CN105287362A - 一类含硒或碲的热致水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属生物医用高分子材料领域，具体为一类含硒或碲的热致水凝胶及其制备方法与应用。本发明的热致水凝胶由含硒或碲的两亲性嵌段共聚物和溶媒共同组成，其水体系能够随温度升高发生热致凝胶化的相转变，自发形成物理水凝胶；其中含硒或碲的两亲性嵌段共聚物由含硒或含碲小分子与两亲性嵌段共聚物通过共价键键合得到。该热致水凝胶能够与铂类药物发生配位作用得到长效的铂类药物凝胶缓释制剂。该缓释凝胶制剂能够显著延长并调节所载铂类抗肿瘤药物的释放行为。该制剂可通过注射的方式在瘤内、瘤周或者术后瘤腔内给药，体温下原位形成凝胶，所配位键合的铂类药物可以从凝胶中缓慢释放，从而降低给药频率和药物的全身毒副作用。该制剂可用于不同阶段的肿瘤治疗。
Description
技术领域
本发明属医用高分子材料技术领域，具体涉及一类含硒或碲的热致水凝胶及其制备方法与应用。
背景技术
生物医用高分子材料具有良好的生物相容性和易调节的生物可降解性等诸多优点，是生物医用材料的一个重要研究方向，尤其在药物缓释、组织工程等领域具有广阔的应用前景。其中，基于两亲性嵌段共聚物的可注射性水凝胶因其易合成、灭菌简易以及可微创注射等优点而受到广泛关注。
人体健康与微量元素的关系是当今的研究热点。硒作为人体必备微量元素之一，具有独特的氧化还原性，尤其是抗氧化性，使得硒化合物在体内可以清除过量的自由基。硒外层的孤对电子还使其能够与多种金属离子形成稳定的配合物。这些独特的性质使得含硒高分子在药物缓释载体、半导体材料、刺激响应材料等领域都具有潜在应用价值。
癌症是目前人类威胁生命健康的最大疾病。目前临床上，手术加化疗仍然是治疗癌症的主要手段。传统的化疗药物给药方式往往具有严重的毒副作用，且实际达到肿瘤部位的有效浓度偏低。药物在肿瘤部位富集，进而增强化疗效果是当下研究的热点。其中，肿瘤局部给药可以使药物通过EPR效应被动靶向到肿瘤部位，使得肿瘤局部保持高浓度，从而提高治疗效果，降低全身毒性。
含铂类药物，如顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、吡铂、奈达铂以及其他含有单个或多个铂原子的顺铂类抗癌药是临床常用的抗癌药物，具有抗癌谱广、作用强、与多种抗肿瘤药有协同作用、且无交叉耐药等特点。其主要抗癌机制是通过与DNA双螺旋上鸟嘌呤的N7原子相结合，阻止DNA双链的解螺旋和分离，从而抑制细胞***，最终导致细胞凋亡。此类铂类抗癌药对睾丸癌、卵巢癌有很好的疗效，也常用于治疗支气管癌、头颈部癌、胃癌、***、骨肉瘤以及膀胱癌等。
然而，顺铂类药物在人体内易与血浆蛋白质结合，尤其易受含巯基蛋白质（如人血清蛋白）的攻击，从而失去抗癌活性。这不仅使药物体内利用率降低，药效下降，还导致某些严重的副作用，包括恶心呕吐等消化道反应、肾毒性、耳毒性、神经毒性以及偶见骨髓抑制等等。尽管近年来人们开发了多种新型含铂抗癌药物以提高抗肿瘤效率，但此类药物均为小分子，药物半衰期较短，仍需反复持续给药且不良反应明显。
药物植入剂是一种重要的药物缓/控释***。它能够控制药物在体内局部持续缓慢释放，维持药物在特定位点的局部浓度，增加药物的生物利用度，并减少全身的毒副作用。
本发明针对硒和碲元素以及铂类药物的如上特点，将含硒或含碲小分子与两亲性嵌段共聚物通过化学键合的方法得到含硒或含碲的嵌段共聚物。所制备的含硒或含碲嵌段共聚物具备恰当的两亲性时，其水溶液中可自发形成胶束，随温度升高胶束聚集成网络结构，形成可注射的物理水凝胶。在上述含硒或碲聚合物水溶液体系中加入铂类药物，经过搅拌，硒或碲原子能够与铂原子发生配位，并且该配位作用不会对体系的热致凝胶化性质产生明显影响。同时，该配位体系可以显著延长药物释放的周期；若体系中存在更强的铂类药物配体时，则可以与含硒或含碲材料形成竞争配位。该配位凝胶制剂在常温下依然为流动性良好的溶液，可注射与瘤内、瘤周或术后瘤腔，在体温下原位形成凝胶后，其中铂类药物可通过竞争配位而缓慢释放，释放周期可达数日或数周，显著延长了给药周期，并提高局部药物浓度，降低全身毒副作用。
发明内容
本发明的目的在于提出一种能够有效提高药物的生物利用度的含硒或含碲两亲性嵌段共聚物的热致水凝胶及制备方法与应用。
本发明提出的含硒或碲的热致水凝胶，是以含硒或含碲小分子与两亲性嵌段共聚物化学键合得到的含硒或碲两亲性嵌段共聚物作为聚合物材料，以水为主体的分散介质作为溶媒，由两者共同构成的含硒或碲的两亲性嵌段共聚物的水体系；该含硒或碲的两亲性嵌段共聚物的水体系具备热致凝胶化的性质，当温度低于溶胶-凝胶相转变温度时，体系为流动的溶液，具有良好的可注射性，当温度高于溶胶-凝胶相转变温度时，则能够自发转变形成物理交联的水凝胶。
本发明的含硒或碲的热致水凝胶的溶胶－凝胶转变温度介于4-37℃之间。
本发明的含硒或碲的热致水凝胶中，所述的两亲性嵌段共聚物是以聚乙二醇为亲水嵌段、可降解的聚酯或聚氨基酸为疏水嵌段共同构成。
本发明的两亲性嵌段共聚物中：
（1）亲水性的聚乙二醇的平均分子量为400至5000，含量为10-90 wt%，记为A聚合物嵌段；
（2）疏水性的聚酯或聚氨基酸含量为90-10
wt%，记为B聚合物嵌段。
本发明的两亲性嵌段共聚物中，聚酯嵌段选自选自聚DL-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚1,4,8–三氧杂螺[4.6]–9–十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种，或者上述各类聚酯的任何形式的共聚物。
