CN112624980B - 一种适合工业化生产的盐酸苯达莫司汀制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸苯达莫司汀的合成方法,该方法利用合适的溶剂去除氯化反应残余的氯化亚砜,水解反应完后蒸除部分反应液后加水析晶,能够明显减少杂质的生成,提升产品的纯度和改善产品的颜色。采用本发明方法无需精制步骤以及脱色操作就能够在实验室规模以及生产放大规模均能制备得到纯度达到99.6%以上,单杂在0.3%以内的纯白色盐酸苯达莫司汀产品,经重结晶精制后产品纯度能达到99.8%,单杂在0.1%以内,符合国家要求的化学原料药质量要求,能够为注射用盐酸苯达莫司汀研究和生产提供质量合格的原料药。该方法反应条件温和,操作安全、简便,适合工业化放大生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域,具体涉及的是盐酸苯达莫司汀原料药的制备方法。
背景技术
盐酸苯达莫司汀是一种具有新作用机理的双功能基烷化剂,具有抗肿瘤和杀细胞作用。最早于19世纪60年代初期由Ozegowski和其同事在德国耶拿大学的微生物试验协会研制。主要机理为DNA单链和双联通过烷化作用交联,打乱DNA的功能和DNA的合成,也会使DNA和蛋白之间,以及蛋白和蛋白之间产生交联,从而发挥抗肿瘤作用。盐酸苯达莫司汀注射剂单独或与其它抗肿瘤药物联合用药来治疗诸如何杰金病、非何杰金淋巴瘤、浆细胞瘤(多发性骨髓瘤)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、乳腺癌等恶性肿瘤。
盐酸苯达莫司汀的化学名称:4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸盐酸盐,分子式为C16H22Cl3N3O2,结构式如下:
《中国新药杂志》(2007年16卷23期1960-1961页)公开了“盐酸苯达莫司汀的合成”,其公开的合成路线为:
现有技术公开的盐酸苯达莫司汀的合成路线大多以上述路线中的中间体5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯为起始原料,经过与环氧乙环反应,所得产品与氯化试剂发生氯代反应后经盐酸水解生成盐酸苯达莫司汀。
例如,CN101691359 B公开了5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯先后与环氧乙烷和三氯氧磷进行取代反应、水解成盐、精制四步反应得到盐酸苯达莫司汀的方法。CN101948436 B公开了一种以5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯经过与环氧乙环反应后用C1-4烷基乙酸酯溶液和C5-8烃纯化中间体,再与氯化亚砜进行氯代反应,浓盐酸水解成盐和提纯制得盐酸苯达莫司汀粗品的方法。
但是氯化剂为三氯氧磷时,由于三氯氧磷的氯化反应特点是高温诱发反应,在反应过程中突然发生剧烈反应,容易发生危险,特别是在车间放大生产时,危险性加大,对设备要求很高,所以该方法不适用于大规模生产。
现有技术的氯化反应大部分都以氯化亚砜为氯化剂,后处理方法都是直接浓缩除去氯化亚砜。但经试验发现,用氯化亚砜为氯化剂时,反应液浓缩干后,产品暴露在空气中很容易就发生颜色变深,甚至碳化发黑的现象,使后续产品的颜色加深,产生较多杂质,影响原料药产品质量。由于浓缩后的产物呈油状,残余的氯化亚砜被包裹,通过浓缩的方法无法完全除去氯化亚砜。在实验室规模制备时,投料量比较小,减压旋蒸的方法容易除去绝大多数多余的氯化亚砜,残留微量的氯化亚砜对后续反应影响不大。但当随着投料量和浓缩设备的增大,浓缩后残留氯化亚砜的量就变得越大,不可避免的发生了颜色变深和杂质a的生成,残留的氯化亚砜越多,产品颜色越深,生成的杂质a也会越大。经结构确证,杂质a的结构式为:
从该结构分析杂质a可能为氯化亚砜及其衍生物在后续水解反应中,高温下与产物反应生成的副产物。
而在水解反应时,采用浓盐酸水解反应生成盐酸苯达莫司汀盐酸盐,由于苯达莫司汀在碱性条件下容易生成一个卤代烃基团水解的杂质,因此不能用中和萃取的方式分离纯化,因此现有技术除去浓盐酸的处理方法都以减压浓缩至干的方法为主。但实验中发现,盐酸苯达莫司汀在高温下稳定性差,尤其在失去酸性溶液保护的情况下更不稳定。当浓缩去除浓盐酸的过程中,反应液中的产品在高温下容易与卤代烃水解的杂质反应生成一种二聚体杂质b,该二聚体杂质的产生过程如下:
该二聚体杂质b水溶性差,盐酸苯达莫司汀加水析晶时同时析出,难以除去,从而导致产品不合格。特别是在大批量放大生产时,加热浓缩的时间较长,生成的二聚体杂质较多,故在放大生产后,很难得到合格的产品。
因此现有技术不适用于放大到车间生产,需要进一步优化反应工艺条件,得到能够在生产放大规模制备得到纯度和杂质均达到质量标准且颜色合格的盐酸苯达莫司汀原料药,以进一步制备确保病人能安全使用的盐酸苯达莫司汀制剂产品。
发明内容
本发明提供了一种盐酸苯达莫司汀的合成方法,该方法能够在工业放大的条件下制备得到纯度达到99.8%,单杂在0.1%以内的盐酸苯达莫司汀原料药,且反应过程条件温和,安全,操作简便,适合工业化生产。
本发明提供的盐酸苯达莫司汀的制备方法,按照以下合成路线制备:
其特征在于,包括以下步骤:
1)5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯即化合物Ⅱ与环氧乙烷反应,制备得到4-{5-[双-(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸乙酯即化合物Ⅲ;
2)化合物Ⅲ用二氯甲烷溶解,滴加氯化亚砜室温下反应,反应完全后将反应液浓缩至干,加入去除氯化亚砜的溶剂,搅拌析出固体,过滤得4-{5-[双-(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸乙酯即化合物Ⅳ;
3)4-{5-[双-(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸乙酯加入浓盐酸回流反应至结束,冷却过滤,浓缩蒸馏出部分反应液,加入水搅拌析晶,过滤,丙酮洗涤,得盐酸苯达莫司汀。
其中,步骤1)中[1-甲基-2(4′-丁酸乙酯基)-5-氨基]-1H-苯并咪唑与环氧乙烷的摩尔比为1:8~15,反应溶剂为水/冰醋酸1~2:1,反应完将反应液用饱和碳酸钾溶液调pH至7.0~7.3,用二氯甲烷提取,有机相用水洗涤后干燥,抽滤,浓缩,浓缩物用乙酸乙酯重结晶。
步骤2)所述去除氯化亚砜的溶剂选自酯类溶剂包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯,酮类包括丙酮,甲乙酮,卤代烃类包括二氯甲烷、氯仿,以及甲苯和四氢呋喃。上述溶剂中乙酸乙酯毒性最小,因此工业放大生产优选乙酸乙酯。
现有技术在采用氯化亚砜进行氯化反应时,后处理通常采用的都是减压浓缩去除氯化亚砜的方法,发明人在试验中意外发现,步骤2)的产物与氯化亚砜是可以通过溶剂实现充分分离的。本发明步骤2)所述去除氯化亚砜的溶剂为可与氯化亚砜互溶的溶剂,同时需满足不与其它反应试剂和产物发生反应,且与反应产物不互溶的条件。发明人采用各种溶剂实验后发现,酯类溶剂包括乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯,酮类包括丙酮,甲乙酮,卤代烃类包括二氯甲烷、氯仿,以及甲苯和四氢呋喃能够去除步骤2)反应后残留的氯化亚砜。具体的操作为在反应浓缩物中加入上述溶剂充分搅拌,使残余氯化亚砜溶解在溶剂中,同时析出化合物Ⅳ固体,过滤即可除去氯化亚砜。以60g投料规模考察不同溶剂(使用体积为5倍于化合物Ⅲ的质量)固体析出效果和析出固体重量收率,以及对盐酸苯达莫司汀产品中杂质a含量的影响,实验结果如下:
溶剂 | 是否能析出固体 | 化合物Ⅳ收率 | 产品颜色 | 产品中杂质a含量 |
正己烷 | 否 | - | - | - |
吡啶 | 否 | - | - | - |
DMF | 否 | - | - | - |
乙酸乙酯 | 是 | 90.5% | 白色 | 未检出 |
二氯甲烷 | 是 | 90% | 白色 | 未检出 |
丙酮 | 是 | 89% | 白色 | 未检出 |
乙醇 | 是 | 63% | 白色 | 未检出 |
不用溶剂 | - | - | 灰白色 | 0.25% |
根据上表结果可知,使用溶剂除去氯化亚砜后,继续合成得到的盐酸苯达莫司汀粗品中不含杂质a,说明残留的氯化亚砜是影响产品中杂质a的量和颜色深浅的主要因素。
所述去除氯化亚砜的溶剂的使用体积为化合物Ⅲ的质量的3~8倍,优选5倍。
步骤3)水解反应的浓盐酸使用体积为与化合物Ⅳ的质量的5~20倍,优选7~10倍。
水解反应完后反应液中的盐酸需减压浓缩除去,为减少杂质特别是二聚体杂质b的产生,本发明采用了减少浓缩时间的方法,即采用只减压蒸馏浓缩除去部分反应液的方法。因为经实验发现,生成二聚体杂质的反应是可逆反应,需要在一定的温度下,反应液中的产品和卤代烃水解杂质大于一定的浓度后,就会生成二聚体杂质,因此浓缩时间越长,反应液中溶剂越少,生成的二聚体杂质越多。因此考虑浓缩反应液到一定体积即停止浓缩。以60g投料规模考察浓缩后反应液剩余体积(与浓缩后反应液浓度和浓缩时间有关)对反应液中二聚体杂质b以及产品收率纯度和产品中杂质b含量的影响,结果见下表:
根据实验结果可知,实验室小试规模下,反应液中二聚体杂质b的含量随着浓缩时间的加长和浓缩剩下的溶液体积的减少而增多,特别是当反应液减压浓缩蒸至剩余体积小于化合物Ⅳ质量4倍时,反应液中的二聚体杂质b会大幅增多,反应液经处理析晶得到的产品中杂质b含量也大幅增多。而若反应液仅减压浓缩蒸至剩余体积为化合物Ⅳ质量6倍以上时,加水析晶收率明显较低而不符合生产成本的要求。根据小试结果,进一步考察浓缩不同溶液体积在放大生产规模(600g投料规模)的上述指标,结果见下表:
由上述结果可知,当投料规模放大后,相同浓缩体积与投料量比例条件下,反应液中产生的二聚体杂质b比实验室小试规模明显要多。但同样的,当反应液减压浓缩蒸至剩余体积小于化合物Ⅳ质量4倍时,反应液及产品中的二聚体杂质b会大幅增多,反应液减压浓缩蒸至剩余体积为化合物Ⅳ质量6倍以上时,加水析晶收率明显较低。因此在600g放大规模下,在反应液减压浓缩后剩余体积与化合物Ⅳ质量比例为4~6倍时,制备得到的产品纯度仍能达到99.6%以上,产品中杂质b的含量在0.25%以下,收率达到75%以上。
因此,本发明步骤3)所述蒸出部分反应液具体为蒸至反应液剩余体积为化合物Ⅳ质量的4~6倍。浓缩后,反应液加水析晶,所述析晶加入水的体积为剩余反应液体积的4~6倍,所述析晶温度10~20℃。
本发明盐酸莫司汀的制备方法还可包括精制步骤,可通过现有技术的精制方法例如盐酸-水溶剂***或水析晶的方法进行精制,使产品的纯度和杂质含量达到更高的质量标准。优选精制方法为:将步骤3)得到的产品用4~8N的盐酸溶液在室温下溶解,再加水在10~20℃下析晶得到产品,过滤,丙酮洗涤,干燥。
本发明提供了一种盐酸苯达莫司汀的合成方法,该方法利用合适的溶剂去除氯化反应残余的氯化亚砜,水解反应完后蒸除部分反应液后加水析晶,能够明显减少杂质的生成,提升产品的纯度和改善产品的颜色。采用本发明方法无需精制步骤以及脱色操作就能够在实验室规模以及生产放大规模均能制备得到纯度达到99.6%以上,单杂在0.3%以内的纯白色盐酸苯达莫司汀产品,经重结晶精制后产品纯度能达到99.8%以上,单杂在0.1%以内,符合国家要求的化学原料药质量要求,能够为注射用盐酸苯达莫司汀研究和生产提供质量合格的原料药。该方法反应条件温和,操作安全、简便,适合工业化放大生产。
下面结合具体实施方式的实施例对本发明做进一步说明。
具体实施方式
实施例1盐酸苯达莫司汀的制备和精制(60g规模)
1)4-{5-[双-(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸乙酯的制备
将5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯(60g,0.23mol),水600mL,冰醋酸300mL于2L反应瓶中搅拌溶解,冷却至-5~0℃,加入120mL环氧乙烷,控温反应至完全。碳酸钾溶液调节pH至7.0-7.3,以二氯甲烷300mL×3萃取,合并有机相,纯化水200mL×3洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,浓缩得棕色固体。再加入1200mL乙酸乙酯加热至70~80℃溶解,冷却到室温析晶,过滤干燥得浅棕色固体63g,纯度99.3%。收率78.5%。
2)4-{5-[双-(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸乙酯的制备
在2L反应瓶中,将4-{5-[双-(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸乙酯(60g,0.17mol)用600mL二氯甲烷溶解,冷却至-5~0℃,滴加氯化亚砜30mL,滴毕室温下反应2h.反应完全后将反应液真空旋蒸浓缩至干得棕黄色油状物,加入240mL乙酸乙酯,搅拌析出固体,过滤,真空干燥得浅灰色固体60g。收率90.5%。
3)盐酸苯达莫司汀的制备
在装有尾气吸收的反应瓶中,加入上一步得到的60g固体,600mL浓盐酸,加热回流反应4h,反应结束,冷却至室温过滤得浅黄色反应液,减压浓缩至反应液体积约为360mL左右停止浓缩,再加入剩余量体积4倍的水,10~20℃析晶,过滤,300mL丙酮洗涤,过滤干燥得白色固体46.6g,收率76%。经高效液相色谱(HPLC)检测,纯度为99.9%,最大单杂含量0.05%,杂质a和b均未检出。
4)重结晶精制
将40g粗品加入80mL 6N的盐酸溶液室温下搅拌溶解,过滤,加入400mL水在10~20℃下搅拌析晶1-3h,过滤,200mL丙酮洗涤,过滤干燥得白色的盐酸苯达莫司汀成品33g,收率82.5%。经高效液相色谱(HPLC)检测,纯度为99.96%,最大单杂含量0.02%。
实施例2盐酸苯达莫司汀的制备(60g规模)
1)4-{5-[双-(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸乙酯的制备
按实施例1步骤(1)方法制备得到的4-{5-[双-(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸乙酯(60g,0.17mol)用600mL二氯甲烷在2L反应瓶中溶解,冷却至-5~0℃,滴加氯化亚砜30mL,滴毕室温下反应2h,反应完全后将反应液真空旋蒸浓缩至干得棕黄色油状物,加入300mL二氯甲烷,搅拌析出固体,真空干燥得浅灰色固体61g。收率92%。
2)盐酸苯达莫司汀的制备
在装有尾气吸收的反应瓶中,加入上一步得到的60g固体,600mL浓盐酸,加热回流反应4h,反应结束,冷却至室温过滤得浅黄色反应液,减压浓缩至反应液体积约为300mL左右停止浓缩,再加入剩余量体积5倍的水,10~20℃析晶,过滤,丙酮洗涤,过滤干燥得白色固体48.5g,收率79.1%。经高效液相色谱(HPLC)检测,纯度为99.87%,最大单杂含量即杂质b含量0.08%,杂质a未检出。
实施例3盐酸苯达莫司汀的制备(60g规模)
1)4-{5-[双-(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸乙酯的制备
按实施例1步骤(1)方法制备得到的4-{5-[双-(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸乙酯(60g,0.17mol)用600mL二氯甲烷在2L反应瓶中溶解,冷却至-5~0℃,滴加氯化亚砜30mL,滴毕室温下反应2h,反应完全后将反应液真空旋蒸浓缩至干得棕黄色油状物,加入360mL丙酮,搅拌析出固体,真空干燥得浅灰色固体59g。收率89.5%。
2)盐酸苯达莫司汀的制备
在装有尾气吸收的反应瓶中,加入上一步得到的59g固体,600mL浓盐酸,加热回流反应4h,反应结束,冷却至室温过滤得浅黄色反应液,减压浓缩至反应液体积约为240mL左右停止浓缩,再加入剩余量体积5倍的水,10~20℃析晶,过滤,丙酮洗涤,过滤干燥得白色固体50g,收率83%。经高效液相色谱(HPLC)检测,纯度为99.78%,最大单杂即杂质b含量0.11%,杂质a未检出。
实施例4盐酸苯达莫司汀的制备和精制(600g规模)
1)4-{5-[双-(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸乙酯的制备
将5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯(600g,2.3mol),水6L,冰醋酸3L于20L反应瓶中搅拌溶解,冷却至-5~0℃,加入1200mL环氧乙烷,控温反应至完全。碳酸钾溶液调节pH至7.0-7.3,以二氯甲烷3L×3萃取,合并有机相,纯化水2L×3洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸浓缩得棕色固体。再加入12L乙酸乙酯加热至70~80℃溶解,冷却到室温析晶,过滤干燥得浅棕色固体615g,纯度99.2%,收率76.6%。
2)4-{5-[双-(2-氯乙基)氨基]-1--甲基-2-苯并咪唑}丁酸乙酯的制备
在10L反应瓶中将4-{5-[双-(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸乙酯(600g,1.7mol)用6.0L二氯甲烷溶解,冷却至-5~0℃,滴加氯化亚砜300mL,滴毕室温下反应2h.反应完全后,将反应液真空旋蒸浓缩至干得棕黄色油状物,加入3L乙酸乙酯,搅拌析出固体,过滤真空干燥得浅灰色固体590g,收率89%。
3)盐酸苯达莫司汀的制备
在装有尾气吸收的10L反应瓶中,加入上一步得到的590固体,5.9L浓盐酸,加热回流反应4h,反应结束,冷却至室温过滤得浅黄色反应液,减压浓缩至反应液体积约为3.54L左右停止浓缩,再加入剩余量体积4倍的水,10~20℃析晶,过滤,丙酮洗涤,过滤干燥得白色固体481g,收率79.8%。经HPLC检测,纯度为99.80%,最大单杂即杂质b含量为0.12%,杂质a未检出。
4)重结晶精制
450g粗品加入900mL 6N的盐酸溶液室温下搅拌溶解,膜过滤,加入4.5L水在10~20℃下搅拌析晶1~3h,过滤,得到产品,过滤,2.5L丙酮洗涤,过滤干燥得白色的盐酸苯达莫司汀成品372.5g,总收率81%。经高效液相色谱(HPLC)检测,纯度为99.91%,最大单杂含量0.04%。
实施例5盐酸苯达莫司汀的制备和精制(6kg规模)
1)4-{5-[双-(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸乙酯的制备
将5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯(6.0kg,23mol),水60L,冰醋酸30L于200L反应釜中搅拌溶解,冷却至-5~0℃,加入12.0L环氧乙烷,控温反应至完全。碳酸钾溶液调节pH至7.0-7.3,以二氯甲烷30L×3萃取,合并有机相,纯化水20L×3洗涤,无水硫酸镁干燥,过滤,旋蒸浓缩得棕色固体。再加入120L乙酸乙酯加热至70~80℃溶解,冷却到室温析晶,过滤干燥得浅棕色固体5960g,纯度99.0%,收率74.3%。
2)4-{5-[双-(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2苯并咪唑}丁酸乙酯的制备
在100L反应釜中将4-{5-[双-(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸乙酯(5900g,16.88mol)用59L二氯甲烷溶解,冷却至-5~0℃,滴加氯化亚砜2950mL,滴毕室温下反应2h.反应完全后,将反应液真空旋蒸浓缩至干得棕黄色油状物,加入30L乙酸乙酯,搅拌析出固体,过滤得浅灰色固体5800g,收率89%。
3)盐酸苯达莫司汀的制备
在装有尾气吸收的100L反应釜中,加入上一步得到的5800g固体,58L浓盐酸,加热回流反应4h,反应结束,冷却至室温,过滤得浅黄色反应液,减压浓缩至反应液体积约为34.8L左右停止浓缩,再加入剩余量体积4倍的水,10~20℃析晶,过滤,30L丙酮洗涤,过滤干燥得白色固体4669g,收率78.8%。经HPLC检测,纯度为99.60%,最大单杂即杂质b含量0.2%,杂质a含量为0.12%。
4)重结晶精制
4500g粗品加入9000mL 6N的盐酸溶液室温下搅拌溶解,过滤,加入45L水在10~20℃下搅拌析晶1-3h,离心过滤,25L丙酮洗涤,干燥得白色的盐酸苯达莫司汀成品3689g,收率80.2%。经高效液相色谱(HPLC)检测,纯度为99.85%,最大单杂含量0.08%。
对比实施例1 CN101948436B方法制备盐酸苯达莫司汀(60g规模)
