CN105732744A - 一种绿色经济地奥司明的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种绿色经济的地奥司明制备方法，所述方法包括制备、回收、精制三大步骤。与现有的方法相比，本发明彻底避免了吡啶、无机碱的使用，生产环境得到大大改善，后处理简单，单质碘和溶剂可以实现回收利用，反应条件温和，生产成本低，同时，本发明没有沿用经典的碱溶酸析的方式精制粗品，而是采用析出地奥司明盐的方式精制粗品，使成品纯度达到99％，提高产品质量，且操作简便，适用于工业化生产。

Description

一种绿色经济地奥司明的制备方法
技术领域
本发明涉及一种药品的制备方法，特别涉及一种地奥司明的制备方法。
背景技术
地奥司明，化学名称为7-{[6-O-(6-脱氧-α-L-甘露糖)-β-D-吡喃葡萄糖]氧基}-5-羟基-2-(3-羟基-4-甲氧基苯)-4H-L-苯并吡喃-4-酮，是一种灰黄色或淡黄色引湿性粉末，溶解于二甲亚砜、稀氢氧化钠溶液，几乎不溶于乙醇(96％)与水，其结构如下所示：
地奥司明具有维生素P样作用，能降低血管脆性及异常的通透性，能用于防治高血压及动脉硬化的辅助治疗，用于治疗毛细血管脆性效果较芦丁、橙皮苷要强，而且具有毒性低的特点。其还可以降低血液粘稠度、增强红细胞的流速，从而减少微循环的瘀滞，临床上本品主要用于治疗慢性静脉功能不全。
地奥司明在天然产物中含量非常少，直接提取的成本极高，工业上都是通过氧化橙皮苷的方式来制备地奥司明，如下所示：
现阶段，通过氧化橙皮苷生产地奥司明的方法主要有三种：溴代脱氢、NBS脱氢、以及碘代脱氢。溴代脱氢需要两步反应，工艺繁琐，而且液溴对生产人员身体伤害较大，劳动保护成本较高；通过NBS对橙皮苷脱氢制备地奥司明的工艺较为繁琐复杂，且NBS价格较贵，无法实现其回收利用，生产成本较高，这两种方法目前已不适用于工业化生产。
碘代脱氢的方法，相较于前两种方法，工艺简单，所使用的试剂单质碘较为温和且能实现回收利用，具有一定的优势，然而几乎所有报道出来的此类方法都使用了吡啶或者二甲基甲酰胺作为反应溶剂，尤其是以吡啶为主。由于吡啶具有强烈的刺激性气味，对人体具有较大的毒害作用，因此在生产过程中对环境和操作人员的危害较大。同时由于吡啶、二甲基甲酰胺作为溶剂在后处理过程中难以除尽，因此造成产品溶剂残留过高，产品质量难以保证。
近来，尽可能少量使用吡啶以及避免使用高沸点溶剂二甲基甲酰胺成为该工艺改进的主要方向。专利CN102653549公开了一种地奥司明新的合成方法，该发明采用微波辅助加热方法，以I2和NaI为脱氢试剂，以K2CO3、NaOH的乙醇溶液和吡啶混合溶剂作为反应溶媒建立反应体系，从而将橙皮苷脱氢一步制备地奥司明。该方法的确降低了吡啶的用量，然而该方法需要微波的辅助，因此不具有工业放大的可行性。而且即使是使用了少量的吡啶，由于吡啶强烈的刺激性，也会对操作人员的健康造成较大的伤害。
专利CN102875621报道的方法通过使橙皮苷、单质碘、无机碱性试剂以及有机溶剂混合加热至80～100℃制备地奥司明，该方法完全避免了吡啶的使用，生产环境得以大大的改善，但由于后处理同样采用常规的碱溶酸析方法，产品纯度仅95％左右，使用的混合溶剂也不利于溶剂的回收套用，而且由于反应中无机碱与碘发生歧化反应，造成碘难以回收，从而增加生产成本，这也限制了该发明在大规模生产上的应用。
