CN105732990A - 一种开环聚合制备含硒可降解聚合物的方法及其在水凝胶的应用 - Google Patents

一种开环聚合制备含硒可降解聚合物的方法及其在水凝胶的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及生物医用高分子材料技术领域，具体是一种开环聚合制备含硒可降解两亲性共聚物的方法及其在水凝胶的应用，该聚合物是以含硒小分子为引发剂合成的BAB类三嵌段共聚物，所述疏水性A聚合物嵌段由可生物降解的聚己内酯构成，所述亲水性B聚合物嵌段由聚乙二醉单甲醚组成；一定浓度的聚合物水溶液在室温或室温以下是液体，而在人体温度下则以稳定的凝胶形式存在，具有可注射性。本发明优点在于，其制备方法采用开环聚合，具有聚合可控、所得产物分子结构准确和分子量分布可控等的特点；制备的聚合物具有温度和氧化还原多重刺激响应性，使得该物理水凝胶在药物载体方面有广泛应用性。

Description

一种开环聚合制备含硒可降解聚合物的方法及其在水凝胶的应用
技术领域
本发明涉及生物医用高分子材料技术领域，具体地说，是一种开环聚合制备含硒可降解聚合物的方法及其在水凝胶的应用
背景技术
在现代工业化国家中，癌症成为仅次于心血管病的人类第二大杀手。在传统的癌症治疗中，普遍使用的小分子药物存在很大的毒副作用，也不能实现可控的有效释放等。原位水凝胶作为一种局部化疗药物载体，室温下是可注射的流动液体，可方便混入药物，注射到体内后在注射位置迅速形成半固体的药物储库，持续缓慢的释放抗癌药物。
硒是人体必须的微量元素，由于硒键的键能较低，键比较活泼，使得含硒聚合物具有很多独特和优异的性能。近几年，张希院士课题组开展的研究表明含硒聚合物具有十分敏感的氧化还原响应性，有望成为新型的多重响应性的生物材料(Ma,NingLi,YingXu,HuapingWang,ZhiqiangZhang,Xi.JournaloftheAmericanChemicalSociety.2009,2(132)：442-443，Cao,Wei.Zhang,Xiaoli.Miao,Xiaoming.Yang,Zhimou.Xu,Huaping.AngewandteChemie.2013,24(125):6353-6357)。金勇课题组制得了主链含单个双硒的两亲性嵌段聚合物PNH-SeSe，聚合物在加热条件下形成水凝胶，加入浓度为0.5％wtH2O2后-SeSe-键被断裂形成硒酸，凝胶状态被破坏，说明了双硒键具有氧化响应性(XinfengCheng,YongJin,TongbingSun.RSCAdv.,2015,5,4162–4170)。
中国专利文献CN102061078A公开了一种聚合物纳米水凝胶，其聚合物基质包括亲水链段和嵌段共聚物，所述亲水链段通过二硒键与所述嵌段共聚物链接，所述嵌段共聚物通过二硒键分子内交联。中国专利文献CN105287362A公开了一类含硒或碲的热致水凝胶及其制备方法与应用，热致水凝胶由含硒或碲的两亲性嵌段共聚物和溶媒共同组成，其水体系能够随温度升高发生热致凝胶化的相转变，自发形成物理水凝胶；其中含硒或碲的两亲性嵌段共聚物由含硒或含碲小分子与两亲性嵌段共聚物通过共价键键合得到。该热致水凝胶能够与铂类药物发生配位作用得到长效的铂类药物凝胶缓释制剂。
但这些含硒聚合物结构可控性较差，分子量和分子量分布不易控制。并且，从文献报道来看，目前研究的含硒高分子大多都是主链不可降解的。
基于以上信息，本发明设计通过开环聚合制备含硒两亲性聚合物，该聚合物具有结构可控、主链可降解、氧化还原双重响应性等特点，能应用在水凝胶上作为药物载体，这也将会是对于药物传递领域的一次很好探索。
发明内容
本发明的目的在于提供一种通过开环聚合制备含硒可降解聚合物的方法；同时，提供基于上述可降解的两亲性聚合物在水凝胶方面的应用。
本发明的第一方面，提供一种含硒可降解聚合物，所述的含硒可降解聚合物是BAB类两亲性三嵌段共聚物，其中疏水性嵌段(A)由可生物降解的聚己内酯构成，亲水性嵌段(B)由聚乙二醇单甲醚构成；所述的含硒可降解聚合物的结构式如下所示：
