CN104250276A - 地奥司明的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种地奥司明的制备方法,涉及一种药物的制备,包括以下步骤:①将橙皮甙加入吡啶和二甲亚砜的混合溶剂中,再加入碘化钾与硫酸进行脱氢反应,得反应中间产物;②向反应中间产物中加入含氢氧化钠的甲醇溶液进行反应;③然后加酸调PH值,静置析晶,得地奥司明。与现有的相比,本发明保护的地奥司明的制备方法成本低,工艺简单,产品纯度高,适合工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种药物制备,特别涉及一种地奥司明的制备方法。
背景技术
地奥司明,英文名Diosmin,又名香叶木甙,,分子式:C28H32O15,分子量::608.54,地奥司明是一种黄酮类药物,临床上用于慢性静脉功能不全,如静脉曲张,下肢溃疡等。地奥司明的生产主要是以天然提取药物橙皮甙为原料,经过化学合成而来。
现有技术中的合成方法一般有以下几种:
①橙皮甙——乙酰基保护的橙皮甙——溴水氧化反应——水解——地奥司明。
②橙皮甙——固体碱除水——碘取代反应——吗啉脱碘反应——地奥司明。
③橙皮甙——高沸点溶剂脱水(或使用设备脱水)——碘取代反应——碱水解——地奥司明。
方法①工艺线路长,反应复杂,相关杂质难于控制,收率低,实现工业化生产难度高。方法②中加入固体碱,反应速度降低,同时造成产品相关杂质难于控制,影响了产品纯度。方法③中主要辅料碘的用量较大,由于碘的价格较高,造成地奥司明生产成本高,没有成本优势,而且后期碘回收操作危险,环境污染严重。
发明内容
本发明的目的就在于提供一种地奥司明的制备方法,该地奥司明的制备方法成本低,工艺简单,产品纯度高,适合工业化大生产。
本发明的技术方案是:一种地奥司明的制备方法,包括以下步骤:
①将橙皮甙加入吡啶和二甲亚砜的混合溶剂中,再加入碘化钾与硫酸进行脱氢反应,得反应中间产物;
②向反应中间产物中加入含氢氧化钠的甲醇溶液进行反应;
③然后加酸调PH值,静置析晶,得地奥司明。
作为优选,所述步骤①中反应温度为70—120℃,反应时间为3—6小时。
作为优选,所述步骤①中橙皮甙重量:吡啶体积:二甲亚砜体积=1:2 - 5: 2 - 5,橙皮甙重量:碘化钾重量=1: 0.003 - 0.01,橙皮甙重量:硫酸体积=20:1;所述重量单位为克,体积单位为毫升。
作为优选,所述步骤②中含氢氧化钠的甲醇溶液体积量:橙皮甙重量为5 - 8:1;所述含氢氧化钠的甲醇溶液中氢氧化钠含量为1.2 - 1.8mol/l。
作为优选,所述步骤②反应温度为50 - 80℃。
作为优选,所述步骤③中加盐酸,PH调至5-6。
与现有技术相比,本发明的有益效果在于:本方法与背景技术中加入碘进行脱氢的方法,由于该方法采用过量地加入碘,而碘的价格较高,因此造成地奥司明生产成本居高不下,在国际上没有竞争优势。而且后期废碘回收操作危险,环境污染严重。本发明改用碘化钾,用量减少,而且价格相对碘要便宜,成本优势较大,工艺简单,产品纯度高,适合工业化大生产。
附图说明
图1为本发明的反应机理图。
具体实施方式
附图1为本发明的反应机理图。
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明
实施例1:
在回流反应釜中加入200毫升吡啶和200毫升二甲亚砜,混合后加入橙皮甙100克,然后加入碘化钾0.3克、5毫升硫酸,加热回流反应6小时,减压回收有机溶剂,浓缩至稠膏,然后加入500毫升含氢氧化钠1.2mol/L的50%(体积百分比)的甲醇溶液,加热至50℃,搅拌使溶解完全,用滤纸过滤除去不溶解的杂质,滤液加盐酸酸化至PH值5,静置析晶3小时,收集结晶,水洗干燥得87克地奥司明。
