CN104860926B - 一种富马酸沃诺拉赞的制备方法 - Google Patents
一种富马酸沃诺拉赞的制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种药物化合物的制备，特别涉及一种抗胃酸药物富马酸沃诺拉赞的制备方法。该化合物的合成路线如下：
Description
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物的制备，特别涉及一种抗胃酸药物富马酸沃诺拉赞的制备方法。
背景技术：
富马酸沃诺拉赞，化学结构如下：
英文名:Vonoprazan fumarate(TAK-438)
化学名：5-(2-氟苯基)-N-甲基-1-(3-吡啶基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲胺富马酸盐该药属于钾离子竞争性酸阻滞剂(Potassium-competitive acid blocker,P-CAB)的新一类抑制剂，具有强劲、持久的胃酸分泌抑制作用，同时，在胃壁细胞胃酸分泌的最后一步中，通过抑制K对H,K—ATP酶(质子泵)的结合作用，对胃酸分泌也具有提前终止作用。
该药为日本武田公司开发，用于糜烂性食管炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、幽门螺杆菌根除等。
有关该药物的中国专利如下：
中国专利200680040789.7公开了以下富马酸沃诺拉赞的制备方法：
参考例63
5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛
于室温下，向5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(475mg)于四氢呋喃中的溶液(96mL)中加入氢化钠(60％于油中，503mg)，并将该混合物搅拌30分钟。滴加15-冠醚-5(2.77g)，并将该混合物搅拌30分钟。加入吡啶-3-磺酰氯盐酸盐(1.35g)，并将该混合物进一步搅拌3小时。将反应混合物用饱和盐水稀释，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，并减压浓缩。剩余物通过硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液：己烷-乙酸乙酯＝7∶3→2∶3)，并用二异丙基醚-乙酸乙酯(4∶1)结晶，得到标题化合物，其为无色结晶(收率680mg，82％)。
实施例8
1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(1.52g)溶解于甲醇(30ml)，于室温下加入40％的甲胺甲醇溶液(3.57g)，并将该混合物搅拌30分钟。于室温下加入硼氢化钠(523mg)，并将该混合物搅拌10分钟。加入1mol/L的盐酸(50mL)，并将该混合物搅拌5分钟。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，并将该混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并减压浓缩。剩余物通过碱性硅胶柱色谱进行纯化(洗脱液：乙酸乙酯-甲醇＝1∶0→7∶3)，得到标题化合物的游离盐，其为淡黄色油状物(收率1.30g)。将所得游离盐(750mg)溶解于乙酸乙酯(30ml)，于室温下滴加富马酸(278mg)于甲醇(3mL)中的溶液。搅拌30分钟之后，滤集所得到的结晶，并用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物，其为无色结晶(收率912mg，74％)。
上述公开的技术方案，其中需要滴加15-冠醚-5，同时使用色谱柱进行纯化，15-冠醚-5价格昂贵，操作复杂，色谱柱设备要求高成本高，不利于工业化，所得富马酸沃诺拉赞存在需要纯化和去除杂质等问题。
中国专利201080018114.9公开了以下富马酸沃诺拉赞的制备方法：
