CN105683157B

CN105683157B - 用作钠通道调节剂的磺酰胺类

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Publication number: CN105683157B
Application number: CN201480046803.9A
Authority: CN
Inventors: S·S·哈迪达-鲁阿; C·安德森; A·P·特敏; B·R·贝尔; V·阿鲁姆盖姆; P·克任尼特斯奇; J·P·约翰逊
Original assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Vertex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2013-07-19
Filing date: 2014-07-18
Publication date: 2019-07-19
Anticipated expiration: 2034-07-18
Also published as: SG11201600383SA; MX364155B; HK1223604A1; AU2014290411B2; PH12016500105A1; RU2016105511A3; EP3022175B1; CA2918365A1; GEAP202014060A; IL243671A0; GEP20207102B; US11203571B2; MX2016000646A; PE20160548A1; CA2918365C; BR112016000825A8; AP2016009023A0; US20160152561A1; JP6337109B2; KR102215620B1

Abstract

本发明涉及用作钠通道抑制剂的式I的化合物或其药学上可接受的盐，本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用该组合物治疗各种障碍包括疼痛的方法。

Description

用作钠通道调节剂的磺酰胺类

技术领域

本发明涉及用作钠通道抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物及使用该组合物治疗包括疼痛的各种疾病的方法。

背景技术

疼痛是使健康动物避免组织损害及防止受伤组织的进一步损害的保护机制。然而，存在许多持续疼痛而超出其有用性的情况、或患者将从抑制疼痛获得益处的情况。神经性疼痛是一种由对感觉神经的损伤引起的慢性疼痛形式(Dieleman，J.P.等人，Incidencerates and treatment of neuropathic pain conditions in t he generalpopulation.Pain，2008.137(3)：p681-688)。神经性疼痛可分为两类：由对神经的广泛性代谢损害引起的疼痛、及由离散神经损伤引起的疼痛。代谢性神经病变包括疱疹后神经病变、糖尿病神经病变及药物引起的神经病变。离散神经损伤指征包括截肢术后疼痛、外科手术后神经损伤疼痛及神经挤压损伤(如神经性背痛)。

电压门控型钠通道(Na_V)在疼痛信号传导中起关键作用。Na_V是电信号传导的关键生物介质，这是因为其是许多可兴奋细胞类型(例如神经元、骨骼肌细胞、心肌细胞)的动作电位的快速上升的主要介质。这些通道在正常生理中的作用的证据、由钠通道基因突变造成的病理状态、动物模型中的临床前研究及已知钠通道调节剂的临床药理学均表明Na_V在痛觉中起重要作用(Rush,A.M.和T.R.Cummins,Painful Research：Identification of aSmall-Molecule Inhibitor that Selectively Targets Na_V1.8Sodium Channels.MolInterv,2007.7(4)：p.192-5)；England,S.,Vol tage-gated sodium channels：thesearch for subtype-selective analgesics.Expert Opin Investig Drugs 17(12),p.1849-64(2008)；Krafte,D.S.和Bannon,A.W.,Sodium channels and nociception：recent concepts and therapeutic opportunities.Curr Opin Pharmacol 8(1),p.50-56(2008))。Na_V是许多可兴奋细胞类型(例如神经元、骨骼肌细胞、心肌细胞)的动作电位的快速上升的主要介质，且因此对于这些细胞中信号传导的引发极其重要(Hille,Bertil,Ion Channels of Excitable Membranes,第3版(Sinauer Associates,Inc.,Sunderland,MA,2001))。由于Na_V在神经元信号的起始及传播中所起的作用，减少Na_V电流的拮抗剂可防止或减少神经信号传导，且Na_V通道早已被视为是在观测到过度兴奋的症状中减少疼痛的可能的标靶(Chahine,M.,Chatelier,A.,Babich,O.和Krupp,J.J.,Voltage-gated sodiumchannels in neurological disorders.CNS Neurol Disord Drug Targets 7(2),p.144-58(2008))。若干临床上有用的止痛剂已被鉴别为Na_V通道的抑制剂。局部***(例如利多卡因)通过抑制Na_V通道来止痛，且已提出其它化合物(例如卡马西平、拉莫三嗪及已证明可有效减少疼痛的三环抗抑郁剂)通过钠通道抑制起作用(Soderpalm,B.,Anticonvulsants：aspects of their mechanisms of action.Eur J Pain6增刊A,p.3-9(2002)；Wang,G.K.,Mitchell,J.和Wang,S.Y.,Block of persistent late Na⁺currents by antidepressantsertraline and paroxetine.J Membr Biol 222(2),p.79-90(2008))。

Na_V形成电压门控型离子通道大家族中的亚家族，并包含9种亚型，被指定为Nav1.1至Nav1.9。九种亚型的组织定位极其不同。Nav1.4是骨骼肌的主要钠通道，Nav1.5是心肌细胞的主要钠通道。Na_V 1.7、1.8及1.9主要定位至外周神经***，而Na_V 1.1、1.2、1.3及1.6为在中枢神经***及外周神经***二者中发现的神经元通道。九种亚型的功能性质类似，但它们的电压依赖性及动力学性质的细节不同(Catterall,W.A.,Goldin,A.L.和Waxman,S.G.,International Union of Pharmacology.XLVII.Nomenclature andstructure-function relationships of voltage-gated sodium channels.PharmacolRev 57(4),p.397(2005))。

发现它们之后，立即鉴别Na_V1.8通道为镇痛的可能标靶(Akopian,A.N.,L.Sivilotti和J.N.Wood,A tetrodotoxin-resistant vol tage-gated sodium channelexpressed by sensory neurons.Nature,1996.379(6562)：p.257-62)。自此，显示Na_V1.8为维持小DRG神经元中的动作电位产生的钠电流的最有意义的载体(Blair,N.T.和B.P.Bean,Roles of tetrodotoxin(TTX)-sensitive Na+current,TTX-resistant Na⁺current,and Ca²⁺current in the action potentials of nociceptive sensoryneurons.J Neurosci.,2002.22(23)：p.10277-90)。Na_V1.8对于受损神经元(如驱动神经性疼痛的神经元)中的自发性产生是必要的(Roza,C.等人,The tetrodotoxin-resistant Na⁺channel Na_V1.8 is essential for the expression of spontaneous activity indamaged sensory axons of mice.J.Physiol.,2003.550(Pt 3)：p.921-6；Jarvis,M.F.等人,A-803467,a potent and selective Na_V1.8 sodium channel blocker,attenuatesneuropathic and inflammatory pain in the rat.Proc Natl Acad Sci.U S A,2007.104(20)：p.8520-5；Joshi,S.K.等人,Involvement of the TTX-resistant sodiumchannel Nav1.8 in inflammatory and neuropathic,but not post-operative,painstates.Pain,2006.123(1-2)：pp.75-82；Lai,J.等人,Inhibition of neuropathic painby decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodium channel,Na_V1.8.Pain,2002.95(1-2)：p.143-52；Dong,X.W.等人,Small interfering RNA-mediated selective knockdown of Na(_V)1.8tetrodotoxin-resistant sodium channelreverses mechanical allodynia in neuropathic rats.Neuroscience,2007.146(2)：p.812-21；Huang,H.L.等人,Proteomic profiling of neuromas reveals alterationsin protein composition and local protein synthesis in hyper-excitablenerves.Mol Pain,2008.4：p.33；Black,J.A.等人,Multiple sodium channel isoformsand mitogen-activated protein kinases are present in painful humanneuromas.Ann Neurol,2008.64(6)：p.644-53；Coward,K.等人,Immunolocalization ofSNS/PN3 and NaN/SNS2 sodium channels in human pain states.Pain,2000.85(1-2)：p.41-50；Yiangou,Y.等人,SNS/PN3 and SNS2/NaN sodium channel-likeimmunoreactivity in human adult and neonate injured sensory nerves.FEBS Lett,2000.467(2-3)：p.249-52；Ruangsri,S.等人,Relationship of axonal voltage-gatedsodium channel 1.8(Na_V1.8)mRNA accumulation to sciatic nerve injury-inducedpainful neuropathy in rats.J Biol Chem.286(46)：p.39836-47)。表达Na_V1.8的小DRG神经元包括对于疼痛信号传导甚为重要的痛觉感受器。Na_V1.8是调节背根神经节的小神经元中的大振幅动作电位的主要通道(Blair,N.T.和B.P.Bean,Roles of tetrodotoxin(TTX)-sensitive Na⁺current,TTX-resistant Na⁺current,and Ca²⁺current in theaction potentials of nociceptive sensory neurons.J Neurosci.,2002.22(23)：p.10277-90)。Na_V1.8对于痛觉感受器中的快速重复动作电位及受损神经元的自发性活动是必要的(Choi,J.S.和S.G.Waxman,Physiological interactions between Na_V1.7andNa_V1.8sodium channels：a computer simulation study.J Neurophysiol.106(6)：p.3173-84；Renganathan,M.,T.R.Cummins和S.G.Waxman,Contribution of Na(_V)1.8sodium channels to action potential electrogenes is in DRG neurons.JNeurophysiol.,2001.86(2)：p.629-40；Roza,C.等人,The tetrodotoxin-resistant Na⁺channel Na_V1.8is essential for the expression of spontaneous activity indamaged sensory axons of mice.J Physiol.,2003.550(Pt 3)：p.921-6)。在去极化或受损DRG神经元中，Na_V1.8似乎为过度兴奋的主要驱动物(Rush,A.M.等人,A single sodiumchannel mutation produces hyper-or hypoexcitability in different types ofneurons.Proc Natl Acad Sci USA,2006.103(21)：p.8245-50)。在一些动物疼痛模型中，已显示Na_V1.8mRNA表达水平在DRG中增加(Sun,W.等人,Reduced conduction failure ofthe main axon of polymodal nociceptive C-fibres contributes to painfuldiabetic neuropathy in rats.Brain.135(Pt 2)：p.359-75；Strickland,I.T.等人,Changes in the expression of NaV1.7,Na_V1.8 and Na_V1.9 in a distinct populationof dorsal root ganglia innervating the rat knee joint in a model of chronicinflammatory joint pain.Eur J Pain,2008.12(5)：p.564-72；Qiu,F.等人,Increasedexpression of tetrodotoxin-resisant sodium channels Na_V1.8 and Na_V1.9 withindorsal root ganglia in a rat model of bone cancer pain.Neurosci.Lett.512(2)：p.61-6)。