实施例2:
在回流反应釜中加入200毫升吡啶和200毫升二甲亚砜,混合后加入橙皮甙100克,然后加入碘化钾0.5克、5毫升硫酸,加热回流反应5小时,减压回收溶剂,浓缩至稠膏,然后加入500毫升含氢氧化钠1.2mol/L的50%的甲醇溶液,加热至50℃,搅拌溶解完全,用滤纸过滤除去不溶解的杂质,滤液加盐酸酸化至PH值5,静置析晶3小时,收集结晶,水洗干燥得88克地奥司明。
实施例3:
在回流反应釜中加入250毫升吡啶和250毫升二甲亚砜,混合后加入橙皮甙100克,然后加入碘化钾0.8克、5毫升硫酸,加热回流反应4小时,减压回收有机溶剂,浓缩至稠膏,然后加入500毫升含氢氧化钠1.2mol/L的60%的甲醇溶液,加热至50℃,搅拌溶解完全,用滤纸过滤除去不溶解的杂质,滤液加盐酸酸化至PH值6,静置析晶3小时,收集结晶,水洗干燥得90克地奥司明。
实施例4:
在回流反应釜中加入250毫升吡啶和250毫升二甲亚砜,混合后加入橙皮甙100克,然后加入碘化钾1克、5毫升硫酸,加热回流反应3小时,减压回收有机溶剂,浓缩至稠膏,然后加入500毫升含氢氧化钠1.5mol/L的50%的甲醇溶液,加热至80℃,搅拌溶解完全,用滤纸过滤除去不溶解的杂质,滤液加盐酸酸化至PH值5,静置析晶3小时,收集结晶,水洗干燥得91克地奥司明。
实施例5:
在回流反应釜中加入500毫升吡啶和500毫升二甲亚砜,混合后加入橙皮甙100克,然后加入碘化钾0.3克、5毫升硫酸,加热回流反应6小时,减压回收有机溶剂,浓缩至稠膏,然后加入500毫升含氢氧化钠1.2mol/L的50%的甲醇溶液,加热至50℃,搅拌溶解完全,用滤纸过滤除去不溶解的杂质,滤液加盐酸酸化至PH值5,静置析晶3小时,收集结晶,水洗干燥得80克地奥司明。
实施例6:
在回流反应釜中加入250毫升吡啶和250毫升二甲亚砜,混合后加入橙皮甙100克,然后加入碘化钾0.5克、5毫升硫酸,加热回流反应3小时,减压回收有机溶剂,浓缩至稠膏,然后加入500毫升含氢氧化钠1.2mol/L的50%的甲醇溶液,加热至80℃,搅拌溶解完全,用滤纸过滤除去不溶解的杂质,滤液加盐酸酸化至PH值6,静置析晶3小时,收集结晶,水洗干燥得85克地奥司明。
Claims (6)
1.一种地奥司明的制备方法,包括以下步骤:
①将橙皮甙加入吡啶和二甲亚砜的混合溶剂中,再加入碘化钾与硫酸进行脱氢反应,得反应中间产物;
②向反应中间产物中加入含氢氧化钠的甲醇溶液进行反应;
③然后加酸调PH值,静置析晶,得地奥司明。
2.根据权利要求1所述的地奥司明的制备方法,其特征在于:所述步骤①中反应温度为70—120℃,反应时间为3—6小时。
3.根据权利要求1所述的地奥司明的制备方法,其特征在于:所述步骤①中橙皮甙重量:吡啶体积:二甲亚砜体积=1:2 - 5: 2 - 5,橙皮甙重量:碘化钾重量=1: 0.003 - 0.01,橙皮甙重量:硫酸体积=20:1;所述重量单位为克,体积单位为毫升。
4.根据权利要求1所述的地奥司明的制备方法,其特征在于:所述步骤②中含氢氧化钠的甲醇溶液体积量:橙皮甙重量为5 - 8:1;所述含氢氧化钠的甲醇溶液中氢氧化钠含量为1.2 - 1.8mol/l。
5.根据权利要求1所述的地奥司明的制备方法,其特征在于:所述步骤②反应温度为50 - 80℃。
6.根据权利要求1所述的地奥司明的制备方法,其特征在于:所述步骤③中加盐酸,PH调至5-6。
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