本发明的两亲性嵌段共聚物中，聚氨基酸嵌段选自聚丙氨酸、聚苯丙氨酸、聚亮氨酸、聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸中的任何一种，或者上述各类聚氨基酸的任何形式的共聚物。
本发明的两亲性嵌段共聚物选自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，以及A(BA) n 或B(AB) n 嵌段构型的多嵌段共聚物，其中n为2至10的整数；
本发明的嵌段聚合物部分或全部末端可接有功能端基，端基是亲水的羟基、氨基、羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一种；或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳杂环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、酯基、巯基中的任何一种。
本发明的嵌段聚合物是上述任意一种嵌段共聚物，也可以是上述两种或两种以上嵌段共聚物的混合物。
本发明的含硒或碲的热致水凝胶中，所述含硒或含碲小分子中含有羟基、羧基、醛基、巯基、氨基功能性反应基团中的一种或数种。
本发明的含硒或碲的热致水凝胶中，所述的含硒或含碲的两亲性嵌段共聚物由含硒或含碲小分子的功能基团与两亲性嵌段共聚物的端基或侧基通过共价键相连得到。
本发明的含硒或碲的热致水凝胶中，将含硒或碲小分子记作F，两亲性嵌段共聚物记作P，含硒或碲的两亲性嵌段共聚物可以是以下各种结构形式：
（1）以含硒或碲小分子为偶联剂，两端为嵌段共聚物，即P-F-P型；
（2）嵌段共聚物两端各接一个含硒或碲小分子，即F-P-F型；
（3）嵌段共聚物一端接一个含硒或碲小分子，即P-F型；
（4）多个嵌段共聚物通过含硒或碲小分子进行扩链，即P-(F-P)n或F-(P-F)n型；
（5）嵌段共聚物上接枝含硒或碲小分子，即P-g-F型。
本发明的含硒或碲的热致水凝胶中，所述的溶媒为纯水、注射用水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体的体液、组织培养液、细胞培养液，或者为其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。
本发明的含硒或碲的热致水凝胶中，所述的含硒或含碲的嵌段共聚物在热致水凝胶中的重量百分含量为3-45%。
本发明的含硒或碲的热致水凝胶中，所述热致水凝胶的pH介于2.5-8.0之间。
本发明的含硒或碲的热致水凝胶中，所述热致水凝胶中可加入调节剂，其在水体系中的重量百分含量介于0.01-15%；调节剂选自糖、盐、羧甲基纤维素钠、（碘）甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性剂、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶、透明质酸、聚乙二醇中的一种，或其中几种的组合。
本发明所述的含硒或碲的热致水凝胶的制备方法，在低温下用溶媒配制含硒或含碲的两亲性嵌段共聚物水溶液；溶解混匀后在-20℃或以下储存备用；使用前复溶、体内注射。
以上所述低温指低于聚合物体系的溶胶－凝胶转变温度；所制备的含硒热致凝胶缓释注射剂在温度高于溶胶－凝胶转变温度时热可逆形成水凝胶。
本发明的含硒或碲的热致水凝胶中，所述的含硒或碲的热致水凝胶能够与铂类药物发生配位作用，得到铂类药物的长效凝胶缓释注射剂，其中铂类药物包括但不限于下述结构式所示：
。
本发明的凝胶材料对铂类药物具有显著的缓释作用，缓释周期可维持数日或数周。
上述方法中，所制备的含硒或碲热致凝胶缓释注射剂在温度高于溶胶－凝胶转变温度时热可逆形成水凝胶。
上述方法中，凝胶缓释注射剂的药物组合物制备方法为向已配置的热致水凝胶溶液中加入含铂药物，以一定速率搅拌配位，溶解均匀后即得到凝胶注射剂，在-20℃或以下储存备用；使用前复溶、体内注射。
上述方法中，可以在凝胶缓释注射剂中进一步负载其他类型的药物。
上述方法中，也可以在凝胶缓释注射剂中进一步混合其他类型的聚合物、甚至非聚合物成分，以促进物理凝胶的出现或者调节在溶液中的溶胶－凝胶转变温度、材料的降解速率等参量。
本发明的凝胶缓释注射剂经皮下、腔内、腹腔、胸腔、椎管内、瘤内、瘤周、动脉、***及骨髓内注射。
本发明的凝胶缓释注射剂可以用于治疗脑肿瘤、肝癌、口腔癌、胆囊癌、皮肤癌、血管瘤、骨癌、淋巴癌、肺癌、食管癌、胃癌、乳腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、鼻咽癌、卵巢癌、子宫内膜癌、肾癌、***癌、膀胱癌、结肠癌、直肠癌、睾丸癌、头颈部癌等原发或继发的肿瘤。
本发明优点在于：
本发明提出的含硒或碲的热致水凝胶以化学键合方式将含硒或碲小分子共价连接在嵌段共聚物中，所合成的聚合物水溶液具有可逆的热致凝胶化性质，在常温或低于常温时呈溶液状态，具有良好的流动性，而在体温下可以原位形成热致水凝胶。含硒或碲的热致水凝胶的溶胶状态下还可以与铂类药物进行配位作用形成药物配合物；并且配位作用不会对体系的热致凝胶化性质产生明显影响。该药物制剂注射给药后能够在体内原位凝胶化，与硒或碲配位连接的铂类药物可通过扩散或者其他配体（谷胱甘肽，二硫苏糖醇，精胺，亚精胺等）竞争配位而缓慢释放，释放的铂类药物进入细胞后产生抗肿瘤的疗效，释药周期可以调控从数天到数月，并可维持局部较高的药物浓度。此含硒或碲的嵌段共聚物凝胶缓释注射剂的药物复合物可注射于瘤内或瘤周，具有被动靶向的功能，能够有效提高药物的生物利用度，降低药物的全身毒性，可用于不同阶段的肿瘤治疗；也可用于术后瘤腔内给药，能够有效覆盖肿瘤切除后的不规则瘤腔从而对术后残留肿瘤细胞有效清除，对术后止血及预防肿瘤细胞扩散也有较好的预防效果。