其中：x为5～30的整数，y为5～113的整数。
其中，疏水嵌段的重量百分比为25-85％，优选为45％-70％；亲水嵌段的重量百分比为15-75％，优选为30％-55％，分子量的大小或嵌段比例可通过投料比来控制。
所述的含硒可降解聚合物主链中含有双硒键，其具有氧化还原响应性，在氧化条件下双硒键会被氧化成***，还原条件下双硒键会被还原成硒醇。
本发明的第二方面，提供一种开环聚合制备上述含硒可降解聚合物的方法，具体是以端基为羟基的含硒小分子作为引发剂，在惰性气体保护下，ε-己内酯(CL)开环聚合得到含硒聚己内酯，成为聚合物的疏水链段(A)，接着通过丁二酸酐修饰成末端带羧基的聚己内酯，最后通过亲水链段(B)聚乙二醇单甲醚(mPEG)封端，得到所述的三嵌段共聚物。
所述的含硒小分子是中间为双硒键的二元醇，碳原子个数为2-32。优选双硒乙醇(HOCH2CH2SeSeCH2CH2OH)。
所述的ε-己内酯开环聚合时采用的催化剂为异辛酸亚锡。
上述含硒聚己内酯合成方法中，所述的己内酯的聚合方法为开环聚合，开环聚合的条件为：反应在无水无氧环境中进行，反应体系真空度在0.1MPa以下；催化剂使用异辛酸亚锡，含量为单体的0.005-0.5wt％，优选含量为0.01-0.2wt％；含硒小分子引发己内酯反应温度为30-70℃，优选温度为35-55℃。聚合反应温度为60-200℃，优选温度为80-160℃，最佳反应温度为110-140℃；聚合反应时间为4-48小时，优选时间为6-36小时，最佳时间为10-24小时。
上述聚合结束后，反应得到的聚合物先用二氯甲烷溶解，然后在大量冰冻***中沉淀，以除去未反应的单体和催化剂，过滤，在真空烘箱中干燥。
本发明的第三方面，提供一种含硒嵌段共聚物水凝胶，包括上述的含硒可降解聚合物和水相。将聚合物和水相混合配制成不同浓度的水溶液，所述的水相为纯水、生理盐水、缓冲液、动植物或人体体液，或不以有机溶剂为主体的介质。
所述的含硒嵌段共聚物水凝胶的溶液态是通过将所述的含硒可降解聚合物和水相混合后，在60℃下溶解、冰水浴中淬灭，搅拌均匀，然后放置在4℃的冰箱。
所述的含硒可降解聚合物，其溶液只有在合适的浓度下才能显示出明显的溶胶-凝胶转变。当浓度太低时，其溶液随温度升高只发生溶液-沉淀转变，在人体温度下不会出现凝胶态；当浓度太高时，其溶液在室温或室温以下即以凝胶态的形式存在，不利于药物的装载。因此，作为可注射载药水凝胶来使用时，共聚物的浓度应当为5-50wt％，优选为10-40wt％。
所述的含硒嵌段共聚物水凝胶在室温或室温以下为可流动的液体，而在人体温度下则以稳定的凝胶形式存在，具有可注射性。
所述的水凝胶可以通过调节聚合物浓度来实现不同的达到溶胶-凝胶转变温度，特别的，控制聚合物溶液浓度使其能在人体温度37℃时形成水凝胶。
本发明的第四方面，提供上述的含硒嵌段共聚物水凝胶作为药物载体在制备药物释放体系中的应用。本发明中，还提供一种药物释放体系，所述的药物释放体系包括上述的含硒嵌段共聚物水凝胶和抗肿瘤药物。
所述药物释放体系中的抗肿瘤药物为疏水性抗肿瘤药物，如阿霉素、紫杉醇、喜树碱等，疏水性抗肿瘤药物在药物释放体系中的含量为0.01％-20％。
所述的药物载体载药条件为：将聚合物和磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.4)混合后得到溶液态，再加入0.05-10mg抗肿瘤药物，磁力搅拌使药物和聚合物溶液混合均匀，即得物理抗肿瘤药物的聚合物水溶液。
释药的条件为：将负载了抗肿瘤药物的聚合物溶液放置37℃的恒温振荡箱中形成水凝胶，加入10-20mL预先放入37℃恒温振荡箱中的含不同溶度GSH的磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.4)，震荡速度为100r/min，即刻开始计时释药。间隔不同时间取出4-10mL释药的缓冲溶液，同时补充相同量的新鲜缓冲溶液。
本发明优点在于：
