CN111004199A - 一种芹菜素的制备方法 - Google Patents

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肖金霞
郭文华
杨雪峰
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    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
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Abstract

本发明提供一种芹菜素的制备方法，将柚皮素加入二甲基甲酰胺中，搅拌溶解，再加入碘化钾，加热，然后加入酸性化合物和二甲亚砜的混合溶液进行反应，待反应完全后，静置至室温；加入碱性溶液进行反应，待反应完全后，过滤，滤液减压回收溶剂得黑色油状物，加入盐酸溶液，回流反应，过滤后得芹菜素粗品；加入到二甲基甲酰胺进行溶解澄清，过滤，回收溶剂，加入乙醇，冷却，过滤，干燥后得芹菜素。本发明工艺简单，原料供应丰富，成本低；产品纯度高，产品质量合格，适合大规模工业化生产；采用微量的碘化钾作为催化剂，酸性二甲亚砜作为氧化剂，成本低，符合大规模生产的要求，无气味且对环境友好无污染。

Description

一种芹菜素的制备方法
技术领域
本发明属于天然药物领域，具体涉及一种芹菜素的制备方法。
背景技术
芹菜素，英文名Apigenin，AP，又名芹黄素，有“植物***”之称，属于黄酮类化合物。芹菜素化学名称为5，7，4’-三羟基黄酮，其5，7，4’-位置的三个羟基和与之间的双键决定了其生物活性。芹菜素的分子式为C15H10O5，分子量为270,纯品为浅黄色或淡绿色,不溶于水,易溶于乙醇、二甲基亚矾,溶于碱溶液。芹菜素的化学结构式如下：
Figure BDA0002338695000000011
芹菜素广泛存在于水果、豆类、蔬菜、茶叶中,另外还存在于多种中草药中,如地钱、西藏雪莲花等,其中以在芹菜中的含量最高。芹菜素以其抗癌、抗炎、抗菌、抗衰老、抗氧化、防治心血管疾病等诸多药理功效引起越来越多人们的注意,国内外许多科研机构都在开展与芹菜素相关的工作。芹菜素在天然植物中的含量稀少、提取率低下,限制了芹菜素的发展和应用。
目前，合成法尤其是半合成法成为了制备芹菜素的主要方法。芹菜素可由芹菜甙酸化脱糖制得，而芹菜甙在自然界天然植物中含量也较少，由于柚皮甙广泛存在于自然界植物中且含量较高,以其为原料进行半合成是目前制备芹菜素的最主要方法。但是，其制备过程中使用大量吡啶作为反应溶剂，单质碘作为氧化剂。单质碘价格高且不易回收，后期废碘回收操作危险，环境污染严重，吡啶气味重,对环境不友好。近几年很多芹菜素生产厂家纷纷被迫关停，导致市场上芹菜素货源紧张，一直供不应求。
芹菜素无论是作为药品原料还是化妆品原料使用，其吡啶残留控制极其严格，甚至有要求不得检出吡啶，但现有的工艺方法，这要求很难达到。因此，急需寻求一种新的芹菜素的制备方法，能工业化生产，且环境友好，产品质量合格。
发明内容
本发明的目的在于提供一种芹菜素的制备方法，主要解决了现有技术中产品纯度低，质量不合格，不适合大规模工业化生产。
为实现上述目的，本发明所提供的技术方案是：
该芹菜素的制备方法，包括以下步骤：
步骤1将柚皮素加入二甲基甲酰胺(简称：DMF)中，搅拌溶解，再加入碘化钾，加热，然后加入酸性化合物和二甲亚砜的混合溶液进行反应，待反应完全后，静置至室温；所述酸性化合物为甲苯磺酸、三氟乙酸酐或三甲基氯硅烷；
步骤2向步骤1反应后的产物中加入碱性溶液进行反应，待反应完全后，过滤，滤液减压回收溶剂得黑色油状物，加入盐酸溶液，回流反应，过滤后得芹菜素粗品；所述碱性溶液为氨水或碳酸氢钠溶液；