附图说明
图1. 含硒两亲性嵌段共聚物与顺铂的Pt/Se配位比随时间变化曲线。
图2. 含硒两亲性嵌段共聚物的顺铂复合物水体系（聚合物：25 wt%，顺铂：8
mg/mL）随温度变化的弹性模量及复数黏度曲线。所插图片为上述复合体系在20℃和37℃下分别呈现透明溶液和不透明凝胶状态。
图3. 不同配位时间的含硒两亲性嵌段共聚物的顺铂复合物水体系（聚合物：25 wt%，顺铂：8
mg/mL）在含有谷胱甘肽环境（10 mM）下的释放曲线。
具体实施方式
下面通过实例进一步描述本发明，但不限于这些实施例。
实施例1
在250 mL三口烧瓶中加入27.5
g mPEG（550），油浴加热至130℃，搅拌下抽真空3 h，以去除mPEG中水分，然后加入50.0g D,L-丙交酯（LA）和50 mg辛酸亚锡（含少量甲苯），油浴升温至150℃，在氩气气氛下继续反应12 h。反应完毕，抽真空3 h以除去未反应的单体和低沸点产物，将反应产物溶于二氯甲烷溶液中，再用***沉淀，得到mPEG-PLA两嵌段共聚物（Copolymer-1），产率约70 %，置于-20℃条件保存。通过凝胶渗透色谱（GPC）（采用四氢呋喃(THF)为流动相，单分散聚苯乙烯(PS)作为标样）测定所述两嵌段共聚物的数均与重均分子量（Mn ，Mw ）分别为1980和2530，分子量分布系数（Mw /Mn ）为1.28。
实施例2
在250 mL三口烧瓶中加入27.5
g mPEG（550），油浴加热至130℃，搅拌下抽真空3 h，以去除mPEG中水分，然后加入55.6gD,L-丙交酯（LA），14.9 g 乙交酯（GA）和90 mg辛酸亚锡（含少量甲苯），油浴升温至150℃，在氩气气氛下继续反应12 h。反应完毕，抽真空3 h以除去未反应的单体和低沸点产物，反应产物溶于二氯甲烷中，***沉淀，得到mPEG-PLGA两嵌段共聚物（Copolymer-3），产率约87%，置于-20℃条件保存。通过凝胶渗透色谱（GPC）（采用四氢呋喃(THF)为流动相，单分散聚苯乙烯(PS)作为标样）测定所述两嵌段共聚物的数均与重均分子量（Mn ，Mw ）分别为2410和3570，分子量分布系数（Mw /Mn ）为1.48。
实施例3
在250 mL三口烧瓶中加入30.0
g PEG（1500），油浴加热至130℃，搅拌下抽真空3 h，以去除PEG中水分，然后加入54.6 g D,L-丙交酯（LA），14.2 g 乙交酯（GA）和75mg辛酸亚锡（含少量甲苯），油浴升温至150℃，在氩气气氛下继续反应12 h。反应完毕，抽真空3 h以除去未反应的单体和低沸点产物，趁热将反应产物倒出，在80℃水中洗涤数次后冷冻干燥，得到PLGA-PEG-PLGA三嵌段共聚物（Copolymer-6），产率约87%，置于-20℃条件保存。通过凝胶渗透色谱（GPC）（采用四氢呋喃(THF)为流动相，单分散聚苯乙烯(PS)作为标样）测定所述两嵌段共聚物的数均与重均分子量（Mn ，Mw ）分别为5490和6940，分子量分布系数（Mw /Mn ）为1.26。LA/GA=3/1。
实施例4
在250 mL三口烧瓶中加入15.0
g mPEG（550），油浴加热至130℃，搅拌下抽真空3 h，以去除mPEG中水分，然后加入28.0g己内酯（CL）和60 mg辛酸亚锡（含少量甲苯），油浴升温至150℃，在氩气气氛下继续反应12 h。反应完毕，抽真空3 h以除去未反应的单体和低沸点产物，反应产物溶于二氯甲烷中，***沉淀，得到mPEG-PCL两嵌段共聚物（Copolymer-9），产率约81%，置于-20℃条件保存。通过凝胶渗透色谱（GPC）（采用四氢呋喃(THF)为流动相，单分散聚苯乙烯(PS)作为标样）测定所述两嵌段共聚物的数均与重均分子量（Mn ，Mw ）分别为2110和2890，分子量分布系数（Mw /Mn ）为1.37。
实施例5
在250 mL三口烧瓶中加入10.0
g PEG（1500），油浴加热至130℃，搅拌下抽真空3 h，以去除PEG中水分，然后加入15g己内酯（CL），1.5 g 乙交酯（GA）和30 mg辛酸亚锡（含少量甲苯），油浴升温至150℃，在氩气气氛下继续反应12 h。反应完毕，抽真空3 h以除去未反应的单体和低沸点产物，反应产物溶于二氯甲烷中，***沉淀，得到PCGA-PEG-PCGA三嵌段共聚物（Copolymer-11），产率约82%，置于-20℃条件保存。通过凝胶渗透色谱（GPC）（采用四氢呋喃(THF)为流动相，单分散聚苯乙烯(PS)作为标样）测定所述两嵌段共聚物的数均与重均分子量（Mn ，Mw ）分别为4310和5650，分子量分布系数（Mw /Mn ）为1.31。
实施例6
在250 mL三口烧瓶中加入10.0