已知的Na_V抑制剂的主要缺点是其治疗窗带较差，这可能是因为其缺乏亚型选择性的结果。由于Na_V1.8主要局限于感受疼痛的神经元，故选择性Na_V1.8阻断剂不大可能诱导非选择性Na_V阻断剂所常见的不良反应。因此，本领域仍然需要研发其它的Na_V通道拮抗剂，优选更具Nav1.8选择性、更强力与增加的代谢稳定性和更少副作用的Na_V通道拮抗剂。

发明内容

现已发现本发明的化合物及其药学上可接受的盐和组合物可用作电压门控型钠通道的抑制剂。

这些化合物具有式I：

或其药学上可接受的盐。

这些化合物及药学上可接受的盐和组合物可用于治疗包括但不限于以下的各种疾病、障碍或病症或减轻其严重性：慢性疼痛、肠痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、原发性疼痛、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合征、失禁或心律失常。

发明详述

在一个方面，本发明提供式I的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中在每次出现时独立地：

R¹是H、Cl、CH₃、CF₃或环丙基；

R²是H、F、Cl、CN、CH₃、CF₃或CHF₂；

R³是H、F、Cl、CN、CF₃、OCF₃或CF₂CF₃；

R⁴是H；

R⁵是H、F、Cl、CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃或OCHF₂；

R^5′是H、F、Cl、CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃或OCHF₂；

R⁶是H、F、或Cl；

R^6′是H、F、或Cl；且

R⁷是H、F、Cl、OCH₃、OCF₃、OCH₂CH₃、OCH(CH₃)₂或OCHF₂，

条件是R¹、R²和R³不同时为氢；且

R⁵、R^5′、R⁶、R^6′和R⁷不同时为氢。

出于本发明的目的，根据元素周期表，CAS版，Handbook of Chem is try andPhysics，第75版来鉴别化学元素。另外，有机化学的一般原则阐述于“OrganicChemistry,”Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito:1999及“March'sAdvanced Organic Chemistry,”第5版:Smith，M.B.及March，J.，John Wiley&Sons，NewYork:2001中，将它们的全部内容以引用方式并入本文。

如本文所阐述，本发明的化合物可任选被一个或多个取代基取代，如上述一般性说明的或如本发明的特定类别、亚类及种类所例示的。如本文中所阐述，式I中的变量涵盖具体基团，例如烷基及环烷基。本领域技术人员将认识到，本发明所预期的取代基的组合是可形成稳定的或化学上可行的化合物的那些组合。本文所用的术语“稳定”是指如下化合物：在出于本文所述的一个或多个目的而处于生产、检测、优选其回收、纯化及使用的条件下，其并不发生实质性变化。在一些实施方案中，稳定化合物或化学上可行的化合物是如下化合物：其在40℃或更低的温度下、在不存在水分或其它化学反应条件下保持至少一周时并不发生实质性变化。

词语“任选被取代”可与词语“被取代或未被取代”互换使用。一般而言，术语“被取代”(不论前面是否存在术语“任选”)是指用具体取代基基团替代给定结构中的氢基团。具体取代基是阐述于上文定义中及下文对化合物及其实例的说明中。除非另有所指，否则任选被取代的基团可在该基团的每一可取代位置处具有取代基，且在任一给定结构中的一个以上的位置可被一个以上选自指定基团的取代基取代时，在每一位置处的取代基可相同或不同。环取代基(例如杂环烷基)可结合至另一环(例如环烷基)，以形成螺-双环***，例如两个环拥有一个共同原子。本领域技术人员将认识到，本发明所预期的取代基的组合是可形成稳定的或化学上可行的化合物的那些组合。

本文所用的词语“最多”是指0或等于或小于该词语后面的数的任一整数。例如，“最多4个”意指0、1、2、3及4中的任一者。

本文所用的术语“脂族”、“脂族基团”或“烷基”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元的直链(即，无支链)或支链的、取代或未取代的烃链。除非另有说明，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在一些实方案中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其它实方案中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其它实施方案中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，且在又其它实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。适宜的脂族基团包括但不限于直链或支链的、取代或未取代的烷基、烯基、炔基。

术语“脂环族基团”或“环烷基”意指完全饱和或含有一个或多个不饱和单元但并非芳族的、且与分子的其余部分具有单个连接点的单环烃环或多环烃环***。

本文所用的术语“多环***”包括形成至少两个环的双环及三环的4-至12元结构，其中两个环共享至少一个原子(例如共享2个原子)，包括稠合、桥接或螺环***。

本文所用的术语“卤素”或“卤”意指F、Cl、Br或I。

除非另有说明，本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂脂环族基团”、“杂环烷基”或“杂环的”意指其中一个或多个环成员中的一个或多个环原子是独立选择的杂原子的非芳族、单环、双环或三环***。杂环的环可为饱和的，或可含有一个或多个不饱和键。在一些实施方案中，“杂环”、“杂环基”、“杂脂环族基团”、“杂环烷基”或“杂环的”基团具有3-14个环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子，且环***中的每个环含有3-7个环成员。

术语“杂原子”意指氧、硫、氮、磷或硅(包括：氮、硫、磷或硅的任一氧化形式；任一碱性氮的季化形式；或杂环的可取代氮，例如N(如3,4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR⁺(如N-取代的吡咯烷基中))。

本文所用的术语“不饱和”意指具有一个或多个不饱和单元但并非芳族的基团。

本文所用的术语“烷氧基”或“硫代烷基”是指通过氧(“烷氧基”)或硫(“硫代烷基”)原子连接至主碳链的如先前所定义的烷基。

单独使用或作为较大部分(如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳基氧基烷基”)中的一部分使用的术语“芳基”是指具有总共5-14个环碳原子的单环、双环及三环***，其中该***中的至少一个环是芳族的，且其中该***中的每个环含有3-7个环碳原子。术语“芳基”可与术语“芳基环”互换使用。

单独使用或作为较大部分(如“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”)中的一部分使用的术语“杂芳基”是指具有总共5-14个环成员的单环、双环及三环***，其中该***中的至少一个环是芳族的，该***中的至少一个环含有一个或多个杂原子，且其中该***中的每个环含有3-7个环成员。术语“杂芳基”可与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族”互换使用。

除非另有说明，本文所绘示的结构还意欲包括该结构的所有异构体(例如对映异构体、立体异构体及几何(或构象))形式；例如，每一不对称中心的R及S构型，(Z)及(E)双键异构体，及(Z)及(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体、立体异构体及几何(或构象)异构体的混合物均属于本发明范围内。除非另有说明，本发明化合物的所有互变异构体形式均属于本发明范围内。因此，本发明的范围内包括式I的化合物的互变异构体。若适当，该结构还包括式I的化合物或盐的两性离子形式。

另外，除非另有说明，本文所绘示的结构还意欲包括区别仅在于存在一个或多个同位素富集或同位素标记的原子的化合物。同位素标记的化合物可具有一个或多个被具有自然界中常见的原子质量或质量数的原子替代的原子。式I的化合物中所存在的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟及氯的同位素，例如(但不限于)²H、³H、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³⁵S及¹⁸F。某些同位素标记的式I的化合物除用作治疗剂以外还可在药物及/或基质组织分布分析中用作分析工具或在其它生物分析中用作探针。在本发明的一实施方案中，考虑到易于检测性，可使用氚化(例如³H)及碳-14(例如¹⁴C)同位素。在本发明的另一实施方案中，用诸如氘(例如²H)等较重同位素替代一个或多个氢原子可提供某些治疗优势。

在一个实施方案中，本发明的特征在于式I的化合物和附带定义，其中R¹是H。在另一个实施方案中，R¹是Cl。在另一个实施方案中，R¹是CH₃。在另一个实施方案中，R¹是CF₃。在另一个实施方案中，R¹是环丙基。在另一个实施方案中，R¹是H、CF₃或Cl。在另一个实施方案中，R¹是H或CF₃。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I的化合物和附带定义，其中R²是H。在另一个实施方案中，R²是F。在另一个实施方案中，R²是Cl。在另一个实施方案中，R²是CN。在另一个实施方案中，R²是CH₃。在另一个实施方案中，R²是CF₃。在另一个实施方案中，R²是CHF₂。在另一个实施方案中，R²是H、CF₃或Cl。在另一个实施方案中，R²是H或CF₃。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I的化合物和附带定义，其中R³是H。在另一个实施方案中，R³是F。在另一个实施方案中，R³是Cl。在另一个实施方案中，R³是CN。在另一个实施方案中，R³是CF₃。在另一个实施方案中，R³是OCF₃。在另一个实施方案中，R³是CF₂CF₃。在另一个实施方案中，R³是H,CF₃,Cl或OCF₃。在另一个实施方案中，R³是H,CF₃或Cl。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I的化合物和附带定义，其中R⁵是H。在另一个实施方案中，R⁵是F。在另一个实施方案中，R⁵是Cl。在另一个实施方案中，R⁵是CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCH₂CH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCHF₂。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I的化合物和附带定义，其中R^5′是H。在另一个实施方案中，R^5′是F。在另一个实施方案中，R^5′是Cl。在另一个实施方案中，R^5′是CH₃。在另一个实施方案中，R^5′是OCH₃。在另一个实施方案中，R^5′是OCH₂CH₃。在另一个实施方案中，R^5′是OCH₂CH₂CH₃。在另一个实施方案中，R^5′是OCHF₂。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I的化合物和附带定义，其中R⁶是H。在另一个实施方案中，R⁶是F。在另一个实施方案中，R⁶是Cl。在另一个实施方案中，R⁶是H或F。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I的化合物和附带定义，其中R^6′是H。在另一个实施方案中，R^6′是F。在另一个实施方案中，R^6′是Cl。在另一个实施方案中，R^6′是H或F。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I的化合物和附带定义，其中R⁷是H。在另一个实施方案中，R⁷是F。在另一个实施方案中，R⁷是Cl。在另一个实施方案中，R⁷是OCH₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCF₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCH(CH₃)₂。在另一个实施方案中，R⁷是OCHF₂。在另一个实施方案中，R⁷是F、Cl、OCH₃或OCF₃。在另一个实施方案中，R⁷是F或OCH₃。