实施例4
5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛
将5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(5.00g，26.43mmol)、N，N-二甲基吡啶-4-胺(0.65g，5.29mmol)、二异丙基乙胺(4.78g，37.00mmol)及乙腈(18.5ml)加入四颈烧瓶中，而后加入吡啶-3-磺酰氯(5.63g，31.71mmol)在乙腈(5ml)中的溶液。进一步加入乙腈(1.5ml)，并将所述混合物在内部温度40-50℃搅拌1.5小时。将内部温度冷却到30℃，并逐滴加入水(15ml)。用0.5N盐酸将所述混合物pH值调整到4-5。加入标题化合物的种晶(2.5mg)，然后逐滴加入水(大约30ml)。在20-30℃的内部温度搅拌0.5小时之后，将内部温度冷却到0-10℃，然后将所述混合物搅拌1小时。通过过滤收集所沉淀的晶体，用冷的乙腈与水的混合溶液(1∶2，7.5ml)及水(7.5ml×2)洗涤，并在减压、50℃干燥直到达到恒重从而得到标题化合物(7.57g，收率86.7％)。
实施例5
1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐向经氮气吹扫的烧瓶中加入N，N-二甲基乙酰胺(108ml)及硼氢化钠(3.06g，81.74mmol)，并将所述混合物溶解(溶液A)。向另一个经氮气吹扫的烧瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(60.00g，181.64mmol)及甲醇(300ml)，然后在室温逐滴加入40％甲胺在甲醇中的溶液(18.34g，236.13mmol)。将所述混合物在内部温度20-30℃进一步搅拌30分钟。将内部温度冷却到-10℃，然后在内部温度不超过0℃逐滴加入先前制备的溶液A。加入N，N-二甲基乙酰胺(12ml)，然后将所述混合物在内部温度-10-0℃搅拌1小时。在内部温度不超过20℃逐滴加入1N HCl(360ml)，并将所述混合物在内部温度10-20℃搅拌30分钟。加入12.5％氨水(240ml)、乙酸乙酯(600ml)及水(180ml)，然后分配所述混合物。将水(240ml)及乙酸乙酯(360ml)加至所述水层并再次萃取所述混合物。合并所述有机层并用5％盐水(360ml)洗涤两次。将所述有机层浓缩到大约253g，并加入N，N-二甲基乙酰胺(480ml)。将所述混合物加热到内 部温度50℃，并加入富马酸(21.08g，181.64mmol)。将所述混合物在内部温度50℃搅拌30分钟，冷却，然后在室温搅拌1小时。将所沉淀的晶体过滤，先用乙酸乙酯与N，N-二甲基乙酰胺的混合溶液(1∶2，90ml)洗涤，然后用乙酸乙酯(120ml)洗涤，并在减压、50℃干燥从而得到粗产物(62.73g)。
将以上得到的粗产物(55.00g)悬浮在甲醇与水的混合溶液(7∶3，550ml)中，并在内部温度60-65℃溶解。加入活性碳S HIRASAGI A(注册商标，2.75g)，并将所述混合物搅拌10分钟，过滤，然后用甲醇与水的混合溶液(7∶3，110ml)洗涤。将所合并的滤液加热到内部温度大约55℃，冷却到室温，并在内部温度0-10℃进一步搅拌1小时。将所沉淀的晶体过滤，用甲醇与水的混合溶液(1∶1，110ml)洗涤，并在减压、50℃干燥从而得到标题化合物(47.50g，收率64.6％)。
实施例6
1-[5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基]-N-甲基甲胺富马酸盐