g PEG（1000），油浴加热至130℃，搅拌下抽真空3 h，以去除PEG中水分，然后加入15.0g己内酯（CL），3.3 g 三亚甲基碳酸酯（TC）和60 mg辛酸亚锡（含少量甲苯），120℃氩气气氛下反应24 h。反应完毕，抽真空3 h以除去未反应的单体和低沸点产物，反应产物溶于二氯甲烷中，***沉淀，得到PCTC-PEG-PCTC三嵌段共聚物（Copolymer-12），产率约88%，置于-20℃条件保存。通过凝胶渗透色谱（GPC）（采用四氢呋喃(THF)为流动相，单分散聚苯乙烯(PS)作为标样）测定所述两嵌段共聚物的数均与重均分子量（Mn ，Mw ）分别为3420和4650，分子量分布系数（Mw /Mn ）为1.36。
实施例7
按照实施例1给出的基本步骤，用不同分子量的PEG或mPEG与不同的单体合成其他嵌段共聚物，其组成结构参数如表1所示：
表 1.
。
实施例8
在100 mL支口圆底烧瓶中加入硒粉2.37 g，加入脱氧的去离子水15 mL，搅拌均匀。在冰浴和氩气气氛下，向体系中逐滴加入含有2.27
g的硼氢化钠溶液至体系无色。得到硒氢化钠溶液，记作NaHSe。取6.5 g三氯丙酸溶于15 mL脱氧的去离子水中，向其中加入Na2CO3调节pH值至8.0。将此三氯丙酸溶液加入到硒氢化钠溶液中，氩气气氛下室温反应12 h后过滤。滤液中加入1 mol/L HCl酸化至pH
3~4，产生大量深红色沉淀。用乙酸乙酯萃取三次，萃取液中加入无水硫酸镁干燥3-4 h后，除去溶剂并重结晶。得到两端修饰羧基的含硒小分子，Se(CH2CH2COOH)2，产率50 %。
实施例9
在100 mL支口圆底烧瓶中加入硒粉2.37 g，加入脱氧的去离子水15 mL，搅拌均匀。在冰浴和氩气气氛下，向体系中逐滴加入含有2.27
g的硼氢化钠溶液至体系无色。继续加入2.37 g硒粉，升温至105℃反应20 min，得到二硒化钠溶液，记作Na2Se2。取6.5 g三氯丙酸溶于15 mL无氧水中，向其中加入Na2CO3调节pH值至8.0。将此三氯丙酸溶液加入到二硒化钠溶液中，氩气气氛下室温反应12 h后过滤。滤液中加入1 mol/L HCl酸化至pH
3~4，产生大量深红色沉淀。用乙酸乙酯萃取三次，萃取液中加入无水硫酸镁干燥3-4 h后，除去溶剂并重结晶。得到两端修饰羧基的二硒小分子，SeSe(CH2CH2COOH)2，产率53%。
实施例10
在100 mL支口圆底烧瓶中加入碲粉3.83g，加入脱氧的去离子水15 mL，搅拌均匀。在冰浴、氩气气氛下，向体系中逐滴加入含有2.27 g的硼氢化钠溶液至体系无色。得到碲氢化钠溶液，记作NaHTe。取6.5 g三氯丙酸溶于15 mL脱氧的去离子水中，向其中加入Na2CO3调节pH值至8.0。将此三氯丙酸溶液加入到碲氢化钠溶液中，氩气气氛下室温反应12 h后过滤。滤液中加入1 mol/L HCl酸化至pH
3~4。用乙酸乙酯萃取三次，萃取液中加入无水硫酸镁干燥3-4 h后，除去溶剂并重结晶。得到两端修饰羧基的含碲小分子，Te(CH2CH2COOH)2，产率55%。
实施例11
在100 mL支口圆底烧瓶中加入碲粉3.83g，加入脱氧的去离子水15 mL，搅拌均匀。在冰浴、氩气气氛下，向体系中逐滴加入含有2.27 g的硼氢化钠溶液至体系无色。继续加入3.83
g碲粉，升温至105℃反应20
min，得到二碲化钠溶液，记作Na2Te2。取6.5 g三氯丙酸溶于15 mL脱氧的去离子水中，向其中加入Na2CO3调节pH值至8.0。将此三氯丙酸溶液加入到二碲化钠溶液中，氩气气氛下室温反应12 h后过滤。滤液中加入1 mol/L HCl酸化至pH
3~4。用乙酸乙酯萃取三次，萃取液中加入无水硫酸镁干燥3-4 h后，除去溶剂并重结晶。得到两端修饰羧基的二碲小分子，TeTe(CH2CH2COOH)2，产率52%。
实施例12
取Copolymer-1样品7.5g于100 mL茄形瓶中用甲苯溶解，常压蒸出部分甲苯，以除去聚合物中含水，剩余甲苯用旋转蒸发仪蒸干。然后加入20 mL经过干燥处理的THF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入双羧基修饰的含硒小分子Se(CH2CH2COOH)20.41 g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.12 g和二环己基碳二亚胺（DCC）0.82 g，在氩气保护下先冰浴反应4 h再室温反应48 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液旋蒸除去，加入20 mL二氯甲烷（DCM）溶解，再加入500 mL***置于-20℃沉降48 h，产物冷冻干燥得到最终产物Bi(mPEG-PLA)-Se（Copolymer-14）。
实施例13
取Copolymer-1样品7.5 g于100 mL茄形瓶中用甲苯溶解，常压蒸出部分甲苯，以除去聚合物中含水，剩余甲苯用旋转蒸发仪蒸干。然后加入20 mL经过干燥处理的THF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入双羧基修饰的含二硒小分子SeSe(CH2CH2COOH)20.55
g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.12 g和二环己基碳二亚胺（DCC）0.82 g，在氩气保护下先冰浴反应4 h再室温反应48 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液旋蒸除去，加入20 mL二氯甲烷（DCM）溶解，再加入500 mL***置于-20℃沉降48 h，产物冷冻干燥得到最终产物Bi(mPEG-PLA)-SeSe（Copolymer-15）。
实施例14
