CN103159959B - 一种m-plga-tpgs星型两亲性共聚物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种M-PLGA-TPGS星型共聚物及其制备方法与应用。该M-PLGA-TPGS星型共聚物的结构式如式Ⅰ所示。制备方法如下：1）制备M-PLGA；2）TPGS的羧基化；3）制备M-PLGA-TPGS星型聚合物。本发明的M-PLGA-TPGS星型共聚物具有良好的生物相容性，生物可降解性。应用于药物制剂和生物材料与组织工程领域，特别是抗肿瘤治疗药物制剂或抗心血管病药物制剂领域。
Description
技术领域
本发明涉及一种M-PLGA-TPGS星型两亲性共聚物及其制备方法与应用。
背景技术
生物可降解高分子材料作为药用辅料，是药物制剂的基础材料和重要组成部分，因其具有良好的生物相容性和可降解性，被广泛应用于靶向缓释、控释等给药***载体。
Vitamin E TPGS(TPGS)是聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（D-α-tocopherolpolyethylene glycol1000succinate）的简称，是维生素E的水溶性衍生物，由维生素E琥珀酸酯（TOS）的羧基与聚乙二醇1000（PEG1000）酯化而成，相对分子量约为1513，分子结构如下所示，已载入《美国药典》。
TPGS已广泛应用于药物制剂、食品和化妆品研究中，TPGS是淡黄色的蜡状固体，近乎无味，它是一种两亲分子，有一个亲水的极性头部和一个疏水的脂肪族碳链尾部分子，能溶于水，也能溶于大多数极性有机溶剂。
聚乙丙交酯共聚物（PLGA）是目前在国际上获准临床应用的缓控释药剂的主要载体材料，由丙交酯和乙交酯（美国FDA批准的要用佐料）按一定配比共聚得到，它兼有两种材料的优势，同时又能很好的弥补两种材料的不足。PLGA具有良好的生物相容性、生物可降解性及抗张强度，在人体无毒，无积累，在生物医学领域具有很诱人的应用前景和极高的商业价值。
甘露醇（Mannitol）是一种己六醇，因溶解时吸热，有甜味，对口腔有舒服感，故更广泛用于醒酒药、口中清凉剂等咀嚼片的制造，其颗粒型专作直接压片的赋形剂。易溶于热水，溶于吡啶和苯胺，不溶于醚，在体内具有良好的生物相容性。其分子结构式如下所示：
与现有单一的线性高分子相比，星型高分子聚合物具有诸多物理、化学、生物等性能的改善：与相同分子量的线性高分子相比，星型高分子具有更小的流体力学体积、在溶液中的粘度要小、在血液中不易被阻滞、对药物具有更高的包封率和载药量，药物释放速度快等优异性能。（Mohammad R N,et al.Polymer52(2011)2799和Cai C,etal.J.Polym.Sci.Pol.Chem.44(2006)2034）。
发明内容
本发明的目的是提供一种M-PLGA-TPGS星型两亲性共聚物及其制备方法。
本发明所提供的M-PLGA-TPGS星型两亲性共聚物，其结构式如式Ⅰ所示：
（式Ⅰ）
其中：m=10-200，具体可为11-36；n=5-100，具体可为5-15。
式Ⅰ中所述TPGS代表式Ⅱ所示的基团：
（式Ⅱ）
其中：p=23-140，具体可为23-46。
制备上述M-PLGA-TPGS星型两亲性共聚物的方法，包括下述步骤：
（1）M-PLGA的制备：以丙交酯单体、乙交酯单体和甘露醇引发剂为原料，在无水无氧且催化剂存在的条件下进行聚合反应，得到M-PLGA共聚物；
（2）TPGS的羧基化：以TPGS（聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯）、丁二酸酐（SA）或者马来酸酐、以及催化剂为原料进行反应，反应结束后对得到的反应液用沉淀剂进行沉淀，过滤，将沉淀干燥，即得到羧基化的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（CTPGS）；