在另一个方面，本发明提供式I-A的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中在每次出现时独立地：

R²是F、Cl、CN、CH₃、CF₃或CHF₂；且

R⁷是F、Cl、OCH₃、OCF₃、OCH₂CH₃、OCH(CH₃)₂或OCHF₂。

在一个实施方案中，本发明的特征在于式I-A的化合物和附带定义，其中R²是F。在另一个实施方案中，R²是Cl。在另一个实施方案中，R²是CN。在另一个实施方案中，R²是CH₃。在另一个实施方案中，R²是CF₃。在另一个实施方案中，R²是CHF₂。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-A的化合物和附带定义，其中R⁷是F。在另一个实施方案中，R⁷是Cl。在另一个实施方案中，R⁷是OCH₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCF₃，在另一个实施方案中，R⁷是OCH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCH(CH₃)₂。在另一个实施方案中，R⁷是OCHF₂。

在另一个方面，本发明提供式I-B的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中在每次出现时独立地：

R³是F、Cl、CN、CF₃、OCF₃或CF₂CF₃；且

R⁷是F、Cl、OCH₃、OCF₃、OCH₂CH₃、OCH(CH₃)₂或OCHF₂。

在一个实施方案中，本发明的特征在于式I-B的化合物和附带定义，其中R³是F。在另一个实施方案中，R³是Cl。在另一个实施方案中，R³是CN。在另一个实施方案中，R³是CF₃。在另一个实施方案中，R³是OCF₃。在另一个实施方案中，R³是CF₂CF₃。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-B的化合物和附带定义，其中R⁷是F。在另一个实施方案中，R⁷是Cl。在另一个实施方案中，R⁷是OCH₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCF₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCH(CH₃)₂。在另一个实施方案中，R⁷是OCHF₂。

在另一个方面，本发明提供式I-C的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中在每次出现时独立地：

R¹是Cl、CH₃、CF₃或环丙基；

R⁵是F、Cl、CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃或OCHF₂；且

R⁷是F、Cl、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH(CH₃)₂或OCHF₂。

在一个实施方案中，本发明的特征在于式I-C的化合物和附带定义，其中R¹是Cl。在另一个实施方案中，R¹是CH₃。在另一个实施方案中，R¹是CF₃。在另一个实施方案中，R¹是环丙基。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-C的化合物和附带定义，其中R⁵是F。在另一个实施方案中，R⁵是Cl。在另一个实施方案中，R⁵是CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCH₂CH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCHF₂。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-C的化合物和附带定义，其中R⁷是F。在另一个实施方案中，R⁷是Cl。在另一个实施方案中，R⁷是OCH₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCH(CH₃)₂。在另一个实施方案中，R⁷是OCHF₂。

在另一个方面，本发明提供式I-D的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中在每次出现时独立地：

R²是F、Cl、CN、CH₃、CF₃或CHF₂；

R⁵是F、Cl、CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃或OCHF₂；且

R⁷是F、Cl、OCH₃、OCF₃、OCH₂CH₃、OCH(CH₃)₂或OCHF₂。

在一个实施方案中，本发明的特征在于式I-D的化合物和附带定义，其中R²是F。在另一个实施方案中，R²是Cl。在另一个实施方案中，R²是CN。在另一个实施方案中，R²是CH₃。在另一个实施方案中，R²是CF₃。在另一个实施方案中，R²是CHF₂。在另一个实施方案中，R²是Cl或CF₃。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-D的化合物和附带定义，其中R⁵是F。在另一个实施方案中，R⁵是Cl。在另一个实施方案中，R⁵是CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCH₂CH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCHF₂。在另一个实施方案中，R⁵是F,Cl,CH₃或OCH₃。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-D的化合物和附带定义，其中R⁷是F。在另一个实施方案中，R⁷是Cl。在另一个实施方案中，R⁷是OCH₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCF₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCH(CH₃)₂。在另一个实施方案中，R⁷是OCHF₂。在另一个实施方案中，R⁷是F,Cl,OCH₃或OCF₃。

在另一个方面，本发明提供式I-E的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中在每次出现时独立地：

R³是F、Cl、CN、CF₃、OCF₃或CF₂CF₃；

R⁵是F、Cl、CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃或OCHF₂；且

R⁷是F、Cl、OCH₃、OCF₃、OCH₂CH₃、OCH(CH₃)₂或OCHF₂。

在一个实施方案中，本发明的特征在于式I-E的化合物和附带定义，其中R³是F。在另一个实施方案中，R³是Cl。在另一个实施方案中，R³是CN。在另一个实施方案中，R³是CF₃。在另一个实施方案中，R³是OCF₃。在另一个实施方案中，R³是CF₂CF₃。在另一个实施方案中，R³是Cl,CF₃或OCF₃。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-E的化合物和附带定义，其中R⁵是F。在另一个实施方案中，R⁵是Cl。在另一个实施方案中，R⁵是CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCH₂CH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCHF₂。在另一个实施方案中，R⁵是F,Cl,CH₃或OCH₃。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-E的化合物和附带定义，其中R⁷是F。在另一个实施方案中，R⁷是Cl。在另一个实施方案中，R⁷是OCH₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCF₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCH(CH₃)₂。在另一个实施方案中，R⁷是OCHF₂。在另一个实施方案中，R⁷是F,Cl,OCH₃或OCF₃。

在另一个方面，本发明提供式I-F的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中在每次出现时独立地：

R¹是Cl、CH₃、CF₃或环丙基；

R³是F、Cl、CN、CF₃、OCF₃或CF₂CF₃；且

R⁷是F、Cl、OCH₃、OCF₃、OCH₂CH₃、OCH(CH₃)₂或OCHF₂。

在一个实施方案中，本发明的特征在于式I-F的化合物和附带定义，其中R¹是Cl。在另一个实施方案中，R¹是CH₃。在另一个实施方案中，R¹是CF₃。在另一个实施方案中，R¹是环丙基。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-F的化合物和附带定义，其中R³是F。在另一个实施方案中，R³是Cl。在另一个实施方案中，R³是CN。在另一个实施方案中，R³是CF₃。在另一个实施方案中，R³是OCF₃。在另一个实施方案中，R³是CF₂CF₃。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-F的化合物和附带定义，其中R⁷是F。在另一个实施方案中，R⁷是Cl。在另一个实施方案中，R⁷是OCH₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCF₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCH(CH₃)₂。在另一个实施方案中，R⁷是OCHF₂。

在另一个方面，本发明提供式I-G的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中在每次出现时独立地：

R²是F、Cl、CN、CH₃、CF₃或CHF₂；

R³是F、Cl、CN、CF₃、OCF₃或CF₂CF₃；且

R⁷是F、Cl、OCH₃、OCF₃、OCH₂CH₃、OCH(CH₃)₂或OCHF₂。

在一个实施方案中，本发明的特征在于式I-G的化合物和附带定义，其中R²是F。在另一个实施方案中，R²是Cl。在另一个实施方案中，R²是CN。在另一个实施方案中，R²是CH₃。在另一个实施方案中，R²是CF₃。在另一个实施方案中，R²是CHF₂。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-G的化合物和附带定义，其中R³是F。在另一个实施方案中，R³是Cl。在另一个实施方案中，R³是CN。在另一个实施方案中，R³是CF₃。在另一个实施方案中，R³是OCF₃。在另一个实施方案中，R³是CF₂CF₃。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-G的化合物和附带定义，其中R⁷是F。在另一个实施方案中，R⁷是Cl。在另一个实施方案中，R⁷是OCH₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCF₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCH(CH₃)₂。在另一个实施方案中，R⁷是OCHF₂。

在另一个方面，本发明提供式I-H的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中在每次出现时独立地：

R¹是Cl、CH₃、CF₃或环丙基；

R³是F、Cl、CN、CF₃、OCF₃或CF₂CF₃；

R⁵是F、Cl、CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃或OCHF₂；且

R⁷是F、Cl、OCH₃、OCF₃、OCH₂CH₃、OCH(CH₃)₂或OCHF₂.

