CN111004199A - 一种芹菜素的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种芹菜素的制备方法,将柚皮素加入二甲基甲酰胺中,搅拌溶解,再加入碘化钾,加热,然后加入酸性化合物和二甲亚砜的混合溶液进行反应,待反应完全后,静置至室温;加入碱性溶液进行反应,待反应完全后,过滤,滤液减压回收溶剂得黑色油状物,加入盐酸溶液,回流反应,过滤后得芹菜素粗品;加入到二甲基甲酰胺进行溶解澄清,过滤,回收溶剂,加入乙醇,冷却,过滤,干燥后得芹菜素。本发明工艺简单,原料供应丰富,成本低;产品纯度高,产品质量合格,适合大规模工业化生产;采用微量的碘化钾作为催化剂,酸性二甲亚砜作为氧化剂,成本低,符合大规模生产的要求,无气味且对环境友好无污染。
Description
技术领域
本发明属于天然药物领域,具体涉及一种芹菜素的制备方法。
背景技术
芹菜素,英文名Apigenin,AP,又名芹黄素,有“植物***”之称,属于黄酮类化合物。芹菜素化学名称为5,7,4’-三羟基黄酮,其5,7,4’-位置的三个羟基和与之间的双键决定了其生物活性。芹菜素的分子式为C15H10O5,分子量为270,纯品为浅黄色或淡绿色,不溶于水,易溶于乙醇、二甲基亚矾,溶于碱溶液。芹菜素的化学结构式如下:
芹菜素广泛存在于水果、豆类、蔬菜、茶叶中,另外还存在于多种中草药中,如地钱、西藏雪莲花等,其中以在芹菜中的含量最高。芹菜素以其抗癌、抗炎、抗菌、抗衰老、抗氧化、防治心血管疾病等诸多药理功效引起越来越多人们的注意,国内外许多科研机构都在开展与芹菜素相关的工作。芹菜素在天然植物中的含量稀少、提取率低下,限制了芹菜素的发展和应用。
目前,合成法尤其是半合成法成为了制备芹菜素的主要方法。芹菜素可由芹菜甙酸化脱糖制得,而芹菜甙在自然界天然植物中含量也较少,由于柚皮甙广泛存在于自然界植物中且含量较高,以其为原料进行半合成是目前制备芹菜素的最主要方法。但是,其制备过程中使用大量吡啶作为反应溶剂,单质碘作为氧化剂。单质碘价格高且不易回收,后期废碘回收操作危险,环境污染严重,吡啶气味重,对环境不友好。近几年很多芹菜素生产厂家纷纷被迫关停,导致市场上芹菜素货源紧张,一直供不应求。
芹菜素无论是作为药品原料还是化妆品原料使用,其吡啶残留控制极其严格,甚至有要求不得检出吡啶,但现有的工艺方法,这要求很难达到。因此,急需寻求一种新的芹菜素的制备方法,能工业化生产,且环境友好,产品质量合格。
发明内容
本发明的目的在于提供一种芹菜素的制备方法,主要解决了现有技术中产品纯度低,质量不合格,不适合大规模工业化生产。
为实现上述目的,本发明所提供的技术方案是:
该芹菜素的制备方法,包括以下步骤:
步骤1将柚皮素加入二甲基甲酰胺(简称:DMF)中,搅拌溶解,再加入碘化钾,加热,然后加入酸性化合物和二甲亚砜的混合溶液进行反应,待反应完全后,静置至室温;所述酸性化合物为甲苯磺酸、三氟乙酸酐或三甲基氯硅烷;
步骤2向步骤1反应后的产物中加入碱性溶液进行反应,待反应完全后,过滤,滤液减压回收溶剂得黑色油状物,加入盐酸溶液,回流反应,过滤后得芹菜素粗品;所述碱性溶液为氨水或碳酸氢钠溶液;
步骤3将步骤2制备的芹菜素粗品加入到二甲基甲酰胺进行溶解澄清,过滤,回收溶剂,加入乙醇,冷却,过滤,干燥后得芹菜素。
进一步地,上述柚皮素采用柚皮甙经过水解或酶解去掉糖基制备所得。
进一步地,上述步骤1中的加热温度为70℃-150℃。
进一步地,上述步骤1中的加热温度为80℃-120℃。