（3）M-PLGA-TPGS星型聚合物的制备：将M-PLGA、CTPGS和脱水缩合剂在催化剂的作用下进行反应，反应结束后对得到的反应液用沉淀剂进行沉淀，过滤，将沉淀干燥，即得到星型两亲性嵌段共聚物M-PLGA-TPGS。
其中，步骤1）中所述原料按照下述摩尔百分比投料：丙交酯单体2%-93%、乙交酯单体2%-94%、甘露醇引发剂0.1%-20%；优选投料比如下：丙交酯单体70%-93%、乙交酯单体5%-25%、甘露醇引发剂0.8%-15%。
步骤1）中所述催化剂选自下述至少一种：辛酸亚锡、异辛酸亚锡、有机胍（如醋酸四甲基二丁基胍）、牛磺酸、乙醇铁、正丙醇铁、金属锌、三丁基氯化锡、乙酰丙酮铁、乳酸锌、纳米氧化锌、异丙醇铁和正丁醇铁。所述催化剂的用量为所述丙交酯单体和乙交酯单体摩尔总量的0.01%-1%。
步骤1）中，所述聚合反应的反应温度为140-180℃，优选145-155℃，反应时间为6-24小时，优选12-16小时。所获得的M-PLGA共聚物的数均分子量Mn为5000-40000。
在步骤1）后步骤2）前，所述方法还包括对得到的M-PLGA共聚物进行纯化的步骤，方法如下：将M-PLGA共聚物粗品溶于二氯甲烷或乙酸乙酯中，加入甲醇或石油醚使M-PLGA共聚物沉淀、过滤，将沉淀于30-50℃真空干燥，即得到纯化的数均分子量Mn为5000-40000的M-PLGA共聚物。
步骤2）中所述原料按照下述摩尔百分比投料：TPGS5%-90%、丁二酸酐（SA）或者马来酸酐5%-90%、催化剂5%-80%；优选投料比如下：TPGS21%-30%、丁二酸酐（SA）或者马来酸酐26%-40%、催化剂30%-50%。
步骤2）中所述催化剂选自下述a）和b)中的任意一种或a）和b)按照摩尔比（0.1-2）:1组成的混合物：a）吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶（DMAP）；b)三乙胺、乙二胺、三乙烯二胺或四乙烯三胺。步骤2）中所述反应的反应溶剂可以为二氧六环、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺（DMF）等。溶剂量为反应物质量的2-20倍。
步骤2）中所述反应的反应温度为0-40℃，优选25-30℃，反应为16-48小时，优选24-30小时。所述沉淀剂可以为***、正庚烷、石油醚或它们的任意比例的混合物。对沉淀在真空条件下进行干燥，干燥的温度为30-50℃，时间为12-48h
步骤3）中所述CTPGS和M-PLGA的摩尔比可为1-20:1，优选7-10:1。
步骤3）中，所述脱水缩合剂可为N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)，其加入量为M-PLGA摩尔量的1-15倍；优选6-7倍。
所述催化剂为吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶（DMAP），其加入量为M-PLGA摩尔量的的0.01-10倍，优选0.2-1.5倍。
步骤3）中所述反应的反应溶剂可以为二氯甲烷（DCM）、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、二氧六环或四氢呋喃，其用量为反应物质量的2-20倍。
步骤3）中所述反应的反应温度为0-40℃，优选25-30℃，反应时间为12-48小时，优选24-30小时。所述沉淀剂可以为***、正庚烷、石油醚、甲醇、乙醇，或者这些溶剂的混合溶剂。对沉淀在真空条件下进行干燥，干燥的温度为30-50℃，时间为12-48h。
步骤3）所获得的星型两亲性嵌段共聚物M-PLGA-TPGS的数均分子量为10000-70000。
本发明的再一个目的是提供上述M-PLGA-TPGS星型两亲性嵌段共聚物的用途。
该M-PLGA-TPGS星型两亲性嵌段共聚物一方面可作为药用辅料在制备药物制剂（如载药纳米粒、载药凝胶和载药微球等）中应用，另一方面也可作为生物组织工程材料应用于生物材料与组织工程领域(例如人工器官，手术缝线和血管支架等。
本发明的M-PLGA-TPGS星型共聚物还特别适用于抗肿瘤药物和抗心血管病药物制剂的药用辅料。
本发明制备M-PLGA-TPGS星型共聚物的方法简单、无污染。所获得的共聚物具有良好的生物相容性、生物可降解性，具有较高的应用价值及商业价值。
附图说明
图1为星型两亲性嵌段共聚物M-PLGA-TPGS的合成反应流程图。
图2为实施例2制备的星型聚合物M-PLGA的13CNMR谱图（13CNMR）。
图3为实施例2制备的共聚物M-PLGA与M-PLGA-TPGS的氢核磁共振图（1HNMR）。
图4为实施例2制备的共聚物M-PLGA与M-PLGA-TPGS的凝胶渗透色谱图（GPC）。
图5为载多烯紫杉醇M-PLGA-TPGS纳米粒的场发射扫描电子显微镜图谱(FESEM)图谱。
图6为激光粒度仪检测载药M-PLGA-TPGS纳米粒的粒径和粒径分布结果。
图7为Zeta电位仪测量载药M-PLGA-TPGS纳米粒的结果。
图8为差示扫描量热仪表征多烯紫杉醇晶体及载多烯紫杉醇PLGA与M-PLGA-TPGS纳米粒的结果。
图9为载多烯紫杉醇PLGA和M-PLGA-TPGS纳米粒的体外药物释放曲线。
图10为载多烯紫杉醇M-PLGA-TPGS纳米粒与空白M-PLGA-TPGS纳米粒(与载药纳米粒相同纳米粒悬液浓度)对MCF-7细胞的细胞活力实验结果。
图11为激光共聚焦扫描电子显微镜观察用M-PLGA-TPGS星型共聚物材料制备的载香豆素-6纳米粒在37℃下孵育4小时的MCF-7细胞。细胞核用DAPI染成蓝色，载香豆素-6纳米颗粒是绿色的，分别通过EGFP通道和DAPI通道观察细胞摄取情况：图A是通过DAPI通道观察的情况；图B是通过EGFP通道观察的情况；图C是通过EGFP通道和通过DAPI通道观察的图像重叠后的结果。
图12为载紫杉醇M-PLGA-TPGS微球的电镜图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
实施例1、制备M-PLGA-TPGS星型共聚物
M-PLGA-TPGS星型共聚物的制备方法，包括如下步骤：
（1）按摩尔百分含量取93%的丙交酯单体、5%的乙交酯单体和2%甘露醇（M）为原料，放入聚合管中，加入单体摩尔量的0.5%乳酸锌，抽真空，充氮气，重复三次，当真空度高于70pa时聚合管封管，在145℃加热，反应16小时，即获得数均分子量为18309的共聚物M-PLGA（m=36，n=8）。
（2）按摩尔百分比取30%的TPGS（Mn=1500，即p=23），40%的丁二酸酐（SA），30%的催化剂4-二甲氨基吡啶（DMAP）和三乙胺，其中DMAP和三乙胺的摩尔比例为1:1。加入相当于原料10倍质量的溶剂二氧六环，反应温度25℃，反应24小时后把产物沉淀出来，沉淀剂为***和甲醇体积比为5：1的混合溶剂，过滤，将沉淀于40℃真空干燥24h，即可获得羧基化的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（CTPGS）。
（3）M-PLGA-TPGS星型聚合物的制备。反应物M-PLGA和CTPGS，CTPGS的摩尔比例为M-PLGA的10倍；N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）为脱水缩合剂，加入量为M-PLGA的摩尔量的6倍；4-二甲氨基吡啶为催化剂，催化剂量为M-PLGA的摩尔量的0.2倍。相当于原料10倍质量的二氯甲烷为反应溶剂。反应温度30℃，反应30h后把产物沉淀出来，沉淀剂为石油醚和甲醇体积比为2：1的混合溶剂，过滤，将沉淀于40℃真空干燥24h，即可获得分子量为27320（m=36,n=8,p=23）的星型两亲性嵌段共聚物M-PLGA-TPGS。
实施例2、制备M-PLGA-TPGS星型共聚物
M-PLGA-TPGS星型共聚物的制备方法，包括如下步骤：
（1）称取12.96g（0.09mol）的丙交酯单体、3.48g（0.03mol）的乙交酯单体和0.182（0.001mol）甘露醇（M）为原料，放入聚合管中，加入1-2滴异辛酸亚锡作为催化剂，抽真空，充氮气，重复三次，用酒精喷灯对聚合管封管，在148℃加热反应12小时，即获得数均分子量为23650的共聚物M-PLGA（m=45，n=15）。
（2）按质量为6g（4mmol）的TPGS（Mn=1500，即p=23），0.50g（5.0mmol）丁二酸酐，0.61g（5.0mmol）4-二甲氨基吡啶（DMAP）和0.485g（4.8mmol）三乙胺。80ml（82.7g）二氧六环作为反应溶剂，反应温度30℃，反应24小时后把产物沉淀出来，沉淀剂为***，过滤，将沉淀于40℃真空干燥24h，即可获得羧基化的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（CTPGS）。
（3）M-PLGA-TPGS星型聚合物的制备。反应物M-PLGA和CTPGS分别为3g（0.13mmol）和1.5g（0.94mmol）。脱水缩合剂N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）0.185g（0.90mmol），催化剂4-二甲氨基吡啶（DMAP）0.022g（0.18mmol）。45ml的二氯甲烷为反应溶剂。反应温度30℃，反应24h后把产物沉淀出来，沉淀剂为无水***和甲醇体积比为2：1的混合溶剂，过滤，将沉淀于40℃真空干燥24h，即可获得分子量为33082（m=45,n=15,p=23）的星型两亲性嵌段共聚物M-PLGA-TPGS。
图1所示为M-PLGA-TPGS星型两亲性嵌段共聚物的合成反应流程图。
核磁共振碳谱（13CNMR）、核磁共振氢谱（1HNMR）和凝胶渗透色谱（GPC）结果证明星型两亲性嵌段共聚物M-PLGA-TPGS已经合成成功。图2为星型聚合物M-PLGA的碳核磁共振谱图，图3为聚合物M-PLGA和M-PLGA-TPGS的氢核磁共振谱图。从图2可以清楚地观察到聚合物中丙交酯的甲基碳原子的吸收峰a（位置分别为δ＝16.88ppm和17.76ppm）和亚甲基碳原子的吸收峰b（δ＝69.60ppm和69.78ppm），乙交酯的亚甲基碳原子的吸收峰c（δ＝61.35ppm和61.48ppm）；还可看到丙交酯的羰基碳原子的吸收峰d（δ＝168.98ppm，169.06ppm和169.22ppm）和乙交酯的羰基碳原子的吸收峰e（δ＝166.12ppm和166.32ppm）。δ约为78ppm的为溶剂峰，以此证明了PLGA的共聚物组成结构。从图中还可看到甘露醇的亚甲基碳原子的吸收峰g（δ＝21.54ppm），证明了聚合物的六臂星型结构。
图3为共聚物M-PLGA与M-PLGA-TPGS的1HNMR谱图，PLGA链段中的丙交酯中甲基（CH3）氢和次甲基（CH）氢的信号分别出现在1.62ppm（a峰）和5.21ppm（b峰）处，而位于4.62-4.82ppm（c峰）处的信号峰则归属于乙交酯中的亚甲基（CH2）质子。TPGS聚乙二醇中亚甲基（CH2）的吸收峰出现在3.65ppm（h峰）处，这是TPGS的特征峰。核磁共振氢谱分析结果亦说明M-PLGA-TPGS共聚物合成成功。
图4为聚合物M-PLGA与M-PLGA-TPGS的凝胶渗透色谱图（GPC）。从图中可以看出，聚合物M-PLGA与M-PLGA-TPGS都是单峰，说明这两个聚合物成功合成并且具有良好的单分散性。聚合物M-PLGA的单峰说明此反应产物不是乙交酯单体、丙交酯单体和甘露醇引发剂的物理混合；聚合物M-PLGA-TPGS的单峰说明此反应产物不是M-PLGA与TPGS的物理混合。其中，M-PLGA的出峰时间为21.1min，而M-PLGA-TPGS共聚物的的出峰时间为18.6min。共聚物M-PLGA-TPGS的GPC结果中检测不到TPGS的峰，而仅出现一个单峰。通过GPC结果得出共聚物M-PLGA的数均分子量Mn为23650，共聚物M-PLGA-TPGS数均分子量Mn为33082。通过聚合物M-PLGA和M-PLGA-TPGS的分子量也可以得出TPGS成功偶联到M-PLGA形成两亲性嵌段共聚物。
实施例3、制备M-PLGA-TPGS星型共聚物
M-PLGA-TPGS星型共聚物的制备方法，包括如下步骤：
（1）按摩尔百分含量取70%的丙交酯单体、15%的乙交酯单体和15%甘露醇（M）为原料，放入聚合管中，加入原料摩尔量为0.2%的催化剂醋酸四甲基二丁基胍，抽真空，充氮气，重复3次，在真空状态下封管，在155℃下熔融反应16小时，即获得数均分子量Mn为6328（m=11,n=5）的共聚物M-PLGA。
（2）按摩尔百分比取30%的TPGS（Mn=2500，即p=46），40%的马来酸酐，30%的催化剂吡啶和三乙烯四胺，其中吡啶和三乙烯四胺的摩尔比例为1:1。加入相当于原料10倍质量的溶剂二氯甲烷，反应温度25℃，反应30小时后把产物沉淀出来，沉淀剂为冰无水***，过滤，将沉淀于40℃真空干燥24h，即可获得羧基化的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯（CTPGS）。
（3）M-PLGA-TPGS星型聚合物的制备。反应物M-PLGA和CTPGS，CTPGS的摩尔比例为M-PLGA的8倍。N,N-二环己基碳二亚胺（DCC）为脱水缩合剂，加入量为M-PLGA的摩尔量6倍。4-二甲氨基吡啶为催化剂，催化剂量为M-PLGA的摩尔量0.5倍。加入相当于原料8倍质量的N,N-二甲基甲酰胺（DMF）为反应溶剂。反应温度25℃，反应24h后把产物沉淀出来，沉淀剂为石油醚，过滤，将沉淀与40℃真空干燥24h，即可获得数均分子量Mn为21328（m=11,n=5,p=46）的星型两亲性星型嵌段共聚物M-PLGA-TPGS。
实施例4、制备载多烯紫杉醇(Docetaxel)的M-PLGA-TPGS纳米粒
利用超声乳化/溶剂挥发法制备了载多烯紫杉醇(Docetaxel)的M-PLGA-TPGS纳米粒。制备方法如下：准确称取200mg实施例2制备的M-PLGA-TPGS共聚物和一定量的多烯紫杉醇粉末，溶于12ml二氯甲烷中。在搅拌条件下，将该溶液加入到240ml的质量分数为0.03%TPGS水溶液中。在冰浴条件下以25w功率超声分散120s，形成水包油型乳液，减压挥发除去有机溶剂。20000rpm离心15min，用去离子水洗涤三次，以除去TPGS和游离的多烯紫杉醇药物。所得沉淀重悬于10ml去离子水中，冷冻干燥得载多烯紫杉醇M-PLGA-TPGS纳米粒产品。利用同样方法制备载多烯紫杉醇PLGA纳米粒。
载多烯紫杉醇M-PLGA-TPGS纳米粒的扫描电镜结果见图5，纳米粒子大小较均一，外表光滑，呈球形，粒径大约在200nm左右。如图6所示，纳米粒粒度分布较窄，粒径大约在200nm左右，进一步证实了扫描电镜的观察结果。如图7所示，纳米粒的Zeta电位在-20mV左右，表面电荷的绝对值比较高，颗粒之间相互排斥作用较强，因而在分散相中高度稳定。如表1所示，使用0.03%TPGS作为乳化剂制备载药量为10%的载多烯紫杉醇纳米粒，可以使包封率达到接近100%。如图8所示，多烯紫杉醇晶体的吸热峰在173℃，而载多烯紫杉醇PLGA和M-PLGA-TPGS纳米粒均未见多烯紫杉醇晶体的吸热峰，说明多烯紫杉醇被包裹在纳米粒中，其吸热峰消失了。如图9所示，载多烯紫杉醇PLGA和M-PLGA-TPGS纳米粒具有相似的释放曲线，呈两相释放特征并伴随初始的“突释效应”。M-PLGA-TPGS纳米粒释放速度更快，易满足临床要求。如图10所示，不载药的空白M-PLGA-TPGS纳米粒具有良好的生物相容性，因为在不同纳米粒悬液浓度下它对MCF-7细胞均没有明显的毒性；而载多烯紫杉醇M-PLGA-TPGS纳米粒具有明显的细胞毒性。此外，MTT实验结果说明载多烯紫杉醇M-PLGA-TPGS纳米粒对MCF-7细胞的毒性具有时间和浓度依赖性。
表1.用M-PLGA-TPGS共聚物制备载多烯紫杉醇纳米粒过程中，载药量与乳化剂
对纳米粒的粒径、Zeta电位和包封率的影响
实施例5、制备载香豆素-6的M-PLGA-TPGS纳米粒
利用超声乳化/溶剂挥发法制备载香豆素-6的M-PLGA-TPGS纳米粒。制备方法如下：准确称取100mg实施例2制备的M-PLGA-TPGS星型共聚物和12mg的香豆素-6，溶于8ml二氯甲烷中。在搅拌条件下，将该溶液加入到120ml的0.03%TPGS水溶液中。在冰浴条件下以25w功率超声分散120s，形成水包油型乳液，减压挥发除去有机溶剂。20000rpm离心15min，用去离子水洗涤三次，以除去乳化剂TPGS和游离的香豆素-6。所得沉淀重悬于10ml去离子水中，冷冻干燥得载香豆素-6的M-PLGA-TPGS纳米粒产品。纳米粒粒径在220纳米左右。
利用DAPI对细胞核染色，可以在细胞摄取实验中通过对细胞核的定位来确定载香豆素-6纳米粒在细胞中的位置。图11是用激光共聚焦扫描电子显微镜（CLSM）观察MCF-7细胞对由M-PLGA-TPGS制备的载香豆素-6纳米颗粒的摄取结果。从图中可以看出，仅仅在与细胞孵育2h后，纳米粒就已经被细胞所摄取。从图11A与图11B合并得到的图11C可以清楚得看到，呈绿色的纳米粒大多数位于细胞质中，紧紧包围着呈蓝色的细胞核。CLSM实验结果表明M-PLGA-TPGS纳米粒子能够完全被细胞摄取，进而在细胞内释放抗癌药进行缓释治疗。
实施例6、制备载抗心血管病药物染料木素的M-PLGA-TPGS纳米粒
利用超声乳化/溶剂挥发法制备载抗心血管疾病药物染料木素的M-PLGA-TPGS纳米粒。制备方法如下：准确称取100mg实施例2制备的M-PLGA-TPGS星型共聚物和10mg的染料木素，溶于8ml二氯甲烷中。在搅拌条件下，将该溶液加入到120ml的0.03%TPGS水溶液中。在冰浴条件下以25w功率超声分散120s，形成水包油型乳液，减压挥发除去有机溶剂。20000rpm离心15min，用去离子水洗涤三次，以除去乳化剂TPGS和游离的染料木素。所得沉淀重悬于10ml去离子水中，冷冻干燥得载染料木素的M-PLGA-TPGS纳米粒产品。纳米粒粒径在200纳米左右。
实施例7、制备载紫杉醇(Paclitaxel)M-PLGA-TPGS微球
利用溶剂挥发法制备载紫杉醇(Paclitaxel)M-PLGA-TPGS微球。制备方法如下：准确称取150mg实施例2制备的M-PLGA-TPGS共聚物和50mg的紫杉醇粉末，溶于16ml二氯甲烷中。在搅拌条件下，将该溶液加入到500ml的0.2%聚乙烯醇（PVA）水溶液中。800rpm转速下搅拌两小时，形成水包油型乳液，500rpm转速下挥发过夜。2500rpm离心15min，用去离子水洗涤三次，以除去乳化剂PVA和游离的紫杉醇药物。所得沉淀重悬于10ml去离子水中，冷冻干燥得载紫杉醇M-PLGA-TPGS微球制剂。如图12所示，载紫杉醇M-PLGA-TPGS微球表面光滑，粒径在15微米左右。
采用PLGA包载紫杉醇的微球（制备方法同上）做对比，载紫杉醇M-PLGA-TPGS微球的载药量约为25%，包封率在80%以上，而载紫杉醇PLGA微球的载药量约为12%，包封率在58%左右。
Claims (7)
1.式Ⅰ所示的共聚物：
其中：m＝10-200，n＝5-100；
式Ⅰ中所述TPGS代表式Ⅱ所示的基团：
其中：p＝23-140。
2.制备权利要求1中式Ⅰ所示的共聚物的方法，包括下述步骤：
(1)以丙交酯单体、乙交酯单体和甘露醇引发剂为原料，在无水无氧且催化剂存在的条件下进行聚合反应，得到M-PLGA共聚物；
(2)以聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯、丁二酸酐或者马来酸酐、以及催化剂为原料进行反应，反应结束后对得到的反应液用沉淀剂进行沉淀，过滤，将沉淀干燥，得到羧基化的聚乙二醇1000维生素E琥珀酸酯CTPGS；
(3)将所述M-PLGA、CTPGS和脱水缩合剂在催化剂的作用下进行反应，反应结束后对得到的反应液用沉淀剂进行沉淀，过滤，将沉淀干燥，得到式Ⅰ所示的共聚物；
步骤1)中所述原料按照下述摩尔百分比投料：丙交酯单体2％-93％、乙交酯单体2％-94％、甘露醇引发剂0.1％-20％；
步骤2)中所述原料按照下述摩尔百分比投料：TPGS 5％-90％、丁二酸酐(SA)或者马来酸酐5％-90％、催化剂5％-80％；
步骤3)中所述CTPGS和M-PLGA的摩尔比为1-20:1；
步骤1)中所述催化剂选自下述至少一种：辛酸亚锡、异辛酸亚锡、有机胍、牛磺酸、乙醇铁、正丙醇铁、金属锌、三丁基氯化锡、乙酰丙酮铁、乳酸锌、纳米氧化锌、异丙醇铁和正丁醇铁；所述催化剂的用量为所述丙交酯单体和乙交酯单体摩尔总量的0.01％-1％；
步骤1)中，所述聚合反应的反应温度为140-180℃，反应时间为6-24小时；
步骤2)中所述催化剂选自下述a)和b)中的任意一种或a)和b)按照摩尔比(0.1-2):1组成的混合物：a)吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶；b)三乙胺、乙二胺、三乙烯二胺或四乙烯三胺；
步骤2)中所述反应的反应溶剂选自下述至少一种：二氧六环、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃或N,N-二甲基甲酰胺，其用量为反应物总质量的2-20倍；
步骤2)中所述反应的反应温度为0-40℃，反应为16-48小时；
步骤2)中所述沉淀剂选自下述至少一种：***、正庚烷和石油醚；步骤2)中对所述沉淀在真空条件下进行干燥，干燥的温度为30-50℃，时间为12-48h。
步骤3)中，所述脱水缩合剂为N,N-二环己基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，其加入量为所述M-PLGA摩尔量的1-15倍；
步骤3)中，所述催化剂为吡啶、2-甲基吡啶、4-甲基吡啶或4-二甲氨基吡啶，其加入量为所述M-PLGA摩尔量的0.01-10倍；
步骤3)中所述反应的反应溶剂选自下述至少一种：二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环和四氢呋喃，其用量为反应物总质量的2-20倍。
步骤3)中所述反应的反应温度为0-40℃，反应时间为12-48小时，
步骤3)中所述沉淀剂选自下述至少一种：***、正庚烷、石油醚、甲醇和乙醇；步骤3)中对所述沉淀在真空条件下进行干燥，干燥的温度为30-50℃，时间为12-48h。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：所述方法还包括在步骤1)后步骤2)前对得到的M-PLGA共聚物进行纯化的步骤，方法如下：将M-PLGA共聚物粗品溶于二氯甲烷或乙酸乙酯中，加入甲醇或石油醚使M-PLGA共聚物沉淀、过滤，将沉淀于30-50℃真空干燥，即得到纯化的M-PLGA共聚物。
4.权利要求1中式Ⅰ所示的共聚物在制备药物制剂中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于：所述药物制剂为微粒制剂；所述药物制剂为抗肿瘤药物制剂和/或抗心血管病药物制剂。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述药物制剂为载药纳米粒、载药凝胶或载药微球。
7.权利要求1中式Ⅰ所示的共聚物作为组织工程材料的应用。
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