在一个实施方案中，本发明的特征在于式I-H的化合物和附带定义，其中R¹是Cl。在另一个实施方案中，R¹是CH₃。在另一个实施方案中，R¹是CF₃。在另一个实施方案中，R¹是环丙基。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-H的化合物和附带定义，其中R³是F。在另一个实施方案中，R³是Cl。在另一个实施方案中，R³是CN。在另一个实施方案中，R³是CF₃。在另一个实施方案中，R³是OCF₃。在另一个实施方案中，R³是CF₂CF₃。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-H的化合物和附带定义，其中R⁵是F。在另一个实施方案中，R⁵是Cl。在另一个实施方案中，R⁵是CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCH₂CH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCHF₂。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-H的化合物和附带定义，其中R⁷是F。在另一个实施方案中，R⁷是F。在另一个实施方案中，R⁷是Cl。在另一个实施方案中，R⁷是OCH₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCF₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCH(CH₃)₂。在另一个实施方案中，R⁷是OCHF₂。

在另一个方面，本发明提供式I-J的化合物：

或其药学上可接受的盐，

其中在每次出现时独立地：

R²是F、Cl、CN、CH₃、CF₃或CHF₂；

R³是F、Cl、CN、CF₃、OCF₃或CF₂CF₃；

R⁵是F、Cl、CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃或OCHF₂；且

R⁷是F、Cl、OCH₃、OCF₃、OCH₂CH₃、OCH(CH₃)₂或OCHF₂。

在一个实施方案中，本发明的特征在于式I-J的化合物和附带定义，其中R²是F。在另一个实施方案中，R²是Cl。在另一个实施方案中，R²是CN。在另一个实施方案中，R²是CH₃。在另一个实施方案中，R²是CF₃。在另一个实施方案中，R²是CHF₂。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-J的化合物和附带定义，其中R³是F。在另一个实施方案中，R³是Cl。在另一个实施方案中，R³是CN。在另一个实施方案中，R³是CF₃。在另一个实施方案中，R³是OCF₃。在另一个实施方案中，R³是CF₂CF₃。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-J的化合物和附带定义，其中R⁵是F。在另一个实施方案中，R⁵是Cl。在另一个实施方案中，R⁵是CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCH₂CH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCHF₂。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-J的化合物和附带定义，其中R⁷是F。在另一个实施方案中，R⁷是Cl。在另一个实施方案中，R⁷是OCH₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCF₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCH(CH₃)₂。在另一个实施方案中，R⁷是OCHF₂。

在另一个方面，本发明提供式I-K的化合物

或其药学上可接受的盐，

其中在每次出现时独立地：

R¹是Cl、CH₃、CF₃或环丙基；且

R⁵是F、Cl、CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃或OCHF₂；

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-K的化合物和附带定义，其中R¹是Cl。在另一个实施方案中，R¹是CH₃。在另一个实施方案中，R¹是CF₃。在另一个实施方案中，R¹是环丙基。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-K的化合物和附带定义，其中R⁵是F。在另一个实施方案中，R⁵是Cl。在另一个实施方案中，R⁵是CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCH₂CH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCHF₂。

在另一个方面，本发明提供式I-L的化合物

或其药学上可接受的盐，

其中在每次出现时独立地：

R³是F、Cl、CN、CF₃、OCF₃或CF₂CF₃；

R⁶是F或Cl；且

R⁷是F、Cl、OCH₃、OCF₃、OCH₂CH₃、OCH(CH₃)₂或OCHF₂.

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-L的化合物和附带定义，其中R³是F。在另一个实施方案中，R³是Cl。在另一个实施方案中，R³是CN。在另一个实施方案中，R³是CF₃。在另一个实施方案中，R³是OCF₃。在另一个实施方案中，R³是CF₂CF₃。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-L的化合物和附带定义，其中R⁶是F。在另一个实施方案中，R⁶是Cl。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-L的化合物和附带定义，其中R⁷是F。在另一个实施方案中，R⁷是Cl。在另一个实施方案中，R⁷是OCH₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCF₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCH(CH₃)₂。在另一个实施方案中，R⁷是OCHF₂。

在另一个方面，本发明提供式I-M的化合物

或其药学上可接受的盐，

其中在每次出现时独立地：

R³是F、Cl、CN、CF₃、OCF₃或CF₂CF₃；且

R⁵是F、Cl、CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃或OCHF₂。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-M的化合物和附带定义，其中R³是F。在另一个实施方案中，R³是Cl。在另一个实施方案中，R³是CN。在另一个实施方案中，R³是CF₃。在另一个实施方案中，R³是OCF₃。在另一个实施方案中，R³是CF₂CF₃。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-M的化合物和附带定义，其中R⁵是F。在另一个实施方案中，R⁵是Cl。在另一个实施方案中，R⁵是CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCH₂CH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCHF₂。

在另一个方面，本发明提供式I-N的化合物

或其药学上可接受的盐，

其中在每次出现时独立地：

R³是F、Cl、CN、CF₃、OCF₃或CF₂CF₃；

R⁵是F、Cl、CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃或OCHF₂；且

R⁶是F或Cl。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-N的化合物和附带定义，其中R³是F。在另一个实施方案中，R³是Cl。在另一个实施方案中，R³是CN。在另一个实施方案中，R³是CF₃。在另一个实施方案中，R³是OCF₃。在另一个实施方案中，R³是CF₂CF₃。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-N的化合物和附带定义，其中R⁵是F。在另一个实施方案中，R⁵是Cl。在另一个实施方案中，R⁵是CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCH₂CH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁵是OCHF₂。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-N的化合物和附带定义，其中R⁶是F。在另一个实施方案中，R⁶是Cl。

在另一个方面，本发明提供式I-O的化合物

或其药学上可接受的盐，

其中在每次出现时独立地：

R¹是Cl、CH₃、CF₃或环丙基；

R³是F、Cl、CN、CF₃、OCF₃或CF₂CF₃；

R⁶是F或Cl；且

R⁷是F、Cl、OCH₃、OCF₃、OCH₂CH₃、OCH(CH₃)₂或OCHF₂。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-O的化合物和附带定义，其中R¹是Cl。在另一个实施方案中，R¹是CH₃。在另一个实施方案中，R¹是CF₃。在另一个实施方案中，R¹是环丙基。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-O的化合物和附带定义，其中R³是F。在另一个实施方案中，R³是Cl。在另一个实施方案中，R³是CN。在另一个实施方案中，R³是CF₃。在另一个实施方案中，R³是OCF₃。在另一个实施方案中，R³是CF₂CF₃。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-O的化合物和附带定义，其中R⁶是F。在另一个实施方案中，R⁶是Cl。

在另一个实施方案中，本发明的特征在于式I-O的化合物和附带定义，其中R⁷是F。在另一个实施方案中，R⁷是Cl。在另一个实施方案中，R⁷是OCH₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCF₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCH₂CH₃。在另一个实施方案中，R⁷是OCH(CH₃)₂。在另一个实施方案中，R⁷是OCHF₂。

在另一个实施方案中，本发明特征为式I的化合物，其中该化合物或其药学上可接受的盐选自表1。使用Cambridge Soft/Chem Office 2010的ChemBioDrawUltra 12.0版生成表1中的化合物名称。

表1化合物编号、结构和化学名称

在一个实施方案中，所述化合物是2-(4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，所述化合物是2-(4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，所述化合物是2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，所述化合物是2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-6-(三氟甲基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，所述化合物是2-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-(二氟甲基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，所述化合物是2-(4-氟苯氧基)-4-(全氟乙基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，所述化合物是2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-4-(全氟乙基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，所述化合物是2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，所述化合物是5-氯-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，所述化合物是4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，所述化合物是2,4-二氯-6-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，所述化合物是2,4-二氯-6-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，所述化合物是2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，所述化合物是2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，所述化合物是5-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，所述化合物是2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，所述化合物是2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，所述化合物是4,5-二氯-2-(4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，所述化合物是2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4-(全氟乙基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，所述化合物是5-氟-2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，所述化合物是2-(2-氯-4-氟苯氧基)-4-氰基-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺或其药学上可接受的盐。

在另一个实施方案中，所述化合物是N-(3-氨磺酰基苯基)-2-(4-(三氟甲氧基)苯氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺。

盐、组合物、用途、制剂、施用和另外的活性剂

药学上可接受的盐和组合物

如本文所论述，本发明提供作为电压门控型钠通道的抑制剂的化合物，且因此本发明化合物可用于治疗包括但不限于以下的疾病、障碍及病症：慢性疼痛、肠痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、原发性疼痛、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合征、失禁或心律失常。因此，在本发明的另一个方面，提供药学上可接受的组合物，其中该组合物包含任一本文所阐述的化合物，且任选包含药学上可接受的载体、辅料或赋形剂。在某些实施方案中，该组合物任选进一步包含一种或多种其它治疗剂。在另一个实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

还应了解，某些本发明化合物可以以用于治疗的游离形式存在，或若适当的话以其药学上可接受的衍生物的形式存在。根据本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、该酯的盐或任一在向有需要的受试者施用后能够直接或间接提供如本文原本所阐述的化合物或其代谢物或残余物的其它加合物或衍生物。

本文所用的术语“药学上可接受的盐”是指在合理医学判断范围内适于与人类和低等动物组织接触使用而无过高毒性、刺激性、过敏反应等且与合理益处/风险比相称的那些盐。“药学上可接受的盐”意指本发明化合物的任一如下无毒盐或酯盐：其在向接受者施用后能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残余物。本文所用的术语“其抑制活性代谢物或残余物”意指其代谢物或残余物也是电压门控型钠通道的抑制剂。

药学上可接受的盐为本领域内所熟知。例如，S.M.Berge等人在J.PharmaceuticalSciences，1977，66，1-19中详细阐述的药学上可接受的盐，该文献以引用方式并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适宜无机和有机酸和碱的那些。药学上可接受的无毒酸加成盐的实例是无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸及高氯酸)或有机酸(例如，乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸)或通过使用本领域内所用的其它方法(例如，离子交换)与氨基形成的盐。其它药学上可接受的盐包括己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡萄糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、已酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。衍生自适当碱的盐包括碱金属盐、碱土金属盐、铵盐及N⁺(C_1-4烷基)₄盐。本发明还涵盖本文所公开化合物的任一碱性含氮基团的季铵化。可通过这样的季铵化获得水或油可溶性或可分散性产物。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠盐、锂盐、钾盐、钙盐、镁盐等。若适当，其它药学上可接受的盐包括无毒铵、季铵及胺阳离子，其是使用诸如卤离子、氢氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低级烷基磺酸根及芳基磺酸根等抗衡离子形成的。