综上我们可以看出，虽然制备地奥司明的方法已经取得了长足进展，但对于当前的制备方法，主要有以下三个方面需要进一步改进：一是避免吡啶以及高沸点溶剂的使用，改善生产环境，降低能耗，实现溶剂回收套用，减少成本；二是探索出更加高效的纯化地奥司明工艺，提高产品质量；三是提升碘的回收率，改善工艺，进一步减少橙皮苷在高温下产生的杂质。
发明内容
有鉴于此，本发明提供一种地奥司明的制备方法，其可以完全革除吡啶或高沸点溶剂的使用，采用一种全新的思路纯化地奥司明粗品，从而制备出高纯度高质量的地奥司明成品，且溶剂和碘可以实现回收利用，实现了一种地奥司明绿色经济的制备方法。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的，包括以下步骤：
制备步骤：在有机碱性溶剂中加入橙皮苷、单质碘，加热至40～50℃，使橙皮苷溶解，再升温至60～90℃，HPLC检测反应终点；
回收步骤：蒸馏反应溶液，回收有机碱性溶剂，蒸馏结束后加入纯化水，搅拌，调节pH至5～7，静置析晶，过滤，得地奥司明粗品，在滤液中加入双氧水和稀盐酸回收单质碘；
精制步骤：用氢氧化钠水溶液将粗品溶解，过滤、取滤液，向滤液中加入水溶性有机溶剂将成盐后的地奥司明析出，再将成盐后的地奥司明用水溶解，调节pH至5～7，静置析晶，过滤、干燥、粉碎、得地奥司明成品。
其中制备步骤所述有机碱性溶剂为吗啉、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基哌啶、六氢吡啶中的一种，有机碱性溶剂与橙皮苷质量比为1∶3～1︰6；
其中回收步骤中加入的纯化水体积是反应溶剂体积的1～2倍。
其中回收步骤中双氧水的质量与橙皮苷的质量为比为1～3∶10～20，优选为1～3∶5～10；氢氧化钠质量与橙皮苷的质量比为1∶4～20，优选为1∶4～7。
其中精制步骤中的水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、异丙醇、四氢呋喃中的一种，其加入体积为粗品水溶液体积的1.5～3倍。
其中精制步骤中加入水的重量是橙皮苷重量的12～18倍，鼓风干燥的温度为70～90℃。
本发明具有如下优点：
1)橙皮苷与单质碘的反应中避免了无机碱的使用，提升了碘的回收率；在40-50℃条件下进行碘取代，降低了橙皮苷高温杂质含量；
2)地奥司明精制工艺的改进，大大提高了地奥司明最终成品的纯度，提高了药品的质量。
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体实施例对本发明作进一步的详细说明，这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解，对本发明的技术特征所作的等同替换，或相应的改进，仍属于本发明的保护范围之内。
实施例1
在20L反应釜中加橙皮苷2kg,碘0.92kg，然后加入吗啉8L，开始搅拌并升温，待温度升至40℃样品完全溶解，在45℃±5℃保温0.5小时，然后提高温度至70℃±5℃保温搅拌1.5～3小时(HPLC监控橙皮苷完全转化后定为反应终点)。回收溶剂至反应物变成粘稠状，加入12L纯化水，搅拌，搅匀后将料液压入反应缓冲罐，加入盐酸调节pH＝5～7进行结晶,过滤，得滤饼和滤液，加入盐酸调节滤液pH＝2，缓慢加入30％双氧水0.41kg，过滤，回收单质碘。滤饼用大量水洗涤，得地奥司明粗品。将纯化溶解罐中加入纯化水12L和0.39kg氢氧化钠，搅拌至完全溶解后将地奥司明粗品加入继续搅拌至完全溶解，此时缓慢加入20L四氢呋喃，使固体析出，过滤，取滤饼(地奥司明钠盐的纯度为99.13％)，再次将纯化溶解罐中加入纯化水30L，然后将滤饼加入搅拌至完全溶解，此时用稀盐酸缓慢调节pH＝5～7，有大量固体析出，过滤，滤饼用大量纯化水洗涤1小时，收集滤饼，放入80℃±5℃鼓风干燥，粉碎，得地奥司明成品1.69kg,纯度为99.34％，收率为85.7％，溶剂回收率为80.2％，碘回收率为85.8％，溶剂残留、相关杂质都达标。