取Copolymer-1样品7.5 g于100 mL茄形瓶中用甲苯溶解，常压蒸出部分甲苯，以除去聚合物中含水，剩余甲苯用旋转蒸发仪蒸干。然后加入20 mL经过干燥处理的THF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入双羧基修饰的含碲小分子Te(CH2CH2COOH)20.50 g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.12 g和二环己基碳二亚胺（DCC）0.82 g，在氩气保护下先冰浴反应4 h再室温反应48 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液旋蒸，加入20 mL二氯甲烷（DCM）溶解，再加入500 mL***置于-20℃沉降48 h，产物冷冻干燥得到最终产物Bi(mPEG-PLA)-Te（Copolymer-16）。
实施例15
取Copolymer-1样品7.5 g于100 mL茄形瓶中用甲苯溶解，常压蒸出部分甲苯，以除去聚合物中含水，剩余甲苯用旋转蒸发仪蒸干。然后加入20 mL经过干燥处理的THF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入双羧基修饰的含二碲小分子TeTe(CH2CH2COOH)20.73
g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.12 g和二环己基碳二亚胺（DCC）0.82 g，在氩气保护下先冰浴反应4 h再室温反应48 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液旋蒸，加入20 mL二氯甲烷（DCM）溶解，再加入500 mL***置于-20℃沉降48 h，产物冷冻干燥得到最终产物Bi(mPEG-PLA)-TeTe（Copolymer-17）。
实施例16
取Copolymer-3样品9.4 g于100 mL茄形瓶中用甲苯溶解，常压蒸出部分甲苯，以除去聚合物中含水，剩余甲苯用旋转蒸发仪蒸干。然后加入20 mL经过干燥处理的THF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入双羧基修饰的含硒小分子Se(CH2CH2COOH)20.57 g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.17 g和二环己基碳二亚胺（DCC）1.14 g，在氩气保护下先冰浴反应4 h再室温反应48 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液旋蒸，加入20 mL二氯甲烷（DCM）溶解，再加入500 mL***置于-20℃沉降48 h，产物冷冻干燥得到最终产物Bi(mPEG-PLGA)-Se（Copolymer-18）。
实施例17
取Copolymer-3样品9.4 g于100 mL茄形瓶中用甲苯溶解，常压蒸出部分甲苯，以除去聚合物中含水，剩余甲苯用旋转蒸发仪蒸干。然后加入20 mL经过干燥处理的THF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入双羧基修饰的含二硒小分子SeSe(CH2CH2COOH)20.77
g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.17 g和二环己基碳二亚胺（DCC）1.14 g，在氩气保护下先冰浴反应4 h再室温反应48 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液旋蒸，加入20 mL二氯甲烷（DCM）溶解，再加入500 mL***置于-20℃沉降48 h，产物冷冻干燥得到最终产物Bi(mPEG-PLGA)-SeSe（Copolymer-19）。
实施例18
取Copolymer-3样品4.7g于100 mL茄形瓶中用甲苯溶解，常压蒸出部分甲苯，以除去聚合物中含水，剩余甲苯用旋转蒸发仪蒸干。然后加入20 mL经过干燥处理的THF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入双羧基修饰的含碲小分子Te(CH2CH2COOH)20.35g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.09g和二环己基碳二亚胺（DCC）0.57 g，在氩气保护下先冰浴反应4 h再室温反应48 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液旋蒸，加入20 mL二氯甲烷（DCM）溶解，再加入500 mL***置于-20℃沉降48 h，产物冷冻干燥得到最终产物Bi(mPEG-PLGA)-Te（Copolymer-20）。
实施例19
取Copolymer-3（mPEG-PLGA）9.4 g于100 mL茄形瓶中用甲苯溶解，常压蒸出部分甲苯，以除去聚合物中含水，剩余甲苯用旋转蒸发仪蒸干。然后加入20 mL经过干燥处理的THF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入双羧基修饰的含二碲小分子TeTe(CH2CH2COOH)21.02