如本文所阐述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、辅料或赋形剂，如本文所使用，其包括适于所期望的特定剂型的任一种及所有溶剂、稀释剂或其它液体赋形剂、分散液或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(MackPubl is hing公司，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体及制备它的已知技术。任何常用载体介质的使用均涵盖于本发明范围内，除非该常用载体介质与本发明化合物不兼容，例如产生任何不期望的生物学效应或另外以有害方式与药学上可接受的组合物中的任何其它组分相互作用。一些可用作药学上可接受的载体的材料的实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白(例如，人类血清白蛋白)、缓冲物质(例如，磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾)、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质(例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁)、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂、糖(例如，乳糖、葡萄糖及蔗糖)；淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素及醋酸纤维素；黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油及大豆油；二醇；例如丙二醇或聚乙二醇；酯，例如油酸乙酯及月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；格氏试剂；乙醇及磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒相容性润滑剂(例如，月桂基硫酸钠及硬脂酸镁)，以及根据制剂者的判断，该组合物中还可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂及芳香剂、防腐剂及抗氧化剂。

在另一个方面，本发明特征为包含本发明化合物及药学上可接受的载体的药物组合物。

在另一个方面，本发明特征为包含治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。

化合物和药学上可接受的盐和组合物的用途

在另一个方面，本发明特征为抑制受试者的电压门控型钠通道的方法，包括向受试者施用式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在另一个方面，电压门控型钠通道是Nav1.8。

在又一个方面，本发明特征为治疗受试者的慢性疼痛、肠痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、原发性疼痛、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合征、失禁或心律失常或减轻其严重性的方法，包括施用有效量的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。

在又一个方面，本发明特征为治疗受试者的肠痛或减轻其严重性的方法，其中肠痛包含炎性肠病疼痛、克罗恩病疼痛或间质性膀胱炎疼痛。

在又一个方面，本发明特征为治疗受试者的神经性疼痛或减轻其严重性的方法，其中神经性疼痛包含疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、痛性HIV相关性感觉神经病、三叉神经痛、口灼伤综合征、截肢术后疼痛、幻痛、痛性神经瘤、创伤性神经瘤、Morton神经瘤；神经挤压损伤、椎管狭窄、腕管综合征、神经根痛、坐骨神经痛；神经撕脱伤、臂丛撕脱伤；复杂性区域疼痛综合征、药物疗法引起的神经痛、癌症化学疗法引起的神经痛、抗逆转录病毒疗法引起的神经痛；脊髓损伤后疼痛、原发性细纤维神经病、原发性感觉神经病或三叉自主神经性头痛。

在又一个方面，本发明特征为治疗受试者的肌肉骨骼痛或减轻其严重性的方法，其中肌肉骨骼痛包含骨关节炎疼痛、背痛、冷痛、烧伤疼痛或牙痛。

在又一个方面，本发明特征为治疗受试者的原发性疼痛或减轻其严重性的方法，其中原发性疼痛包含纤维肌痛。

在又一个方面，本发明特征为治疗受试者的炎性疼痛或减轻其严重性的方法，其中炎性疼痛包含类风湿性关节炎痛或外阴痛。

在又一个方面，本发明特征为治疗受试者的慢性疼痛、肠痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、原发性疼痛、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合征、失禁或心律失常或减轻其严重性的方法，包括施用有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物与该化合物或药物组合物同时、在其之前或在其之后一起施用的一种或多种另外的治疗剂。

在又一个方面，本发明特征为治疗受试者的肠痛或减轻其严重性的方法，其中肠痛包含炎性肠病疼痛、克罗恩病疼痛或间质性膀胱炎疼痛，其中该方法包括施用有效量的式I的化合物、其药学上可接受的盐或所述化合物的药物组合物。

在又一方面，本发明特征为治疗受试者的神经性疼痛或减轻其严重性的方法，其中神经性疼痛包含疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、痛性HIV相关性感觉神经病、三叉神经痛、口灼伤综合征、截肢术后疼痛、幻痛、痛性神经瘤、创伤性神经瘤、Morton神经瘤；神经挤压损伤、椎管狭窄、腕管综合征、神经根痛、坐骨神经痛；神经撕脱伤、臂丛撕脱伤；复杂性区域疼痛综合征、药物疗法引起的神经痛、癌症化学疗法引起的神经痛、抗逆转录病毒疗法引起的神经痛；脊髓损伤后疼痛、原发性细纤维神经病、原发性感觉神经病或三叉自主神经性头痛，其中该方法包括施用有效量的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。

在又一方面，本发明特征为治疗受试者的肌肉骨骼痛或减轻其严重性的方法，其中肌肉骨骼痛包含骨关节炎疼痛、背痛、冷痛、烧伤疼痛或牙痛，其中该方法包括施用有效量的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。

在又一方面，本发明特征为治疗受试者的炎性疼痛或减轻其严重性的方法，其中炎性疼痛包含类风湿性关节炎疼痛或外阴痛，其中该方法包括施用有效量的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。

在又一方面，本发明特征为治疗受试者的原发性疼痛或减轻其严重性的方法，其中原发性疼痛包含纤维肌痛，其中该方法包括施用有效量的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。

在又一方面，本发明特征为采用一种或多种在利用有效量的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物治疗的同时、之前或之后施用的其它治疗剂治疗受试者的方法。

在另一方面，本发明特征为抑制受试者的电压门控型钠通道的方法，包括向受试者施用有效量的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。在另一方面，电压门控型钠通道是Nav1.8。

在另一方面，本发明特征为抑制生物样品的电压门控型钠通道的方法，包括使生物样品与有效量的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物接触。在另一方面，电压门控型钠通道是Nav1.8。

在另一方面，本发明特征为治疗受试者的以下疼痛或减轻其严重性的方法：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹神经痛、全身性神经痛、癫痫、癫痫病症、神经变性疾病、精神病、焦虑症、抑郁症、双相型障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、激痛、顽固性疼痛、伤害性疼痛、穿透性疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛、中风、大脑局部缺血、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、紧张引起的心绞痛、运动引起的心绞痛、心悸、高血压或异常胃肠活动，其包括施用有效量的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。

在另一方面，本发明特征为治疗受试者的以下疼痛或减轻其严重性的方法：股骨癌疼痛；非恶性慢性骨痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；椎管狭窄；神经性腰痛；肌筋膜痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节痛；慢性内脏痛、腹痛；胰痛；IBS疼痛；慢性和急性头痛；偏头痛；紧张性头痛、丛集性头痛；慢性和急性神经性疼痛、疱疹后神经痛；糖尿病神经病变；HIV相关性神经病；三叉神经痛；夏-马-图三氏神经病；遗传性感觉和自主神经性神经病；外周神经损伤；痛性神经瘤；异位近端和远端放电；神经根病；化学疗法引起的神经性疼痛；放射疗法引起的神经性疼痛；***切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤疼痛；中风后疼痛；丘脑疼痛；复杂性区域疼痛综合征；幻痛；顽固性疼痛；急性疼痛、急性手术后疼痛；急性肌肉骨骼痛；关节疼痛；机械性腰背部痛；颈痛；肌腱炎；损伤/运动疼痛；急性内脏痛；肾盂肾炎；阑尾炎；胆囊炎；肠梗阻；疝；胸痛、心脏疼痛；骨盆痛、肾绞痛、急性分娩疼痛、产痛；剖腹产术疼痛；急性炎性疼痛、烧伤及外伤疼痛；急性间歇性疼痛、子宫内膜异位症；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞贫血症；急性胰腺炎；穿透性疼痛；口面疼痛；窦炎疼痛；牙痛；多发性硬化症(MS)疼痛；抑郁症疼痛；麻风病疼痛；贝切特病疼痛；痛性肥胖症；静脉炎疼痛；格-巴二氏综合征疼痛；大腿和活动脚趾所致疼痛；Haglund综合征；红斑性肢痛病；法布里病疼痛；膀胱及泌尿生殖器疾病；尿失禁；膀胱功能亢进；膀胱疼痛综合征；间质性膀胱炎(IC)；***炎；I型和I I型复杂性区域疼痛综合征(CRPS)；广泛性疼痛、阵发性剧痛、瘙痒、耳鸣或心绞痛引起的疼痛，其包括施用有效量的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。

在另一方面，本发明特征为治疗受试者的神经性疼痛或减轻其严重性的方法，包括施用有效量的式I的化合物、其药学上可接受的盐或其药物组合物。在一个方面，神经性疼痛选自疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、痛性HIV相关性感觉神经病、三叉神经痛、口灼伤综合征、截肢术后疼痛、幻痛、痛性神经瘤、创伤性神经瘤、Morton神经瘤、神经挤压损伤、椎管狭窄、腕管综合征、神经根痛、坐骨神经痛、神经撕脱伤、臂丛撕脱、复杂性区域疼痛综合征、药物疗法引起的神经痛、癌症化学疗法引起的神经痛、抗逆转录病毒疗法引起的神经痛、脊髓损伤后疼痛、原发性细纤维神经病、原发性感觉神经病或三叉自主神经性头痛。

药剂的制备

在一方面，本发明提供本文中所阐述的化合物或药物组合物在制备用于抑制电压门控型钠通道的药物中的用途。在另一方面，电压门控型钠通道是Nav1.8。

在又一方面，本发明提供本文中所阐述的化合物或药物组合物在制备用于治疗受试者的以下疼痛或减轻其严重性的药物中的用途：慢性疼痛、肠痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、原发性疼痛、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合征、失禁或心律失常。

在又一方面，本发明提供本文中所阐述的化合物或药物组合物在制备用于治疗受试者的肠痛或减轻其严重性的药物中的用途，其中肠痛包括炎性肠病疼痛、克罗恩病疼痛或间质性膀胱炎疼痛。

