CN114306363B

CN114306363B - 一种工业化制备柑橘黄酮原料药的方法

Info

Publication number: CN114306363B
Application number: CN202210002648.7A
Authority: CN
Inventors: 许志强; 肖国庆; 范梦婕
Original assignee: Chengdu Yazhong Bio Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Chengdu Yazhong Bio Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2022-01-05
Filing date: 2022-01-05
Publication date: 2022-11-08
Anticipated expiration: 2042-01-05
Also published as: CN114306363A

Abstract

本发明公开了一种工业化制备柑橘黄酮原料药的方法，包括以下步骤：S1.以橙皮苷为原料，吡啶为溶剂，加入碘、催化剂进行反应，制得粗品；S2.将粗品用碱溶解后，调解PH至酸性，经过滤、水洗、干燥，制得柑橘黄酮原料药，按重量百分比计，所述柑橘黄酮原料药的成分如下：地奥司明：85.0～95.0%；橙皮苷：2.5～5.0%；里那苷和异夜漆树苷：0.9～2.8%；香叶木素：≤1%。本发明解决了国内在柑橘黄酮原料药工业生产领域的空缺，可实现具有稳定化、收率高、成本低、易控制等工艺特点的柑橘黄酮原料药的工业化生产。

Description

一种工业化制备柑橘黄酮原料药的方法

技术领域

本发明属于制药技术领域，具体的说，是一种工业化制备柑橘黄酮原料药的方法。

背景技术

柑橘黄酮片（爱脉朗）获得国家药品监督管理局批准，用于治疗静脉淋巴功能不全相关的症状如腿部沉重，疼痛，晨起酸胀不适感，以及急性痔发作，并被《中国慢性静脉疾病诊断与治疗指南》推荐。柑橘黄酮片的主要成分是地奥司明（90%），同时还有其它4种有效成分（10%），分别是橙皮苷、香叶木素、里那苷和异夜漆树苷，在临床应用中，5种成分协同增效，疗效更强。

李玉山等在“地奥司明的合成工艺”（《实验室研究与探索》，2010年8月，第8期第29卷，39-41页）中以橙皮苷为原料，溶解于吡啶中与碘发生碘代反应，经过脱氢反应即可制得地奥司明，其中考察了投料比、反应时间、反应温度、水解条件等影响产品收率和含量的因素，得到最佳反应条件如下：投料比5：1(吡啶橙皮苷vw) ，反应时间10 h，反应温度90～95℃，水解pH11，时间1 h，温度70 ℃。得到2种规格的产品，产品I含量为95.82% ，收率78.26%；产品Ⅱ含量为90.31%，收率l6.43%。该工艺具有生产成本低，工艺稳定，收率和含量高，物耗﹑能耗显著降低的优点。

公开号为CN106967138A的发明专利公开了基于二甲亚砜体系的地奥司明生产方法。该专利将橙皮苷和碘化钾用二甲基亚砜溶解后，加入浓硫酸进行反应，再在反应液中滴加甲醇，固体析出后经抽滤、洗涤、干燥，即得地奥司明。该方法中，橙皮苷在碘化钾/浓硫酸/二甲基亚砜体系中进行反应，可用于解决地奥司明纯度低、产率低的问题。由该方法制备得到的地奥司明的纯度为96%、收率为95%，纯度为95%、收率为89.9%。

公开号为CN113292618A的发明专利公开了一种地奥司明的低成本制备方法。该专利将橙皮苷和碘溶解在吡啶中，加热、通入臭氧，在调解pH至中性后过滤、洗涤、加减溶解、过滤、酸化重结晶后，制得地奥司明。该方法以臭氧为氧化剂，利用臭氧与碘离子反应，使碘催化氧化橙皮苷而不产生其它副反应，继而达到减少碘用量，降低成本的目的。

目前，现有技术均公开了由橙皮苷制备地奥司明的方法，但未见报道有关于柑橘黄酮原料药的相关制备工艺。

发明内容

本发明旨在解决国内在柑橘黄酮原料药工业生产领域的空缺，而提出的一种工业化制备柑橘黄酮原料药的方法，具有稳定化、收率高、成本低、易控制的工艺特点，适宜大规模的工业化生产。

本发明通过下述技术方案实现：一种工业化制备柑橘黄酮原料药的方法，包括以下步骤：

S1.以橙皮苷为原料，吡啶为溶剂，加入碘、催化剂进行反应，制得粗品；

S2.将粗品用碱溶解后，调解PH至酸性，经过滤、水洗、干燥，制得柑橘黄酮原料药，

按重量百分比计，所述柑橘黄酮原料药的成分如下：

地奥司明：85.0～95.0%；

橙皮苷：2.5～5%；

里那苷和异夜漆树苷：0.9～2.8%；

香叶木素：≤1%。

所述步骤S1中，将橙皮苷、碘、催化剂加入反应容器中，再加入吡啶，搅拌升温至80～90℃进行反应，取反应液进行HPLC监测，当反应液中橙皮苷的浓度≤5%时，停止反应。

所述步骤S1中，反应结束后，向反应液中加水，再经搅拌析晶、冷却、过滤、洗涤后，制得粗品。

所述反应液与加入水量的体积比为1︰0.8～1。

所述步骤S1中，橙皮苷、吡啶、碘、催化剂的质量比为：1︰5～7︰0.38～0.4︰0.28～0.29。

所述步骤S2中，将粗品加入含有碱溶液的溶解罐中，搅拌至完全溶解，调节溶解后溶液的pH≤3。

所述步骤S2中，碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。

所述碱的浓度控制在4～5%。

所述步骤S2中，加入盐酸或冰醋酸调节pH至酸性。

还包括将步骤S2制得的柑橘黄酮原料药，再重复步骤S2的操作2～3次。

本发明与现有技术相比，具有以下优点及有益效果：

（1）本发明提供了一种以橙皮苷为原料，并通过合理控制橙皮苷原料与吡啶、碘、催化剂的配比而制备柑橘黄酮原料药的工业化生产流程，国内暂无柑橘黄酮稳定生产的相关方法，且本发明所述方法制得的柑橘黄酮收率稳定，各批次柑橘黄酮原料药均可控制在90%左右，同时，其成分含量及有关物质均符合标准要求。

（2）本发明方法有效地、合理地控制了反应物料的投料比，减少了碘的用量，可节约工艺生产成本，并且反应温度（80～90℃）低于现有反应温度（110℃左右），进一步降低了设备能耗，同时，由于该变量的控制还可进一步的使得反应易控制，继而提高转化率。

（3）本发明方法在反应结束后较原工艺减少了吡啶的回收环节，简化了工艺流程，且进一步的节约了工艺生产时间，提高了生产效率以及设备利用率。

综上所述，本发明提供了一种适用于柑橘黄酮原料药的制备工艺，具有制备流程简单、生产效率高、设备利用率高、工艺成本低、易控制、转化率高、收率稳定等工艺效果，具备工业化的生产前景，可为现有柑橘黄酮原料药的推广和应用做出贡献。

附图说明

图1为实施例1中HPLC的监控图谱。

图2为实施例1中的成品的HPLC检测图谱。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步地详细说明，但本发明的实施方式不限于此。

实施例1：

称取100g橙皮苷、38g碘、29g碳酸钠加入反应瓶中，再量取吡啶680ml加入反应瓶，搅拌升温至85℃±5℃反应，取反应液进行HPLC监控（橙皮苷≤5%），终点图谱参见图1。反应结束后加入600ml水降温搅拌析晶，待温度为室温后进行过滤，滤饼使用饮用水洗涤，得粗品Ⅰ。

称取24g氢氧化钠溶于480ml水中，溶解完全后加入粗品Ⅰ，搅拌溶解；溶解完全后滴加盐酸调节pH至3，过滤，水洗涤，得滤饼。重复操作3次制得成品，成品检测图谱如图2所示。

实施例2：

称取100g橙皮苷、40g碘、28g碳酸钠加入反应瓶中，再量取吡啶500ml加入反应瓶，搅拌升温至85℃±5℃反应，取反应液进行HPLC监控（橙皮苷≤5%）。反应结束后加入500ml水降温搅拌析晶，待温度为室温后进行过滤，滤饼使用饮用水洗涤，得粗品Ⅰ。

称取24g氢氧化钠溶于600ml水中，溶解完全后加入粗品Ⅰ，搅拌溶解；溶解完全后滴加盐酸调节pH至3，过滤，水洗涤，得滤饼。重复操作2次制得成品。

实施例3：

称取100g橙皮苷、39g碘、28g碳酸钠加入反应瓶中，再量取吡啶700ml加入反应瓶，搅拌升温至85℃±5℃反应，取反应液进行HPLC监控（橙皮苷≤5%）。反应结束后加入700ml水降温搅拌析晶，待温度为室温后进行过滤，滤饼使用饮用水洗涤，得粗品Ⅰ。

称取24g氢氧化钠溶于480ml水中，溶解完全后加入粗品Ⅰ，搅拌溶解；溶解完全后滴加盐酸调节pH至3，过滤，水洗涤，得滤饼。重复操作3次制得成品。

实施例4：

称取100g橙皮苷、38g碘、29g碳酸钠加入反应瓶中，再量取吡啶580ml加入反应瓶，搅拌升温至85℃±5℃反应，取反应液进行HPLC监控（橙皮苷≤5%）。反应结束后加入550ml水降温搅拌析晶，待温度为室温后进行过滤，滤饼使用饮用水洗涤，得粗品Ⅰ。

称取25g氢氧化钠溶于500ml水中，溶解完全后加入粗品Ⅰ，搅拌溶解；溶解完全后滴加盐酸调节pH至3，过滤，水洗涤，得滤饼。重复操作3次制得成品。

实施例5：

称取100g橙皮苷、38g碘、28g碳酸钠加入反应瓶中，再量取吡啶600ml加入反应瓶，搅拌升温至85℃±5℃反应，取反应液进行HPLC监控（橙皮苷≤5%）。反应结束后加入580ml水降温搅拌析晶，待温度为室温后进行过滤，滤饼使用饮用水洗涤，得粗品Ⅰ。

称取30g氢氧化钠溶于750ml水中，溶解完全后加入粗品Ⅰ，搅拌溶解；溶解完全后滴加盐酸调节pH至3，过滤，水洗涤，得滤饼。重复操作3次制得成品。

实施例6：

称取100g橙皮苷、40g碘、29g碳酸钠加入反应瓶中，再量取吡啶650ml加入反应瓶，搅拌升温至85℃±5℃反应，取反应液进行HPLC监控（橙皮苷≤5%）。反应结束后加入600ml水降温搅拌析晶，待温度为室温后进行过滤，滤饼使用饮用水洗涤，得粗品Ⅰ。

称取20g氢氧化钠溶于400ml水中，溶解完全后加入粗品Ⅰ，搅拌溶解；溶解完全后滴加盐酸调节pH至3，过滤，水洗涤，得滤饼。重复操作2次制得成品。

实施例7：

称取100g橙皮苷、40g碘、29g碳酸钠加入反应瓶中，再量取吡啶700ml加入反应瓶，搅拌升温至85℃±5℃反应，取反应液进行HPLC监控（橙皮苷≤5%）。反应结束后加入680ml水降温搅拌析晶，待温度为室温后进行过滤，滤饼使用饮用水洗涤，得粗品Ⅰ。

称取28g氢氧化钠溶于700ml水中，溶解完全后加入粗品Ⅰ，搅拌溶解；溶解完全后滴加盐酸调节pH至3，过滤，水洗涤，得滤饼。重复操作3次制得成品。

实施例8：

向反应釜中加入吡啶850L、碘47.5kg、橙皮苷125kg、碳酸钠36kg搅拌升温，控制温度在85℃±5℃，HPLC监控（橙皮苷≤5%）。反应结束后往反应釜中加入饮用水750L，将反应物转入缓冲罐中结晶，室温后过滤，使用饮用水洗涤滤饼至滤液澄清透明无异味，收集滤饼，即为粗品Ⅰ。

将饮用水600±50L，30Kg氢氧化钠溶解于纯化溶解罐，加入粗品Ⅰ搅拌至完全溶解，滴加盐酸调pH至3，过滤，用饮用水洗滤饼至洗涤液澄清透明无异味，收集滤饼即为粗品Ⅱ。重复操作2次，得粗品Ⅳ。

将纯化水600±50L，30Kg氢氧化钠溶解于精制溶解罐，加入粗品Ⅳ搅拌至完全溶解；经管道过滤进入洁净区中精制析晶罐中，滴加盐酸调pH至3，过滤，用饮用水洗滤饼至洗涤液澄清透明无异味，得成品。

取上述实施例1～8所得成品按HPLC方法进行检测，其成分中各组分的含量如下表1所示。

表1

按实施例8的工艺方法进行生产，统计10批次成品的组分含量及其收率，如下表2所示。

表2

以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明做任何形式上的限制，凡是依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化，均落入本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种工业化制备柑橘黄酮原料药的方法，其特征在于：为以下步骤：

S1.按橙皮苷、吡啶、碘、催化剂的质量比为：1︰5～7︰0.38～0.4︰0.28～0.29，将橙皮苷、碘、催化剂加入反应容器中，再加入吡啶，搅拌升温至80～90℃进行反应，取反应液进行HPLC监测，当反应液中橙皮苷的浓度≤5%时，停止反应，向反应液中加水，再经搅拌析晶、冷却、过滤、洗涤后，制得粗品，

S2. 将粗品加入含有浓度为4～5%的碱溶液的溶解罐中，搅拌至完全溶解，加入盐酸或冰醋酸调节溶解后溶液的pH≤3，经过滤、水洗、干燥，再重复步骤S2的操作2～3次，制得柑橘黄酮原料药，

按重量百分比计，所述柑橘黄酮原料药的成分如下：

地奥司明：85.0～95.0%；

橙皮苷：2.5～5.0%；

里那苷和异夜漆树苷：0.9～2.8%；

香叶木素：≤1%，

所述步骤S1中，催化剂为碳酸钠。

2.根据权利要求1所述的一种工业化制备柑橘黄酮原料药的方法，其特征在于：所述步骤S1中，所述反应液与加入水量的体积比为1︰0.8～1。

3.根据权利要求1所述的一种工业化制备柑橘黄酮原料药的方法，其特征在于：所述步骤S2中，碱选自氢氧化钠或氢氧化钾。