g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.17 g和二环己基碳二亚胺（DCC）1.14 g，在氩气保护下先冰浴反应4 h再室温反应48 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液旋蒸，加入20 mL二氯甲烷（DCM）溶解，再加入500 mL***置于-20℃沉降48 h，产物冷冻干燥得到最终产物Bi(mPEG-PLGA)-TeTe（Copolymer-21）。
实施例20
取Copolymer-6样品7.5g于100 mL茄形瓶中用甲苯溶解，常压蒸出部分甲苯，以除去聚合物中含水，剩余甲苯用旋转蒸发仪蒸干。然后加入20 mL经过干燥处理的THF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入双羧基修饰的含硒小分子Se(CH2CH2COOH)20.36 g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.11 g和二环己基碳二亚胺（DCC）0.71 g，在氩气保护下先冰浴反应4 h再室温反应48 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液旋蒸，加入20 mL二氯甲烷（DCM）溶解，再加入500 mL***置于-20℃沉降48 h，产物冷冻干燥得到最终产物多嵌段共聚物(PLGA-PEG-PLGA-Se)n（Copolymer-22）。
实施例21
取Copolymer-9样品7.5g于100 mL茄形瓶中用甲苯溶解，常压蒸出部分甲苯，以除去聚合物中含水，剩余甲苯用旋转蒸发仪蒸干。然后加入20 mL经过干燥处理的THF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入双羧基修饰的含硒小分子Se(CH2CH2COOH)20.39 g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.11 g和二环己基碳二亚胺（DCC）0.77 g，在氩气保护下先冰浴反应4 h再室温反应48 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液旋蒸，加入20 mL二氯甲烷（DCM）溶解，再加入500 mL***置于-20℃沉降48 h，产物冷冻干燥得到最终产物Bi(mPEG-PCL)-Se（Copolymer-26）。
实施例22
取Copolymer-10样品7.5 g于100 mL茄形瓶中用甲苯溶解，常压蒸出部分甲苯，以除去聚合物中含水，剩余甲苯用旋转蒸发仪蒸干。然后加入20 mL经过干燥处理的THF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入双羧基修饰的含硒小分子Se(CH2CH2COOH)20.22 g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.06 g和二环己基碳二亚胺（DCC）0.44 g，在氩气保护下先冰浴反应4 h再室温反应48 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液旋蒸，加入20 mL二氯甲烷（DCM）溶解，再加入500 mL***置于-20℃沉降48 h，产物冷冻干燥得到最终产物多嵌段共聚物(PCL-PEG-PCL-Se)n（Copolymer-30）。
实施例23
取Copolymer-11样品7.5 g于100 mL茄形瓶中用甲苯溶解，常压蒸出部分甲苯，以除去聚合物中含水，剩余甲苯用旋转蒸发仪蒸干。然后加入20 mL经过干燥处理的THF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入双羧基修饰的含硒小分子Se(CH2CH2COOH)20.37 g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.11 g和二环己基碳二亚胺（DCC）0.74 g，在氩气保护下先冰浴反应4 h再室温反应48 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液旋蒸，加入20 mL二氯甲烷（DCM）溶解，再加入500 mL***置于-20℃沉降48 h，产物冷冻干燥得到最终产物多嵌段共聚物(PCGA-PEG-PCGA-Se)n（Copolymer-34）。
实施例24
取Copolymer-13样品7.5 g于100 mL茄形瓶中用甲苯溶解，常压蒸出部分甲苯，以除去聚合物中含水，剩余甲苯用旋转蒸发仪蒸干。然后加入20 mL经过干燥处理的THF，搅拌待嵌段共聚物溶解后，依次加入双羧基修饰的含硒小分子Se(CH2CH2COOH)20.71 g、4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.21 g和二环己基碳二亚胺（DCC）1.43 g，在氩气保护下先冰浴反应4 h再室温反应48 h。反应结束后，加入少许去离子水，砂芯漏斗过滤，滤液旋蒸，加入20 mL二氯甲烷（DCM）溶解，再加入500 mL***置于-20℃沉降48 h，产物冷冻干燥得到最终产物多嵌段共聚物(PLA-PEG-PLA-Se)n（Copolymer-38）。
实施例25
按照实施例12-15给出的基本步骤，用不同结构的含硒、碲小分子与上述嵌段共聚物反应，合成其他各种含硒、含碲嵌段共聚物，其组成结构参数如表2所示：
表2.