步骤3将步骤2制备的芹菜素粗品加入到二甲基甲酰胺进行溶解澄清，过滤，回收溶剂，加入乙醇，冷却，过滤，干燥后得芹菜素。
进一步地，上述柚皮素采用柚皮甙经过水解或酶解去掉糖基制备所得。
进一步地，上述步骤1中的加热温度为70℃-150℃。
进一步地，上述步骤1中的加热温度为80℃-120℃。
进一步地，上述步骤1中的柚皮素、二甲基甲酰胺、碘化钾和混合溶液的质量比为1:2-5:0.005-0.05:1-3。
进一步地，上述混合溶液中二甲亚砜和酸性化合物的质量比为100:1。
进一步地，上述酸性化合物为三氟乙酸酐。
进一步地，上述步骤2中碱性溶液和步骤1中酸性化合物的摩尔比为1:1-1.5。
进一步地，上述碱性溶液为氨水。
进一步地，上述盐酸溶液的质量浓度为5％-10％。
本发明的技术效果如下：
1、本发明工艺简单，原料供应丰富，成本低；产品纯度高，产品质量合格，适合大规模工业化生产；
2、本发明采用微量的碘化钾作为催化剂，酸性二甲亚砜作为氧化剂，成本低，符合大规模生产的要求；
3、本发明未采用吡啶作为反应溶剂，因此产物无吡啶残留，产品颜色不会发暗，产品纯度高，无气味且对环境友好无污染。
附图说明
图1是本发明原料柚皮素的液相检测图谱；
图2是本发明产物芹菜素的液相检测图谱。
液相检测条件为：
色谱柱：LunaC18,4.6mm×250mm,5μm
流动相：水：甲醇＝50:50
柱温：25℃
流速：1.0mL/min
检测波长：350nm。
具体实施方式
本发明起始原料为柚皮素，可以由柚皮甙经过水解或酶解去掉糖基得到，柚皮素在反应溶剂中，先制备芹菜素粗品，然后经过纯化得到含量98％以上的纯品。
该芹菜素的合成方法包括以下合成路线：
Figure BDA0002338695000000041
下面结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
在洁净干燥的500L的反应瓶中，投料柚皮素(含量大于95％)30g，DMF100g，搅拌溶解，加入碘化钾0.2g，升温至80℃，滴加由30g二甲亚砜和0.3g三氟乙酸酐的混合溶液，约2h滴完。滴加完毕开始保温反应，反应6h液相中控原料，原料小于2％，停止反应。
降至室温下滴加氨水，继续反应1h。过滤，滤液减压回收溶剂得黑色油状物。加入300g5％的盐酸溶液，继续回流半小时，乘热过滤，滤饼继续热水洗至中性，得到芹菜素粗品。
粗品加入DMF溶解澄清，过滤，回收溶剂至二分之一，加入乙醇打浆，冷却，过滤，干燥得到淡黄色的芹菜素25.8g，含量98％。
实施例2
在洁净干燥的1000L的反应瓶中，投料柚皮素(含量大于95％)50g，DMF200g，搅拌溶解，加入碘化钾0.5g，升温至80℃，滴加由80g二甲亚砜和0.8g三氟乙酸酐的混合溶液，约2h滴完。滴加完毕开始升温至100℃，反应4h液相中控原料，总杂质为1.2％，停止反应。
降至室温下滴加氨水，继续反应1h。过滤，滤液减压回收溶剂得黑色油状物。加入500g5％的盐酸溶液，继续回流半小时，乘热过滤，滤饼继续热水洗至中性，得到芹菜素粗品。
粗品加入DMF溶解澄清，过滤，回收溶剂至二分之一，加入乙醇打浆，冷却，过滤，干燥得到淡黄色的芹菜素38.4g，含量98％。
实施例3
在洁净干燥的100L的反应瓶中，投料柚皮素(含量大于95％)50g，DMF250g，搅拌溶解，加入碘化钾2.5g，升温至80℃，滴加由120g二甲亚砜和1.2g三氟乙酸酐的混合溶液，约2h滴完。滴加完毕升温120℃反应，3h液相中控原料，原料小于1％，停止反应。
降至室温下滴加氨水，继续反应1h。过滤，滤液减压回收溶剂得黑色油状物。加入300g10％的盐酸溶液，继续回流半小时，乘热过滤，滤饼继续热水洗至中性，得到芹菜素粗品。