1、本发明采用开环聚合的方法制备两亲性聚合物嵌段共聚物，具有聚合可控，所得产物分子结构准确，分子量和分子量分布可控等优点；
2、本发明中以含硒小分子作为引发剂将双硒键引入聚合物主链中，制备的聚合物具有温度和氧化还原双重刺激响应；
3、本发明将含硒两亲性聚合物与水相混合，在室温下或室温以下处于可流动的溶胶态，具有可注射性，通过调节亲疏水嵌段的比例能在人体温度37℃时形成水凝胶，是一种可应用于药物输送水凝胶材料。
附图说明
图1为含硒两亲性嵌段共聚物的核磁共振谱图。
图2为不同浓度嵌段共聚物水溶液的转变相图。
图3为嵌段共聚物水溶液的流变图。
图4为负载阿霉素的水凝胶在不同浓度GSH磷酸缓冲溶液中的累积释放百分含量曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明提供的具体实施方式作详细说明。
实施例1
步骤1双硒乙醇的制备
在500mL的反应瓶中加入0.35g硼氢化钠(NaBH4)和150mL去离子水，搅拌均匀，称取0.35g硒粉(Se)加入上述溶液中，室温反应10min，再加入0.35g硒粉，油浴加热到80℃反应3小时。在氩气保护下加入溶有1.1074g2-溴化醇(HOCH2CH2Br)的四氢呋喃(THF)溶液，反应6小时。将反应液过滤，滤液用二氯甲烷萃取3次，加入无水硫酸镁干燥过夜,通过柱层析分离得到双硒乙醇(HOCH2CH2SeSeCH2CH2OH)。
步骤2聚己内酯-co-SeSe–co-聚己内酯(PCLn-SeSe-PCLn)的合成
氩气保护下，在预先烤管三次的25mL聚合管中加入0.75g己内酯(CL)和0.196g引发剂双硒乙醇(HOCH2CH2SeSeCH2CH2OH)，通过控制HOCH2CH2SeSeCH2CH2OH与CL的比例得到不同分子量的PCLn-SeSe-PCLn，真空下反应3个小时。然后加入异辛酸亚锡甲苯溶液，油浴升至115℃。反应完毕后，将初产物在冰无水***中沉降，真空干燥。产率约为95％。
步骤3羧基化共聚物的合成
称取0.89gPCLn-SeSe-PCLn和过量的丁二酸酐加入25ml聚合瓶，加入THF溶解，磁力搅拌使其充分溶解后加入2m1三乙胺，25℃反应48h。反应结束后，在冰无水***中沉降，过滤，真空干燥得到HOOC-PCLn-SeSe-PCLn-COOH，产率约为90％。
步骤4mPEG12PCLn-SeSe-PCLnmPEG12的合成
称取0.87gHOOC-PCLn-SeSe-PCLn-COOH和二环己基碳二亚胺(DCC)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)于25ml的反应瓶中，加入5mL二氯甲烷溶解。称取mPEG12溶解于2mL二氯甲烷，加入到上述混合溶液中，25℃反应48h。在冰无水***中沉降3次，过滤，真空干燥得到mPEG12PCLn-SeSe-PCLnmPEG12，产率约为70％。图1为mPEG12PCLn-SeSe-PCLnmPEG12的核磁共振谱图。
实施例2
mPEG12PCLn-SeSe-PCLnmPEG12三嵌段共聚物的热转变性能
在不同的浓度下测定实施例1中含硒聚合物水溶液的溶胶-凝胶转变行为。配制不同浓度的聚合物水溶液，在60℃水浴中稳定10min，在冰水浴中淬冷，搅拌均匀。置于10℃的恒温水浴锅中，保持30min，缓慢升温，观察其在10-50℃之间的粘度变化。每两次升温间隔为1℃，每个温度保持15min，而后翻转试管倒置30s，观察试管中液体是否出现流动现象，如果30s内试管中液体不流动，则认为发生了sol-gel相转变。图2为由小瓶倒置法测出的溶胶-凝胶相转变温度图。
实施例3
聚合物水溶液发生相转变时，在流变学中可以观察到储能模量与损耗模量随温度的变化，能对水凝胶的温敏特性和机械性能进行详细的描述。采用变温模式，形变为1％，交变应力为1Hz，升温速率为1℃·min-1，温度范围为15℃-60℃，在这样的测试条件下用旋转流变仪来表征实施例2中配置好的聚合物水溶液随温度变化的流变性能。图3为嵌段共聚物水溶液的流变图。