表2所合成的样品均能够低温溶解于水体系中，随着温度升高发生溶胶-凝胶相转变，能够在体温下得到半固体的热致水凝胶。
实施例26
称取适量嵌段共聚物Copolymer 14，用生理盐水配制35wt%的溶液。该溶液具有热致凝胶化特性，随温度升高能够自发形成凝胶。通过试管倒置法测定其溶胶-凝胶相转变温度，即将载有0.5 mL样品的试管置于水浴中平衡10 min后180˚倒置，若30 s内观察不到样品明显流动，则判断为凝胶状态。结果测得样品凝胶转变温度为36℃。
实施例27
称取适量嵌段共聚物Copolymer 15，用去离子水配制35 wt%的溶液。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得样品溶胶-凝胶转变温度为35℃。
实施例28
称取适量嵌段共聚物Copolymer 16，用磷酸缓冲溶液配制35 wt%的溶液，同时加入5%PEGG200。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得样品溶胶-凝胶转变温度为33℃。
实施例29
称取适量嵌段共聚物Copolymer 17，用细胞培养液配制35 wt%的溶液。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得样品溶胶-凝胶转变温度为33℃。
实施例30
称取适量嵌段共聚物Copolymer 18，用去离子水配制25wt%的溶液。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得样品溶胶-凝胶转变温度为33℃。
实施例31
称取适量嵌段共聚物Copolymer 19，用生理盐水配制25 wt%的溶液，同时加入0.1 wt%甘露醇。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得样品溶胶-凝胶转变温度为32℃。
实施例32
称取适量嵌段共聚物Copolymer 20，用磷酸缓冲溶液配制25 wt%的溶液，同时加入2%蔗糖。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得样品溶胶-凝胶转变温度为30℃。
实施例33
称取适量嵌段共聚物Copolymer 21，用细胞培养液配制25 wt%的溶液。该溶液具有热致凝胶化特性，试管倒置法测得样品溶胶-凝胶转变温度为30℃。
实施例34
用去离子水配制25 wt%的嵌段共聚物Copolymer
18溶液。其中加入过量的顺铂（Pt/Se摩尔比10/1）研究配位过程。室温、避光条件下以450
rpm转速搅拌。在设计时间点取出0.1 mL混合溶液，加入15 mL去离子水稀释后，在去离子水环境下透析24 h，以去除未配位的顺铂药物。ICP-OES检测透析液中铂与硒的浓度。所得配位比-时间曲线如图1所示。
实施例35
用去离子水配制25 wt%的嵌段共聚物Copolymer
18溶液，加入顺铂（8 mg/mL）配位4 d后，对该复合物水体系进行流变测试，体系随温度变化的弹性模量及复数黏度曲线见图2。
实施例36
用去离子水配制25 wt%的嵌段共聚物Copolymer
18溶液，加入顺铂（8 mg/mL）配位1, 2,
4 d后，分别取出0.5 g载药凝胶于试管中，加入9 mL含有10 mM谷胱甘肽的释放介质。定期取出5 mL溶液用ICP-OES检测其中铂浓度，同时加入5 mL新鲜的释放介质。所得释放曲线如图3所示。
Claims (14)
1. 一类含硒或碲的热致水凝胶，其特征在于，是以含硒或含碲小分子与两亲性嵌段共聚物化学键合得到的含硒或碲两亲性嵌段共聚物作为聚合物材料，以水为主体的分散介质作为溶媒，由两者共同构成含硒或碲的两亲性嵌段共聚物的水体系；该含硒或碲的两亲性嵌段共聚物的水体系具备热致凝胶化的性质，当温度低于溶胶-凝胶相转变温度时，体系为流动的溶液，具有良好的可注射性，当温度高于溶胶-凝胶相转变温度时，则能够自发转变形成物理交联的水凝胶。
2. 根据权利要求1所述的含硒或碲的热致水凝胶，其特征在于，所述热致水凝胶的溶胶－凝胶转变温度介于4-37℃之间。
3. 根据权利要求1所述的含硒或碲的热致水凝胶，其特征在于，所述的两亲性嵌段共聚物由作为亲水嵌段的聚乙二醇和作为疏水嵌段的可降解的聚酯或聚氨基酸构成。