将N，N-二甲基乙酰胺(18ml)及硼氢化钠(0.52g，13.6mmol)加入经氮气吹扫的烧瓶中，并将所述混合物溶解(溶液A)。在另一个经氮气吹扫的烧瓶中加入5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(10.0g，30.3mmol)及甲醇(50ml)，然后在室温逐滴加入40％甲胺在甲醇中的溶液(3.06g，39.4mmol)，并将所述混合物在内部温度20-30℃进一步搅拌30分钟。将内部温度降低到5℃，并在内部温度不超过0-10℃逐滴加入先前制备的溶液A。加入N，N-二甲基乙酰胺(2ml)，并将所述混合物在内部温度0-10℃搅拌1小时。在内部温度不超过20℃逐滴加入1N HCl(70ml)，并将所述混合物在内部温度15-25℃搅拌30分钟。加入12.5％氨水(60ml)及乙酸乙酯(100ml)从而分配所述混合物。将5％盐水(50ml)及乙酸乙酯(50ml)加至所述水层中并再次萃取所述混合物。合并所述有机层并用5％盐水(60ml)洗涤两次。将所述有机层浓缩到大约25ml，加入乙酸乙酯(70ml)，并将所述混合物再次浓缩到大约38.0ml。加入N，N-二甲基乙酰胺(60ml)，将所述混合物加热到内部温度45℃，并加入富马酸(3.51g，30.3mmol)。在内部温度40-50℃搅拌30分钟之后，逐滴加入乙酸乙酯(30ml)，并将所述混合物在内部温度40-50℃搅拌30分钟。将所述反应混合物冷却，并在室温搅拌1小时。通过过滤收集所沉淀的晶体，并用乙酸乙酯与N，N-二甲基乙酰胺的混 合溶液(1∶1，15ml)洗涤，然后用乙酸乙酯(30ml)洗涤从而得到粗产物(湿产物)。将以上得到的粗产物(湿产物)悬浮在甲醇与水的混合溶液(1∶1，100ml)中，并在内部温度60-70℃溶解。加入活性碳SHIRASAGIA(注册商标，0.30g)，并将所述混合物搅拌10分钟，过滤，然后用甲醇与水的混合溶液(1∶1，20ml)洗涤。将所合并的滤液在内部温度大约55-65℃再次溶解，冷却到室温，并在内部温度0-10℃进一步搅拌1小时。通过过滤收集所沉淀的晶体，用甲醇与水的混合溶液(1∶1，20ml)洗涤，并在减压、50℃干燥从而得到标题化合物(10.07g，收率72.1％)。
该制备方法的缺点在于：得到的富马酸沃诺拉赞纯度不高，其中的杂质包括N，N-二甲基乙酰胺，5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛以及吡啶-3-磺酰氯，特别是5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛和吡啶-3-磺酰氯的含量偏高，并且难以去除，采用上述现有技术所得富马酸沃诺拉赞含量虽可大于98.5％，但其中上述两个相关杂质的含量大于0.3％，影响了产品的质量，为达到更高标准要求，本发明进行了方法上的改进。
发明内容：
为克服现有技术的缺陷，本发明对现有技术进行了改进，提出了以下技术方案。本发明提供一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，合成路线如下：
本发明的制备方法，其特征在于，步骤如下：
步骤1
将5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲醛，4-二甲氨基吡啶、三乙胺和乙腈加入反应器，室温搅拌；加入溶于乙腈的吡啶-3-磺酰氯；加热到45℃反应；冷却至室温，加入水，用盐酸将反应液的ph值调节到4-5，室温搅拌半小时；冷却至0-5℃搅拌1小时；过滤，滤饼用乙腈：水洗涤，再用水洗涤，干燥得到5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)吡咯-3-甲醛；
步骤2
将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)吡咯-3-甲醛溶于甲醇；室温下搅拌，将溶于甲醇的甲胺溶液加入反应体系，室温搅拌1小时；将氰基硼氢化钠加入，室温搅拌2小时；加入盐酸搅拌；用碱调节PH到9-10；加入乙酸乙酯，搅拌分层；分出水相，加乙酸乙酯搅拌分层；合并有机相，加饱和食盐水搅拌分层；有机相旋干，再加入乙酸乙酯旋干带水2次；剩余物加入无水乙醇，加热至45℃；将富马酸加入，45℃搅拌1小时；降至室温搅拌2小时，析晶；过滤，滤饼用无水乙醇淋洗，真空干燥得到富马酸沃诺拉赞粗品；
步骤3：