在又一方面，本发明提供本文中所阐述的化合物或药物组合物在制备用于治疗受试者的神经性疼痛或减轻其严重性的药物中的用途，其中神经性疼痛包含疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、痛性HIV相关性感觉神经病、三叉神经痛、口灼伤综合征、截肢术后疼痛、幻痛、痛性神经瘤、创伤性神经瘤、Morton神经瘤；神经挤压损伤、椎管狭窄、腕管综合征、神经根痛、坐骨神经痛；神经撕脱伤、臂丛撕脱伤；复杂性区域疼痛综合征、药物疗法引起的神经痛、癌症化学疗法引起的神经痛、抗逆转录病毒疗法引起的神经痛；脊髓损伤后疼痛、原发性细纤维神经病、原发性感觉神经病或三叉自主神经性病变。

在又一方面，本发明提供本文中所阐述的化合物或药物组合物在制备用于治疗受试者的肌肉骨骼痛或减轻其严重性的药物中的用途，其中肌肉骨骼痛包含骨关节炎疼痛、背痛、冷痛、烧伤疼痛或牙痛。

在又一方面，本发明提供本文中所阐述的化合物或药物组合物在制备用于治疗受试者的炎性疼痛或减轻其严重性的药物中的用途，其中炎性疼痛包含类风湿性关节炎疼痛或外阴痛。

在又一方面，本发明提供本文中所阐述的化合物或药物组合物在制备用于治疗受试者的原发性疼痛或减轻其严重性的药物中的用途，其中原发性疼痛包含纤维肌痛。

在又一方面，本发明提供本文中所阐述的化合物或药物组合物用于制备与一种或多种在利用该化合物或药物组合物治疗的同时、之前或之后施用的其它治疗剂组合的药物中的用途。

在另一方面，本发明提供本文中所阐述的化合物或药物组合物在制备用于治疗以下疼痛或减轻其严重性的药物中的用途：急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、炎性疼痛、关节炎、偏头痛、丛集性头痛、三叉神经痛、疱疹神经痛、全身性神经痛、癫痫、癫痫症状、神经变性疾病、精神病、焦虑症、抑郁症、双相型情感障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化症、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、激痛、顽固性疼痛、伤害性疼痛、穿透性疼痛、手术后疼痛、癌症疼痛、中风、大脑局部缺血、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、紧张引起的心绞痛、运动引起的心绞痛、心悸、高血压或异常胃肠活动。

在另一方面，本发明提供本文中所阐述的化合物或药物组合物在制备用于治疗以下疼痛或减轻其严重性的药物中的用途：股骨癌疼痛；非恶性慢性骨痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；椎管狭窄；神经性腰痛；肌筋膜痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节痛；慢性内脏痛、腹痛；胰痛；IBS疼痛；慢性和急性头痛；偏头痛；紧张性头痛；丛集性头痛；慢性和急性神经性疼痛、疱疹后神经痛；糖尿病神经病变；HIV相关性神经病；三叉神经痛；夏-马-图三氏神经病；遗传性感觉和自主神经性神经病；外周神经损伤；痛性神经瘤；异位近端和远端放电；神经根病；化学疗法引起的神经性疼痛；放射疗法引起的神经性疼痛；***切除术后疼痛；中枢性疼痛；脊髓损伤疼痛；中风后疼痛；丘脑疼痛；复杂性区域疼痛综合征；幻痛；顽固性疼痛；急性疼痛、急性手术后疼痛；急性肌肉骨骼痛；关节疼痛；机械性腰背部痛；颈痛；肌腱炎；损伤/运动疼痛；急性内脏痛；肾盂肾炎；阑尾炎；胆囊炎；肠梗阻；疝；胸痛、心脏疼痛；骨盆痛、肾绞痛、急性分娩疼痛、产痛；剖腹产术疼痛；急性炎性、烧伤及外伤疼痛；急性间歇性疼痛、子宫内膜异位症；急性带状疱疹疼痛；镰状细胞贫血症；急性胰腺炎；穿透性疼痛；口面疼痛；窦炎疼痛；牙痛；多发性硬化症(MS)疼痛；抑郁症疼痛；麻风病疼痛；贝切特病疼痛；痛性肥胖症；静脉炎疼痛；格-巴二氏综合征疼痛；大腿和活动脚趾所致疼痛；Haglund综合征；红斑性肢痛病；法布里病疼痛；膀胱及泌尿生殖器疾病；尿失禁；膀胱功能亢进；膀胱疼痛综合征；间质性膀胱炎(IC)；***炎；I型及II型复杂性区域疼痛综合征(CRPS)；广泛性疼痛、阵发性剧痛、瘙痒、耳鸣或心绞痛引起的疼痛。

在另一方面，本发明提供本文中所阐述的化合物或药物组合物在制备用于治疗神经性疼痛或减轻其严重性的药物中的用途。在一个方面，神经性疼痛选自疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、痛性HIV相关性感觉神经病、三叉神经痛、口灼伤综合征、截肢术后疼痛、幻痛、痛性神经瘤、创伤性神经瘤、Morton神经瘤、神经挤压损伤、椎管狭窄、腕管综合征、神经根痛、坐骨神经痛、神经撕脱伤、臂丛撕脱、复杂性区域疼痛综合征、药物疗法引起的神经痛、癌症化学疗法引起的神经痛、抗逆转录病毒疗法引起的神经痛、脊髓损伤后疼痛、原发性细纤维神经病、原发性感觉神经病或三叉自主神经性头痛。

药学上可接受的盐和组合物的施用

在本发明的某些实例中，本发明化合物、其药学上可接受的盐或药学上可接受的组合物的“有效量”是可有效治疗慢性疼痛、肠痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、原发性疼痛、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合征、失禁或心律失常中的一种或多种或减轻其严重性的量。

根据本发明方法，该化合物及组合物可使用有效治疗一种或多种本文中所列举的疼痛或非疼痛疾病或减轻其严重性的任何量和任何施用途径施用。所需确切量可随受试者而变化，取决于受试者的物种、年龄及一般状况、感染的严重性、特定药物、其施用模式等。本发明化合物优选配制为剂量单位形式以便于施用和统一剂量。本文所使用的表述“剂量单位形式”是指适于欲治疗患者的药剂的物理离散单位。然而，应了解，本发明化合物及组合物的总日用量可由主治医生在合理医学判断范围内决定。任一特定受试者或生物体的具体有效剂量水平将取决于多种因素，包括所治疗的疾病以及疾病的严重性；所用具体化合物的活性；所用具体组合物；受试者的年龄、体重、一般健康状况、性别及饮食；所用具体化合物的施用时间、施用途径及***速率；治疗持续时间；与所用具体化合物组合或同时使用的药物；及药学领域中众所周知的类似因素。本文所用的术语“受试者”或“患者”意指动物，优选哺乳动物，最优选人类。

视所治疗的感染的严重性而定，本发明的药学上可接受的组合物可以通过以下方式向人类及其它动物施用：口服、经直肠、胃肠外、经脑池内、经***内、经腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂)、经口腔(如口服喷雾或鼻喷雾)等。在某些实施方案中，本发明化合物可以约0.01mg/kg受试者体重/天到约50mg/kg受试者体重/天、优选约1mg/kg受试者体重/天到约25mg/kg受试者体重/天的剂量水平，每天一或多次口服或剂量胃肠外施用，以获得期望的治疗效应。

用于口服施用的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性化合物外，液体剂型可含有本领域内常用的惰性稀释剂(例如水或其它溶剂)、增溶剂及乳化剂，例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地为棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇及山梨糖醇酐的脂肪酸酯及其混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括辅料，例如，润湿剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、矫味剂及芳香剂。

可根据已知技术使用适宜分散剂或润湿剂及悬浮剂来配制注射剂，例如，无菌可注射水性或油性悬浮液。无菌注射剂还可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的赋形剂及溶剂尤其为水、格氏溶液、U.S.P.及等渗氯化钠溶液。另外，通常采用无菌不挥发性油作为溶剂或悬浮介质。出于此目的，可采用包括合成单甘油酯或二甘油酯的任何温和不挥发性油。另外，在注射剂中可使用诸如油酸等脂肪酸。

注射剂可例如通过经细菌截留滤器过滤或通过引入灭菌剂来进行灭菌，该灭菌剂呈可在使用前溶解或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体组合物形式。

为延长本发明化合物的效应，通常期望从皮下或肌内注射来减缓该化合物的吸收。这可以通过使用具有较差水溶性的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。因此，化合物的吸收速率取决于其溶解速率，而溶解速率进而可取决于晶体大小及晶型。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油性赋形剂中来实现胃肠外施用化合物形式的延迟吸收。通过在生物可降解聚合物(例如，聚丙交酯-乙交酯)中形成化合物的微囊基质来制备可注射的储库形式。视化合物与聚合物的比及所用特定聚合物的性质而定，可控制化合物的释放速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。还可通过将化合物装入与身体组织兼容的脂质体或微乳液中来制备储库型注射剂。

用于直肠或***施用的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与适宜的无刺激性赋形剂或载体(例如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡)混合来制备，该赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体，因此其可在直肠或***腔内融化并释放活性化合物。

口服施用的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂及颗粒。在该固体剂型中，活性化合物与至少一种药学上可接受的惰性赋形剂或载体(例如，柠檬酸钠或磷酸二钙)及/或以下物质混合：a)填充剂或增量剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖及***胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐及碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇及甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土及膨润土，及i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。

在使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子聚乙二醇等赋形剂的软明胶胶囊及硬明胶胶囊中，还可采用类似类型的固体组合物作为填充剂。片剂、糖衣片、胶囊、丸剂及颗粒的固体剂型可使用包衣及包壳制备，例如肠溶包衣及药物制剂领域中熟知的其它包衣。该剂型可任选含有遮光剂且还可为任选以延迟方式仅(或优先)在肠道的某一部分中释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。在使用诸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等赋形剂的软和硬明胶胶囊中，还可采用相似类型的固体组合物作为填充剂。