4. 根据权利要求3所述的含硒或碲的热致水凝胶，其特征在于，所述的两亲性嵌段共聚物：
（1）亲水性的聚乙二醇的平均分子量为400至5000，含量为10-90 wt%，记为A聚合物嵌段；
（2）疏水性的聚酯或聚氨基酸含量为90-10 wt%，记为B聚合物嵌段；
（3）所述聚酯嵌段选自选自聚D,L-丙交酯、聚D-丙交酯、聚L-丙交酯、聚乙交酯、聚原酸酯、聚ε-己内酯、聚ε-烷基取代己内酯、聚δ-戊内酯、聚1,4,8–三氧杂螺[4.6]–9–十一烷酮、聚对二氧六环酮、聚酰胺酯、聚碳酸酯、聚丙烯酸酯、聚醚酯中的任何一种，或者上述各类聚酯的任何形式的共聚物；
（4）所述聚氨基酸嵌段选自聚丙氨酸、聚苯丙氨酸、聚亮氨酸、聚赖氨酸、聚谷氨酸、聚天冬氨酸中的任何一种，或者上述各类聚氨基酸的任何形式的共聚物；
（5）所述嵌段共聚物选自ABA或BAB型的三嵌段共聚物、AB型的二嵌段共聚物、A-g-B或B-g-A型的接枝共聚物，以及A(BA) n 或B(AB) n 嵌段构型的多嵌段共聚物，其中n为2至10的整数；
（6）所述嵌段聚合物部分或全部末端可接有功能端基，端基是亲水的羟基、氨基、羧基、咪唑基、醛基、氰基、硝基中的任何一种；或者是疏水的烷基、固醇、烷氧基、芳香基、芳杂环基、酰胺酯基、卤素原子、三氯甲基、酯基、巯基中的任何一种。
5. 根据权利要求1所述的含硒或碲的热致水凝胶，其特征在于，所述含硒或含碲小分子中含有羟基、羧基、醛基、巯基、氨基功能性反应基团中的一种或数种。
6. 根据权利要求1所述的含硒或碲的热致水凝胶，其特征在于，所述的含硒或含碲的两亲性嵌段共聚物由含硒或含碲小分子的功能基团与两亲性嵌段共聚物的端基或侧基通过共价键相连得到。
7. 根据权利要求1所述的含硒或碲的热致水凝胶，其特征在于，将含硒或碲小分子记作F，两亲性嵌段共聚物记作P，则含硒或碲的两亲性嵌段共聚物为如下结构形式：
（1）以含硒或碲小分子为偶联剂，两端为嵌段共聚物，即P-F-P型；
（2）嵌段共聚物两端各接一个含硒或碲小分子，即F-P-F型；
（3）嵌段共聚物一端接一个含硒或碲小分子，即P-F型；
（4）多个嵌段共聚物通过含硒或碲小分子进行扩链，即P-(F-P)n或F-(P-F)n型；
（5）嵌段共聚物上接枝含硒或碲小分子，即P-g-F型。
8. 根据权利要求1所述的含硒或碲的热致水凝胶，其特征在于，所述的溶媒为纯水、注射用水、生理盐水、缓冲溶液、动植物或人体的体液、组织培养液、细胞培养液，或者为其它水溶液和不以有机溶剂为主体的介质。
9. 根据权利要求1所述的含硒或碲的热致水凝胶，其特征在于，所述的含硒或含碲的嵌段共聚物在热致水凝胶中的重量百分含量为3-45%。
10. 根据权利要求1所述的含硒或碲的热致水凝胶，其特征在于，所述热致水凝胶的pH介于2.5-8.0之间。
11. 根据权利要求1所述的含硒或碲的热致水凝胶，其特征在于，所述热致水凝胶中还加入有调节剂，其在水体系中的重量百分含量介于0.01-15%；调节剂选自糖、盐、羧甲基纤维素钠、（碘）甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性剂、吐温20、吐温40、吐温80、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、壳聚糖、胶原蛋白、明胶、蛋白胶、透明质酸、聚乙二醇中的一种，或其中几种的组合。
12. 一种如权利要求1-11之一所述的含硒或碲的热致水凝胶的制备方法，其特征在于，在低温下用溶媒配制含硒或含碲的两亲性嵌段共聚物水溶液；溶解混匀后在-20℃或以下储存备用；使用前复溶、体内注射；
以上所述低温指低于聚合物体系的溶胶－凝胶转变温度；所制备的含硒热致凝胶缓释注射剂在温度高于溶胶－凝胶转变温度时热可逆形成水凝胶。
13. 由权利要求1-11所述的含硒或碲的热致水凝胶制备的铂类药物的长效凝胶缓释制剂，其特征在于，由所述的含硒或碲的热致水凝胶与铂类药物发生配位作用而得到，其中铂类药物选自下述结构式：
。
14.如权利要求13所述的铂类药物的长效凝胶缓释制剂的制备方法，其特征在于，向已配置的热致水凝胶溶液中加入含铂药物，以一定速率搅拌配位，溶解均匀后即得到凝胶缓释制剂，在-20℃或以下储存备用；使用前复溶、体内注射。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |