1.16 - 2.05 (m、15 H)。
実施例28: 化合物88の合成
化合物86(50mg、0.10mmol)のジクロロメタン溶液(4mL)に、TEA(19mg、0.19mmol)および無水酢酸(10mg、0.10mmol)を連続的に加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで混合物に水(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をプレTLC(ジクロロメタン:メタノール= 10:1)で精製して化合物88(6mg、収率12%)を黄色の固体として得た。
1H NMR (400MHz、MeOD-d4): δ 7.95 - 8.02 (m、1 H)、7.74 - 7.86 (m、4 H)、7.41 - 7.47 (m、2 H)、7.17 - 7.22 (m、1 H)、7.00 - 7.07 (m、1 H)、5.55 - 5.69 (two m、1 H)、3.05 - 3.20 (m、2 H)、2.43 - 2.47 (m、1 H)、2.17 (s、3 H)、1.25 - 2.07 (m、14 H)。
m/z: [M+H] +565
実施例29: 化合物89の合成
ステップ1: 化合物89.2の合成
化合物63(100mg、0.27mmol)のメタノール溶液(2.0mL)に、メチルアミン塩酸塩(36mg、0.54mmol)、触媒量のZnCl2およびシアノ水素化ホウ素ナトリウム(NaBH3CN)(34mg、0.54 mmol)を連続的に加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)を加え、反応を停止させ、酢酸エチル(10mL)で抽出した。有機相をブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥させて化合物89.2(80mg、収率:77%)をライトイエローの油状物として得た。
ステップ2: 化合物89の合成
化合物89.2(80mg、0.21mmol)のDMF溶液(1.0mL)に、室温でTEA(42mg、0.4mmol)および塩化フェニルメタンスルホニル(76mg 0.4mmol)を加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル(10mL)で抽出し、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥させた。残渣をプレHPLCで精製して、化合物89(TFA塩、4.5mg、収率:4%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.10、9.16 (two s、1 H)、7.77 - 7.82 (m、1 H)、7.55 - 7.71 (m、2 H)、7.26 - 7.45 (m、6 H)、5.86 - 6.10 (two m、1 H)、4.28 - 4.39 (m、2 H)、3.37 (dd、J = 2.0、10.9 Hz、1 H)、2.83 - 2.98 (m、3 H)、1.20 - 2.59 (m、16 H)。
m/z: [M+H] +536
実施例30: 化合物90の合成
ステップ1: 化合物90.2の合成
0℃で、H2SO4(1.6mL、70%w/w)およびクロロホルム(4mL)の力強く撹拌した混合物に、化合物11(124mg、0.34mmol)を加えた。次いで、アジ化ナトリウム(132.17mg、2.03mmol)を少しずつ加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。0℃で炭酸水素ナトリウム粉末を徐々に加えてpHを約8に調整した。混合物をジクロロメタン(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物90.2(110mg、収率:89%)を黄色固体として得た。
m/z: [M+H] +362
ステップ2: 化合物90.3の合成
化合物90.2(110mg、0.30mmol)のメタノール氷***液(5mL)に、NaBH4(46.05mg、1.22mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で15分間撹拌した後、水(20mL)を加えて反応を停止し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物90.3(110mg、収率:99%)を黄色固体として得た。
m/z: [M+H]+364
ステップ3: 化合物90の合成
化合物90.3(100mg、0.28mmol)のジクロロメタン氷***液(2mL)に、塩化メタンスルホニル(37.8mg、0.33mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で2.5時間撹拌し、次いで水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥した。残渣をプレHPLCで精製して、化合物90(TFA塩、3.6mg、収率:3%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz、MeOD-d4): δ 9.08、9.15 (two s、1 H)、7.80 - 7.87 (m、1 H)、7.72 - 7.76 (m、1 H)、7.66 - 7.71 (m、1 H)、7.51 - 7.58 (m、2 H)、5.69 - 5.77 (two m、1 H)、4.03 - 4.13 (m、1 H)、3.59 - 3.66 (m、1 H)、2.93 (s、3 H)、1.87 - 2.29 (m、7 H)、1.51 - 1.82 (m、7 H)、1.34 - 1.38 (m、3 H)。
m/z: [M+H] +442
実施例31: 化合物49の合成
化合物43(100mg、0.23mmol)、2-シクロヘキシル酢酸(39mg、0.27mmol)およびN、N-ジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)(117mg、0.91mmol)のジクロロメタン溶液(5mL)にHATU(130mg、0.34mmol)を加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、次いで水(5mL)を加えた。混合物をジクロロメタン(5mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をプレHPLC(分離方法:E)により精製して化合物49(TFA塩、43mg、収率:38%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.15、9.19 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H)、7.66-7.72 (m、1 H)、7.55-7.64 (m、1 H)、7.26-7.34 (m、1 H)、5.89-5.96 (m、1 H)、3.82-3.91 (m、1 H)、3.42-3.50 (m、1 H)、2.60-2.66 (m、1 H)、1.94-2.12 (m、5 H)、1.09-1.86 (m、20 H)、0.88-1.03 (m、2 H)。
m/z: [M+H] +492
実施例32: 化合物50〜53の合成
化合物50〜53は、化合物44および対応する酸を出発物質として使用し、実施例31の化合物49に従って調製した。
化合物50(立体異性体の混合物)をプレHPLC(分離法:F)により分離して50A(ピーク時間:10.0〜11.0分)および50B(ピーク時間:10.8〜12.3分)を得た。
m/z: [M+H] +469
50A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.09、9.16 (two s、1 H)、8.75 (d、J = 5.9 Hz、2 H)、7.95 (d、J = 6.2 Hz、2 H)、7.81-7.87 (m、1 H)、7.73-7.76 (m、1 H)、7.67-7.71 (m、1 H)、7.51-7.58 (m、2 H)、5.74 (t、J = 6.0 Hz、1 H)、3.83-4.02 (m、2 H)、3.60 (dd、J = 2.7、11.0 Hz、1 H)、2.07-2.32 (m、2 H)、1.94-2.04 (m、5 H)、1.48-1.80 (m、7 H)、1.23-1.43 (m、2 H)。
50B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.10、9.17 (two s、1 H)、8.73 (d、J = 5.4 Hz、2 H)、7.94 (d、J=6.2 Hz、2 H)、7.81-7.88 (m、1 H)、7.74-7.78 (m、1 H)、7.67-7.73 (m、1 H)、7.52-7.60 (m、2 H)、5.76 (t、J=6.0 Hz、1 H)、3.87-3.98 (m、2 H)、3.61 (dd、J=2.6、11.1 Hz、1 H)、2.10-2.35 (m、2 H)、1.93-2.07 (m、3 H)、1.24-1.87 (m、11 H)。
化合物51(立体異性体の混合物)をプレHPLC(分離法:E)により分離し、51A(ピーク時間:8.5〜10分)および51B(ピーク時間:10.0〜11.0分)を得た。
m/z: [M+H] +408
51A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.10、9.17 (two s、1 H)、7.80-7.90 (m、1 H)、7.75 (d、J = 1.1 Hz、1 H)、7.68-7.72 (m、1 H)、7.52-7.59 (m、2 H)、5.75 (t、J = 6.0 Hz、1 H)、3.97-4.01 (m、2 H)、3.94 (br s、1 H)、3.61 (dd、J=2.7、11.0 Hz、1 H)、2.07-2.35 (m、2 H)、1.93-2.06 (m、3 H)、1.46-1.92 (m、7 H)、1.24-1.40 (m、3 H)。
51B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.10、9.17 (two s、1 H)、7.81-7.88 (m、1 H)、7.73-7.78 (m、1 H)、7.67- 7.72 (m、1 H)、7.52- 7.60 (m、2 H)、5.75 (t、J= 5.8 Hz、1 H)、3.89-4.05 (m、3 H)、3.59 (dd、J=2.6、11.1 Hz、1 H)、2.08-2.32 (m、2 H)、1.96 -2.07 (m、3 H)、1.22 - 1.88 (m、10 H)。
化合物52(立体異性体の混合物)をプレHPLC(分離法:E)により分離して52A(ピーク時間:12.0〜13.8分)および52B(ピーク時間:14.8〜16.3分)を得た。
m/z: [M+H] +454
52A: 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4): δ 9.19 (s, 1H), 7.85-7.65 (m, 5H), 7.60-7.49 (m, 5H), 5.75-5.73 (m, 1H), 4.10 (a, 1H), 3.57-3.55 (m, 1H), 2.20-2.45 (m, 5H), 1.80-2.10 (m, 4H), 1.49-1.61 (m, 3H), 1.50-1.45 (m, 1H)。
52B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.18 (s、1H)、7.88-7.62 (m、3H)、7.62-7.60 (m、2H)、7.10-7.29 (m、5H)、5.74-5.72 (m、1H)、3.94 (m、1H)、3.57-3.50 (m、1H)、2.23-2.01 (m、7 H)、1.95-1.43 (m、8H)。
化合物53(立体異性体の混合物)をプレHPLC(分離法:E)により分離して53A(ピーク時間:9.3〜10.8分)および53B(ピーク時間:10.8〜12.3分)を得た。
m/z: [M+H] +468
53A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.18 (s、1 H)、7.84-7.88 (m、1 H)、7.80 (s、1 H)、7.65-7.71 (m、1 H)、7.60-7.62 (m、2 H)、7.27-7.29 (m、1 H)、7.19-7.23 (m、2 H)、7.12-7.14 (m、1 H)、5.76 (t、J=4.0Hz、1 H)、5.51 (s、1 H)、3.89-3.94 (m、1 H)、3.50-3.57 (m、2 H)、2.18-2.23 (m、3 H)、1.96-2.14 (m、4 H)、1.80-1.93 (m、3 H)、1.32-1.66 (m、6 H)。
53B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.19 (s、1 H)、7.71-7.78 (m、4 H)、7.55-7.59 (m、2 H)、7.45-7.53 (m、2 H)、5.78 (t、J=4.0 Hz、1H)、5.51 (s、1 H)、4.11 (s、1 H)、3.63 (d、J=12 Hz、1H)、2.14-2.23 (m、5 H)、1.96-2.04 (m、2 H)、1.86-1.93 (m、5 H)、1.22-1.66 (m、6 H)。
実施例33: 化合物121Aの合成
化合物43Aおよび対応する酸を出発物質として用いて、実施例31の化合物49に従って、化合物121Aを調製した。
m/z: [M+H] +410
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.13、9.20 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H)、7.52 - 7.73 (m、2 H)、7.25 - 7.33 (m、1 H)、5.90 - 6.14 (two m、1 H)、3.84 - 3.88 (m、1 H)、3.33 - 3.34 (m、1 H)、2.62 - 2.66 (m、1 H)、1.49 - 2.21 (m、17 H)。
実施例34: 化合物91の合成
ステップ1: 化合物91.2の合成
化合物43(300mg、0.82mmol)のジクロロメタン氷***液(10mL)に、3-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)プロパン酸(0.154g、0.82mmol)、DIPEA(0.422g、3.27mmol)およびHATU(0.464g、1.22mmol)を連続的に加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いでジクロロメタンで希釈し、水(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-100%の酢酸エチルの石油エーテル溶液)により精製して、化合物91.2(240mg、収率:55%)を黄色固体として得た。
m/z: [M+H] +539
ステップ2: 化合物91の合成
化合物91.2(240mg、0.45mmol)のジクロロメタン氷***液(5mL)に、TFA(1mL)を滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濃縮乾燥して化合物91を得た。その後、化合物91(立体異性体の混合物)をプレHPLC(分離法:F)にて分離し、91A(7.1mg、ピーク時間:5.8〜7.2分)および91B(3.8mg、ピーク時間:7.4〜8.8分)を得た。91Aおよび91Bの両方はTFA塩であった。
m/z: [M+H] +439
91A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.13、9.19 (two s、1 H)、7.81 (s、1 H)、7.53 - 7.73 (m、2 H)、7.23 - 7.34 (m、1 H)、5.88 - 6.14 (two m、1 H)、3.84 - 3.95 (m、1 H)、3.40 - 3.47 (m、1 H)、3.13 - 3.22 (m、2 H)、2.58 - 2.72 (m、3 H)、1.89 - 2.07 (m、6 H)、1.44 - 1.75 (m、8 H)。
91B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.13、9.18 (two s、1 H)、7.81 (s、1 H)、7.56 - 7.73 (m、2 H)、7.23 - 7.32 (m、1 H)、5.87 - 6.13 (two m、1 H)、3.89 - 3.99 (m、1 H)、3.40 - 3.48 (m、1 H)、3.16 (t、J = 6.4 Hz、2 H)、2.57 - 2.68 (m、3 H)、1.91 - 2.07 (m、4 H)、1.36 - 1.86 (m、10 H)。
実施例35: 化合物92の合成
ステップ1および2: 化合物92.3の合成
tert-ブタノール(2.4mL、26.2mmol)のジクロロメタン氷***液(20mL)に、内部温度を10℃未満に維持しながら、サルファーイソシアナチディククロライド(sulfurisocyanatidic chloride)(2.03g、14.3mmol)を0.5時間かけて加えた。得られた化合物92.2溶液を0℃で1時間保持し、次いで、3-アミノプロパン酸メチル塩酸塩(1.90g、13.6mmol)およびトリエチルアミン(4mL、28.9mmol)のジクロロメタン氷***液(30mL)に加えた。反応混合物を室温に温め、18時間撹拌した。混合物をジクロロメタン(25mL)で希釈し、酢酸(30mL、1.0%)およびブライン(30mL)の水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物92.3(1.62g、収率:42%)を白色固体として得た。
1H NMR (400MHz、CDCl3-d) δ 8.75 (br. S、1 H)、5.52 (br. S、1 H)、3.64 (s、3 H)、3.20 (t、J = 6.7 Hz、2 H)、2.58 (t、J = 6.7 Hz、2 H)、1.42 (s、9 H)。
ステップ3: 化合物92.4の合成
化合物92.3(0.70g、2.48mmol)および水酸化リチウム一水和物(0.22g、5.21mmol)のTHF(1mL)、メタノール(1mL)および水(1mL)の混合溶媒溶液を室温で3時間撹拌した。次いで、溶媒を真空下で蒸発させた。残渣水溶液を凍結乾燥して化合物92.4(0.5g、粗)を白色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに直接使用した。
ステップ4: 化合物92.5の合成
化合物43(80.0mg、0.22mmol)、化合物92.4(89.6mg、0.327mmol)およびDIPEA(113mg、0.871mmol)のジクロロメタン氷***液(5mL)に、(ベンゾトリアゾール-1-イル)オキシ)トリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート(PyBop)(170mg、0.33mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜100%酢酸エチルの石油エーテル溶液)により精製して、化合物92.5(60mg、収率:45%)を黄色固体として得た。
m/z: [M+H] +618
ステップ5: 化合物92の合成
化合物92.5(60.0mg、0.10mmol)のジクロロメタン氷***液(5mL)に、TFA(1mL)を滴下し、得られた混合物を室温で2時間撹拌し、濃縮乾燥させて、化合物92(立体異性体の混合物)を得、これをプレHPLC(分離法:F)により分離して92A(2.6mg、ピーク時間:9.1〜9.9分)および92B(3.3mg、ピーク時間:10.2〜11.4分)を得た。 92Aおよび92Bの両方はTFA塩であった。
m/z: [M+H] +518
92A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.12、9.19 (two s、1 H)、7.83 (d、J = 0.8 Hz、1 H)、7.64 - 7.84 (m、2 H)、7.26 - 7.34 (m、1 H)、5.90 - 6.11 (two m、1 H)、3.81 - 3.92 (m、1 H)、3.39 - 3.46 (m、1 H)、3.27 - 3.30 (溶媒との重複、2 H)、2.48 - 2.66 (m、3 H)、1.91 - 2.22 (m、6 H)、1.38 - 1.77 (m、8 H)。
92B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.09 - 9.20 (m、1 H)、7.83 (d、J = 0.8 Hz、1 H)、7.56 - 7.72 (m、2 H)、7.24 - 7.34 (m、1 H)、5.89 - 6.11 (two m、1 H)、3.85 - 3.92 (m、1 H)、3.28 - 3.37 (溶媒との重複、3 H)、2.43 - 2.71 (m、3 H)、2.06 - 2.22 (m、1 H)、1.85 - 2.06 (m、4 H)、1.41 - 1.84 (m、9 H)。
実施例36: 化合物54の合成
ステップ1: 4-イソシアナトテトラヒドロ-2H-ピラン(54.1)の合成
テトラヒドロ-2H-ピラン-4-アミン(200mg、1.98mmol)およびDIPEA(562mg、4.35mmol)のジクロロメタン溶液(8mL)の調製。
トリホスゲン(217mg、0.73mmol)のジクロロメタン溶液(2mL)に、上記溶液を注射器で滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌して、4-イソシアナトテトラヒドロ-2H-ピラン(54.1)のジクロロメタン溶液を得た。これは、次のステップに直接用いることができる。
ステップ2: 化合物54の合成
化合物43(100mg、0.23mmol)、化合物54.1(ステップ1で調製したジクロロメタンに溶解した、5mL)およびDIPEA(88mg、0.68mmol)のジクロロメタン溶液(3mL)を室温で一晩撹拌した。混合物を水(5mL)で希釈し、ジクロロメタン(5mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をプレHPLCで精製して化合物54(TFA塩、17.4mg、収率13%)を白色泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.13、9.19 (two s、1 H)、7.81-7.82 (m、1 H)、7.68-7.69 (m、1 H)、7.61-7.67 (m、1 H)、7.30-7.31 (m、1 H)、5.91-5.92 (m、1 H)、3.88-3.92 (m、2 H)、3.70-3.75 (m、2 H)、3.47-3.51 (m、3 H)、2.60-2.62 (m、1 H)、1.19-1.97 (m、18 H)。
m/z: [M+H] +495
実施例37: 化合物55〜56、97の合成
実施例36の化合物54に従い、化合物43および対応するイソシアネートを出発物質として使用して、化合物55〜56、97を調製した。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.20 (two s、1 H)、7.81 (s、1 H)、7.60-7.67 (m、2 H)、7.23-7.34 (m、5 H)、6.95-7.00 (m、1 H)、5.93、6.17 (br s、1 H)、3.72-3.82 (m、1 H)、3.42-3.44 (m、1 H)、2.61-2.65 (m、1 H)、1.29-2.15 (m、14 H)。
m/z: [M+H] +487
化合物56(立体異性体の質量)をプレHPLC(分離法:F)によって分離し、56A(ピーク時間:7.3〜9.0分)および56B(ピーク時間:9.3〜11.5分)を得た。
m/z: [M+H] +488
56A: 1H NMR (400MHz、MeOD-d4): δ 9.12、9.20 (two s、1 H)、9.09-9.15 (m、1 H)、8.34 (d、J=5.2 Hz、1 H)、8.21 (dd、J= 1.2、7.2 Hz、1 H)、7.81-7.84 (m、2 H)、7.67-7.68 (m、1 H)、7.54-7.64 (m、1 H)、7.25-7.35 (m、1 H)、5.93-6.18 (m、1 H)、3.76-3.86 (m、1 H)、3.45 (dd、J=2.0、10.9 Hz、1 H)、2.63 (dd、J=2.7、15.2 Hz、1 H)、1.87-2.05 (m、5 H)、1.52-1.77 (m、7 H)、1.28-1.38 (m、2 H)。
56B: 1H NMR (400MHz、MeOD-d4): δ 9.09、9.14、9.19 (three s、1 H)、9.09 (s、1 H)、8.32 (d、J=5.1 Hz、1 H)、8.14-8.22 (m、1 H)、7.76-7.85 (m、2 H)、7.66-7.72 (m、1 H)、7.54 -7.64 (m、1 H)、7.24-7.33 (m、1 H)、5.90-5.95 (m、1 H)、3.81-3.89 (m、1 H)、3.43 (dd、J = 2.3、11.1 Hz、1 H)、2.59-2.66 (m、1 H)、1.96-2.07 (m、3 H)、1.68-1.88 (m、5 H)、1.42-1.64 (m、4 H)、1.25-1.35 (m、2 H)。
1H NMR (400MHz、MeOD-d4): δ 9.16 - 9.22 (m、1 H)、7.83 - 7.84 (m、1 H)、7.59 - 7.73 (m、2 H)、7.29 - 7.35 (m、1 H)、7.17 - 7.26 (m、2 H)、7.02 - 7.10 (m、2 H)、5.88 - 6.18 (two m、1 H)、3.76 - 3.88 (m、1 H)、3.40 - 3.49 (m、1 H)、2.63 - 2.67 (m、1 H)、2.28 (d、J = 3.2 Hz、3 H)、1.39 - 2.11 (m、14 H)。
m/z: [M+H] +501
実施例38: 化合物55A、93A〜96Aの合成
化合物43Aおよび対応するイソシアネートを出発物質として用いて、実施例36の化合物54に従って、化合物55A、93A〜96Aを調整した。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.20 (two s、1 H)、7.79 - 7.83 (m、1 H)、7.65 - 7.72 (m、1 H)、7.55 - 7.64 (m、1 H)、7.26 - 7.37 (m、3 H)、7.18 - 7.26 (m、2 H)、6.91 - 6.98 (m、1 H)、5.89 - 6.14 (two m、1 H)、3.75 - 3.85 (m、1 H)、3.39 - 3.46 (m、1 H)、2.59 - 2.68 (m、1 H)、1.87 - 2.09 (m、6 H)、1.77 - 1.84 (m、1 H)、1.51 - 1.73 (m、7 H)。
m/z: [M+H] +487
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.13、9.20 (two s、1 H)、7.79 - 7.83 (m、1 H)、7.65 - 7.72 (m、1 H)、7.56 - 7.63 (m、1 H)、7.26 - 7.35 (m、3 H)、6.94 - 7.01 (m、2 H)、5.90 - 6.13 (two m、1 H)、3.74 - 3.83 (m、1 H)、3.40 - 3.46 (m、1 H)、2.59 - 2.67 (m、1 H)、1.86 - 2.08 (m、6 H)、1.50 - 1.75 (m、8 H)。
m/z: [M+H] +505
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.21 (two s、1 H)、7.83 (d、J = 1.2 Hz、1 H)、7.59 - 7.71 (m、2 H)、7.46 - 7.16 (m、5 H)、5.95 - 6.12 (two m、1 H)、3.78 - 3.82 (m、1H)、3.42 - 3.51 (m、1H)、2.61 - 2.69 (m、1H)、1.89 - 2.12 (m、6 H)、1.52 - 1.80 (m、8 H)。
m/z: [M+H] +521
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.06、9.14、7.21 (three s、1 H)、7.83 (d、J = 1.2 Hz、1 H)、7.58 - 7.73 (m、2 H)、7.26 - 7.44 (m、5 H)、5.92 - 6.13 (two m、1 H)、3.78 - 3.82 (m、1 H)、3.44 - 3.50 (m、1 H)、2.61 - 2.74 (m、1 H)、1.89 - 2.10 (m、6 H)、1.53 - 1.76 (m、8 H)。
m/z: [M+H] +565
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.21 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H)、7.59 - 7.73 (m、2 H)、7.29 - 7.33 (m、1 H)、5.58 - 5.71 (two m、1 H)、3.41 - 3.73 (m、3 H)、2.55 - 2.63 (m、1H)、1.87 - 2.02 (m、7 H)、1.51 - 1.77 (m、10 H)、1.16 - 1.40 (m、7 H)。
m/z: [M+H] +493
実施例39: 化合物55Bおよび93Bの合成
化合物43Bおよび対応するイソシアネートを出発物質として用いて、化合物55B、93Bを実施例36の化合物54に従って調製した。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.19 (two s、1 H)、7.80 - 7.84 (m、1 H)、7.65 - 7.72 (m、1 H)、7.57 - 7.64 (m、1 H)、7.26 - 7.35 (m、3 H)、7.18 - 7.26 (m、2 H)、6.91 - 6.97 (m、1 H)、5.90 - 6.14 (two m、1 H)、3.78 - 3.84 (m、1 H)、3.39 - 3.45 (m、1 H)、2.59 - 2.64 (m、1 H)、1.96 - 2.09 (m、4 H)、1.40 - 1.84 (m、10 H)。
m/z: [M+H] +487
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.13、9.19 (two s、1 H)、7.79 - 7.84 (m、1 H)、7.66 - 7.72 (m、1 H)、7.57 - 7.64 (m、1 H)、7.27 - 7.36 (m、3 H)、6.93 - 7.01 (m、2 H)、5.89 - 6.14 (two m、1 H)、3.77 - 3.84 (m、1 H)、3.39 - 3.42 (m、1 H)、2.58 - 2.69 (m、1 H)、1.93 - 2.10 (m、4 H)、1.40 - 1.87 (m、10 H)。
m/z: [M+H] +505
実施例40: 化合物98Aの合成
43A(50mg、0.108mmol)およびTEA(33mg、0.324mmol)のジクロロメタン混合物(5mL)に、メチルカルバミド酸クロリド(10mg、0.108mmol)を加えた。得られた混合物を室温で4時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をプレHPLCで精製して、化合物98A(TFA塩、11.4mg、収率:20%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.21 (two s、1 H)、7.83 (d、J = 1.2 Hz、1 H)、7.59 - 7.73 (m、2 H)、7.26 - 7.37 (m、1 H)、5.90 - 6.02 (two m、1 H)、3.66 - 3.73 (m、1 H)、3.41 - 3.48 (m、1 H)、2.71 (d、J = 2.8 Hz、3 H)、2.61 - 2.67 (m、1 H)、1.85 - 2.12 (m、6 H)、1.42 - 1.78 (m、8 H)。
m/z: [M+H] +425
実施例41: 化合物99Aの合成
トリホスゲン(13mg、0.043mmol)のジクロロメタン氷冷混合物(5mL)に、1,2,5-オキサジアゾール-3,4-ジアミン(10.8mg、0.108mmol)およびTEA(33mg、0.324mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで化合物43A(50mg、0.108mmol)のジクロロメタン溶液(5mL)を滴下した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(10/1、30mL×5)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をプレHPLCで精製して、化合物99A(TFA塩、2.3mg、収率:3%)を白色泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.11 (s、1 H)、7.78 (s、1 H)、7.57 - 7.69 (m、2 H)、7.25 - 7.33 (m、1 H)、5.93 - 6.09 (two m、1 H)、3.84 - 3.90 (m、1 H)、3.41 - 3.45 (m、1 H)、2.60 - 2.66 (m、1 H)、1.91 - 2.10 (m、6 H)、1.51 - 1.81 (m、8 H)。
m/z: [M+H] +494
実施例42: 化合物100〜104の合成
化合物100〜104を、出発物質として化合物43、44および対応するアミノを使用することにより、実施例41化合物99Aに従って調製した。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14 - 9.20 (m、1 H)、7.83 (s、1 H)、7.67 - 7.74 (m、1 H)、7.53 - 7.65 (m、5 H)、7.25 - 7.36 (m、1 H)、5.94 - 6.12 (m、1 H)、3.81 - 3.88 (m、1 H)、3.40 - 3.49 (m、1 H)、2.62 - 2.68 (m、1 H)、1.89 - 2.12 (m、5 H)、1.38 - 1.87 (m、9 H)。
m/z: [M+H] +512
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.20 (two s、1 H)、7.81 - 7.84 (m、3 H)、7.60 - 7.71 (m、4 H)、7.30 - 7.34 (m、1 H)、5.95 - 6.14 (two m、1 H)、3.81 - 3.88 (m、1 H)、3.40 - 3.49 (m、1 H)、3.10 (s、3 H)、2.63 - 2.68 (m、1 H)、1.89 - 2.12 (m、5 H)、1.38 - 1.87 (m、9 H)。
m/z: [M+H] +565
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.19 (s、1 H)、7.83 - 7.91 (m、1 H)、7.69 - 7.80 (m、2 H)、7.54 - 7.62 (m、2 H)、7.39 - 7.47 (m、2 H)、7.25 - 7.33 (m、2 H)、5.78 (t、J = 6.0 Hz、1 H)、3.84 (s、1 H)、3.57 - 3.68 (m、1 H)、2.25 - 2.35 (m、1 H)、2.15 - 2.24 (m、1 H)、2.11 (s、3 H)、1.97 - 2.06 (m、3 H)、1.42 - 1.87 (m、10 H)。
m/z: [M+H] +526
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.12、9.20 (two s、1 H)、7.83 - 7.91 (m、1 H)、7.64 - 7.80 (m、2 H)、7.54 - 7.61 (m、2 H)、7.30 - 7.39 (m、2 H)、7.14 - 7.22 (m、2 H)、5.76 - 5.93 (two m、1 H)、3.80 - 3.89 (m、1 H)、3.57 - 3.68 (m、1 H)、2.89 - 2.94 (m、3 H)、2.26 - 2.34 (m、1 H)、2.11 - 2.24 (m、1 H)、1.43 - 2.08 (m、13 H)。
m/z: [M+H] +562
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.12、9.19 (two s、1 H)、7.86 - 7.96 (m、3 H)、7.71 - 7.77 (m、2 H)、7.58 - 7.61 (m、2 H)、7.49 - 7.51 (m、2 H)、5.77 - 5.93 (m、1 H)、3.84 - 3.90 (m、1 H)、3.61 (dd、J = 2.4、10.8 Hz、1 H)、2.56 (s、3 H)、2.13 - 2.36 (m、2 H)、1.97 - 2.09 (m、3 H)、1.44 - 1.88 (m、10 H)。
m/z: [M+H] +512
実施例43: 化合物105A〜114Aの合成
化合物105A〜114Aを、化合物43Aおよび対応するアミノを出発物質として用いて、実施例41の化合物99Aに従って調製した。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.15、9.22 (two s、1 H)、7.93 - 8.06 (m、1 H)、7.79 - 7.88 (m、1 H)、7.57 - 7.75 (m、2 H)、7.27 - 7.37 (m、1 H)、6.86 - 7.02 (m、2 H)、5.94 - 6.13 (two m、1 H)、3.78 - 3.87 (m、1 H)、3.42 - 3.49 (m、1 H)、2.61 - 2.71 (m、1 H)、1.31 - 2.06 (m、14 H)。
m/z: [M+H] +523
化合物1-Aの調製方法に従って、106AのHCl塩を調製した。
106A (HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.92 (br s、1 H)、9.40、9.54 (two s、1 H)、8.01 (s、1 H)、7.58 - 7.75 (m、2 H)、7.33 -7.41 (m、1 H)、5.60 - 6.09 (m、1 H)、3.57 (br s、1 H)、3.16 (d、J = 9.6 Hz、1 H)、2.32 - 2.48 (m、2 H)、1.95 - 2.03 (m、1 H)、1.77 - 1.84 (m、4 H)、1.12 -1.56 (m、9 H)、0.48 - 0.60 (m、2 H)、0.24 - 0.34 (m、2 H)。
m/z: [M+H] +451
化合物1-Aの調製方法に従って、107AのHCl塩を調製した。
107A (HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 9.35 - 9.60 (m、1 H)、7.99 (s、1 H)、7.69 - 7.78 (m、1 H)、7.58 - 7.64 (m、1 H)、7.32 - 7.41 (m、1 H)、6.07- 6.09 (m、1 H)、6.00 (br s、1 H)、3.50 - 3.56 (溶媒との重複、2 H)、3.15 (d、J = 10.0 Hz、1 H)、2.86 (d、J = 8.0 Hz、2 H)、1.97 - 2.04 (m、1 H)、1.72 - 1.89 (m、4 H)、0.80 - 1.52 (m、10 H)、0.34 - 0.42 (m、2 H)、0.08 - 0.15 (m、2 H)。
m/z: [M+H] +465
化合物1-Aの調製方法に従って、108AのHCl塩を調製した。
108A (HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 8.60 (s、1 H)、7.97 (s、1 H)、7.60 - 7.66 (m、1 H)、7.40 - 7.47 (m、1 H)、7.06 - 7.31 (m、3 H)、6.96 (d、J = 8.8 Hz、1 H)、6.47 (d、J = 8.0 Hz、1 H)、5.53 - 5.68 (m、1 H)、4.62 (d、J = 6.4 Hz、1 H)、3.65 (d、J = 7.2 Hz、1 H)、3.04 - 3.08 (m、1 H)、2.29 - 2.40 (m、1 H)、1.27 - 1.99 (m、14 H)。
m/z: [M+H] +523
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.15、9.22 (two s、1 H)、7.99 - 8.06 (m、1 H)、7.86 - 7.93 (m、1 H)、7.78 - 7.85 (m、2 H)、7.59 - 7.73 (m、3 H)、7.42 - 7.56 (m、3 H)、7.28 - 7.36 (m、1 H)、5.93 - 5.96 (m、1 H)、3.87 - 3.90 (m、1 H)、3.44 - 3.51 (m、1 H)、2.57 - 2.65 (m、1 H)、1.28 - 2.31 (m、14 H)。
m/z: [M+H] +537
m/z: [M+H] +537
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.13、9.19 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H)、7.59 - 7.72 (m、2 H)、7.29 - 7.34 (m、1 H)、5.93 - 6.11 (two m、1 H)、3.69 - 3.73 (m、1 H)、3.35 - 3.51 (m、2 H)、3.13 - 3.16 (m、2 H)、2.59 - 2.66 (m、1 H)、2.40 - 2.50 (m、2 H)、2.00 - 2.10 (m、4 H)、1.49 - 1.96 (m、15 H)。
m/z: [M+H] +479
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.13、9.20 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H)、7.66 - 7.73 (m、1 H)、7.55 - 7.64 (m、1 H)、7.26 - 7.35 (m、1 H)、5.93 - 6.11 (two m、1 H)、3.70 - 3.91 (m、4 H)、3.42 - 3.53 (m、2 H)、3.11 - 3.26 (m、2 H)、2.55 - 2.66 (m、1 H)、2.32 - 2.46 (m、1 H)、1.83 - 2.12 (m、7 H)、1.31 - 1.79 (m、9 H)。
m/z: [M+H] +495
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.16、9.22 (two s、1 H)、7.83 (d、J = 0.8 Hz、1 H)、7.59 - 7.73 (m、2 H)、7.29 - 7.35 (m、1 H)、5.93 - 6.13 (two m、1 H)、3.95 (dd、J = 11.2、4.0 Hz、2 H)、3.69 - 3.73 (m、1 H)、3.38 - 3.45 (m、3 H)、2.96 - 3.06 (m、2 H)、2.58 - 2.67 (m、1 H)、1.88 - 2.08 (m、6 H)、1.43 - 1.79 (m、11 H)、1.20 - 1.41 (m、2 H)。
m/z: [M+H] +509
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.10、9.17 (two s、1 H)、7.81 (s、1 H)、7.58 - 7.72 (m、3 H)、7.28 - 7.36 (m、2 H)、5.93 - 6.11 (two m、1 H)、5.34 - 5.39 (m、1 H)、3.84 (s、3 H)、2.64 (dd、J = 2.0、11.2 Hz、1 H)、2.59 - 2.66 (m、1 H)、2.19 - 2.24 (m、1 H)、1.50 - 2.23 (m、13 H)。
m/z: [M+H] +491
実施例44: 化合物130の合成
ステップ1: 化合物130.2の合成
トリホスゲン(47mg、0.15mmol)のジクロロメタン氷***液(3mL)に、tert-ブチル(4-アミノフェニル)カルバミン酸(98.3mg、0.47mmol)およびTEA(90mg、0.86mmol)のジクロロメタン溶液(3mL)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。次いで、化合物44(100mg、0.27mmol)およびTEA(90mg、0.86mmol)のジクロロメタン溶液(3mL)を、上記得られた混合物に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次いで水を加え、反応を停止させ、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をプレTLC(ジクロロメタン:メタノール= 10:1)で精製して、化合物130.2(100mg、収率:60%)をライトブラウンの固体として得た。
m/z: [M+H]+584
ステップ2: 化合物130.3の合成
化合物130.2(100mg、0.17mmol)のジクロロメタン氷***液(5mL)に、TFA(3mL)を滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水を加え、反応を停止させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH = 7に中和し、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(10/1)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物130.3(50mg、収率:61%)をライトブラウンの油状物として得た。
m/z: [M+H] +484
ステップ3: 化合物130.4の合成
サルファーイソシアナチディククロライド(sulfurisocyanatidic chloride)(14.6mg、0.10mmol)のジクロロメタン氷冷撹拌溶液(3mL)に、t-BuOH(9.2mg、0.12mmol)を加え、混合物を室温で15分間撹拌した。次いで、上記混合物を、化合物130.3(50mg、0.10mmol)およびTEA(31mg、0.31mmol)のジクロロメタン氷***液(15mL)に加えた。得られた混合物を室温で16時間攪拌した後、水を加えて反応を停止させ、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(10/1)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物130.4(69mg、収率:100%)を褐色の油状物として得た。
m/z: [M+H] +663
ステップ4: 化合物130の合成
化合物130.4(69mg、0.10mmol)のジクロロメタン氷***液(5mL)に、TFA(3mL)を滴下した。この混合物を室温で1時間撹拌した後、水を加えて反応を停止させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液でpH=7に中和した後、ジクロロメタンとメタノールの混合溶媒(10/1)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をプレHPLCで精製して、化合物130(TFA塩、13mg、収率:19%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.11、9.19 (two s、1 H)、7.82 - 7.91 (m、1 H)、7.68 - 7.80 (m、2 H)、7.53 - 7.61 (m、2 H)、7.26 - 7.36 (m、2 H)、7.11 - 7.20 (m、2 H)、5.75 - 5.90 (two m、1 H)、3.79 - 3.84 (m、1 H)、3.57 - 3.67 (m、1 H)、2.24 - 2.37 (m、1 H)、2.10 - 2.24 (m、1 H)、1.41 - 2.07 (m、13 H)。
m/z: [M+H]+563
実施例45: 化合物122の合成
ステップ1: N1-(4-フルオロフェニル)エタン-1,2-ジアミンの合成
1-フルオロ-4-ヨードベンゼン(1.0g、4.5mmol)、エチレンジアミン(541mg、9.0mmol)およびCuO(358mg、4.5mmol)のMeCN混合物(20mL)を83℃で20時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、N1-(4-フルオロフェニル)エタン-1,2-ジアミン(430mg、収率:62%)を黄色の油状物として得た。
ステップ2: 化合物122.2の合成
化合物63(100mg、0.273mmol)、N1-(4-フルオロフェニル)エタン-1,2-ジアミン(46.3mg、0.30mmol)、ZnCl2(37.2mg、0.273mmol)およびNaBH4(20.7mg、0.546mmol)のジクロロメタン混合物(3mL)を室温で20時間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、化合物122.2(75mg、収率:55%)をライトイエローの固体として得た。
m/z: [M+H]+505
ステップ3: 化合物122の合成
化合物122.2(75mg、0.149mmol)およびトリホスゲン(15.4mg、0.052mmol)のジクロロメタン氷冷混合物(2mL)にTEA(45.1mg、0.446mmol)を加えた。混合物を室温で20時間撹拌し、次いで混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をプレHPLCで精製して化合物122(TFA塩、7.6mg、収率:10%)を白色泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 8.01 - 8.08 (m、1 H)、7.41 - 7.53 (m、4 H)、7.16 - 7.31 (m、1 H)、6.99 - 7.11 (m、3 H)、5.51 - 5.74 (two m、1 H)、4.63 (s、1 H)、3.78 - 3.83 (m、2 H)、3.60 - 3.71 (m、3 H)、3.14 - 3.21 (m、1 H)、2.46 - 2.55 (m、3 H)、1.46 - 2.08 (m、11 H)。
m/z: [M+H] +531
実施例46: 化合物123の合成
化合物44(1.8g、5.15mmol)、2-クロロベンゾ[d]オキサゾール(1.19g、7.73mmol)および炭酸セシウム(2.52g、7.73mmol)のDMF混合物(50mL)を0℃で3時間撹拌した。次いで、混合物を酢酸エチルで希釈し、水(100mL×3)およびブラインで洗浄した。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物123(立体異性体の混合物)を得、プレHPLC(分離法:N)により分離して123A(830mg、ピーク時間:20.0-23.0分)および123B(530mg、ピーク時間:23.5〜30.0分)を得た。
化合物123A(830mg)をSFC(キラル分割法:I)により分離して、単一ジアステレオマー123A-2(139mg)および123A-4(183mg)およびジアステレオマー混合物(130mg)を得た。
ジアステレオマー混合物(130mg)をキラルHPLC(キラル分割法:K)によりさらに分離して、単一ジアステレオマー123A-1(23mg)および123A-3(20mg)を得た。
m/z: [M+H]+467
123: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.13 - 9.21 (m、1 H)、7.85 - 7.89 (m、1 H)、7.69 - 7.80 (m、2 H)、7.53 - 7.62 (m、2 H)、7.33 - 7.44 (m、2 H)、7.16 - 7.32 (m、2 H)、5.77 - 5.92 (two m、1 H)、3.91 - 3.97 (m、1 H)、3.62 - 3.69 (m、1 H)、1.42 - 2.40 (m、15 H)。
実施例47: 化合物124の合成
化合物124Aは、出発物質として化合物43Aおよび2-クロロベンゾ[d]オキサゾールを用いて、実施例46の化合物123に従って調製した。
化合物124A(250mg)をSFC(キラル分割法:J)により分離して、単一ジアステレオマー124A-2(23mg)および124A-4(22mg)およびジアステレオマーの混合物(140mg)を得た。
ジアステレオマー混合物(140mg)をキラルHPLC(キラル分割法:L)によりさらに分離して、単一ジアステレオマー124A-1(12mg)および124A-3(14mg)を得た。
124A-1〜124A-4のHCl塩は、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
m/z: [M+H] +485
124A-2: (HCl塩) 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.24 (s、1 H)、7.86 (d、J = 0.8 Hz、1 H)、7.61 - 7.72 (m、2 H)、7.48 - 7.50 (m、1 H)、7.26 - 7.41(m、4 H)、5.97 - 5.99 (m、1 H)、3.95 (s、1 H)、3.53 - 3.55 (m、1 H)、2.66 - 2.71 (m、1 H)、2.04 - 2.24 (m、5 H)、1.32 - 1.87 (m、9 H)。
124A-4: (HCl塩) 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.24 (s、1 H)、7.86 (d、J = 0.8 Hz、1 H)、7.61 - 7.72 (m、2 H)、7.50 - 7.52 (m、1 H)、7.30 - 7.42(m、4 H)、5.97 - 5.98 (m、1 H)、3.96 (s、1 H)、3.53 - 3.56 (m、1 H)、2.66 - 2.70 (m、1 H)、2.04 - 2.25 (m、5 H)、1.32 - 1.87 (m、9 H)。
実施例48: 化合物125および126の合成
化合物125および126を、化合物44または43および2-クロロベンゾ[d]チアゾールを出発物質として使用して、実施例46の化合物123に従って、調製した。
化合物125(立体異性体の質量)を、プレHPLC(分離法:M)により分離し、化合物125A(ピーク時間:17.5〜21.0分)および125B(ピーク時間:21.0〜23.0分)を得た。
m/z: [M+H] +483
125A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.15、9.22 ( two s、1 H)、7.87 - 7.91 (m、1 H)、7.66 - 7.79 (m、3 H)、7.51 - 7.60 (m、3 H)、7.43 (t、J = 7.8 Hz、1 H)、7.27 (t、J = 7.4 Hz、1 H)、5.78 - 5.93 (two m、1 H)、3.98 - 4.03 (two s、1 H)、3.65 - 3.70 (m、1 H)、1.25 - 2.35 (m、15 H)。
125B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.20 (two s、1 H)、7.86 - 7.88 (m、1 H)、7.65 - 7.77 (m、3 H)、7.53 - 7.60 (m、3 H)、7.46 (t、J = 8.2 Hz、1 H)、7.33 (t、J = 7.4 Hz、1 H)、5.77 - 5.92 (two m、1 H)、3.98 (s、1 H)、3.64 - 3.67 (m、1 H)、1.55 - 2.05 (m、15 H)。
m/z: [M+H] +501
実施例49: 化合物127の合成
ステップ1: 化合物127.2の合成
化合物43(240mg、0.65mmol)、1,1'-チオカルボニルビス(ピリジン-2(1H)-オン)(167mg、0.72mmol)の乾燥THF混合物(10mL)を3時間還流下で撹拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル= 2/1)で精製し、化合物127.2(250mg、収率94%)を黄色のゲルとして得た。
ステップ2: 化合物127.3の合成
化合物127.2(100mg、0.24mmol)、3-アミノピリジン-2-オル(27mg、0.24mmol)のエタノール混合物(5mL)を一晩還流撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、真空下で濃縮して、化合物127.3(127mg、収率:100%)を黄色固体として得た。
m/z: [M+H]+520
ステップ3: 化合物127の合成
化合物127.3(127mg、0.24mmol)およびジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)(75mg、0.37mmol)のトルエン溶液(5mL)を窒素下で一晩還流攪拌した。次いで、混合物を室温まで冷却し、真空下で濃縮した。残渣をプレHPLCで精製し、化合物127(TFA塩、11.1mg、収率:10%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.21 - 9.23 (m、1 H)、7.84 - 7.90 (m、2 H)、7.58 - 7.71 (m、3 H)、7.21 - 7.36 (m、2 H)、5.96 - 6.14 (two m、1 H)、3.89 - 3.93(m、1 H)、3.48 - 3.51 (m、1 H)、2.65 - 2.69 (m、1 H)、1.57 - 2.23 (m、14 H)。
m/z: [M+H] +486
実施例50: 化合物151の合成
ステップ1: 2-オキソ-N-フェニルオキサゾリジン-3-スルホンアミドの合成
サルファーイソシアナチディククロライド(sulfurisocyanatidic chloride)(566mg、4.0mmol)の無水ジクロロメタン氷***液(10mL)に、2-ブロモエタノール(500mg、4.0mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で1.5時間撹拌し、次いでアニリン(410mg、4.4mmol)を加えた。混合物をゆっくりと室温まで温め、1.5時間撹拌し、次いで、塩酸水溶液(2.0M、10mL)を加え、反応を停止させた。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、2-オキソ-N-フェニルオキサゾリジン-3-スルホンアミド(770mg、収率79%)を白色固体として得た。
ステップ2: 化合物151の合成
2-オキソ-N-フェニルオキサゾリジン-3-スルホンアミド(125mg、0.518mmol)、化合物44(100mg、0.259mmol)およびTEA(120mg、1.186mmol)の無水アセトニトリル混合物(5mL)を、加熱して還流させ、2時間撹拌した後、室温まで冷却し、濃縮した。残渣をプレHPLCで精製して、化合物151(TFA塩、8.0mg、収率:6%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.08、9.16 (two s、1 H)、7.56 - 7.86 (m、6 H)、7.00 - 7.36 (m、4 H)、5.74 - 5.85 (m、1 H)、3.33 - 3.58 (m、2 H)、1.32 - 2.43 (m、15 H)。
m/z: [M+H] +505
実施例51: 化合物152および153の合成
化合物152〜153を、化合物44および対応するN-(4-フルオロフェニル)-2-オキソオキサゾリジン-3-スルホンアミドおよび2-オキソ-N-(p-トリル)オキサゾリジン-3-スルホンアミドを出発物質として用い、実施例50の化合物151に従って調製した。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.08、9.14、9.17 (there s、1 H)、7.84 - 7.88 (m、1 H)、7.76-7.77 (m、1 H)、7.67 - 7.71 (m、1 H)、7.56 - 7.59 (m、2 H)、7.17 - 7.23 (m、2 H)、6.94 - 7.05 (m、2 H)、5.70 - 5.90 (m、1 H)、3.52 - 3.60 (m、1 H)、3.36 - 3.43 (m、1 H)、1.99 - 2.27 (m、2 H)、1.29 - 1.94 (m、13 H)。
m/z: [M+H] +523
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.07 - 9.18 (m、1 H)、7.84 - 7.87 (m、1 H)、7.75 - 7.77 (m、1 H)、7.68 - 7.70 (m、1 H)、7.54 - 7.61 (m、2 H)、7.00 - 7.18 (m、4 H)、5.71 - 5.88 (m、1 H)、4.25 - 4.31 (m、1 H)、3.82 - 3.86 (m、1 H)、2.01 - 2.44 (m、5 H)、1.28 - 1.94 (m、13 H)。
m/z: [M+H] +519
実施例52: 化合物154の合成
ステップ1: メチル(4-フルオロフェニル)スルホニルカルバメートの合成
4-フルオロベンゼンスルホンアミド(200mg、1.14mmol)およびTEA(288mg、2.85mmol)のアセトニトリル混合物(10mL)に、カルボノクロリデートメチル(162mg、1.71mmol)を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。次に混合物を濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液に注ぎ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、次いで濃縮して、メチル(4-フルオロフェニル)スルホニルカルバメート(200mg、収率:75%)を白色固体として得た。
ステップ2: 化合物154の合成
化合物154(50mg、0.118mmol)およびメチル(4-フルオロフェニル)スルホニルカルバメート(55mg、0.237mmol)のトルエン混合物にTEA(24mg、0.237mmol)を加えた。混合物を還流下で4時間撹拌した。次いで、混合物を濃縮した。残渣をプレHPLCで精製し、化合物154(TFA塩、8.5mg、収率11%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.16、9.18 (two s、1 H)、8.00 - 8.08 (m、2 H)、7.69 - 7.88 (m、3 H)、7.54 - 7.61 (m、2 H)、7.30 - 7.39 (m、2 H)、5.74 - 5.76 (m、1 H)、5.36 (t、J = 4.4 Hz、1 H)、3.61 - 3.70 (m、2 H)、1.54 - 2.12 (m、14 H)。
m/z: [M+H] +551
実施例53: 化合物155の合成
ステップ1: 3-エトキシ-4-((4-フルオロフェニル)アミノ)シクロブタ-3-エン-1,2-ジオンの合成
3,4-ジエトキシシクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(340mg、2.0mmol)および4-フルオロアニリン(222mg、2.0mmol)のエタノール溶液(20mL)を室温一晩撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣をプレTLC(石油エーテル:酢酸エチル= 3:1)により精製して、3-エトキシ-4-((4-フルオロフェニル)アミノ)シクロブタ-3-エン-1,2-ジオン(320mg、収率:68%)を黄色固体として得た。
ステップ2: 化合物155の合成
化合物44(106mg、0.25mmol)のエタノール溶液(20mL)に、TEA(50mg、0.5mmol)および3-エトキシ-4-((4-フルオロフェニル)アミノ)シクロブト-3-エン-1,2-ジオン(59mg、0.25mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、混合物を濃縮した。残渣をプレHPLCで精製し、化合物155(TFA塩、46.5mg、収率:24%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.15、9.21 (three s、1 H)、7.80 - 7.95 (m、1 H)、7.71 - 7.78 (m、2 H)、7.56 - 7.60 (m、2 H)、7.46 - 7.55 (m、2 H)、7.05 - 7.13 (m、2 H)、5.77 - 5.91 (two m、1 H)、4.28 (s、1 H)、3.61 - 3.67 (m、1 H)、1.31 - 2.33 (m、15 H)。
m/z: [M+H] +539
実施例54: 化合物57および58の合成
ステップ1: 化合物57.2の合成
化合物2.1(300mg、0.69mmol)および1-(4-ヒドロキシアダマンタン-1-イル)エタノン(142mg、0.73mmol)のエタノール(5mL)とTHF(5mL)の混合溶媒にナトリウムエトキシド(71mg、1.04mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで混合物に水(30mL)を加え、酢酸エチル(60mL×2)で抽出した。有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 2:1)で精製して化合物57.2(280mg、収率66% )を白色固体として得た。
m/z: [M+H] +609
ステップ2: 化合物57.3の合成
化合物57.2(1.0g、1.64mmol)のTHF溶液(10mL)に、水素化ナトリウム(650mg、60%、16.4mmol)および3-ブロモプロパン酸メチル(1.4g、8.24mmol)を連続して加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 10:1〜5:1) 57.3(300mg、収率:26%)をライトイエローの固体として得た。
m/z: [M+H] +695
ステップ3: 化合物57.4の合成
化合物57.3(300mg、0.43mmol)および酢酸(1mL)のメタノール溶液(4mL)を90℃で3時間撹拌した後、得られた混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 8:1〜3:1)で精製することにより化合物57.4(150mg、収率77%)をライトイエローの固体として得た。
m/z: [M+H] +453
ステップ4: 化合物57の合成