按实施例1步骤(1)方法制备得到的4-{5-[双-(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸乙酯(60g,0.17mol)用1000mL二氯甲烷在5L反应瓶中溶解,冷却至-5~0℃,滴加氯化亚砜30mL,滴毕室温下反应2h.反应完全后将反应液真空旋蒸浓缩至干得棕黄色油状物。加入上600mL浓盐酸,加热回流反应4h,反应结束,冷却至室温加入适量活性炭脱色,过滤,减压浓缩除得红棕色油状物,加入3L水,10~20℃析晶,过滤,300mL丙酮洗涤,过滤干燥得类白色固体52g,收率76.7%。经高效液相色谱(HPLC)检测,纯度为98.2%,最大单杂杂质b含量0.95%,杂质a含量0.25%。
对比实施例2 CN101948436B方法规模制备盐酸苯达莫司汀(6kg规模)
按实施例5步骤1)的方法制备得到的4-{5-[-双-(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸乙酯(6000g,17mol)用60L二氯甲烷在100L反应釜中溶解,冷却至-5~0℃,滴加氯化亚砜3000mL,滴毕室温下反应2h.反应完全后,将反应液真空浓缩至干得棕黄色油状物。加入上60L浓盐酸,加热回流反应4h,反应结束,冷却至室温加入适量活性炭脱色,过滤,减压浓缩除得红棕色油状物,加入30L水,10~20℃析晶,离心过滤,30L丙酮洗涤,过滤干燥得灰白色固体4500g,收率66.4%。经高效液相色谱(HPLC)检测,纯度为95.4%,最大单杂即杂质b的含量为2.3%,杂质a含量为1.5%。
Claims (7)
1.一种盐酸苯达莫司汀的制备方法,按照以下合成路线制备:
其特征在于,包括以下步骤:
1)5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯即化合物Ⅱ与环氧乙烷反应,制备得到4-{5-[双-(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸乙酯即化合物Ⅲ;
2)化合物Ⅲ用二氯甲烷溶解,滴加氯化亚砜室温下反应,反应完全后将反应液浓缩至干,加入去除氯化亚砜的溶剂,搅拌析出固体,过滤得4-{5-[双-(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸乙酯即化合物Ⅳ,其中所述去除氯化亚砜的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮;
3)4-{5-[双-(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸乙酯加入浓盐酸回流反应至结束,冷却过滤,浓缩蒸馏出部分反应液,蒸至反应液剩余体积为化合物IV质量的4~6倍,加入水搅拌析晶,过滤,丙酮洗涤,得盐酸苯达莫司汀。
2.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤1)中5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯与环氧乙烷的摩尔比为1:8~15,反应溶剂为水/冰醋酸1~2:1,反应完将反应液用饱和碳酸钾溶液调pH至7.0~7.3,用二氯甲烷提取,有机相用水洗涤后干燥,抽滤,浓缩,浓缩物用乙酸乙酯重结晶。
3.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤2)所述去除氯化亚砜的溶剂选自乙酸乙酯。
4.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤2)所述去除氯化亚砜的溶剂使用体积为化合物Ⅲ质量的3~8倍。
5.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤3)水解反应的浓盐酸使用体积为与化合物Ⅳ的质量的7~10倍。
6.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤3)所述析晶加入水的体积为剩余反应液体积的4~6倍,析晶温度10~20℃。
7.根据权利要求1所述的方法,其特征在于,还包括以下精制步骤:将步骤3)得到的产品用4~8N的盐酸溶液在室温下溶解,再加水在10~20℃下析晶得到产品,过滤,丙酮洗涤,干燥。
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