将富马酸沃诺拉赞粗品加入异丙醇和二氯甲烷＝2：1(v/v)的混合溶剂，加入活性炭，加热回流1小时，趁热过滤掉活性炭，搅拌12小时，析出结晶，抽滤后得到结晶，用异丙醇洗涤两次，干燥后即得富马酸沃诺拉赞纯品。
优选的本发明的制备方法，步骤如下：
步骤1，
5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲醛10g、4-二甲氨基吡啶1.3g、三乙胺7.5g和乙腈(40ml)加入反应瓶，室温搅拌；吡啶-3-磺酰氯11.3g和乙腈(10ml)，滴入反应瓶；加 热到45℃反应1.5小时；冷却至25℃，加入水(30ml)；用浓盐酸将体系ph值调节到4-5，在25℃搅拌半小时；冷却至0-5℃搅拌1小时；过滤，滤饼用乙腈：水(1:2)30ml淋洗，再用水(20ml)淋洗2次，50℃真空干燥，得到5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)吡咯-3-甲醛15g；
步骤2
将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)吡咯-3-甲醛10g溶于甲醇(70ml)；氮气保护搅拌室温下，将甲胺甲醇溶液(15g，30％计)滴加入反应体系，滴毕室温搅拌1小时；室温下，将氰基硼氢化钠(1.52g)分批加入，加毕室温搅拌2小时；将1N盐酸(100ml)滴入反应体系，室温搅拌5分钟；用NaOH水溶液调节PH到9-10；加入乙酸乙酯(50ml)，搅拌分层；分出水相，加乙酸乙酯(50ml)搅拌分层；合并有机相，加饱和食盐水(60ml)，搅拌分层；有机相旋干，再加入乙酸乙酯(20ml)旋干带水2次；剩余物加入无水乙醇(120ml)，加热至45℃；将富马酸(5.28g)加入，45℃搅拌1小时；降至室温搅拌2小时，析晶；过滤，滤饼用无水乙醇(30ml)淋洗，真空干燥得到富马酸沃诺拉赞成品7.3g；
步骤3：
将富马酸沃诺拉赞粗品5g加入30ml的异丙醇和二氯甲烷＝2：1(v/v)的混合溶剂，加入1g的活性炭，加热回流1小时，趁热过滤掉活性炭，搅拌12小时，析出结晶，抽滤后得到结晶，用20ml异丙醇洗涤两次，干燥后即得富马酸沃诺拉赞纯品4.5g。
经过检测，本发明得到的富马酸沃诺拉赞纯品含量在99.50％以上，其中每个相关杂质的含量小于0.1％。
本发明的重点在于富马酸沃诺拉赞的精制步骤，得到的纯化的富马酸沃诺拉赞原料，杂质含量少，稳定性好，副作用小，这主要取决于精制过程中溶剂的使用，本发明采用5倍量异丙醇和二氯甲烷＝2：1(v/v)的混合溶剂作为重结晶溶剂重结晶一次，即可获得优良的技术效果是经过筛选获得的，筛选过程如下：
合成的富马酸沃诺拉赞粗产品分别采用下列不同的溶剂处理后，各样品中杂质的含量见表1，重结晶的步骤方法和本发明步骤3相同，
表1 富马酸沃诺拉赞粗产品用不同溶剂重结晶后各样品中杂质的含量
| 溶剂 | 总杂质(％) |
| 甲醇 | 0.80 |
| 乙醇 | 1.05 |
| 二氯甲烷 | 0.72 |
| 异丙醇 | 0.74 |
| 丙酮 | 0.92 |
| 乙酸乙酯 | 0.89 |
| 苯 | 0.86 |
| 乙腈 | 0.88 |
| 异丙醇：二氯甲烷(1:1) | 0.71 |
| 异丙醇：二氯甲烷(1:2) | 0.73 |
| 异丙醇：二氯甲烷(1:4) | 0.70 |
| 异丙醇：二氯甲烷(2:1) | 0.63 |
| 异丙醇：二氯甲烷(4:1) | 0.78 |
以下通过实验数据，进一步说明本发明：
表2 对本发明和现有技术得到的富马酸沃诺拉赞纯品进行HPLC分析，纯度及杂质含量％如下：
| 现有技术以50％甲醇作为重结晶溶剂 | 本发明 | |
| 富马酸沃诺拉赞纯度 | 99.03 | 99.55 |
| 杂质1吡啶-3-磺酰氯 | 0.35 | 0.09 |
| 杂质2 | 0.23 | 0.08 |
| 杂质3 | 0.30 | 0.07 |
表3 对本发明的富马酸沃诺拉赞纯品和现有技术得到的富马酸沃诺拉赞纯品进行加速稳定性(40℃放置)比较，结果如下：
从试验数据看，本发明的富马酸沃诺拉赞纯品更加稳定，降解速度慢。