化合物57.3(150mg、0.33mmol)のメタノール氷***液(2mL)に、NaBH4(25mg、0.66mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水(10mL)を加え反応を停止させ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物57(140mg、収率:93%)を黄色固体として得た。
m/z: [M+H] +455
ステップ5: 化合物58の合成
化合物57(100mg、0.22mmol)のTHF溶液(1mL)にメチルマグネシウムブロマイド(0.36mL、1.1mmol、3.0Mジエチルエーテル溶液)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液の添加により反応を停止させ、酢酸エチル(30mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をプレTLC(ジクロロメタン:メタノール= 12:1)で精製して化合物58(40mg、収率:40%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 7.97、8.03 (two s、1 H)、7.42-7.47 (m、2 H)、7.19-7.22 (m、1 H)、7.02-7.09 (m、1 H)、5.56-5.73 (m、1 H)、1.19-3.77 (m、27 H)。
m/z: [M+H] +455
実施例55: 化合物133の合成
化合物133は、実施例54の化合物57に従って、ステップ2において3-ブロモプロパン酸メチルを臭化ベンジルに置き換えて調製した。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 7.97、8.01 (two s、1 H)、7.42 - 7.47 (m、2 H)、7.30 - 7.38 (m、4 H)、7.24 - 7.31 (m、1 H)、7.18、7.21 (two s、1 H)、7.02 - 7.06 (m、1 H)、5.57 - 5.72 (m、1 H)、4.53、4.54 (two s、2 H)、3.53 (s、1 H)、3.12 - 3.17 (m、1 H)、2.46 - 2.53 (m、1 H)、1.24 - 2.21 (m、14 H)。
m/z: [M+H] +459
実施例56: 化合物59の合成
化合物57(40mg、0.088mmol)のメタノール(0.5mL)および水(0.1mL)の混合溶媒溶液に水酸化リチウム一水和物(37mg、0.88mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで混合物を飽和クエン酸溶液でpH=6に調整し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をプレTLC(ジクロロメタン:メタノール= 10:1)で精製して化合物59(40mg、収率:40%)をオフホワイトの固体として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 8.06 - 8.14 (m、1 H)、7.46 - 7.49 (m、2 H)、7.24 - 7.29 (m、1 H)、7.07 - 7.11 (m、1 H)、5.73 - 5.75 (m、1 H)、3.71 (t、J = 6.4 Hz、2 H)、0.90 - 2.56 (m、19 H)。
m/z: [M+H] +441
実施例57: 化合物60の合成
ステップ1: 化合物60.2の合成
化合物57.2(1.0g、1.64mmol)のTHF溶液(10mL)に、水素化ナトリウム(330mg、60%、8.21mmol)および臭化アリル(600mg、4.93mmol)を連続的に加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液(20mL)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 10:1〜5:1)で精製し、化合物60.2(600mg、収率:56%)をライトイエローの固体として得た。
m/z: [M+H] +649
ステップ2: 化合物60.3の合成
化合物60.2(600mg、0.92mmol)および酢酸(1mL)のメタノール溶液(4mL)を90℃で3時間撹拌し、次いで得られた混合物を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 10:1〜5:1)で精製することにより、化合物60.3(270mg、収率72%)をライトイエローの固体として得た。
m/z: [M+H] +407
ステップ3: 化合物60.4の合成
化合物60.3(450mg、1.1mmol)のTHF(4mL)およびH2O(1mL)の混合溶媒溶液に、4-メチルモルホリンN-オキシド(NMO)(260mg、2.2mmol)および触媒量の四酸化オスミウム(OsO4)を連続的に加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いでメタノール(3mL)および過ヨウ素酸ナトリウム(710mg、3.3mmol)を添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水(10mL)の添加により反応を停止させ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物60.4(400mg、収率:88%)をライトイエローの固体として得た。
m/z: [M+H] +409
ステップ4: 化合物60の合成
化合物60.4(300mg、0.73mmol)のt-BuOH(2mL)およびH2O(1mL)の混合溶媒溶液に、リン酸二水素ナトリウム(NaH2PO4)(130mg、1.1mmol)および2-メチルブト-1-エン(100mg、1.47mmol)を連続的に加え、次いで、得られた混合物に亜塩素酸ナトリウム(NaClO2)溶液(213mg、0.5mLの水に溶解、1.1mmol)を滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、濃縮し、残渣をメタノール(5mL)に溶解し、NaBH4(40mg、1.1mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水(10mL)を加え、酢酸エチル(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物60(立体異性体の混合物)を得、これをプレHPLC(分離法:F)により分離して、60A(23mg、ピーク時間:12.0〜13.5分)および60B(20mg、ピーク時間:13.7〜15.8分)を得た。60Aおよび60Bの両方はTFA塩であった。
m/z: [M+H] +427
60A:1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.20 (two s、1 H),7.82 (s、1 H),7.60 - 7.70 (m、2 H)、7.28 - 7.32 (m、1 H)、5.93 - 5.94 (m、1 H)、4.12 (s、2 H)、3.41 - 3.53 (m、2 H)、2.61 - 2.65 (m、1 H)、1.32 - 2.14 (m、14 H)。
60B:1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.21 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H)、7.58 - 7.69 (m、2 H)、7.28 - 7.32 (m、1 H)、5.92 - 5.95 (m、1 H)、4.11 (s、2 H)、3.35 - 3.53 (m、2 H)、2.61 - 2.66 (m、1 H)、1.28 - 2.18 (m、14 H).
実施例58: 化合物61の合成
化合物60.4(100mg、0.24mmol)のメタノール氷***液(2mL)に、NaBH4(14mg、0.37mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水(20mL)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物61(立体異性体の混合物)を得、プレHPLC(分離法:F)により分離して61A(8mg、ピーク時間:10.5〜12.5分)および61B(6mg、ピーク時間:13.5〜15.5分)を得た。61Aおよび61Bの両方はTFA塩であった。
m/z: [M+H] +413
61A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.15、9.19 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H)、7.60 - 7.70 (m、2 H)、7.28 - 7.33 (m、1 H)、5.92 - 5.94 (m、1 H)、3.69 (t、J = 5.6 Hz、2 H)、3.54 (t、J = 4.8 Hz、2 H)、3.41 - 3.46 (m、2 H)、2.61 - 2.65 (m、1 H)、1.32 - 2.18 (m、14 H)。
61B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 9.14、9.20 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H)、7.59 - 7.70 (m、2 H)、7.28 - 7.32 (m、1 H)、5.92 - 5.94 (m、1 H)、3.67 (t、J = 5.6 Hz、2 H)、3.53 (t、J = 4.8 Hz、2 H)、3.35 - 3.47 (m、2 H)、2.61 - 2.66 (m、1 H)、1.27 - 2.15 (m、14 H)。
実施例59: 化合物134の合成
化合物60.4(20.00mg、0.049mmol)のメタノール溶液(1mL)に、ジメチルアミン塩酸塩(4.39mg、0.054mmol)、NaBH3CN(3.39mg、0.054mmol)および触媒量のZnCl2を連続的に加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで混合物にNaBH4(5.51mg、0.147mmol)を加えた。混合物を室温で12時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル(5mL)で抽出した。有機相をブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥させた。残渣をプレHPLCで精製し、化合物134(TFA塩、7.0mg、収率:35%)を無色の油状物として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 8.94 - 9.17 (m、1 H)、7.51 - 7.80 (m、3 H)、7.15 - 7.31 (m、1 H)、5.82 - 5.93 (m、1 H)、3.66 - 3.88 (m、1 H)、3.36 - 3.54 (m、3 H)、3.33 (s、6 H)、2.60 - 2.72 (m、1 H)、2.51 - 2.71 (m、2 H)、1.31 - 2.18 (m、14 H)。
m/z: [M+H]+440
実施例60: 化合物135の合成
化合物135を、ジメチルアミン塩酸塩をモルホリンに置き換えて、実施例59の化合物134に従って、調製した。
化合物135(立体異性体の混合物)を、プレHPLC(分離法:F)によって分離して135A(ピーク時間:9.0〜10.3分)および135B(ピーク時間:10.8〜13.0分)を得た。
m/z: [M+H] +482
135A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.20 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H),7.59 - 7.73 (m、2 H)、7.28 - 7.34 (m、1 H),5.92 - 6.12 (two m、1 H)、4.06 (s、2 H)、3.82 - 3.86 (m、4 H)、3.42 - 3.55 (m、6 H)、3.27 - 3.30 (溶媒との重複、2 H)、2.55 - 2.65(m、1H)、1.32 - 2.23 (m、14 H)。
135B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.20 (two s、1 H),7.83 (s、1 H),7.59 - 7.73 (m、2 H)、7.28 - 7.34 (m、1 H),5.92 - 6.11 (two m、1 H)、4.00 (s、2 H)、3.81 - 3.85 (m、4 H)、3.38 - 3.56 (m、6 H)、3.27 - 3.30 (溶媒との重複、2 H)、2.59 - 2.62 (m、1 H)、1.26 - 2.23 (m、14 H)。
実施例61: 化合物131の合成
ステップ1: 化合物131.2の合成
化合物60.3(300mg、0.74mmol)の9-ボラビシクロ[3.3.1]ノナン(9-BBN)溶液(6mL、0.5M THF溶液)を40℃で16時間撹拌した。得られた混合物を0℃に冷却し、次いで33%H2O2(2mL)および水酸化ナトリウム水溶液(2mL、20%)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水(10mL)で希釈し、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物131.2(280mg、収率:89%)をライトイエローの固体として得た。
m/z: [M+H] +425
ステップ2: 化合物131の合成
131.2(100mg、0.24mmol)のメタノール氷冷混合物(2mL)に、NaBH4(14mg、0.37mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水(20mL)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物131(立体異性体の混合物)を得、これをプレHPLC(分離法:E)により分離して、131A(13mg、ピーク時間:6.3〜7.3分)および131B(5mg、ピーク時間:8.3〜9.5分)を得た。131Aおよび131Bの両方はTFA塩であった。
m/z: [M+H] +427
131A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 9.14、9.20 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H)、7.60 - 7.73 (m、2 H)、7.28 - 7.34 (m、1 H)、5.92 - 6.11 (two m、1 H)、3.65 - 3.70 (m、2 H)、3.53 - 3.58 (m、2 H)、3.38 - 3.45 (m、1 H)、2.88 - 2.98 (m、1 H)、2.51 - 2.65 (m、1 H)、2.32 - 2.37(m、1 H)、1.23 - 2.08 (m、15 H)。
131B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 9.13、9.20 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H)、7.60 - 7.72 (m、2 H)、7.28 - 7.34 (m、1 H)、5.92 - 6.11 (two m、1 H)、3.65 - 3.68 (m、2 H)、3.53 - 3.58 (m、2 H)、3.50 - 3.42 (m、1 H)、2.88 - 2.90(m、1 H)、2.54 - 2.64 (m、1 H)、2.32 - 2.37(m、1 H)、1.23 - 2.08 (m、15 H)。
実施例62: 化合物132A/132Bの合成
ステップ1: 化合物132.2の合成
131.2(140mg、0.33mmol)のジクロロメタン溶液(2mL)に、TEA(100mg、0.99mmol)およびMsCl(45mg、0.40mmol)を連続的に加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水(10mL)を加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物132.2(140mg、収率:85%)をライトイエローの個体として得た。
m/z: [M+H] +503
ステップ2: 化合物132.3の合成
132.2(140mg、0.28mmol)のDMF溶液(1.5mL)に、アジ化ナトリウム(90mg、1.39mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をプレTLC(石油エーテル:酢酸エチル= 3:1)で精製し、化合物132.3(100mg、収率:80%)をライトイエローの固体として得た。
m/z: [M+H] +450
ステップ3: 化合物132.4の合成
化合物132.3(100mg、0.22mmol)のメタノール溶液(2mL)に、Pd/C(10mg、10%)を加え、混合物を水素(1気圧)下、室温で16時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して化合物132.4(80mg、85%)をライトイエローの固体として得た。
m/z: [M+H] +424
ステップ4: 化合物132.5Aおよび132.5Bの合成
132.4(80mg、0.33mmol)のジクロロメタン溶液(2mL)に、TEA(57mg、0.57mmol)およびtert-ブチルクロロスルホニルカルバメート(49mg、0.22mmol)を連続的に加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した後、混合物をプレTLC(石油エーテル:酢酸エチル= 1:1)で直接精製して、化合物132.5A(30mg、高極性)および132.5B 、低極性)をライトイエローの固体として得た。
m/z: [M+H] +603
ステップ5: 化合物132.6A/132.6Bの合成
132.5A(30mg、0.049mmol)のメタノール氷***液(1mL)に、NaBH4(3mg、0.075mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水(2mL)を加え反応を停止させ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣をプレTLC(メタノール:ジクロロメタン= 20:1)で精製して化合物132.6A(8mg、収率26%)をオフホワイトの固体として得た。化合物132.6Bを、化合物132.5Bを使用し、化合物132.6Aに従って調製した。
m/z: [M+H] +605
ステップ6: 化合物132A/132Bの合成
化合物132.6A(8mg、0.013mmol)のジクロロメタン氷***液(1mL)に、TFA(0.5mL)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を凍結乾燥させ、化合物132A(7mg、収率:100%)をライトイエローの固体として得た。化合物132Bを、化合物132.6Bを使用し、化合物132Aに従って調製した。
m/z: [M+H] +505
132A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4) δ 9.13、9.19 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H)、7.58 - 7.76 (m、3 H)、7.28 - 7.34 (m、1 H)、5.93 - 5.94(m、1 H)、3.54 - 3.67 (m、2 H)、3.41 - 3.44 (m,1 H)、3.07 - 3.19 (m、2 H)、2.61 - 2.66 (m、1H)、0.92 - 2.37 (m、16 H)。
132B:1HNMR (400 MHz、MeOD) δ 9.11、9.19 (two s、1 H)、7.81 (s、1 H)、7.57 - 7.76 (m、3 H)、7.27 - 7.34 (m、1 H)、5.93 - 5.94 (m、1 H)、3.55 - 3.59 (m、2 H)、3.41 - 3.44 (m,1 H)、3.16 - 3.19 (m、2 H)、2.60 - 2.66 (m、1H)、0.87 - 2.38 (m、16 H)。
実施例63: 化合物136および149の合成
ステップ1: 化合物136.2の合成
化合物60.4(40.0mg、0.10mmol)のTHF氷***液(0.5mL)に、フェニルマグネシウムブロミド(0.5mL、0.5mmol、1.0M THF溶液)を加えた。得られた混合物を0℃で2時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル(5mL)で抽出し、ブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して化合物136.2(45mg、収率:94%)をライトイエローの固体として得た。
ステップ2: 化合物136の合成
化合物136.2(45mg、0.092mmol)のメタノール氷***液(1.0mL)に、NaBH4(19mg、0.5mmol)を加えた。得られた混合物を室温で12時間撹拌した。次いで、飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル(5mL)で抽出し、ブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮乾燥させた。残渣をプレHPLCで精製し、化合物136(TFA塩、2.1mg、収率:5%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.12、9.16、9.18 (three s、1 H)、7.81 - 7.85 (m、1 H)、7.58 - 7.74 (m、2 H)、7.24 - 7.40 (m、5 H)、6.99 - 7.19 (m、1 H)、5.85 - 6.09 (three m、1 H)、4.75 - 4.83 (m、1 H)、3.51 - 3.59 (m、2 H)、3.35 - 3.45 (m、1 H)、2.40 - 2.64 (m、1 H)、1.40 - 2.11 (m、15 H)。
m/z: [M+H] +489
ステップ3: 化合物149の合成
化合物136(50mg、0.102mmol)のトリエチルシラン溶液(1.5mL)を0℃で10分間撹拌した。次にトリフルオロ酢酸(1.5mL)を0℃で混合物に滴下した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで濃縮乾燥させた。残渣をプレHPLCで精製し、化合物149(TFA塩、4.4mg、収率:9%)を白色泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.11、9.14、9.17 (three s、1 H)、7.88 - 7.77 (m、1 H)、7.75 - 7.55 (m、2 H)、7.39 - 7.11 (m、5 H)、7.08 - 6.83 (m、1 H)、6.12 - 5.78 (two m、1 H)、3.70 - 3.57 (m、2 H)、3.43 - 3.36 (m、1 H)、2.89 - 2.77 (m、2 H)、2.64 - 2.34 (m、1 H)、1.24 - 2.08 (m、15 H)。
m/z: [M+H] +473
実施例64: 化合物137の合成
化合物137を、臭化フェニルマグネシウムを臭化シクロヘキシルマグネシウム(1.0MのTHF溶液)に置き換え、実施例63の化合物136に従って、調製した。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.20 (two s、1 H)、7.83 (s、1 H)、7.59 - 7.73 (m、2 H)、7.29 - 7.33 (m、1 H)、5.93 - 6.12 (two m、1 H)、3.51 - 3.67 (m、4 H)、2.61 - 2.66 (m、1 H)、2.14 - 0.98 (m、26 H)。
m/z: [M+H] +495
実施例65: 化合物140の合成
ステップ1: 化合物140.2の合成
化合物76(40.0mg、0.106mmol)の無水THF氷***液(3mL)に、ジイソブチルアルミニウムヒドリド(0.7mL、トルエン中1.0M溶液)をN2下で加えた。混合物を50℃で2.5時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)に注ぎ、酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(5mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して化合物140.2(30mg、収率74%)を黄色固体として得た。
m/z: [M+H] +381
ステップ2: 化合物140の合成
化合物140.2(30.0mg、0.079mmol)のメタノール氷***液(5mL)に、NaBH4(11.9mg、0.315mmol)を少量ずつ加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで、水(10mL)を加え反応を停止させ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣をプレHPLCで精製し、化合物140(TFA塩、7.4mg、収率:19%)を白色泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.03 - 9.20 (m、1 H)、7.79 (s、1 H)、7.65 - 7.71 (m、1 H)、7.56 - 7.64 (m、1 H)、7.24 - 7.33 (m、1 H)、6.04 - 6.11 (m、1 H)、3.62 - 3.68 (m、1 H)、3.51 - 3.60 (m、1 H)、2.86 - 2.98 (m、1 H)、2.47 - 2.66 (m、1 H)、2.15 - 2.36 (m、1 H)、1.30 - 2.06 (m、14 H)。
m/z: [M+H]+383
実施例66: 化合物62の合成
ステップ1: 化合物62.2の合成
1-(4-フェニルアダマンタン-1-イル)エタノン(127mg、0.5mmol)のエタノール(1mL)とTHF(4mL)の混合溶媒溶液に、ナトリウムエトキシド(70mg、1.0mmol)および化合物1.1(414mg、1.0mmol)を加えた。得られた混合物を60℃で2時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。混合物に水(20mL)を加え、酢酸エチル(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 3:1)で精製して、化合物62.2(260mg、収率:80 %)を黄色固体として得た。
m/z: [M+H] +651
ステップ2: 化合物62.3Aおよび62.3Bの合成
化合物62.2(210mg、0.33mmol)の酢酸(1mL)とメタノール(4mL)の混合溶媒溶液を60℃で2時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。次いで、混合物に水(20mL)を加え、酢酸エチル(20mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物62.3(立体異性体の混合物)を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタノール= 15:1)で精製し、62.3A(80mg、低極性)および62.3B(25mg、高極性)を得た。
m/z: [M+H] +409
ステップ3: 化合物62A/62Bの合成
化合物62.2A(80mg、0.19mmol)のエタノール溶液(3mL)にNaBH4(14.4mg、0.38mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水(5mL)の添加により反応を停止させ、酢酸エチル(3mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物62Aを得、次いで冷メタノールで洗浄して化合物62A(68.5mg、収率85%)を白色固体として得た。
化合物62Bを、化合物62.2Bを出発物質として使用し、化合物62Aに従い、化合物62B(23.8mg)を白色個体として得た。
m/z: [M+H] +411
62A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.09、9.21 (two s、1 H)、7.74 - 7.85 (m、1 H)、7.68 - 7.75 (m、2 H)、7.48 - 7.56 (m、2 H)、7.25-7.35 (m、4 H)、7.08 - 7.11 (m、1 H)、5.68 - 5.74 (m、1 H)、3.66 - 3.72 (m、1 H)、2.84 (s、1 H)、2.56 (s、2 H)、2.29 - 2.34 (m、1 H)、2.16 - 2.25 (m、1H)、1.61 - 1.97 (m、9 H)、1.48 - 1.50 (m、2 H)。
62B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 7.99、8.05 (two s、1 H)、7.55 - 7.65 (m、2 H)、7.27 - 7.49 (m、6 H)、7.12 - 7.20 (m、2 H)、5.46 - 5.55 (m、1 H)、3.49 - 3.57 (m、1 H)、3.04 (s、1 H)、2.58 (s、2 H)、2.05 - 2.26 (m、2 H)、1.61 - 1.95 (m、9 H)、1.46 - 1.52 (m、2 H)。
実施例67: 化合物141の合成
ステップ1: 141.2の合成
化合物63(100mg、0.273mmol)、ヨウ化トリメチルスルホキソニウム(180mg、0.819mmol)およびカリウムtert-ブタノレート(122mg、1.09mmol)の1,2-ジメトキシエタン混合物(2mL)を、18時間還流撹拌し、混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。有機相を分離し、水相をジクロロメタン(10mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物141.2(90mg、収率:87%)を黄色固体として得た。
m/z: [M+H] + 381
ステップ2: 141の合成
化合物141.2(40mg、0.113mmol)の50%H2SO4溶液(2mL)を室温で3時間撹拌した。次いで、混合物を氷水(10mL)で希釈し、固体の炭酸水素ナトリウムでpH=8に調整し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮乾燥させた。残渣をプレHPLCで精製し、化合物141(TFA塩、1.53mg、収率:4%)を白色泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.02 - 9.16 (m、1 H)、7.78 (s、1 H)、7.56 - 7.71 (m、2 H)、7.25 - 7.32 (m、1 H)、5.88 - 6.12 (two m、1 H)、3.57 - 3.69 (m、2 H)、2.87 - 3.01 (m、1 H)、2.47 - 2.65 (m、1 H)、2.16 - 2.36 (m、1 H)、1.39 - 2.09 (m、13 H)。
m/z: [M+H] +399
実施例68: 化合物142の合成
ステップ1: 化合物142.2の合成
化合物63(100mg、0.27mmol)のTHF溶液(2mL)に、臭化アリルマグネシウム(1.3mL、1.37mmol、1.0M THF溶液)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水(20mL)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物142.2(105mg、収率:94%)をライトイエローの固体として得た。
m/z: [M+H] +409
ステップ2および3: 化合物142の合成
化合物142.2(105mg、0.25mmol)のTHF(4mL)および水(1mL)の混合溶媒混合物に、NMO(58mg、0.50mmol)および触媒量のOsO4を加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌し、次いで反応混合物にメタノール(3mL)および過ヨウ素酸ナトリウム(159mg、0.75mmol)を加え、室温で2時間撹拌し、NaBH4(14mg、0.37mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水(10mL)を加え、反応を停止させ、酢酸エチル(20mL×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をプレHPLCで精製して化合物142(TFA塩、2.8mg、2段階で収率:3%)を白色泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.09、9.16 (two s、1 H)、7.80 (s、1 H)、7.58 - 7.75 (m、3 H)、7.27 - 7.36 (m、1 H)、5.91 (m、1 H)、5.32 - 5.38 (m、1 H)、4.27 - 4.32 (m、1 H)、3.75 - 3.80 (m、2 H)、3.38 - 3.44 (m、1 H)、2.60 - 2.66 (m、1 H)、0.90 - 2.65 (m、14 H)。
m/z: [M+H] +413
実施例69: 化合物143の合成
化合物141(480mg、1.1mmol)のTHF氷***液(10mL)に、9-BBN(2.2mL、2.2mmol、1.0M THF溶液)を滴下した。得られた混合物を室温で12時間撹拌し、次いでH2O2(3mL)および水酸化ナトリウム水溶液(3mL、20%)を連続的に加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。合わせた有機相を水(15mL)およびブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、化合物143(立体異性体の混合物)を得、これをプレHPLC(分離方法:E)によって分離し、143A(10.1mg、ピーク時間:9.0〜10.0分)および143B(15.5mg、ピーク時間:10.0〜11.0分)を白色固体として得た。
m/z: [M+H]+427
143A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.15、9.21 (two s、1 H)、7.83 (s、1 H)、7.64 - 7.59 (m、2 H)、7.29 - 7.34 (m、1 H)、7.19 - 7.40 (m、1 H)、5.93 - 6.11 (two m、1 H)、3.54 - 3.60 (m、2 H)、3.41 - 3.48 (m、1 H)、2.15 - 2.30 (m、2 H)、1.68 - 1.90 (m、10 H)、1.32 - 1.62 (m,7 H)。
143B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.21 (two s、1 H)、7.83 (s、1 H)、7.59 - 7.64 (m、2 H)、7.29 - 7.34 (m、1 H)、7.28 - 7.33 (m、1 H)、5.93 - 6.11 (two m、1 H)、3.46 - 3.58 (m、2 H)、3.38 - 3.45 (m、1 H)、1.77 - 2.06 (m、11 H)、1.26 - 1.62 (m、8 H)。
実施例70: 化合物144の合成
3-ヨードベンゾニトリル(313mg、1.36mmol)のTHF氷***液(3mL)に、イソプロピルマグネシウムブロミド(1.36mL、1.0M THF溶液)を滴下した。混合物を0℃で1.5時間撹拌し、次いで化合物63(0.1g、0.27mmol)のTHF溶液(2mL)を上記混合物に素早く滴下した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温まで温め、1時間撹拌した。次いで、混合物を0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)の加え停止し、ジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物144(立体異性体の混合物)を得、プレHPLC(分離法:F)により分離して144A(3.3mg、ピーク時間:13.8〜14.2分)および144B(14.7mg、ピーク時間:14.3〜16.5分)を得た。144Aおよび144Bの両方はTFA塩であった。
m/z: [M+H] +470
144A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 8.99 (s、1 H)、7.80 - 7.89 (m、2 H)、7.74 (s、1 H)、7.60 - 7.68 (m、2 H)、7.47 - 7.60 (m、2 H)、7.22 - 7.31 (m、1 H)、5.95 - 6.03 (m、1 H)、2.75 - 2.81 (m、1 H)、2.57 - 2.66 (m、2 H)、2.38 - 2.47 (m、2 H)、2.15 - 2.23 (m、1 H)、1.95 - 2.07 (m、2 H)、1.35 - 1.67 (m、8 H)。
144B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.08 (s、1 H)、7.83 - 7.89 (m、2 H)、7.74 - 7.77 (m、1 H)、7.60 - 7.66 (m、2 H)、7.52 - 7.60 (m、2 H)、7.21 - 7.29 (m、1 H)、5.78 - 5.86 (m、1 H)、2.60 - 2.69 (m、2 H)、2.38 - 2.51 (m、3 H)、1.98 - 2.07 (m、2 H)、1.82 - 1.92 (m、1 H)、1.40 - 1.69 (m、8 H)。
実施例71: 化合物145および146の合成
化合物145〜146を、3-ヨードベンゾニトリルを対応するアリールまたはヘテロアリールヨージドに置き換え出発物質として、実施例70の化合物144に従って、調製した。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ9.00 (s、1 H)、7.52 - 7.75 (m、7 H)、7.21 - 7.27 (m、1 H)、5.77 - 5.81 (m、1 H)、3.24 - 3.29 (m、1 H)、2.61 - 2.67 (m、2 H)、2.45 - 2.48 (m、1 H)、2.42 - 2.45 (m、1 H)、2.17 - 2.22 (m、1 H)、1.99 - 2.04 (m、2 H)、1.83 - 1.90 (m、1 H)、1.50 - 1.66 (m、7 H)。
m/z: [M+H] +470
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.01 - 9.24 (m、1 H)、8.57 - 9.00 (m、3 H)、7.91 - 8.15 (m、1 H)、7.19 - 7.86 (m、4 H)、5.80 - 6.05 (three m、1 H)、3.45 - 3.65 (m、1 H)、2.11 - 2.85 (m、4 H)、1.25 - 2.11 (m、11 H)。
m/z: [M+H] +446
実施例72: 化合物147の合成
化合物147.2を、出発物質として化合物10を使用することにより実施例18のステップ1の化合物43.2に従って調製して、化合物147.2を白色固体として得た。
化合物147.2(100mg、0.29mmol)のTHF氷***液(8mL)に、メチルマグネシウムブロマイド(0.29mL、0.86mmol、3.0M ジエチルエーテル溶液)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)の添加により反応を停止させ、酢酸エチル(5mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物147(立体異性体の混合物)を得、これをプレHPLC(分離法:E)により分離して、147A(31.5mg、ピーク時間:9.5〜11.5分)および147B(11.5mg、ピーク時間:12.7〜15.1分)を得た。147Aと147Bの両方はTFA塩であった。
m/z: [M+H] +379
147A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.12 (s、1 H)、7.74 - 7.86 (m、1 H)、7.62 (s、1 H)、7.51 - 7.59 (m、3 H)、5.79 - 5.81 (m、1 H)、2.15 - 2.22 (m、4 H)、1.69 - 1.97 (m、3 H)、1.39 - 1.50 (m、6 H)、1.29 - 1.39 (m、8 H)。
147B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.13 (s、1H)、7.75 - 7.87 (m、1 H)、7.59 (s、1 H)、7.52 - 7.56 (m、3 H)、5.79 - 5.81 (m、1 H)、2.21 - 1.95 (m、4 H)、1.95 - 1.67 (m、3 H)、1.47 - 1.37 (m、6 H)、1.37 - 1.27 (m、8 H)。
実施例73: 化合物148の合成
ステップ1: 化合物148.2の合成
1-ヨード-2-フェノキシベンゼン(0.404g、1.36mmol)のTHF氷冷混合物(3mL)にイソプロピルマグネシウムブロミド(1.36mL、1.0M THF溶液)を滴下した。0℃で1.5時間撹拌した後、化合物63(100mg、0.27mmol)のTHF溶液(2mL)を上記混合物に素早く滴加した。得られた混合物を0℃で30分間撹拌し、次いで室温までゆっくりと温め、1時間撹拌し、反応混合物をもう一度約0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)を加えた。次いで、溶媒を蒸発させた。残った水性残渣を水(10mL)で希釈し、混合物をジクロロメタン(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物148.2(80mg、収率:55%)を黄色固体として得た。
m/z: [M+H] +537
ステップ2: 化合物148の合成
化合物148.2(80mg、0.149mmol)のトリエチルシラン氷***液(1.5mL)を、0℃で10分間撹拌した。次にトリフルオロ酢酸(1.5mL)を0℃で混合物に滴下した。得られた混合物を室温で1.5時間撹拌し、次いで濃縮乾燥させた。残渣をプレHPLCで精製して、化合物148(TFA塩、5.4mg、収率7%)を白色泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.06 - 9.20 (m、1 H)、7.79 (s、1 H)、7.52 - 7.70 (m、3 H)、7.25 - 7.33 (m、3 H)、7.08 - 7.21 (m、2 H)、7.00 - 7.07 (m、1 H)、6.78 - 6.69 (m、3 H)、5.86 - 6.10 (two m、1 H)、3.33 - 3.41 (m、1 H)、3.03 - 3.15 (m、1 H)、2.58 - 2.66 (m、1 H)、2.42 - 2.53 (m、2 H)、1.48 - 2.07 (m、12 H)。
m/z: [M+H] +521
実施例74: 化合物150の合成
ステップ1: 150.2の合成
化合物140.2(58mg、0.153mmol)のTHF氷***液(2mL)に、メチルマグネシウムブロマイド(0.16mL、0.488mmol、3.0Mジエチルエーテル溶液)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)を加え反応を停止させ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物150.2(45mg、収率:74%)を黄色固体として得た。
m/z: [M+H] +397
ステップ2: 150.3の合成
化合物150.2(45mg、0.113mmol)のジクロロメタン氷***液(5mL)にデス-マーチンペルヨージナン(48mg、0.113mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで濾過し、濾液に水(20mL)を加え、ジクロロメタン(20mL×2)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-10%メタノールのジクロロメタン溶液)により精製して、化合物150.3(30mg、収率:67%)を黄色固体として得た。
m/z: [M+H] + 395
ステップ3: 150の合成
化合物150.3(30mg、0.076mmol)のTHF氷***液(2mL)に、メチルマグネシウムブロマイド(0.08mL、0.243mmol、3.0Mジエチルエーテル溶液)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液(5mL)を加え反応を停止させ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して粗化合物150(シス/トランス異性体の混合物)を得、これをプレHPLC(分離方法:E)によって分離し、150A(1.8mg、ピーク時間:7.1〜8.7分)および150B(1.1mg、ピーク時間:10.7〜12.2分)を得た。150Aと150Bの両方はTFA塩であった。
m/z: [M+H]+411
実施例75: 化合物156の合成
化合物140.2(40mg、0.10mmol)、NaH2PO4(19mg、1.5mmol)および2-メチル-2-ブテン1滴のTHF(2mL)と水(0.5mL)の混合溶媒混合物に、NaClO2(14mg、1.1mmol、0.5mL H2Oに溶解)を滴下した。得られた混合物を室温で2時間撹拌した後、混合物を濾過し、濾液を濃縮して化合物156(立体異性体の混合物)を得、プレHPLC(分離法:F)で分離し、156A(1.2mg、ピーク時間:8.5〜10.5min)および156B(1.6mg、ピーク時間:11.5〜14.0分)を白色泡状物として得た。156Aおよび156Bの両方はTFA塩であった。
m/z: [M+H]+397
実施例76: 化合物157の合成
化合物76(50mg、0.132mmol)およびK2CO3(36mg、0.26mmol)のDMSO氷冷混合物(1.0mL)に、H2O2(0.8mL)を滴下した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、次いで塩化アンモニウム飽和水溶液を加えて反応を停止し、混合物をジクロロメタン(5mL×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物157(立体異性体の混合物)を得、プレHPLC(分離法:J)により精製して、化合物157A(3.3mg、ピーク時間:5.6〜7.4分)および157B(7.8mg、ピーク時間:8.8〜9.8分)を白色固体として得た。化合物157Aおよび157Bの両方はTFA塩であった。
m/z: [M+H]+396
157A: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.15、9.22 (two s、1 H)、7.83 (s、1 H)、7.60 - 7.69 (m、2 H)、7.27 - 7.35 (m、1 H)、5.94 - 6.12 (two m、1 H)、3.36 - 3.46 (溶媒との重複、1 H)、2.90 - 2.98 (m、1 H)、1.50 - 2.58 (m、15 H)。
157B: 1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.10、9.18 (two s、1 H)、7.80 (s、1 H)、7.60 - 7.67 (m、2 H)、7.27 - 7.33 (m、1 H)、5.91 - 6.10 (two m、1 H)、3.34 - 3.38 (溶媒との重複、1 H)、2.90 - 2.93 (m、1 H)、1.32 - 2.52 (m、15 H)。
実施例77: 化合物158の合成
ステップ1: 化合物158.2の合成
化合物57.1(400mg、0.93mmol)、化合物2.1(808mg、1.87mmol)およびLiBr(243mg、2.80mmol)のTHF混合物(5mL)に、TEA(177mg、1.74mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いで飽和塩化アンモニウム溶液(10mL)を加えて反応を停止させ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(0〜10%酢酸エチルの石油エーテル溶液)で精製して、化合物158.2(170mg、収率24%)をイエローホワイトの固体として得た。
m/z: [M+H] +747
ステップ2: 化合物158.3の合成
化合物158.2(1660mg、0.22mmol)およびTEA(67mg、0.67mmol)のDCM氷***液(5mL)に、MsCl(31mg、0.27mmol)を滴下した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した後、水(5mL)、ブライン(5mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して化合物158.3(160mg、収率87%)を白色固体として得た。
m/z: [M+H] +825
ステップ3: 化合物158.4の合成
化合物158.3(160mg、0.194mmol)および酢酸(0.5mL)のメタノール溶液(2mL)を90℃で一晩撹拌し、次いで得られた混合物を濃縮した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)を加え、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブライン(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をプレTLC(ジクロロメタン:メタノール= 10:1)で精製して化合物158.4(80mg、収率:83%)を黄色固体として得た。
m/z: [M+H] + 499
ステップ4: 化合物158.5の合成
化合物158.4(45mg、0.093mmol)のメタノール氷***液(5mL)に、NaBH4(13.7mg、0.361mmol)を少量ずつ加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。次いで、水(10mL)を加え反応を停止させ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、化合物158.5(40mg、収率:88%)を黄色固体として得た。
m/z: [M+H] +501
ステップ5: 化合物158の合成
化合物158.5(40mg、0.08mmol)およびK2CO3のTHF混合物(2mL)を60℃で5時間N2下で撹拌した。次いで、氷水(10mL)を加え反応を停止させ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をプレHPLCで精製して、化合物158(TFA塩、1.6mg、収率:5%)を白色泡状物として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 8.88、8.97 (two s、1 H)、7.28 - 7.74 (m、4 H)、6.00 - 6.29 (two m、1 H)、4.04 - 4.47 (two m、1 H)、3.63 - 3.80 (two m、1 H)、1.39 - 2.23 (m、13 H)。
m/z: [M+H] +405
実施例78: 化合物161の合成
ステップ1: 化合物161.2の合成
1-(4-アセチルアダマンタン-1-イル)-3-(4-シアノフェニル)ウレア(406mg、1.2mmol)および化合物1.1(500mg、1.2mmol)THF溶液(30mL)にナトリウムエチラート(163mg、2.4mmol)のエタノール溶液(5.0mL)を室温で加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、次いで冷水(25mL)を加え反応を停止させ、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機相をブライン(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜50%酢酸エチル石油エーテル溶液)により精製して、化合物161.2(550mg、収率:62%)をパールイエローの固体として得た。
m/z: [M+H] +734
ステップ2: 化合物161.3Aおよび161.3Bの合成
化合物161.2(550mg、0.75mmol)のメタノール(24mL)と酢酸(4.0mL)の混合溶媒混合物を90℃で3時間撹拌した後、混合物を濃縮して粗化合物161.3 (立体異性体の混合物)を得、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0-3%メタノールのジクロロメタン溶液)により精製して、161.3A(150mg、低極性、収率41%)および161.3B(125mg、高極性、収率34%)をパールイエローの固体として得た。
m/z: [M+H] +492
ステップ3: 化合物161A/161Bの合成
化合物161.3A(150mg、0.30mmol)のメタノール氷***液(5.0mL)に、NaBH4(23mg、0.61mmol)を加えた。30分間撹拌した後、冷水(20mL)を加えて反応を停止させた。沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物161A(109mg、収率72%)を白色固体として得た。化合物161Bを、化合物161.3B(125mg、0.25mmol)を用いて化合物161Aの合成に従って調製して、化合物161B(94mg、収率:75%)を白色固体として得た。
m/z: [M+H] +494
161A: 1HNMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 9.62 (br s、1 H)、8.77 (s、1 H)、7.94、7.99 (two s、1 H)、7.75 (d,J = 8.8 Hz、1 H)、7.60 - 7.69 (m、4 H)、7.52 - 7.54 (m、1H)、7.36 - 7.40 (m、1H)、7.28 - 7.30 (m、1 H)、7.12 (s、1 H)、6.08 (s、1 H)、5.44 - 5.46 (m、1 H)、5.08 - 5.06 (m、1 H)、4.12 - 4.14 (m、1 H)、2.52 (br、s、1 H)、2.32 (br、s、1 H)、1.23 - 2.02 (m、12 H)。
161B: 1HNMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 8.79 (s、1 H)、7.94、7.98 (two s、1 H)、7.60 - 7.65 (m、4 H)、7.49 - 7.51 (m、2 H)、7.39 - 7.41 (m、1H)、7.28 - 7.30 (m、1 H)、7.12、7.16 (two s、1 H)、6.12 (s、1 H)、5.44 - 5.46 (m、1 H)、5.01 - 5.03 (m、1 H)、4.06 - 4.08 (m、1 H)、2.48 (br、s、1 H)、1.28 - 1.98 (m、13 H)。
実施例79: 化合物162A〜170A、162B〜170Bの合成
化合物162A〜170A、162B〜170Bを、1-(4-アセチルアダマンタン-1-イル)-3-(4-シアノフェニル)ウレアを対応するアセチルアダマンタン誘導体(化合物23.1〜25.1、31.1、33.1、36.1〜38.1)に置き換えることにより、実施例78の化合物161Aおよび161Bに従って調製した。
162Aおよび162BのHCl塩は、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
m/z: [M+H] +467
162A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.56 (br、s、1 H)、9.37、9.42 (two s、1 H)、8.53、8.56 (two s、1 H)、7.93、7.95 (two s、1 H)、7.84 - 7.93 (m、2 H)、7.53 - 7.57 (m、2 H)、7.36 - 7.38 (m、2 H)、7.18 - 7.22 (m、2 H)、6.86 (t、J = 7.6 Hz、1 H)、6.11 (s、1 H)、5.86 (t、J = 6.4 Hz、1 H)、4.20 (t、J = 4.8 Hz、1 H)、2.39 - 1.33 (m、15 H)。
162B(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.45 (br、s、1H)、9.42,9.36 (two s、1H)、8.42、8.43 (two s、1 H)、7.93、7.95 (two s、1 H)、7.89 - 7.78 (m、2 H)、7.57 - 7.55 (m、2 H)、7.34 - 7.32 (m、2 H)、7.16 - 7.20 (m、2 H)、6.85 (t、J = 7.2 Hz、1 H)、6.03 (s、1 H)、5.85 (t、J = 6.8 Hz、1 H)、4.16 (t、J = 4.8 Hz、1 H)、1.48 - 2.15 (m、15 H)。
163Aおよび163BのHCl塩は、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
m/z: [M+H] +487
163A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.51 (br、s、1H)、9.36、9.40 (two s、1 H)、8.57、8.59 (two s、1 H)、7.93 (s、1 H)、7.83 - 7.88 (m、2 H)、7.53 - 7.57 (m、2 H)、7.35 - 7.38 (m、2 H)、7.02 - 7.07 (m、2 H)、6.05 (s、1 H)、5.85 (t、J = 6.4 Hz、1 H)、4.19 (t、J = 4.8 Hz、1 H)、1.45 - 2.39 (m、15 H)。
163B(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.60 (br、s、1 H)、9.38、9.48(two s、1 H)、8.63、8.64 (two s、1 H)、7.94、7.93 (two s、1 H)、7.87 - 7.89 (m、2 H)、7.54 - 7.56 (m、2 H)、7.32 - 7.36 (m、2 H)、7.00 - 7.04 (m、2 H)、6.10 (s、1 H)、5.86 (t、J = 6.0 Hz、1 H)、4.16 (t、J = 4.8 Hz、1 H)、2.35 (s、1 H)、1.24 - 2.12 (m、14 H)。
164Aおよび164BのHCl塩は、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
m/z: [M+H] +483
164A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.55 (br s、1H) 、9.36、9.38 (two s、1 H)、8.35 (s、1 H)、7.93 (s、1 H),7.83 - 7.88 (m、2 H)、7.51 - 7.58 (m、2 H)、7.25 (d、J = 8.0 Hz、2 H)、7.02-7.0 (d、J = 8.4 Hz、2 H),5.98 (s、1 H)、5.85 (t、J = 13.2 Hz、1 H)、5.31 - 5.34 (m、1 H)、4.16 - 4.21 (m、1 H)、2.29 - 2.38 (m、2 H)、2.21 (s、3 H)、1.23 - 2.16 (m、12 H)。
164B(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.55 (br s、1 H)、9.36、9.45 (two s、1 H)、8.39 (s、1 H)、7.92 (s、1 H)、7.86 - 7.89 (m、1 H)、7.78 - 7.80 (m、1 H)、7.52 - 7.58 (m、2 H)、7.22 (d、J = 8.8 Hz、2 H)、6.99 (d、J = 8.4 Hz、2 H)、6.03 (s、1 H)、5.85 (t、J = 13.2 Hz、1 H)、5.31 - 5.34 (m、1 H)、4.12 - 4.18 (m、1 H)、2.26 - 2.35 (m、1 H)、2.19 (s、3 H)、1.23 - 2.14 (m、13 H)。
m/z: [M+H] +515
165A: 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.87 - 8.07 (m、5 H)、7.56 - 7.64 (m、2 H)、7.22 - 7.47 (m、2 H)、7.11、7.13 (two s、1 H)、5.40 - 5.43 (m、1 H)、5.04 (d、J = 6.8 Hz、1 H)、3.89 - 3.96 (m、1 H)、2.31 (s、1 H)、1.92 - 2.04 (m、3 H)、1.24 - 1.75 (m、12 H)。
165B: 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.86 - 8.08 (m、5 H)、7.58 (t、J = 8.0 Hz、2 H)、7.25 - 7.39 (m、2 H)、7.11、7.13 (two s、1 H)、5.39 - 5.42 (m、1 H)、4.96 (d、J = 6.8 Hz、1H)、3.96 - 4.02 (m、1 H)、2.26 (s、1 H)、1.66 - 2.00 (m、9 H)、1.13 - 1.39 (m、6 H)。
166Aおよび166BのHCl塩を、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
m/z: [M+H] +558
166A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.86 - 8.06 (m、6 H)、7.58 (t、J = 8.0 Hz、2 H)、7.37 (t、J = 7.6 Hz、1 H)、7.25 - 7.29 (m、1 H)、7.10、7.13 (two s、1H)、5.39 - 5.46 (m、1 H)、4.94、5.02 (two d、J = 7.6 Hz、1 H)、3.96 - 4.02 (m、1 H)、2.26 (s、1 H)、1.92 - 2.02 (m、1 H)、1.68 - 1.86 (m、9 H)、1.11 - 1.39 (m、5 H)。
166B(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 9.33、9.37 (two s、1 H)、7.85 - 8.03 (m、6 H)、7.75 - 7.79 (m、1 H)、7.53- 7.62 (m、2 H)、5.80 - 5.84 (m、1 H)、3.99 - 4.01 (m、1 H)、2.31 - 2.34 (m、1 H)、1.78 - 2.08 (m、6 H)、1.24 - 1.63 (m、10 H)。
167Aおよび167BのHCl塩を、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
m/z: [M+H] +442
167A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、CDCl3-d): δ 7.82、7.99 (two s、1 H)、7.57 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.52 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.40 (t、J = 7.6 Hz、1 H)、7.30 - 7.32 (m、1 H)、7.17 - 7.21 (m、1 H)、5.45 - 5.62 (two m、1 H)、4.11 - 4.14 (m、2 H)、3.05 (q、J = 7.6 Hz、2 H)、2.44 (br s、1 H)、2.19 - 2.25 (m、2 H)、2.08 - 2.15 (m、2 H)、1.92 - 1.96 (m、2 H)、1.72 - 1.89 (m、7 H)、1.53 - 1.55 (m、1 H)、1.38 (t、J = 7.2 Hz、3 H)。
167B(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、CDCl3-d): δ 7.80、7.87 (two s、1H)、7.59 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.48 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.41 (t、J = 7.6 Hz、1 H)、7.29 - 7.31 (m、1 H)、7.21 (s、1 H)、5.45 - 5.57 (two m、1 H)、4.04 - 4.09 (m、2 H)、3.07 (q、J = 7.6 Hz、2 H)、2.37 (br s、1 H)、2.20 - 2.24 (m、1 H)、2.08 - 2.16 (m、3 H)、1.95 - 2.01 (m、5 H)、1.79 - 1.83 (m、1 H)、1.42 - 1.61 (m、4 H)、1.39 (t、J = 7.6 Hz、3 H)。
m/z: [M+H] +428
168A: 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.93 (s、1H)、7.62 (t、J = 7.2 Hz、2 H)、7.40 (t、J = 7.6 Hz、1 H)、7.26 - 7.30 (m、1 H)、7.13 (s、1 H)、6.82 (s、1 H)、5.43 - 5.50 (two m、1H)、5.07、5.16 (two d、J = 6.8 Hz、1 H)、4.03 - 4.06 (m、1 H)、2.92 (s、3 H)、2.40 (br s、1 H)、2.16 - 2.19 (m、1 H)、1.99 - 2.01 (m、2 H)、1.71 - 1.85 (m、7 H)、1.51 - 1.62 (m、3 H)。
168B: 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.93、7.96 (two s、1H)、7.61 (d、J = 8.8 Hz、2 H)、7.39 (t、J = 7.2 Hz、1 H)、7.28 - 7.32 (m、1 H)、7.12 (s、1 H)、6.82 (s、1 H)、5.43 - 5.46 (m、1 H)、5.00、5.08 (two d、J = 7.2 Hz、1 H)、4.05 - 4.07 (m、1 H)、2.93 (s、3 H)、2.36 (br s、1 H)、1.97 - 1.99 (m、3 H)、1.82 - 1.88 (m、7 H)、1.36 - 1.46 (m、3 H)。
m/z: [M+H]+454
169A: 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.96、7.99 (two s、1 H)、7.61 - 7.64 (m、2 H)、7.40 (t、J = 7.2 Hz、1 H)、7.26 - 7.28 (m、1 H)、7.14、7.17 (two s、1H)、6.81、6.84 (two s、1H)、5.44 - 5.47 (m、1 H)、5.08 (d、J = 7.2 Hz、1 H)、4.04 - 4.06 (m、1 H)、2.46 - 2.48 (m、1 H)、2.40 (br s、1 H)、2.17 - 2.20 (m、1 H)、2.01 - 2.03 (m、2 H)、1.71 - 1.85 (m、6 H)、1.52 - 1.67 (m、5 H)、1.39 - 1.41 (m、1 H)、0.90 - 0.92 (m、4 H)。
169B: 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.95 (s、1H)、7.60 - 7.62 (m、2 H)、7.39 (t、J = 7.2 Hz、1 H)、7.28 - 7.32 (m、1 H)、7.13 (s、1 H)、6.81 (s、1 H)、5.43 - 5.47 (m、1 H)、5.01、5.08 (two d、J = 7.2 Hz、1 H)、4.03 - 4.07 (m、1 H)、2.50 - 2.51 (m、1 H)、2.36 (br s、1 H)、1.97 - 2.01 (m、3 H)、1.82 - 1.90 (m、6 H)、1.39 - 1.63 (m、4 H)、1.24 - 1.27 (m、2 H)、0.90 - 0.94 (m、4 H)。
170Aおよび170BのHCl塩を、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
m/z: [M+H] +510
170A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.55 (br s,1H),9.27 - 9.37 (m、1 H)、7.93 (s、1 H)、7.87 - 7.89 (m、1 H)、7.78 - 7.80 (m、1 H)、7.45 - 7.59 (m、2 H)、6.82、6.91 (two s、1H)、5.83 - 5.86 (m、1 H)、4.09 - 4.12 (m、1 H)、2.84 - 2.87 (m、1 H)、2.33 - 2.38 (m、1 H)、2.07 - 2.17 (m、2 H)、1.97 - 2.01 (m、2 H)、1.74 - 1.87 (m、8 H)、1.50 - 1.67 (m、6 H)、1.37 - 1.45 (m、2 H)、1.14 - 1.29(m、4 H)、1.02 - 1.08 (m、2 H)。
実施例80: 化合物191A〜193A、191B〜193Bの合成
化合物191A〜193A、191B〜193Bを化合物1.1および1-(4-アセチルアダマンタン-1-イル)-3-(4-シアノフェニル)ウレアを化合物2.1および対応するアセチルアダマンタン誘導体(化合物24.1、53.1および54.1)に置き換えて、実施例78の化合物161Aおよび161Bに従って調製した。
191Aおよび191BのHCl塩を、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
m/z: [M+H]+512
191A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.68 (s、1 H)、9.32 - 9.42 (m、2 H)、8.00 (s、1 H)、7.51 - 7.73 (m、6 H)、7.36 - 7.38 (m、1 H)、6.42、6.34 (two s、1 H)、6.06 - 6.08 (m、1 H)、3.78 - 3.92 (m、1 H)、2.51 - 2.52 (m、1 H)、1.57 - 2.30 (m、16 H)。
191B(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.77 (s、1 H)、9.41 - 9.45 (m、2 H)、8.01 (s、1 H)、7.51 - 7.74 (m、6 H)、7.35 - 7.39 (m、1 H)、6.51、6.49 (two s、1 H)、6.07 - 6.08 (m、1 H)、3.90 - 3.91 (m、1 H)、2.51 - 2.52 (m、1 H)、1.23 - 2.28 (m、16 H)。
m/z: [M+H]+492
192A: 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.98 (s、1 H)、7.42 - 7.47 (m、2 H)、7.17 - 7.21 (m、2 H)、7.06 - 7.11 (m、1 H)、5.59 - 5.72 (two m、1 H)、4.80、5.18 (two d、J = 6.8 Hz、1 H)、3.86 - 3.88 (m、1 H)、2.38 - 2.44 (m、1 H)、2.30 (br s、1 H)、1.97 - 2.04 (m、2 H)、1.87 - 1.89 (m、4 H)、1.52 - 1.81 (m、13 H)、1.33 - 1.36 (m、1 H)、1.10 - 1.24 (m、4 H)、0.85 - 0.93 (m、2 H)。
m/z: [M+H]+500
193A: 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.96 (s、1 H)、7.42 - 7.49 (m、3 H)、7.17 (s、1 H)、7.06 - 7.12 (m、5 H)、5.58 - 5.72 (two m、1 H)、4.79、5.18 (two d、J = 7.2 Hz、1 H)、3.89 - 3.83、4.03 - 4.05 (two m、1 H)、3.27 - 3.29 (m、2 H)、2.38 - 2.43 (m、1 H)、2.30 (br s、1 H)、2.28 (s、3 H)、1.97 - 2.03 (m、2 H)、1.52 - 1.89 (m、11 H)、1.33 - 1.36 (m、1 H)。
実施例81: 化合物200Aおよび200Bの合成
ステップ1: 化合物200.3Aおよび200.3Bの合成
化合物200.2を、出発物質として化合物1.1および化合物26.1を使用し、実施例78の化合物161.3の製造方法に従って調製した。
化合物200.2(113mg、0.22mmol)およびPd/C(56mg)のメタノール混合物(15mL)を、H2雰囲気下、室温で一晩撹拌した。次いで、反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して粗化合物200.3(立体異性体の混合物)を得、これをシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜3%メタノールのジクロロメタン溶液)で精製し、200.3A(55mg、低極性、収率:51%)および200.3B(42mg、高極性、収率:39%)をパールイエローの個体として得た。
m/z: [M+H]+513
ステップ2: 化合物200.4Aの合成
化合物200.3A(55mg、0.11mmol)、塩化アセチル(10mg、0.13mmol)、TEA(17mg、0.17mmol)およびDMAP(1.4mg、0.01mmol)のジクロロメタン混合物(30mL)を室温で3時間撹拌し。濃縮して粗化合物を得、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜60%酢酸エチルの石油エーテル溶液)で精製して、化合物200.4Aを得た(45mg、収率75%)をパールイエローの固体として得た。
m/z: [M+H] +524
ステップ3: 化合物200A/200Bの合成
化合物200.4(45mg、0.08mmol)のメタノール氷***液(3.0mL)に、NaBH4(6.5mg、0.16mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで混合物を冷水(20mL)で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物200A(40mg、収率88%)を白色固体として得た。化合物200Bを、出発物質として化合物200.3Bを使用し、化合物200Aに従って調製した。
200Aおよび200BのHCl塩を、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
m/z: [M+H]+526
200A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 14.55 (br s、1 H)、9.77 (s,1 H)、9.35 (s、1 H)、8.33 (s、1 H)、7.92 (s、1 H)、7.83 - 7.88 (m、2 H)、7.51 - 7.58 (m、2 H)、7.42 (d、J = 8.8 Hz、2 H)、7.27 (d、J = 9.2 Hz、2 H)、5.94 (s、1 H)、5.85 (t、J = 12.8 Hz、1 H)、5.31 - 5.34 (m、1 H)、4.16-4.21 (m、1 H)、2.14-2.38 (m、4 H)、2.00 (s、3 H),1.39 - 1.88 (m、10 H)。
実施例82: 化合物201Aおよび201Bの合成
化合物201Aおよび201Bを、化合物17を出発物質として使用し、実施例81の化合物200Aおよび200Bに従って調製した。
201Aおよび201BのHCl塩を、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
m/z: [M+H] +547
201A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 10.27 (s,1 H),7.91 (s、1H)、7.71 - 7.31 (m、3 H)、7.62-7.67 (m、1 H)、7.54 (t、J = 8.0 Hz,1 H)、7.39 - 7.43 (m、2 H)、7.33 (t、J = 7.6 Hz、1 H)、7.13 (s、1 H)、5.38 - 5.41 (m、1 H)、5.06 (d、J = 6.8 Hz、1 H)、3.93 - 3.97 (m、1 H)、2.30 (br s、1 H)、2.07 (s、3H)、2.06 (br s、1 H)、1.89 - 1.92 (m、2H)、1.73 - 1.77 (m、2 H)、1.58 - 1.63 (m、4 H)、1.45 - 1.51 (m、5 H)、1.31 - 1.34 (m、2 H)。
実施例83: 化合物202A/202Bの合成
ステップ1: 化合物202.3Aの合成
化合物202.2Aおよび202.2Bを、化合物1.1および化合物39.1を出発物質として使用し、実施例78の化合物161.3A/161.3Bに従って調製した。
化合物202.2A(140mg、0.27mmol)、TFA(2mL)のジクロロメタン混合物(8mL)を室温で3時間撹拌した後、混合物を濃縮して粗化合物を得、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(1〜10%メタノールのジクロロメタン溶液)により精製し、化合物202.3A(110mg、収率:97%)を白色固体として得た。
m/z: [M+H] +427
ステップ2: 化合物202A/202Bの合成
化合物202.3A(110mg、mmol)のメタノール氷***液(5mL)に、NaBH4(50mg、1.3mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで混合物を冷水(10mL)で希釈した。得られた沈殿物を濾過し、冷水で洗浄し、真空下で乾燥させて、化合物202A(18mg、収率16%)を白色固体として得た。化合物202Bを、化合物202Bを出発物質として使用し、化合物202Aに従って調製した。
202Aおよび202BのHCl塩を、化合物1-Aの調製方法に従って調製した。
m/z: [M+H] +429
202A(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.93、7.95 (s、1 H)、7.60 - 7.63 (m、2 H)、7.27 - 7.48 (m、2 H)、7.13、7.16 (two s、1 H)、6.33 - 6.55 (m、3 H)、5.41 - 5.50 (m、1 H)、5.14、5.04 (two d、J = 7.2 Hz、1 H)、4.04 - 4.11 (m、1 H)、2.40 (s、1 H)、1.24 - 2.12 (m、14 H)。
202B(HCl塩): 1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 7.93 (s、1 H)、7.61 (d、J = 8.4 Hz、2 H)、7.39 (t、J = 7.6 Hz、1 H)、7.30 (t、J = 7.6 Hz、1 H)、7.12 (s、1 H)、6.43 (s、2 H)、6.31 (s、1 H)、5.43 - 5.46 (m、1 H)、4.98 (m、J = 7.8 Hz、1 H)、4.02 - 4.11 (m、1 H)、2.34 (s、1 H)、1.80 - 2.03 (m、9 H)、1.22 - 1.45 (m、5 H)。
実施例84: 化合物203の合成
化合物31(15mg、0.033mmol)のDCM氷***液(5mL)に、TFA(1mL)を添加した。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。残渣をプレHPLCで精製して、化合物203(TFA塩、4mg、収率:26%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.19 (s、1 H)、7.84 (s、1 H)、7.67 - 7.74 (m、1 H)、7.59 - 7.64 (m、1 H)、7.29 - 7.34 (m、1 H)、5.96、6.14 (two brs、1 H)、3.77 (brs、1 H)、3.57 - 3.59 (m、1 H)、2.59 - 2.63 (m、1 H)、2.25 (s、1 H)、1.71 - 2.11 (m、11 H)。
m/z: [M+H] +452
実施例85: 化合物204の合成
化合物204.2を、化合物2.1および60.1を出発物質として使用し、実施例1の化合物1.3に従って調製した。
ステップ1: 化合物204.3の合成
化合物204.2(100mg、0.221mmol)のDCM溶液(3mL)に、TFA(1mL)を加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次いで真空下で濃縮した。次いで、残渣にトルエン(1mL)を加え、再び真空下で濃縮して、化合物204.3(120mg、収率:94%)を白色固体として得た。
m/z: [M+H] +352
ステップ2: 化合物204.4の合成
化合物204.3(120mg、0.207mmol)およびTEA(105mg、1.04mmol)のジクロロメタン溶液(3mL)に塩化メタンスルホニル(47mg、0.41mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌し、次いで水(3mL)を加え反応を停止させた。有機相を分離した。水相をジクロロメタン(5mL×2)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣をプレTLC(5%メタノール/ジクロロメタン溶液)で精製し、化合物204.4(85mg、収率:96%)を白色固体として得た。
ステップ3: 化合物204の合成
化合物204.4(85mg、0.198mmol)のメタノール氷***液(5mL)に、NaBH4(16mg、0.423mmol)を加えた。得られた混合物を室温で15分間撹拌し、次いで水(0.5mL)を加え反応を停止させた。混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取TLC(7%メタノールのジクロロメタン溶液、0.1%NH3 .H2Oを含有)で精製して、化合物204(65mg、収率:76%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d): δ 8.09、8.42 (two s、1 H)、7.33 - 7.41 (m、2 H)、7.19 (brs、1 H)、6.96 - 7.02 (m、1 H)、5.71-5.73 (m、0.15 H)、5.48 (t、J = 4.9 Hz、0.85 H)、4.18 (br s、2 H)、3.46 (d、J = 9.2 Hz、1 H)、2.91 (s、3 H)、2.38 - 2.43 (m、1H)、2.25 (brs、1H)、1.93 - 2.06 (m、3H)、1.81 (t、J = 14.0 Hz、2 H)、1.56 - 1.72 (m、7H)。
m/z: [M+H] +432
実施例86: 化合物205および206の合成
化合物205および206を、化合物203および対応する塩化スルホニルを出発物質として使用し、実施例21の化合物45に従い調製した。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.17、9.12 (two s、1 H)、7.82 (s、1 H)、7.67 - 7.72 (m、1 H)、7.58 - 7.63 (m、1 H)、7.43 (brs、2 H)、7.33 (brs、4 H)、5.91、6.09 (two br s、1 H)、4.29 (s、2 H)、3.87 (br s、2 H)、3.39 - 3.41 (m、1 H)、2.50 - 2.54 (m、2 H)、1.30 - 2.11 (m、11 H)。
m/z: [M+H] +508
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.09、9.14 (two s、1 H)、7.81 - 7.88 (m、3 H)、7.55 - 7.72 (m、5 H)、7.29 - 7.35 (m、1 H)、5.89、6.05 (two br s、1 H)、4.19、4.22 (two br s、2 H)、3.37 (br s、1 H)、2.86 (d、J = 12.0 Hz、0.5 H)、2.40 - 2.46 (m、1.5 H)、1.32 - 2.21 (m、11 H)。
m/z: [M+H] +494
実施例87: 化合物207の合成
化合物207を、化合物203および対応する酸を出発物質として使用し、実施例31の化合物49に従い調製した。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.14、9.18 (two s、1 H)、7.83 (s、1 H)、7.59 - 7.72 (m、2 H)、7.28 - 7.33 (m、3 H)、7.04 - 7.08 (m、2 H)、5.92、6.09 (two br s、1H)、4.30 (br s、1 H)、3.75 (br s、2 H)、3.43 - 3.46 (m、1 H)、2.52 - 2.55 (m、1 H)、1.95 - 2.35 (m、3 H)、1.32 - 1.73 (m、10 H)。
m/z: [M+H] +490
実施例88: 化合物208の合成
化合物208を、化合物203および対応するイソシアネートを出発物質として使用し、実施例36の化合物54に従い調製した。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.25、9.14 (two s、1 H)、7.84 (s、1 H)、7.76 - 7.57 (m、2 H)、7.41 - 7.22 (m、5 H)、7.08 - 6.98 (m、1 H)、6.17 - 5.92 (m、1 H)、4.53 - 4.35 (m、2 H)、3.52 - 3.42 (m、1 H)、2.68 - 2.53 (m、1 H)、2.23 (br s、1 H)、2.14 - 2.02 (m、1 H)、1.96 - 1.85 (m、2 H)、1.82 - 1.48 (m、8 H)。
m/z: [M+H] +473
実施例89: 化合物209の合成
ステップ1: 化合物209.2の合成
化合物204.3(100mg、0.221mmol)、2-クロロベンゾ[d]オキサゾール(102mg、0.664mmol)およびDIPEA(143mg、1.11mmol)のDMF溶液(3mL)を、80℃で30分撹拌し、水(5mL)を加え反応を停止させ、混合物を酢酸エチル(5mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残渣を分取TLC(5%メタノールのジクロロメタン溶液)で精製して、化合物209.2(75mg、収率73%)を黄色固体として得た。
m/z: [M+H] +469
ステップ2: 化合物209の合成
化合物209.2(75mg、0.16mmol)のメタノール氷***液(5mL)に、NaBH4(10mg、0.264mmol)を加えた。得られた混合物を室温で5分間撹拌し、次いで水(0.5mL)を加え反応を停止させた。混合物を真空下で濃縮した。残渣を分取TLC(7%メタノールのジクロロメタン溶液)で精製し、化合物209(60mg、収率:80%)を白色固体として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3-d): δ 7.93 (br s、1 H)、7.32 - 7.40 (m、3 H)、7.15-7.26 (m、3 H)、6.93 - 7.04 (m、2 H)、5.68 (d、J = 9.4 Hz、0.2 H)、5.48 (t、J = 4.6 Hz、0.8 H)、5.32 (s、1 H)、4.61 (s、2 H)、3.37 - 3.49 (m、1 H)、1.63 - 2.49 (m、14 H)。
m/z: [M+H] +471
実施例90: 化合物210の合成
化合物210を、化合物204.3および2-クロロ-5-フェニルオキサゾールを出発物質として使用し、実施例89の化合物209に従い調製した。