实施例2
在20L反应釜中加橙皮苷2kg,碘0.92kg，然后加入N-甲基吗啉10L，开始搅拌并升温，待温度升至40℃样品完全溶解，在45℃±5℃保温0.5小时，然后提高温度至80℃±5℃保温搅拌1.5～3小时(HPLC监控橙皮苷完全转化后定为反应终点)。回收溶剂至反应物变成粘稠状，加入12L纯化水，搅匀后将料液压入反应缓冲罐，加入盐酸调节pH＝5～7进行结晶,过滤，得滤饼和滤液，加入盐酸调节滤液pH＝2，缓慢加入30％双氧水0.41kg，过滤，回收单质碘。滤饼用大量水洗涤，得地奥司明粗品。将纯化溶解罐中加入纯化水12L和0.39kg氢氧化钠，搅拌至完全溶解后将地奥司明粗品加入继续搅拌至完全溶解，此时缓慢加入20L四氢呋喃，使固体析出，过滤，取滤饼(地奥司明钠盐的纯度为99.01％)，再次将纯化溶解罐中加入纯化水30L，然后将滤饼加入搅拌至完全溶解，此时用稀盐酸缓慢调节pH＝5～7，有大量固体析出，过滤，滤饼用大量纯化水洗涤1小时，收集滤饼，放入80℃±5℃鼓风干燥，粉碎，得地奥司明成品1.65kg,纯度为99.13％，收率为82.9％，溶剂回收率为84.2％，碘回收率为88.6％，溶剂残留、相关杂质都达标。
实施例3
在20L反应釜中加橙皮苷2kg,碘0.92kg，然后加入N,N-二异丙基乙胺12L，开始搅拌并升温，待温度升至40℃样品完全溶解，在45℃±5℃保温0.5小时，然后提高温度至80℃±5℃保温搅拌1.5～3小时(HPLC监控橙皮苷完全转化后定为反应终点)。回收溶剂至反应物变成粘稠状，加入12L纯化水，搅匀后将料液压入反应缓冲罐，加入盐酸调节pH＝5～7进行结晶,过滤，得滤饼和滤液，加入盐酸调节滤液pH＝2，缓慢加入30％双氧水0.41kg，过滤，回收单质碘。滤饼用大量水洗涤，得地奥司明粗品。将纯化溶解罐中加入纯化水12L和0.39kg氢氧化钠，搅拌至完全溶解后将地奥司明粗品加入继续搅拌至完全溶解，此时缓慢加入20L四氢呋喃，使固体析出，过滤，取滤饼(地奥司明钠盐的纯度为99.18％)，再次将纯化溶解罐中加入纯化水30L，然后将滤饼加入搅拌至完全溶解，此时用稀盐酸缓慢调节pH＝5～7，有大量固体析出，过滤，滤饼用大量纯化水洗涤1小时，收集滤饼，放入80℃±5℃鼓风干燥，粉碎，得地奥司明成品1.63kg,纯度为99.33％，收率为81.9％，溶剂回收率为75.2％，碘回收率为74.6％，溶剂残留、相关杂质都达标。
实施例4
在20L反应釜中加橙皮苷2kg,碘0.92kg，然后加入三乙胺9L，开始搅拌并升温，待温度升至40℃样品完全溶解，在45℃±5℃保温0.5小时，然后提高温度至70℃±5℃保温搅拌1.5～3小时(HPLC监控橙皮苷完全转化后定为反应终点)。回收溶剂至反应物变成粘稠状，加入12L纯化水，搅拌，搅匀后将料液压入反应缓冲罐，加入盐酸调节pH＝5～7进行结晶,过滤，得滤饼和滤液，加入盐酸调节滤液pH＝2，缓慢加入30％双氧水0.41kg，过滤，回收单质碘。滤饼用大量水洗涤，得地奥司明粗品。将纯化溶解罐中加入纯化水12L和0.39kg氢氧化钠，搅拌至完全溶解后将地奥司明粗品加入继续搅拌至完全溶解，此时缓慢加入20L四氢呋喃，使固体析出，过滤，取滤饼(地奥司明钠盐的纯度为99.01％)，再次将纯化溶解罐中加入纯化水30L，然后将滤饼加入搅拌至完全溶解，此时用稀盐酸缓慢调节pH＝5～7，有大量固体析出，过滤，滤饼用大量纯化水洗涤1小时，收集滤饼，放入80℃±5℃鼓风干燥，粉碎，得地奥司明成品1.67kg,纯度为99.15％，收率为83.9％，溶剂回收率为84.0％，碘回收率为90.1％，溶剂残留、相关杂质都达标。
实施例5
在20L反应釜中加橙皮苷2kg,碘0.92kg，然后加入N-甲基哌啶6L，开始搅拌并升温，待温度升至40℃样品完全溶解，在45℃±5℃保温0.5小时，然后提高温度至70℃±5℃保温搅拌1.5～3小时(HPLC监控橙皮苷完全转化后定为反应终点)。回收溶剂至反应物变成粘稠状，加入12L纯化水，搅拌，搅匀后将料液压入反应缓冲罐，加入盐酸调节pH＝5～7进行结晶,过滤，得滤饼和滤液，加入盐酸调节滤液pH＝2，缓慢加入30％双氧水0.41kg，过滤，回收单质碘。滤饼用大量水洗涤，得地奥司明粗品。将纯化溶解罐中加入纯化水12L和0.39kg氢氧化钠，搅拌至完全溶解后将地奥司明粗品加入继续搅拌至完全溶解，此时缓慢加入20L四氢呋喃，使固体析出，过滤，取滤饼(地奥司明钠盐的纯度为99.10％)，再次将纯化溶解罐中加入纯化水30L，然后将滤饼加入搅拌至完全溶解，此时用稀盐酸缓慢调节pH＝5～7，有大量固体析出，过滤，滤饼用大量纯化水洗涤1小时，收集滤饼，放入80℃±5℃鼓风干燥，粉碎，得地奥司明成品1.66kg,纯度为99.22％，收率为83.4％，溶剂回收率为84.3％，碘回收率为85.7％，溶剂残留、相关杂质都达标。
实施例6
在20L反应釜中加橙皮苷2kg,碘0.92kg，然后加入六氢吡啶12L，开始搅拌并升温，待温度升至40℃样品完全溶解，在45℃±5℃保温0.5小时，然后提高温度至80℃±5℃保温搅拌1.5～3小时(HPLC监控橙皮苷完全转化后定为反应终点)。回收溶剂至反应物变成粘稠状，加入12L纯化水，搅拌，搅匀后将料液压入反应缓冲罐，加入盐酸调节pH＝5～7进行结晶,过滤，得滤饼和滤液，加入盐酸调节滤液pH＝2，缓慢加入30％双氧水0.41kg，过滤，回收单质碘。滤饼用大量水洗涤，得地奥司明粗品。将纯化溶解罐中加入纯化水12L和0.39kg氢氧化钠，搅拌至完全溶解后将地奥司明粗品加入继续搅拌至完全溶解，此时缓慢加入20L四氢呋喃，使固体析出，过滤，取滤饼(地奥司明钠盐的纯度为99.21％)，再次将纯化溶解罐中加入纯化水30L，然后将滤饼加入搅拌至完全溶解，此时用稀盐酸缓慢调节pH＝5～7，有大量固体析出，过滤，滤饼用大量纯化水洗涤1小时，收集滤饼，放入80℃±5℃鼓风干燥，粉碎，得地奥司明成品1.69kg,纯度为99.31％，收率为85.7％，溶剂回收率为82.2％，碘回收率为87.5％，溶剂残留、相关杂质都达标。
实施例7
在20L反应釜中加橙皮苷2kg,碘0.92kg，然后加入吗啉10L，开始搅拌并升温，待温度升至40℃样品完全溶解，在45℃±5℃保温0.5小时，然后提高温度至80℃±5℃保温搅拌1.5～3小时(HPLC监控橙皮苷完全转化后定为反应终点)。回收溶剂至反应物变成粘稠状，加入12L纯化水，搅拌，搅匀后将料液压入反应缓冲罐，加入盐酸调节pH＝5～7进行结晶,过滤，得滤饼和滤液，加入盐酸调节滤液pH＝2，缓慢加入30％双氧水0.41kg，过滤，回收单质碘。滤饼用大量水洗涤，得地奥司明粗品。将纯化溶解罐中加入纯化水12L和0.39kg氢氧化钠，搅拌至完全溶解后将地奥司明粗品加入继续搅拌至完全溶解，此时缓慢加入20L异丙醇，使固体析出，过滤，取滤饼(地奥司明钠盐的纯度为99.18％)，再次将纯化溶解罐中加入纯化水30L，然后将滤饼加入搅拌至完全溶解，此时用稀盐酸缓慢调节pH＝5～7，有大量固体析出，过滤，滤饼用大量纯化水洗涤1小时，收集滤饼，放入80℃±5℃鼓风干燥，粉碎，得地奥司明成品1.69kg,纯度为99.28％，收率为85.7％，溶剂回收率为82.2％，碘回收率为90.5％，溶剂残留、相关杂质都达标。
实施例8
在20L反应釜中加橙皮苷2kg,碘0.92kg，然后加入吗啉12L，开始搅拌并升温，待温度升至40℃样品完全溶解，在45℃±5℃保温0.5小时，然后提高温度至70℃±5℃保温搅拌1.5～3小时(HPLC监控橙皮苷完全转化后定为反应终点)。回收溶剂至反应物变成粘稠状，加入12L纯化水，搅拌，搅匀后将料液压入反应缓冲罐，加入盐酸调节pH＝5～7进行结晶,过滤，得滤饼和滤液，加入盐酸调节滤液pH＝2，缓慢加入30％双氧水0.41kg，过滤，回收单质碘。滤饼用大量水洗涤，得地奥司明粗品。将纯化溶解罐中加入纯化水12L和0.39kg氢氧化钠，搅拌至完全溶解后将地奥司明粗品加入继续搅拌至完全溶解，此时缓慢加入20L乙腈，使固体析出，过滤，取滤饼(地奥司明钠盐的纯度为99.27％)，再次将纯化溶解罐中加入纯化水30L，然后将滤饼加入搅拌至完全溶解，此时用稀盐酸缓慢调节pH＝5～7，有大量固体析出，过滤，滤饼用大量纯化水洗涤1小时，收集滤饼，放入80℃±5℃鼓风干燥，粉碎，得地奥司明成品1.69kg,纯度为99.44％，收率为85.7％，溶剂回收率为80.1％，碘回收率为89.6％，溶剂残留、相关杂质都达标。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合已报道的发明方法(CN102875621)来设计对照例，以更好地体现本发明的优势。
实施例9——对比例1
在20L反应釜中加橙皮苷2kg,碘0.94kg，氢氧化钠0.24kg，最后加入吗啉：水(60:40)的混合溶剂16L，搅拌均匀至完全溶解，加热至85～90℃，保温搅拌9小时，反应液变成粘稠液体。加入60克硫代硫酸钠，在真空条件下85～90℃回收溶剂。溶剂回收完全后，加入16L纯化水，搅拌均匀，过滤，收集废液，回收单质碘。滤饼水洗，得地奥司明粗品。地奥司明粗品加水16L和0.6kg氢氧化钠使其完全溶解，高速离心机过滤，取滤液。向滤液中加水14L,缓慢加硫酸酸化pH为2～3，静置，过滤，水洗，得地奥司明粗结晶。粗结晶再加水16L和0.6kg氢氧化钠搅拌完全溶解后，放入结晶罐，加水14L，缓缓加硫酸酸化pH为2～3，静置、过滤、水洗、烘干、粉碎，得地奥司明成品1.62kg，纯度为94.34％，收率为81.4％，溶剂回收率为72.3％，碘回收率为60.3％。
实施例10——对比例2
在20L反应釜中加橙皮苷2kg,碘0.94kg，氢氧化钠0.24kg，最后加入吗啉：甲醇(60:40)的混合溶剂16L，搅拌均匀至完全溶解，加热至85～90℃，保温搅拌9小时，反应液变成粘稠液体。加入60克硫代硫酸钠，在真空条件下85～90℃回收溶剂。溶剂回收完全后，加入16L纯化水，搅拌均匀，过滤，收集废液，回收单质碘。滤饼水洗，得地奥司明粗品。地奥司明粗品加水16L和0.6kg氢氧化钠使其完全溶解，高速离心机过滤，取滤液。向滤液中加水14L,缓慢加硫酸酸化pH为2～3，静置，过滤，水洗，得地奥司明粗结晶。粗结晶再加水16L和0.6kg氢氧化钠搅拌完全溶解后，放入结晶罐，加水14L，缓缓加硫酸酸化pH为2～3，静置、过滤、水洗、烘干、粉碎，得地奥司明成品1.64kg，纯度为94.12％，收率为82.4％，溶剂回收率为70.3％，碘回收率为58.5％。
实施例11
将实施例1-10所制得的地奥司明精制品，采用HPLC来检测其纯度，具体检测方法如下：
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(PhenomenexC18，4.6mm*100mm，3um或效能相当色谱柱)；以水-甲醇-冰醋酸-乙腈(66:28:6:2)为流动相，检测波长为275nm，取灵敏度溶液10ul注入液相色谱仪，主成分峰高的信噪比应大于10；再精密量取对照品溶液与供试品溶液各10ul，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的5倍。
地奥司明成品中含有以下三种杂质，分别是杂质A异野漆树苷，杂质B香叶木素，杂质C蒙花苷，其结构如下所示：
检测结果详见下表：
表1实施例1-10地奥司明成品HPLC检测结果

Claims (7)

1.一种绿色经济的地奥司明制备方法，其特征在于，由制备、回收、精制三大步骤组成，具体制备方法如下：
制备步骤：在有机碱性溶剂中加入橙皮苷、单质碘，加热至40～50℃，使橙皮苷溶解，再升温至60～90℃，HPLC检测反应终点；
回收步骤：蒸馏反应溶液，回收有机碱性溶剂，蒸馏结束后加入纯化水，搅拌，调节pH至5～7，静置析晶，过滤，得地奥司明粗品，在滤液中加入双氧水和稀盐酸回收单质碘；
精制步骤：用氢氧化钠水溶液将粗品溶解，过滤、取滤液，向滤液中加入水溶性有机溶剂将成盐后的地奥司明析出，再将成盐后的地奥司明用水溶解，调节pH至5～7，静置析晶，过滤、干燥、粉碎、得地奥司明成品。
2.根据权利要求1所述一种绿色经济的地奥司明制备方法，其特征在于：制备步骤所述有机碱性溶剂为吗啉、N-甲基吗啉、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、N-甲基哌啶、六氢吡啶中的一种，有机碱性溶剂与橙皮苷质量比为1∶3～1︰6。
3.根据权利要求1所述一种绿色经济的地奥司明制备方法，其特征在于：回收步骤中中加入的纯化水体积是反应溶剂体积的1～2倍。
4.根据权利要求1所述一种绿色经济的地奥司明制备方法，其特征在于：回收步骤双氧水的质量与橙皮苷的质量为比为1～3∶10～20；氢氧化钠质量与橙皮苷的质量比为1∶4～20。
5.根据权利要求4所述一种绿色经济的地奥司明制备方法，其特征在于：双氧水的质量与橙皮苷的质量为比为1～3∶5～10，氢氧化钠质量与橙皮苷的质量比为1∶4～7。
6.根据权利要求1所述一种绿色经济的地奥司明制备方法，其特征在于：精制步骤中加入的水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、异丙醇、四氢呋喃中的一种，加入的体积为粗品水溶液体积的1.5～3倍。
7.根据权利要求1所述一种绿色经济的地奥司明制备方法，其特征在于：精制步骤加入水的重量是橙皮苷重量的12～18倍，鼓风干燥的温度为70～90℃。
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