进一步地,上述步骤1中的柚皮素、二甲基甲酰胺、碘化钾和混合溶液的质量比为1:2-5:0.005-0.05:1-3。
进一步地,上述混合溶液中二甲亚砜和酸性化合物的质量比为100:1。
进一步地,上述酸性化合物为三氟乙酸酐。
进一步地,上述步骤2中碱性溶液和步骤1中酸性化合物的摩尔比为1:1-1.5。
进一步地,上述碱性溶液为氨水。
进一步地,上述盐酸溶液的质量浓度为5%-10%。
本发明的技术效果如下:
1、本发明工艺简单,原料供应丰富,成本低;产品纯度高,产品质量合格,适合大规模工业化生产;
2、本发明采用微量的碘化钾作为催化剂,酸性二甲亚砜作为氧化剂,成本低,符合大规模生产的要求;
3、本发明未采用吡啶作为反应溶剂,因此产物无吡啶残留,产品颜色不会发暗,产品纯度高,无气味且对环境友好无污染。
附图说明
图1是本发明原料柚皮素的液相检测图谱;
图2是本发明产物芹菜素的液相检测图谱。
液相检测条件为:
色谱柱:LunaC18,4.6mm×250mm,5μm
流动相:水:甲醇=50:50
柱温:25℃
流速:1.0mL/min
检测波长:350nm。
具体实施方式
本发明起始原料为柚皮素,可以由柚皮甙经过水解或酶解去掉糖基得到,柚皮素在反应溶剂中,先制备芹菜素粗品,然后经过纯化得到含量98%以上的纯品。
该芹菜素的合成方法包括以下合成路线:
下面结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
在洁净干燥的500L的反应瓶中,投料柚皮素(含量大于95%)30g,DMF100g,搅拌溶解,加入碘化钾0.2g,升温至80℃,滴加由30g二甲亚砜和0.3g三氟乙酸酐的混合溶液,约2h滴完。滴加完毕开始保温反应,反应6h液相中控原料,原料小于2%,停止反应。
降至室温下滴加氨水,继续反应1h。过滤,滤液减压回收溶剂得黑色油状物。加入300g5%的盐酸溶液,继续回流半小时,乘热过滤,滤饼继续热水洗至中性,得到芹菜素粗品。
粗品加入DMF溶解澄清,过滤,回收溶剂至二分之一,加入乙醇打浆,冷却,过滤,干燥得到淡黄色的芹菜素25.8g,含量98%。
实施例2
在洁净干燥的1000L的反应瓶中,投料柚皮素(含量大于95%)50g,DMF200g,搅拌溶解,加入碘化钾0.5g,升温至80℃,滴加由80g二甲亚砜和0.8g三氟乙酸酐的混合溶液,约2h滴完。滴加完毕开始升温至100℃,反应4h液相中控原料,总杂质为1.2%,停止反应。
降至室温下滴加氨水,继续反应1h。过滤,滤液减压回收溶剂得黑色油状物。加入500g5%的盐酸溶液,继续回流半小时,乘热过滤,滤饼继续热水洗至中性,得到芹菜素粗品。
粗品加入DMF溶解澄清,过滤,回收溶剂至二分之一,加入乙醇打浆,冷却,过滤,干燥得到淡黄色的芹菜素38.4g,含量98%。
实施例3
在洁净干燥的100L的反应瓶中,投料柚皮素(含量大于95%)50g,DMF250g,搅拌溶解,加入碘化钾2.5g,升温至80℃,滴加由120g二甲亚砜和1.2g三氟乙酸酐的混合溶液,约2h滴完。滴加完毕升温120℃反应,3h液相中控原料,原料小于1%,停止反应。
降至室温下滴加氨水,继续反应1h。过滤,滤液减压回收溶剂得黑色油状物。加入300g10%的盐酸溶液,继续回流半小时,乘热过滤,滤饼继续热水洗至中性,得到芹菜素粗品。
粗品加入DMF溶解澄清,过滤,回收溶剂至二分之一,加入乙醇打浆,冷却,过滤,干燥得到淡黄色的芹菜素37.6g,含量98%。
实施例4