1H NMR (400 MHz、MeOD-d4): δ 9.16、9.21 (two s、1H)、7.84 (s、1H)、7.68 - 7.73 (m、1H)、7.58 - 7.64 (m、3H)、7.41 - 7.45 (m、3H)、7.29 - 7.33 (m、2H)、5.95、6.13 (two brs、1H)、4.44、4.47 (two s、2H)、3.52 - 3.55 (m、1H)、2.62 - 2.66 (m、1H)、2.29 (brs、1H)、2.01 - 2.12 (m、3H)、1.73 - 1.93 (m、8H)。
m/z: [M+H] +497
実施例91: プロドラッグ(化合物300)の合成
ステップ1: 化合物300-1の合成
化合物1(250mg、0.75mmol)およびテラゾール(115mg、1.65mmol)のジクロロメタン溶液(10mL)に、0〜10℃でジベンジルジイソプロピルホスホラミダイト(285mg、0.83mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水を加え、ジクロロメタン(25mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(20mL)に溶解し、3-クロロペルオキシ安息香酸(324mg、1.88mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで飽和硫酸水素ナトリウム溶液(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 1:2)で精製し、化合物300-1(300mg、収率:66%)を白色固体として得た。
m/z: [M+H] +595
ステップ2: 化合物300-2の合成
化合物300-1(240mg、0.40mmol)のメタノール溶液(20mL)に、水酸化パラジウム(20mg、10%)を加えた。得られた混合物を水素(1気圧)下、室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタン= 10:1)で精製して化合物300-2(100mg、収率:100%)をオフホワイトの固体として得た。
m/z: [M+H] +415
ステップ3: 化合物300の合成
化合物300-2(100mg、0.24mmol)のメタノール溶液(5mL)に、水酸化ナトリウム溶液(4.8mL、0.1M)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで濃縮して、化合物300(110mg、収率:99%)をオフホワイトの固体として得た。
m/z: [M+2H-2Na] + 415
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 8.00 (s、1 H)、7.93 - 7.98 (m、2 H)、7.54 (d、J = 7.6 Hz、1 H)、7.30 - 7.34 (m、1 H)、7.20 - 7.22 (m、1 H)、7.08 (s、1 H)、6.02 (br s、1 H)、4.17 - 4.22 (m、1 H)、2.04 - 2.07 (m、1 H)、1.86 (br s、3 H)、1.65 - 1.70 (m、1 H)、1.44 - 1.58 (m、11 H)。
実施例92: プロドラッグ(化合物301)の合成
ステップ1: 化合物301-2および301-3の合成
化合物301-1を、化合物2.1および15.1を出発物質として使用し、実施例1の化合物1.3のステップ2に従い調製した。
化合物301-1(1.8g、立体異性体の混合物)をプレHPLC(分離法:K)により分離して、301-2(750mg、ピーク時間:6.1〜6.9分)および301-3 (690mg、ピーク時間:7.5〜8.4分)を白色固体として得た。
ステップ2: 化合物301-4の合成
化合物301-2(500mg、1.37mmol)およびテラゾール(210mg、3.01mmol)のDCM溶液(20mL)に、0℃〜10℃でジベンジルジイソプロピルホスホラミダイト(565mg、1.64mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水を加え、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解し、3-クロロペルオキシ安息香酸(324mg、1.88mmol)を加えた。得られた混合物を室温で3時間撹拌し、次いで飽和硫酸水素ナトリウム溶液(30mL)で希釈し、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 1:2)で精製して化合物301-4を得た:57%)を白色固体として得た。
m/z: [M+H] +627
ステップ3: 化合物301-5の合成
化合物301-4(490mg、0.78mmol)のメタノール(10mL)およびエタノール(20mL)の混合溶媒溶液に、NaBH4(40mg、1.56mmol)を添加した。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いでH2O(5mL)を加え反応を停止させ、有機相をDCM(20mL×3)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:メタノール= 15:1)で精製して、化合物301-5(480mg、収率98%)をオフホワイトの固体として得た。
m/z: [M+H] +601
ステップ4: 化合物301-6の合成
化合物301-5(200mg、0.32mmol)のメタノール溶液(20mL)に、湿性Pd/C(20mg、10%)を加えた。得られた混合物を水素(1気圧)下、室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタン=10:1)で精製して化合物301-6(100mg、収率:70%)をオフホワイトの固体として得た。
m/z: [M+H] +449
ステップ5: 化合物301の合成
化合物301-6(100mg、0.22mmol)のメタノール溶液(5mL)に、水酸化ナトリウム溶液(2.2mL、0.1M)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで濃縮して、化合物301(100mg、収率:97%)をオフホワイトの固体として得た。
m/z: [M+H-Na] +449
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6): δ 9.18 (s、1 H)、7.89 (s、1 H)、7.67 - 7.70 (m、1 H)、7.56 - 7.61 (m、1 H)、7.27 - 7.35 (m、1 H)、5.93 - 5.94 (m、1 H)、4.84 - 4.86 (m、1H)、4.18 - 4.19 (m、1 H)、3.13 - 3.15 (m、1 H)、2.42 - 2.44 (m、1 H)、1.92 - 2.04 (m、5 H)、1.41 - 1.53 (m、6 H)、1.31 - 1.36 (m、2 H)。
実施例93: プロドラッグ(化合物302)の合成
ステップ1: 化合物302-2の合成
化合物302-1を、化合物2.1および15.1を出発物質として使用し、実施例1の化合物1.2のステップ1に従い調製した。
化合物302-1(2.5g、4.11mmol)のDMF(35mL)およびTHF(35mL)の混合溶媒溶液に、NaH(60%w/w、411mg、10.3mmol)を少量ずつ加え、混合物を室温で30分間撹拌した後、混合物に4-メトキシベンジルクロリド(PMBCl)(962mg、6.17mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、H2O(100mL)を加えて反応を停止させ、有機相をDCM(200mL×3)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 2:1)で精製し、化合物302-2(2.1g、収率:70%)を白色固体として得た。
m/z: [M+H] +729
ステップ2: 化合物302-3の合成
化合物302-2(2.0g、2.74mmol)のメタノール溶液(25mL)に、酢酸(3.5mL)を添加した。得られた混合物を還流下で3時間撹拌し、次いで水(100mL)で希釈し、混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機相を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)およびブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 1:1)で精製し、化合物302-3(980mg、収率74%)を白色固体として得た。
m/z: [M+H] +333
ステップ3: 化合物302-4および302-5の合成
化合物302-3(980mg、2.02mmol)のメタノール(20mL)とエタノール(30mL)の混合溶媒溶液にNaBH4(91mg、4.04mmol)を加えた。得られた混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いでH2O(30mL)を加えて反応を停止させ、有機相をDCM(100mL)で抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(DCM:メタノール= 15:1)で精製し、粗化合物(立体異性体混合物)(960mg、収率97%)を得、次いで、プレHPLC(分離法:L)により分離し、302-4(360mg、ピーク時間:6.8〜7.6分)および302-5(390mg、ピーク時間:8.6〜9.4分)を白色固体として得た。
m/z: [M+H] +601
ステップ4: 化合物302-6の合成
化合物302-4(320mg、0.53mmol)およびテトラゾール(93.3mg、1.33mmol)のDCM溶液(22mL)に、0〜10℃でジベンジルジイソプロピルホスホラミダイト(200mg、0.58mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで水を加え、ジクロロメタン(50mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン(20mL)に溶解し、3-クロロペルオキシ安息香酸(136mg、0.78mmol)を加えた。得られた混合物を室温で2時間撹拌し、次いで飽和硫酸水素ナトリウム溶液(20mL)で希釈し、ジクロロメタン(30mL×3)で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル= 1:1)で精製し、化合物302-6(270mg、収率:68%)を白色固体として得た。
m/z: [M+H] +749
ステップ5: 化合物302-7の合成
化合物302-6(240mg、0.32mmol)のメタノール(25mL)溶液に、湿性Pd/C(24mg、10%)を加えた。得られた混合物を水素(1気圧)下、室温で一晩撹拌し、次いで濾過し、濾液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:メタン= 10:1)で精製し、化合物302-7(130mg、収率:90%)をオフホワイトの固体として得た。
m/z: [M+H] +449
ステップ6: 化合物302の合成
化合物302-7(130mg、0.29mmol)のメタノール溶液(5mL)に水酸化ナトリウム溶液(2.9mL、0.1M)を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌し、次いで濃縮し、化合物302(132mg、収率:97%)をオフホワイトの固体として得た。
m/z: [M+H-Na] +449
1H NMR (400 MHz、CD3OD-d): δ 9.24 (s、1 H)、7.68 (s、1 H)、7.63 - 7.65 (m、1 H)、7.54 - 7.60 (m、1 H)、7.24 - 7.28 (m、1 H)、6.41 - 6.44 (m、1 H)、4.38 - 4.41 (m、1H)、3.76 - 3.82 (m、1 H)、2.64 - 2.67 (m、1 H)、2.11 - 2.14 (m、1 H)、1.93 - 2.01 (m、3 H)、1.78 - 1.85 (m、3 H)、1.62 - 1.73 (m、4 H)、1.42 - 1.51 (m、3 H)。
生物学的アッセイ
実施例1: IDO1酵素アッセイ
本開示において、化合物の生物活性は、文献に報告された方法を用いてアッセイされた(Sono, M. et al J. Biol. Chem.1980, 255, 1339-45)。アッセイ原理は、組換えIDO1およびL-トリプトファン基質を用いるUV吸収に基づく。321nmにおけるUV吸収シグナルは、IDO1のN-ホルミルキヌレニン反応生成物の量と相関する。詳細な実験方法は次のとおりである:
本開示に記載の化合物を、10%DMSOで所定の濃度で溶解した。本開示における全ての反応は室温で行った。反応緩衝液(200μL)中の濃度が200nmになるように、ヒト組換えIDO1(BPS Bioscience)を加えた。この溶液はまた、500nMトリプトファン、アスコルビン酸(20mM)、メチレンブルー(10μM)、ヒドロキシペルオキシダーゼ(199ydroxyl peroxidase)(10g/mL)およびリン酸ナトリウム緩衝液Ph 6.5(100mM)を含有する。上記反応液(200μL)に10μLのテスト化合物溶液を加え、全反応ウエル中のDMSO最終濃度が0.5%になるようにした。%濃度は体積%であった。反応液の80分間のインキュベーション後、TECAN Infinite M1000プレートリーダーを用いてUV吸光度を測定した。ネガティブコントロール(ブランク)については、IDO1の代わりに10μlのアッセイ緩衝液を加えた。
全ての試薬(ヒト組換えIDO1を除く)は、Sigma Aldrich、MO、USAから購入した。
各化合物の存在下でのパーセント活性を以下の式に従って計算した: %活性= [(A- Ab)/(At - Ab)]×100、A=化合物の存在下での吸収シグナル、Ab=ブランクの吸収シグナル、At=化合物の非存在下での吸収シグナル。パーセント阻害は、以下の式に従って計算した: %阻害=100 - %活性。Graph Pad Prism(登録商標)4で非線形回帰を用いてIC50を計算した。
本開示における試験化合物のアッセイ結果、IC
50の範囲は以下の通りである:+は10〜100μMを示す、++は1-10μMを示す、+++は0.5〜1μMを示す、++++は0.1〜0.5μMを示す、+++++は<0.1μMを示す。
実施例2: HeLa細胞に基づくIDO1阻害アッセイ
HeLa細胞株をATCCから購入し、10%FBS、ペンステップ(100,000U/L)、非必須アミノ酸(0.1Mm)、ピルビン酸ナトリウム(1.0Mm)を添加したMEM/EBSS培地で培養した。細胞を37℃、95%湿度および5%CO2で培養した。トリプトファンからN-ホルミルキヌレニンを生成するIDO1を誘導するためにIFN-γを使用した。詳細な実験方法は以下のとおりである:
25,000個のHeLa細胞を96ウェルプレートに設置した。
各ウェルは100μLの培養培地を含み、続いてIFN-γおよび試験化合物を特定濃度(10μM〜1Nmの濃度範囲で、培養培地の最終容量が、200μLになるように)を加え、IFN-γをIDO1発現を誘導するために用いた。インキュベーション後、140μLの上清を96ウェルプレートに移した。6.1 N TCA(10μL)を加えた後、プレートを50℃で30分間連続してインキュベートし、IDOによって産生されたN-ホルミルキヌレニンをキヌレニンに加水分解した。次いで、反応溶液を2500rpmで10分間遠心分離して沈殿物を除去した。次いで、100μL/ウェルの上清を別の96ウェルプレートに移した。100μLの2%(w/v)4-N、N-ジメチルアミノベンズアルデヒド酢酸溶液を加え、室温で10分間インキュベートした。キヌレニン由来の黄色は、マイクロプレートリーダー(TECAN Infinite M1000 Pro)を用いて480nmでの吸光度を測定することによって記録した。
一連の濃度での試験化合物の%阻害は、0.5%DMSO(容量%)のブランク溶液と比較して試験試料中のキヌレニンの減少を基準とした。Graph Pad Prism(登録商標)4で非線形回帰を用いてIC50を計算した。
本開示における試験化合物のアッセイ結果、IC
50の範囲は以下の通りである:+は10〜100μMを示す、++は1-10μMを示す、+++は0.5〜1μMを示す、++++は0.1〜0.5μMを示す、+++++は<0.1μMを示す。
実施例3: 3点IDO1細胞アッセイ
3点HeLa細胞に基づくIDO1アッセイを実施するために、HeLa細胞を、1ウェルあたり25,000細胞で、100μLの増殖培地の96ウェルマイクロプレートに播種した。細胞を37℃および5%CO2で一晩インキュベートした。翌日、採集濃度100ng/mlのヒトIFN-γで、増殖培地中の1ウェルあたりそれぞれ10、100および1000nMの100μLに希釈したインヒビターを加えた。細胞をCO2インキュベータ内で37℃、18時間インキュベートした。翌日、140μLの培地を新しい96ウェルプレートに移し、10μLの6.1N TCAを加えた。プレートを50℃で30分間インキュベートして、IDO1によって産生されたN-ホルミルキヌレニンをキヌレニンに加水分解した。次いで、プレートを2500rpmで10分間遠心分離して沈殿物を除去した。1ウェルあたり100μlの上清を別の96ウェルプレートに移し、2%(w/v)4-(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒドの酢酸100μLと混合した。プレートを室温で10分間インキュベートし、キヌレニンに由来する黄色を、マイクロプレートリーダー(TECAN Infinite M1000 Pro)を用いて480nmの吸光度を測定することによって記録した。細胞に基づくアッセイを各濃度で3回実施した。吸光度データは、コンピュータソフトウェアGraphpad Prismを用いて分析した。化合物の非存在下および100ng/mlのIFN-γの存在下で、各データセットにおける吸光度(At)を100%と定義した。各データセットにおける培地ブランク(Ab)の吸光度を0%と定義した。各化合物の存在下での吸光度%を、以下の式に従って計算した: %吸光度=(A-Ab)/(At-Ab)、A=化合物およびIFN-γの存在下での吸光度、Ab=培地ブランクの吸光度、At=化合物の非存在下およびIFN-γの存在下における吸光度。化合物濃度に対する%吸光度の値を決定した。
以下の化合物阻害%値は、1000nMで50%より大きい:化合物5、6、12A、23B、18、27、31、35、45B、48A、50A、50B、51A、51B、54、56A、56B、61B、62A、62B、63、67A、75B、76、80、91A、98A、104、106A、109A、112A、114A、133、135B、137、142、143A、144B、145、146、147A、149、152、163B、164B、169B、170A-A、191A、191B、200A、201A、202A 、204、205、206、207および210。
以下の化合物阻害%値は、100nMで50%より大きい: 11B、19、29A、30、46A、46B、53A、53B、64、68、84A、89、93B、94A、95A、96A、105A、107A、110A、111A、122、127、131A、135A、136、151、153、163A、164A、166B、169A、192A、193Aおよび209。
以下の化合物阻害%値は、10nMで50%より大きい: 65、70A、75A、82A、83A、85Aおよび126。
実施例4: TDO2酵素アッセイ
TDO2酵素アッセイは、組換えTDO2およびL-トリプトファン基質を用いたUV吸収によって行った。321nmにおけるUV吸収シグナルは、TDO2のN-ホルミルキヌレニン反応生成物の量と相関する。化合物を10%DMSOで希釈し、5μLの希釈物を100μLの反応物に添加して、DMSOの最終濃度がすべての反応において0.5%になるようにした。全ての反応は室温で行った。TDO2アッセイにおける緩衝液中の100μL反応混合物は、50nM TDO2、指定量の阻害剤、200μMトリプトファン、および結合した反応成分を含有する。UV吸収シグナルを読み取る前に反応混合物を75分間インキュベートした。ネガティブコントロール(ブランク)については、TDO2の代わりに5μlのアッセイ緩衝液を添加した。
Tecan Infinite M1000プレートリーダーを用いて吸収シグナルを測定した。結合実験は各濃度で2回実施した。各化合物の存在下でのパーセント活性を以下の式に従って計算した: %活性=[(A- Ab)/(At - Ab)]×100、A=化合物の存在下での吸光度、Ab=ブランクの吸光度、At=化合物の非存在下における吸光度。パーセント阻害は、以下の式に従って計算した:%阻害=100 - %活性。Graph Pad Prism(登録商標)4で非線形回帰を用いてIC50を計算した。
本開示における試験化合物のアッセイ結果、IC
50の範囲は以下の通りである:+は10〜100μMを示す、++は1-10μMを示す、+++は0.5〜1μMを示す、++++は<0.5μMを示す。
Ref.AおよびRef.Bは、生物学的検定2および4においてポジティブコントロール化合物として使用され、化学名は以下の通りである:
Ref.A: (1R、4r)-4-((R)-2-((S)-6-フルオロ-5H-イミダゾ[5,1-a]イソインドール-5-イル)-1-ヒドロキシエチル)シクロヘキサノール
Ref.B: 4-アミノ-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-N'-ヒドロキシ-1,2,5-オキサジアゾール-3-カルボキシミドアミド
実施例5: 動物モデルアッセイ
メスマウス(C57BL/6、6-8週齢)を中国、上海、中国科学アカデミー上海研究所動物センターから購入した。マウスを無菌条件下で飼育し、オートクレーブしたげっ歯類の飼料および水を自由に摂取させた。各マウスに0.1mLのPBS中の結腸癌MC38細胞を右下腹部の上方に皮下注射した。腫瘍体積が40mm3に達したとき、マウスを初期腫瘍体積測定に基づいてランダムに選択し、ビヒクルまたは化合物23A-3のいずれかで処置した。腫瘍体積を電子デジタルカリパスで測定し、式の長さ(mm)×幅(mm)2/2を用いて計算し、mm3で表した。スチューデントt検定を用いて、観察された差異の統計的有意性を評価した。
結果を図1に示す。図1は、C57BL/6マウスにおける皮下MC38マウス結腸癌同系モデルの処置における単一薬剤としての本開示における化合物の結果を示し、ここで、ビヒクルまたは化合物23A-3のいずれかで処置したマウスの平均腫瘍体積を測定し、投与日に対してプロットした。