CN104250276A - 地奥司明的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种地奥司明的制备方法，涉及一种药物的制备，包括以下步骤：①将橙皮甙加入吡啶和二甲亚砜的混合溶剂中，再加入碘化钾与硫酸进行脱氢反应，得反应中间产物；②向反应中间产物中加入含氢氧化钠的甲醇溶液进行反应；③然后加酸调PH值，静置析晶，得地奥司明。与现有的相比，本发明保护的地奥司明的制备方法成本低，工艺简单，产品纯度高，适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制备，特别涉及一种地奥司明的制备方法。
背景技术
地奥司明，英文名Diosmin，又名香叶木甙，，分子式：C28H32O15，分子量:：608.54，地奥司明是一种黄酮类药物，临床上用于慢性静脉功能不全，如静脉曲张，下肢溃疡等。地奥司明的生产主要是以天然提取药物橙皮甙为原料，经过化学合成而来。
现有技术中的合成方法一般有以下几种：
①橙皮甙——乙酰基保护的橙皮甙——溴水氧化反应——水解——地奥司明。
②橙皮甙——固体碱除水——碘取代反应——吗啉脱碘反应——地奥司明。
③橙皮甙——高沸点溶剂脱水（或使用设备脱水）——碘取代反应——碱水解——地奥司明。
方法①工艺线路长，反应复杂，相关杂质难于控制，收率低，实现工业化生产难度高。方法②中加入固体碱，反应速度降低，同时造成产品相关杂质难于控制，影响了产品纯度。方法③中主要辅料碘的用量较大，由于碘的价格较高，造成地奥司明生产成本高，没有成本优势，而且后期碘回收操作危险，环境污染严重。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种地奥司明的制备方法，该地奥司明的制备方法成本低，工艺简单，产品纯度高，适合工业化大生产。
本发明的技术方案是：一种地奥司明的制备方法，包括以下步骤：
①将橙皮甙加入吡啶和二甲亚砜的混合溶剂中，再加入碘化钾与硫酸进行脱氢反应，得反应中间产物；
②向反应中间产物中加入含氢氧化钠的甲醇溶液进行反应；
③然后加酸调PH值，静置析晶，得地奥司明。
作为优选，所述步骤①中反应温度为70—120℃，反应时间为3—6小时。
作为优选，所述步骤①中橙皮甙重量：吡啶体积：二甲亚砜体积=1：2 - 5： 2 - 5，橙皮甙重量：碘化钾重量=1： 0.003 - 0.01，橙皮甙重量：硫酸体积=20：1；所述重量单位为克，体积单位为毫升。
作为优选，所述步骤②中含氢氧化钠的甲醇溶液体积量：橙皮甙重量为5 - 8：1；所述含氢氧化钠的甲醇溶液中氢氧化钠含量为1.2 - 1.8mol/l。
作为优选，所述步骤②反应温度为50 - 80℃。
作为优选，所述步骤③中加盐酸，PH调至5-6。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：本方法与背景技术中加入碘进行脱氢的方法，由于该方法采用过量地加入碘，而碘的价格较高，因此造成地奥司明生产成本居高不下，在国际上没有竞争优势。而且后期废碘回收操作危险，环境污染严重。本发明改用碘化钾，用量减少，而且价格相对碘要便宜，成本优势较大，工艺简单，产品纯度高，适合工业化大生产。
附图说明
图1为本发明的反应机理图。
具体实施方式
附图1为本发明的反应机理图。
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明
实施例1：
在回流反应釜中加入200毫升吡啶和200毫升二甲亚砜，混合后加入橙皮甙100克，然后加入碘化钾0.3克、5毫升硫酸，加热回流反应6小时，减压回收有机溶剂，浓缩至稠膏，然后加入500毫升含氢氧化钠1.2mol/L的50%（体积百分比）的甲醇溶液，加热至50℃，搅拌使溶解完全，用滤纸过滤除去不溶解的杂质，滤液加盐酸酸化至PH值5，静置析晶3小时，收集结晶，水洗干燥得87克地奥司明。