粗品加入DMF溶解澄清，过滤，回收溶剂至二分之一，加入乙醇打浆，冷却，过滤，干燥得到淡黄色的芹菜素37.6g，含量98％。
实施例4
在洁净干燥的500L的反应瓶中，投料柚皮素(含量大于95％)30g，DMF150g，搅拌溶解，加入碘化钾0.4g，升温至80℃，滴加由90g二甲亚砜和0.9g对甲苯磺酸的混合溶液，约2h滴完。滴加完毕开始100℃保温反应，6h液相中控原料，总杂质接近3％，停止反应。
降至室温下滴加氨水，继续反应1h。过滤，滤液减压回收溶剂得黑色油状物。加入300g5％的盐酸溶液，继续回流半小时，乘热过滤，滤饼继续热水洗至中性，得到芹菜素粗品。
粗品加入DMF溶解澄清，过滤，回收溶剂至二分之一，加入乙醇打浆，冷却，过滤，干燥得到淡黄色的芹菜素21.6g，含量98％。
实施例5
在洁净干燥的1000L的反应瓶中，投料柚皮素(含量大于95％)50g，DMF250g，搅拌溶解，加入碘化钾1.5g，升温至100℃，滴加由100g二甲亚砜和1.0g三甲基氯硅烷的混合溶液，约2h滴完。滴加完毕开始100℃保温反应，4h液相中控原料，总杂质接近于2％，停止反应。
降至室温下加入碳酸氢钠，继续反应3h。过滤，滤液减压回收溶剂得黑色油状物。加入300g8％的盐酸溶液，继续回流半小时，乘热过滤，滤饼继续热水洗至中性，得到芹菜素粗品。
粗品加入DMF溶解澄清，过滤，回收溶剂至二分之一，加入乙醇打浆，冷却，过滤，干燥得到淡黄色的芹菜素36.8g，含量95％。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种芹菜素的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤1将柚皮素加入二甲基甲酰胺中，搅拌溶解，再加入碘化钾，加热，然后加入酸性化合物和二甲亚砜的混合溶液进行反应，待反应完全后，静置至室温；所述酸性化合物为甲苯磺酸、三氟乙酸酐或三甲基氯硅烷；
步骤2向步骤1反应后的产物中加入碱性溶液进行反应，待反应完全后，过滤，滤液减压回收溶剂得黑色油状物，加入盐酸溶液，回流反应，过滤后得芹菜素粗品；所述碱性溶液为氨水或碳酸氢钠溶液；
步骤3将步骤2制备的芹菜素粗品加入到二甲基甲酰胺进行溶解澄清，过滤，回收溶剂，加入乙醇，冷却，过滤，干燥后得芹菜素。
2.根据权利要求1所述的芹菜素的制备方法，其特征在于：所述柚皮素采用柚皮甙经过水解或酶解去掉糖基制备所得。
3.根据权利要求1所述的芹菜素的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的加热温度为70℃-150℃。
4.根据权利要求3所述的芹菜素的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的加热温度为80℃-120℃。
5.根据权利要求1所述的芹菜素的制备方法，其特征在于：所述步骤1中的柚皮素、二甲基甲酰胺、碘化钾和混合溶液的质量比为1:2-5:0.005-0.05:1-3。
6.根据权利要求1所述的芹菜素的制备方法，其特征在于：所述混合溶液中二甲亚砜和酸性化合物的质量比为100:1。
7.根据权利要求1所述的芹菜素的制备方法，其特征在于：所述酸性化合物为三氟乙酸酐。
8.根据权利要求1所述的芹菜素的制备方法，其特征在于：所述步骤2中碱性溶液和步骤1中酸性化合物的摩尔比为1:1-1.5。
9.根据权利要求8所述的芹菜素的制备方法，其特征在于：所述碱性溶液为氨水。
10.根据权利要求8所述的芹菜素的制备方法，其特征在于：所述盐酸溶液的质量浓度为5％-10％。
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