在洁净干燥的500L的反应瓶中,投料柚皮素(含量大于95%)30g,DMF150g,搅拌溶解,加入碘化钾0.4g,升温至80℃,滴加由90g二甲亚砜和0.9g对甲苯磺酸的混合溶液,约2h滴完。滴加完毕开始100℃保温反应,6h液相中控原料,总杂质接近3%,停止反应。
降至室温下滴加氨水,继续反应1h。过滤,滤液减压回收溶剂得黑色油状物。加入300g5%的盐酸溶液,继续回流半小时,乘热过滤,滤饼继续热水洗至中性,得到芹菜素粗品。
粗品加入DMF溶解澄清,过滤,回收溶剂至二分之一,加入乙醇打浆,冷却,过滤,干燥得到淡黄色的芹菜素21.6g,含量98%。
实施例5
在洁净干燥的1000L的反应瓶中,投料柚皮素(含量大于95%)50g,DMF250g,搅拌溶解,加入碘化钾1.5g,升温至100℃,滴加由100g二甲亚砜和1.0g三甲基氯硅烷的混合溶液,约2h滴完。滴加完毕开始100℃保温反应,4h液相中控原料,总杂质接近于2%,停止反应。
降至室温下加入碳酸氢钠,继续反应3h。过滤,滤液减压回收溶剂得黑色油状物。加入300g8%的盐酸溶液,继续回流半小时,乘热过滤,滤饼继续热水洗至中性,得到芹菜素粗品。
粗品加入DMF溶解澄清,过滤,回收溶剂至二分之一,加入乙醇打浆,冷却,过滤,干燥得到淡黄色的芹菜素36.8g,含量95%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本技术领域的普通技术人员来说,在不脱离本发明原理的前提下,还可以做出若干改进和润饰,这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种芹菜素的制备方法,其特征在于,包括以下步骤:
步骤1将柚皮素加入二甲基甲酰胺中,搅拌溶解,再加入碘化钾,加热,然后加入酸性化合物和二甲亚砜的混合溶液进行反应,待反应完全后,静置至室温;所述酸性化合物为甲苯磺酸、三氟乙酸酐或三甲基氯硅烷;
步骤2向步骤1反应后的产物中加入碱性溶液进行反应,待反应完全后,过滤,滤液减压回收溶剂得黑色油状物,加入盐酸溶液,回流反应,过滤后得芹菜素粗品;所述碱性溶液为氨水或碳酸氢钠溶液;
步骤3将步骤2制备的芹菜素粗品加入到二甲基甲酰胺进行溶解澄清,过滤,回收溶剂,加入乙醇,冷却,过滤,干燥后得芹菜素。
2.根据权利要求1所述的芹菜素的制备方法,其特征在于:所述柚皮素采用柚皮甙经过水解或酶解去掉糖基制备所得。
3.根据权利要求1所述的芹菜素的制备方法,其特征在于:所述步骤1中的加热温度为70℃-150℃。
4.根据权利要求3所述的芹菜素的制备方法,其特征在于:所述步骤1中的加热温度为80℃-120℃。
5.根据权利要求1所述的芹菜素的制备方法,其特征在于:所述步骤1中的柚皮素、二甲基甲酰胺、碘化钾和混合溶液的质量比为1:2-5:0.005-0.05:1-3。
6.根据权利要求1所述的芹菜素的制备方法,其特征在于:所述混合溶液中二甲亚砜和酸性化合物的质量比为100:1。
7.根据权利要求1所述的芹菜素的制备方法,其特征在于:所述酸性化合物为三氟乙酸酐。
8.根据权利要求1所述的芹菜素的制备方法,其特征在于:所述步骤2中碱性溶液和步骤1中酸性化合物的摩尔比为1:1-1.5。
9.根据权利要求8所述的芹菜素的制备方法,其特征在于:所述碱性溶液为氨水。
10.根据权利要求8所述的芹菜素的制备方法,其特征在于:所述盐酸溶液的质量浓度为5%-10%。
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