实施例2：
在回流反应釜中加入200毫升吡啶和200毫升二甲亚砜，混合后加入橙皮甙100克，然后加入碘化钾0.5克、5毫升硫酸,加热回流反应5小时,减压回收溶剂,浓缩至稠膏,然后加入500毫升含氢氧化钠1.2mol/L的50%的甲醇溶液，加热至50℃，搅拌溶解完全，用滤纸过滤除去不溶解的杂质，滤液加盐酸酸化至PH值5，静置析晶3小时，收集结晶，水洗干燥得88克地奥司明。
实施例3：
在回流反应釜中加入250毫升吡啶和250毫升二甲亚砜，混合后加入橙皮甙100克，然后加入碘化钾0.8克、5毫升硫酸，加热回流反应4小时，减压回收有机溶剂，浓缩至稠膏，然后加入500毫升含氢氧化钠1.2mol/L的60%的甲醇溶液，加热至50℃，搅拌溶解完全，用滤纸过滤除去不溶解的杂质，滤液加盐酸酸化至PH值6，静置析晶3小时，收集结晶，水洗干燥得90克地奥司明。
实施例4：
在回流反应釜中加入250毫升吡啶和250毫升二甲亚砜，混合后加入橙皮甙100克，然后加入碘化钾1克、5毫升硫酸，加热回流反应3小时，减压回收有机溶剂，浓缩至稠膏，然后加入500毫升含氢氧化钠1.5mol/L的50%的甲醇溶液，加热至80℃，搅拌溶解完全，用滤纸过滤除去不溶解的杂质，滤液加盐酸酸化至PH值5，静置析晶3小时，收集结晶，水洗干燥得91克地奥司明。
实施例5：
在回流反应釜中加入500毫升吡啶和500毫升二甲亚砜，混合后加入橙皮甙100克，然后加入碘化钾0.3克、5毫升硫酸，加热回流反应6小时，减压回收有机溶剂，浓缩至稠膏，然后加入500毫升含氢氧化钠1.2mol/L的50%的甲醇溶液，加热至50℃，搅拌溶解完全，用滤纸过滤除去不溶解的杂质，滤液加盐酸酸化至PH值5，静置析晶3小时，收集结晶，水洗干燥得80克地奥司明。
实施例6：
在回流反应釜中加入250毫升吡啶和250毫升二甲亚砜，混合后加入橙皮甙100克，然后加入碘化钾0.5克、5毫升硫酸，加热回流反应3小时，减压回收有机溶剂，浓缩至稠膏，然后加入500毫升含氢氧化钠1.2mol/L的50%的甲醇溶液，加热至80℃，搅拌溶解完全，用滤纸过滤除去不溶解的杂质，滤液加盐酸酸化至PH值6，静置析晶3小时，收集结晶，水洗干燥得85克地奥司明。
Claims (6)
1.一种地奥司明的制备方法，包括以下步骤：
①将橙皮甙加入吡啶和二甲亚砜的混合溶剂中，再加入碘化钾与硫酸进行脱氢反应，得反应中间产物；
②向反应中间产物中加入含氢氧化钠的甲醇溶液进行反应；
③然后加酸调PH值，静置析晶，得地奥司明。
2.根据权利要求1所述的地奥司明的制备方法，其特征在于：所述步骤①中反应温度为70—120℃，反应时间为3—6小时。
3.根据权利要求1所述的地奥司明的制备方法，其特征在于：所述步骤①中橙皮甙重量：吡啶体积：二甲亚砜体积=1：2 - 5： 2 - 5，橙皮甙重量：碘化钾重量=1： 0.003 - 0.01，橙皮甙重量：硫酸体积=20：1；所述重量单位为克，体积单位为毫升。
4.根据权利要求1所述的地奥司明的制备方法，其特征在于：所述步骤②中含氢氧化钠的甲醇溶液体积量：橙皮甙重量为5 - 8：1；所述含氢氧化钠的甲醇溶液中氢氧化钠含量为1.2 - 1.8mol/l。
5.根据权利要求1所述的地奥司明的制备方法，其特征在于：所述步骤②反应温度为50 - 80℃。
6.根据权利要求1所述的地奥司明的制备方法，其特征在于：所述步骤③中加盐酸，PH调至5-6。
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