具体实施方式：
以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。
实施例1
富马酸沃诺拉赞的制备
步骤1，
5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲醛10g、4-二甲氨基吡啶1.3g、三乙胺7.5g和乙腈(40ml)加入反应瓶，室温搅拌；吡啶-3-磺酰氯11.3g和乙腈(10ml)，滴入反应瓶；加热到45℃反应1.5小时；冷却至25℃，加入水(30ml)；用浓盐酸将体系ph值调节到4-5，在25℃搅拌半小时；冷却至0-5℃搅拌1小时；过滤，滤饼用乙腈：水(1:2)30ml淋洗，再用水(20ml)淋洗2次，50℃真空干燥，得到5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)吡咯-3-甲醛15g；
步骤2
将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)吡咯-3-甲醛10g溶于甲醇(70ml)；氮气保护搅拌室温下，将甲胺甲醇溶液(15g，30％计)滴加入反应体系，滴毕室温搅拌1小时；室温下，将氰基硼氢化钠(1.52g)分批加入，加毕室温搅拌2小时；将1N盐酸(100ml)滴入反应体系，室温搅拌5分钟；用NaOH水溶液调节PH到9-10；加入乙酸乙酯(50ml)，搅拌分层；分出水相，加乙酸乙酯(50ml)搅拌分层；合并有机相，加饱和食盐水(60ml)，搅拌分层；有机相旋干，再加入乙酸乙酯(20ml)旋干带水2次；剩余物加入无水乙醇(120ml)，加热至45℃；将富马酸(5.28g)加入，45℃搅拌1小时；降至室温搅拌2小时，析晶；过滤，滤饼用无水乙醇(30ml)淋洗，真空干燥得到富马酸沃诺拉赞成品7.3g。
步骤3：
将富马酸沃诺拉赞粗品5g加入30ml的异丙醇和二氯甲烷＝2：1(v/v)的混合溶剂，加入1g的活性炭，加热回流1小时，趁热过滤掉活性炭，搅拌12小时，析出结晶，抽滤后得到结晶，用20ml异丙醇洗涤两次，干燥后即得富马酸沃诺拉赞纯品4.5g。
Claims (1)
1.一种富马酸沃诺拉赞的制备方法，其特征在于，所述方法步骤如下：
步骤1，
5-(2-氟苯基)吡咯-3-甲醛10g、4-二甲氨基吡啶1.3g、三乙胺7.5g和40ml乙腈加入反应瓶，室温搅拌；吡啶-3-磺酰氯11.3g和10ml乙腈，滴入反应瓶；加热到45℃反应1.5小时；冷却至25℃，加入30ml水；用浓盐酸将体系pH值调节到4-5，在25℃搅拌半小时；冷却至0-5℃搅拌1小时；过滤，滤饼用30ml乙腈：水＝1:2淋洗，再用20ml水淋洗2次，50℃真空干燥，得到5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)吡咯-3-甲醛15g；
步骤2，
将5-(2-氟苯基)-1-(吡啶-3-磺酰基)吡咯-3-甲醛10g溶于70ml甲醇；氮气保护搅拌室温下，将30％甲胺甲醇溶液15g滴加入反应体系，滴毕室温搅拌1小时；室温下，将1.52g氰基硼氢化钠分批加入，加毕室温搅拌2小时；将100ml 1N盐酸滴入反应体系，室温搅拌5分钟；用NaOH水溶液调节pH到9-10；加入50ml乙酸乙酯，搅拌分层；分出水相，加50ml乙酸乙酯搅拌分层；合并有机相，加60ml饱和食盐水，搅拌分层；有机相旋干，再加入20ml乙酸乙酯旋干带水2次；剩余物加入120ml无水乙醇，加热至45℃；将5.28g富马酸加入，45℃搅拌1小时；降至室温搅拌2小时，析晶；过滤，滤饼用30ml无水乙醇淋洗，真空干燥得到富马酸沃诺拉赞成品7.3g；
步骤3，
将富马酸沃诺拉赞粗品5g加入30ml的异丙醇和二氯甲烷＝2：1(v/v)的混合溶剂，加入1g的活性炭，加热回流1小时，趁热过滤掉活性炭，搅拌12小时，析出结晶，抽滤后得到结晶，用20ml异丙醇洗涤两次，干燥后即得富马酸沃诺拉赞纯品4.5g。
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