实施例4
mPEG12CLn-SeSe-CLnmPEG12三嵌段共聚物的氧化还原响应性
将装有1mL聚合物溶液的小瓶放置于震荡速度为100r/min的37℃恒温振荡箱中，5min后可以看到呈现凝胶态，此时分别加入2mlH2O2和GSH，温度维持在37℃12h，观察凝胶状态变化。12h之后，无论加入H2O2还是GSH，聚合物溶液的凝胶态被破坏，在宏观状态上说明了聚合物具有氧化还原响应性。
实施例5
负载阿霉素mPEG12CLn-SeSe-CLnmPEG12聚合物水凝胶的释放行为
取0.1克实施例1中合成的mPEG12CLn-SeSe-CLnmPEG12聚合物加入磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.4)配置成浓度为20wt％的聚合物水溶液，高低温处理，搅拌，然后加入3毫克盐酸阿霉素，充分搅拌均匀，将负载了盐酸阿霉素的聚合物溶液放置37℃的恒温振荡箱中，并放置30min使凝胶状态稳定，加入10mL预先放入37℃恒温振荡箱中的GSH磷酸盐缓冲溶液(pH＝7.4)，震荡速度为100r/min，即刻开始计时释药。间隔不同时间取出4mL释药的缓冲溶液，同时补充4mL新鲜缓冲溶液，用紫外分光光度计测定其中阿霉素的含量。图4为负载盐酸阿霉素的水凝胶在GSH磷酸缓冲溶液中的累积释放百分含量曲线。
以上已对本发明创造的较佳实施例进行了具体说明，但本发明创造并不限于所述实施例，熟悉本领域的技术人员在不违背本发明创造精神的前提下还可做出种种的等同的变型或替换，这些等同的变型或替换均包含在本申请权利要求所限定的范围内。

Claims (11)

1.一种含硒可降解聚合物，其特征在于，所述的含硒可降解聚合物是BAB类两亲性三嵌段共聚物，其中疏水性嵌段(A)由可生物降解的聚己内酯构成，亲水性嵌段(B)由聚乙二醇单甲醚构成；所述的含硒可降解聚合物的结构式如下所示：
其中：x为5～30的整数，y为5～113的整数。
2.根据权利要求1所述的含硒可降解聚合物，其特征在于，所述的含硒可降解聚合物中疏水性嵌段的重量百分比为25-85％，亲水性嵌段的重量百分比为15-75％。
3.根据权利要求1所述的含硒可降解聚合物，其特征在于，所述的含硒可降解聚合物主链中含有双硒键，其具有氧化还原响应性。
4.根据权利要求1所述的含硒可降解聚合物的制备方法，其特征在于，聚合物采用开环聚合的方法制备，具体是以端基为羟基的含硒小分子作为引发剂，在惰性气体保护下，ε-己内酯开环聚合得到含硒聚己内酯，接着通过丁二酸酐修饰成末端带羧基的聚己内酯，最后通过聚乙二醇单甲醚封端，得到所述的三嵌段共聚物。
5.根据权利要求4所述的含硒可降解聚合物的制备方法，其特征在于，所述的含硒小分子是中间为双硒键的二元醇，碳原子个数为2-32。
6.根据权利要求4所述的含硒可降解聚合物的制备方法，其特征在于，所述的制备方法在无水无氧环境中进行；所述的ε-己内酯开环聚合时采用的催化剂为异辛酸亚锡。
7.一种含硒嵌段共聚物水凝胶，其特征在于，包括权利要求1所述的含硒可降解聚合物和水相，所述的含硒嵌段共聚物水凝胶中含硒可降解聚合物的浓度为5-50wt％；所述水相为纯水、生理盐水、缓冲液、动植物或人体体液，或不以有机溶剂为主体的介质。
8.根据权利要求7所述的含硒嵌段共聚物水凝胶，其特征在于，所述的含硒嵌段共聚物水凝胶在室温或室温以下为可流动的液体，而在人体温度下则以稳定的凝胶形式存在，具有可注射性。
9.根据权利要求7所述的含硒嵌段共聚物水凝胶作为药物载体在药物释放体系中的应用。
10.一种药物释放体系，其特征在于，所述的药物释放体系包括权利要求7所述的含硒嵌段共聚物水凝胶和抗肿瘤药物。
11.根据权利要求10所述的药物释放体系，其特征在于，所述药物释放体系中的抗肿瘤药物为疏水性抗肿瘤药物，所述的疏水性抗肿瘤药物为阿霉素、紫杉醇、喜树碱，所述的疏水性抗肿瘤药物在药物释放体系中的含量为0.01％-20％。
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