活性化合物还可呈具有一种或多种上述赋形剂的微囊化形式。片剂、糖衣片、胶囊、丸剂及颗粒的固体剂型可使用包衣及包壳来制备，例如肠溶包衣、控释包衣及药物制剂领域中熟知的其它包衣。在该固体剂型中，可将活性化合物与至少一种惰性稀释剂(例如，蔗糖、乳糖或淀粉)混合。该剂型除惰性稀释剂以外还可以像通常实践那样包含其它物质，例如压片润滑剂及其它压片助剂(例如硬脂酸镁及微晶纤维素)。在胶囊、片剂及丸剂的情况下，该剂型还可包含缓冲剂。该剂型可任选含有遮光剂且还可为任选以延迟方式仅(或优先)在肠道的某一部分中释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物质及蜡。

用于局部或经皮施用本发明化合物的剂型包含软膏、糊剂、乳剂、洗剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴片。根据需要，可在无菌条件下将活性成分与药学上可接受的载体及任何需要的防腐剂或缓冲剂混合。眼用制剂、滴耳剂及滴眼剂也涵盖于本发明范围内。另外，本发明涵盖使用经皮贴片，其具有向身体提供化合物的受控递送的额外优点。该剂型可通过将化合物溶解或分散于适当介质中制得。还可使用吸收促进剂来增加该化合物经过皮肤的通量。速率可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制。

如上文所概述，本发明化合物可用作电压门控型钠通道的抑制剂。在一个实施方案中，本发明的化合物及组合物为Na_V1.8的抑制剂，因此，不希望受任何特定理论限制，本发明的化合物及组合物特别用于治疗疾病、病症或障碍(其中该疾病、病症或障碍涉及Na_V1.8的激活或活性过高)或减轻其严重性。当特定的疾病、病症或障碍中涉及Na_V1.8的激活或活性过高时，该疾病、病症或障碍还可称为“Na_V1.8介导的疾病、病症或障碍”。因此，在另一方面，本发明提供治疗疾病、病症或障碍或减轻其严重性的方法，其中该疾病状态涉及Na_V1.8的激活或活性过高。

本发明中用作Na_V1.8抑制剂的化合物的活性可根据本文实施例中概述的方法或根据本领域技术人员可利用的方法分析。

另外的治疗剂

还应理解，本发明的化合物及药学上可接受的组合物可用于组合疗法，即，该化合物及药学上可接受的组合物可与一种或多种其它期望的治疗剂或医学操作同时、之前或之后施用。在一个实施方案中，在用一种或多种另外的治疗剂与本发明式I的化合物或药物组合物同时、在其之前或之后治疗受试者。在组合方案中使用的特定疗法(治疗剂或操作)组合将考虑期望治疗剂及/或操作的相容性及想要达成的期望的治疗效果。还应理解，所用疗法可对相同疾病达成期望效果(例如，本发明化合物可与用于治疗相同疾病的另一药剂同时施用)，或它们可达成不同效果(例如，控制任何不良效应)。如本文中所使用的，将通常施用以治疗或预防特定疾病或病症的其它治疗剂看作“适于被治疗的疾病或病症”。例如，示例性的其它治疗剂包括但不限于：非阿片样镇痛药(吲哚类，例如依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁；萘基烷酮类，例如萘丁美酮；昔康类，例如吡罗昔康；对氨基苯酚衍生物，例如醋氨酚；丙酸类，例如非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普生钠、奥沙普秦；水杨酸盐类，例如阿司匹林、三水杨酸胆碱镁、二氟尼柳；芬那酸，例如甲氯芬那酸、甲芬那酸；及吡唑类，例如保泰松)；或阿片样物质(***)激动剂(例如可待因、芬太尼、氢***酮、左啡诺、哌替啶、***、***、羟考酮、羟***酮、右丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡及喷他佐辛)。另外，非药物镇痛方法可以与施用一种或多种本发明化合物联合使用。例如，也可以使用麻醉(脊柱内输注、神经阻断术)、神经外科(CNS通路的神经松解术)、神经刺激术(经皮电刺激神经疗法、脊柱刺激)、理疗(物理疗法、矫正装置、透热疗法)或心理学(认知方法-催眠术、生物反馈或行为方法)方法。其它适当的治疗剂或方法概述于The MerckManual，第19版，Robert S.Porter和Justin L.Kaplan，Merck Sharp&Dohme公司(即Merck&Co.公司的子公司)，2011，“食品和药品管理局”的网站www.fda.gov中，其全部内容以引用方式并入本文。

在另一个实施方案中，所述其它的治疗剂是Na_V 1.7抑制剂。Na_V 1.7和Na_V 1.8离子通道均在其中疼痛信号发生的背根神经节的感觉神经元中高度表达，但两种通道的不同功能性行为使得它们满足神经元兴奋性中的不同和互补作用。Na_V1.7控制疼痛感受器的一般敏感性并且启动伤害感受器中的疼痛信号。一旦启动，则Na_V1.8放大并且维持疼痛信号。因为这些不同的作用，所以抑制两种通道应当增加其疼痛缓解的有效性。临床前期遗传敲除小鼠支持这一理念，因为DRG感觉神经元中Na_V1.7和Na_V1.8通道的双重敲除令人惊奇地将伤害感受行为缓解至大于仅敲除任一通道的程度。

在另一个实施方案中，其它适当的治疗药选自如下：

(1)阿片类镇痛药，例如***、***、氢***酮、羟***酮、左啡诺、左洛啡烷、***、哌替啶、芬太尼、***、可待因、双氢可待因、羟可酮、氢可酮、丙氧芬、纳美芬、烯丙***、纳洛酮、纳曲酮、丁丙诺啡、布托啡诺、纳布啡或喷他佐辛；

(2)非甾体类抗炎药(NSAID)，例如阿司匹林、双氯芬那、二氟尼柳、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬、氟苯柳、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、硝基氟吡洛芬、奥沙拉秦、奥沙普秦、保泰松、吡罗昔康、柳氮磺胺吡啶、舒林酸、托美丁或佐美酸；

(3)巴比妥盐镇静剂，例如异戊巴比妥、阿普比妥、仲丁比妥、布他比妥、甲苯比妥、美沙比妥、美索比妥、戊巴比妥、***、司可巴比妥、他布比妥、硫戊巴比妥或硫喷妥钠；

(4)具有镇静剂作用的苯二氮杂例如氯氮氯拉酸、***、氟西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、替马西泮或***仑；

(5)具有镇静剂作用的组胺(H₁)拮抗剂，例如苯海拉明、吡拉明、异丙嗪、氯苯那敏或氯环利嗪；

(6)镇静剂，例如格鲁米特、甲丙氨酯、甲喹酮或氯醛比林；

(7)骨骼肌松弛剂，例如巴氯芬、卡立普多、氯唑沙宗、环苯扎林、美索巴莫或奥芬那君；

(8)NMDA受体拮抗剂，例如右美沙芬((+)-3-羟基-N-甲基***烷)或其代谢物右啡烷((+)-3-羟基-N-甲基***烷)、***、美金刚、吡咯并喹啉奎宁、顺式-4-(膦酰基甲基)-2-哌啶甲酸、布他品、EN-3231***与右美沙芬的组合制剂)、托吡酯、奈拉美生或培净福太，包括NR2B拮抗剂，例如艾芬地尔、曲索罗地或(-)-(R)-6-{2-[4-(3-氟苯基)-4-羟基-l-哌啶基]-l-羟乙基-3,4-二氢-2(lH)-喹啉酮；

(9)α-肾上腺素能药，例如多沙唑嗪、坦洛新、可乐定、胍法辛、右美托咪定、***或4-氨基-6,7-二甲氧基-2-(5-甲烷-磺酰氨基-l,2,3,4-四氢异喹啉-2-基)-5-(2-吡啶基)喹唑啉；

(10)三环抗抑郁剂，例如地昔帕明、丙咪嗪、阿米替林或去甲替林；

(11)抗惊厥药，例如卡马西平拉莫三嗪、托吡酯、拉科沙胺或丙戊酸盐；

(12)速激肽(NK)拮抗剂，具体可举出，NK-3、NK-2或NK-1拮抗剂，例如(αR,9R)-7-[3,5-双(三氟甲基)苄基]-8,9,10,11-四氢-9-甲基-5-(4-甲基苯基)-7H-[l,4]二氮杂环辛并[2,l-g][l,7]-萘啶-6-13-二酮(TAK-637)、5-[[(2R,3S)-2-[(lR)-l-[3,5-双(三氟甲基)苯基]乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基]-甲基]-l,2-二氢-3H-l,2,4-***-3-酮(MK-869)、阿瑞吡坦、拉奈匹坦、达匹坦或3-[[2-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]-甲基氨基]-2-苯基哌啶(2S,3S)；

(13)毒蕈碱拮抗剂，例如奥昔布宁、托特罗定、丙哌维林、曲司氯铵、达非那新、索非那新、替米维林及异丙托铵；

(14)COX-2选择性抑制剂，例如塞来昔布、罗非昔布、帕瑞考布、伐地考昔、地拉考昔、艾托考昔或鲁米考昔；

(15)煤焦油镇痛药，具体可举出扑热息痛；

(16)安定药，例如氟哌利多、氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、硫利哒嗪、美索达嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、氯氮平、奥氮平、利培酮、齐拉西酮、喹硫平、舍吲哚、阿立哌唑、索奈哌唑、布南色林、伊潘立酮、哌罗匹隆、雷氯必利、佐替平、联苯芦诺、阿塞那平、鲁拉西酮、氨磺必利、Balaperidone、帕林多尔、依利色林、奥沙奈坦、利莫那班、美兰纳坦、或沙立佐坦；

(17)野香草受体激动剂(例如树脂毒素或civamide)或拮抗剂(例如辣椒平，GRC-15300)；

(18)β-肾上腺素能药，例如***；

(19)局部麻醉剂，例如美西律；

(20)皮质类固醇，例如***；

(21)5-HT受体激动剂或拮抗剂，具体可举出5-HT_1B/1D激动剂，例如依来曲普坦、舒马普坦、那拉曲坦、佐米曲普坦或利扎曲普坦；

(22)5-HT_2A受体拮抗剂，例如R(+)-α-(2,3-二甲氧基-苯基)-l-[2-(4-氟苯基乙基)]-4-哌啶甲醇(MDL-100907)；

(23)胆碱性(烟碱)镇痛药，例如异丙克兰(TC-1734)、(E)-N-甲基-4-(3-吡啶基)-3-丁烯-l-胺(RJR-2403)、(R)-5-(2-氮杂环丁基甲氧基)-2-氯吡啶(ABT-594)或烟碱；

(24)曲马多、曲马多ER他喷他多ER

(25)PDE5抑制剂，例如5-[2-乙氧基-5-(4-甲基-l-哌嗪基-磺酰基)苯基]-l-甲基-3-正丙基-l,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮(西地那非)、(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-六氢-2-甲基-6-(3,4-亚甲基二氧基苯基)-吡嗪并[2',l':6,l]-吡啶并[3,4-b]吲哚-l,4-二酮(IC-351或他达拉非)、2-[2-乙氧基-5-(4-乙基-哌嗪-l-基-l-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5,l-f][l,2,4]三嗪-4-酮(伐地那非)、5-(5-乙酰基-2-丁氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(l-乙基-3-氮杂环丁基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-(5-乙酰基-2-丙氧基-3-吡啶基)-3-乙基-2-(l-异丙基-3-氮杂环丁基)-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、5-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-l-基磺酰基)吡啶-3-基]-3-乙基-2-[2-甲氧基乙基]-2,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-酮、4-[(3-氯-4-甲氧基苄基)氨基]-2-[(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-l-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)嘧啶-5-甲酰胺、3-(l-甲基-7-氧代-3-丙基-6,7-二氢-lH-吡唑并[4,3-d]嘧啶-5-基)-N-[2-(l-甲基吡咯烷-2-基)乙基]-4-丙氧基苯磺酰胺；

(26)α-2-δ配体，例如加巴喷丁加巴喷丁GR加巴喷丁酯普瑞巴林3-甲基加巴喷丁、(l[α],3[α],5[α])(3-氨基-甲基-双环[3.2.0]庚-3-基)-乙酸、(3S,5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-庚酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(2S,4S)-4-(3-氯苯氧基)脯氨酸、(2S,4S)-4-(3-氟苄基)-脯氨酸、[(lR,5R,6S)-6-(氨基甲基)双环[3.2.0]庚-6-基]乙酸、3-(l-氨基甲基-环己基甲基)-4H-[1,2,4]噁二唑-5-酮、C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-环庚基]-甲胺、(3S,4S)-(l-氨基甲基-3,4-二甲基-环戊基)-乙酸、(3S,5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-壬酸、(3S,5R)-3-氨基-5-甲基-辛酸、(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-庚酸及(3R,4R,5R)-3-氨基-4,5-二甲基-辛酸；

(27)***素，例如KHK-6188；

(28)亲代谢性谷氨酸盐亚型1受体(mGluRl)拮抗剂；

(29)5-羟色胺再摄取抑制剂，例如舍曲林、舍曲林代谢物去甲基舍曲林、氟西汀、诺氟西汀(氟西汀去甲基代谢物)、氟伏沙明、帕罗西汀、西酞普兰、西酞普兰代谢物去甲基西酞普兰、依他普仑、d,l-芬氟拉明、非莫西汀、伊福西汀、氰基度硫平(cyanodothiepin)、利托西汀、达泊西汀、萘法唑酮、西文氯胺及曲唑酮；

(30)去甲肾上腺素(正肾上腺素)再吸收抑制剂，例如马普替林、洛非帕明、米氮平、羟丙替林、非唑拉明、托莫西汀、米色安林、安非他酮、安非他酮代谢物羟基安非他酮、诺米芬辛及维洛沙秦尤其可举出选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂，例如瑞波西汀，具体地可举出(S,S)-瑞波西汀；

(31)5-羟色胺-去甲肾上腺素双重再吸收抑制剂，例如文拉法辛、文拉法辛代谢物O-去甲基文拉法辛、氯米帕明、氯米帕明代谢物去甲基氯米帕明、度洛西汀米那普仑及丙咪嗪；

(32)诱生型一氧化氮合酶(iNOS)抑制剂，例如S-[2-[(l-亚氨基乙基)氨基]乙基]-L-高半胱氨酸、S-[2-[(l-亚氨基乙基)-氨基]乙基]-4,4-二氧代-L-半胱氨酸、S-[2-[(l-亚氨基乙基)氨基]乙基]-2-甲基-L-半胱氨酸、(2S,5Z)-2-氨基-2-甲基-7-[(l-亚氨基乙基)氨基]-5-庚酸、2-[[(lR,3S)-3-氨基-4-羟基-l-(5-噻唑基)-丁基]硫代]-S-氯-S-吡啶甲腈；2-[[(lR,3S)-3-氨基-4-羟基-l-(5-噻唑基)丁基]硫代]-4-氯苯甲腈、(2S,4R)-2-氨基-4-[[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]硫代]-5-噻唑丁醇、2-[[(lR,3S)-3-氨基-4-羟基-l-(5-噻唑基)丁基]硫代]-6-(三氟甲基)-3-吡啶甲腈、2-[[(lR,3S)-3-氨基-4-羟基-1-(5-噻唑基)丁基]硫代]-5-氯苯甲腈、N-[4-[2-(3-氯苄基氨基)乙基]苯基]噻吩-2-甲脒、NXN-462或胍基乙基二硫化物；

(33)乙酰胆碱酯酶抑制剂，例如多奈哌齐；

(34)***素E2亚型4(EP4)拮抗剂，例如N-[({2-[4-(2-乙基-4,6-二甲基-lH-咪唑并[4,5-c]吡啶-l-基)苯基]乙基}氨基)-羰基]-4-甲基苯磺酰胺或4-[(15)-l-({[5-氯-2-(3-氟苯氧基)吡啶-3-基]羰基}氨基)乙基]苯甲酸；

(35)白三烯B4拮抗剂；例如l-(3-联苯-4-基甲基-4-羟基-色满-7-基)-环戊烷甲酸(CP-105696)、5-[2-(2-羧乙基)-3-[6-(4-甲氧基苯基)-5E-己烯基]氧基苯氧基]-戊酸(ONO-4057)或DPC-11870；

(36)5-脂氧合酶抑制剂，例如齐留通、6-[(3-氟-5-[4-甲氧基-3,4,5,6-四氢-2H-吡喃-4-基])苯氧基-甲基]-l-甲基-2-喹诺酮(ZD-2138)或2,3,5-三甲基-6-(3-吡啶基甲基)-l,4-苯醌(CV-6504)；

(37)钠通道阻断剂，例如利多卡因、利多卡因加丁卡因乳膏(ZRS-201)或乙酸艾司利卡西平；

(38)Na_V1.7阻断剂，例如XEN-402，例如WO2011/140425；WO2012/106499；WO2012/112743；WO2012/125613；WO2013067248或PCT/US2013/21535中记载的那些，每个申请的全部内容均以引用方式并入本文。

(39)Na_V1.8阻断剂，例如WO2008/135826及WO2006/011050中记载的那些，每个申请的全部内容均以引用方式并入本文。

(40)组合的Na_V1.7及Na_V1.8阻断剂，例如DSP-2230或BL-1021；

(41)5-HT3拮抗剂，例如昂丹司琼；

(42)TPRV1受体激动剂，例如辣椒素及其药学上可接受的盐及溶剂合物；

(43)烟碱性受体拮抗剂，例如伐尼克兰；

(44)N型钙通道拮抗剂，例如Z-160；

(45)神经生长因子拮抗剂，例如他尼珠单抗；

(46)内肽酶刺激剂，例如Senrebotase；

(47)血管紧张素II型拮抗剂，例如EMA-401；

在一个实施方案中，其它适当的治疗剂选自V-116517、普瑞巴林、控释普瑞巴林、依佐加滨(Ezogabine)***/阿米替林局部乳膏AVP-923、吡仑帕奈(E-2007)、拉非酰胺、经皮布比卡因CNV1014802、JNJ-10234094(卡立氨酯)、BMS-954561或ARC-4558。

存在于本发明组合物中的其它治疗剂的量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性剂的组合物中正常施用的量。存在于本文所述组合物中的其它治疗剂的量将在包含该药剂作为唯一治疗活性剂的组合物中所正常存在量的约10％至100％的范围。

还可将本发明化合物或其药学上可接受的组合物并入用于包覆可植入医疗器械(例如假肢、人工瓣膜、人造血管、支架及导管)的组合物中。因此，在另一方面，本发明包括用于涂覆可植入装置的组合物，该组合物包含上文所概述且在本文中以类别和亚类阐述的本发明化合物及适于涂覆该可植入装置的载体。在又一方面，本发明包括涂覆有组合物的可植入装置，该组合物包含上文所概述且在本文中以类别和亚类阐述的本发明化合物及适于涂覆该可植入装置的载体。适宜的涂层及被包覆的可植入装置的一般制备记载于美国专利6099562；5886026；及5304121中。涂层典型地是生物相容性聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯及其混合物。该涂层可任选进一步被氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的适宜顶涂层覆盖以使该组合物具有控释特性。

本发明的另一方面涉及抑制生物样品或受试者的Na_V1.8活性，该方法包括向该受试者施用式I的化合物或包含该化合物的组合物或使该生物样品与其接触。本文所用的术语“生物样品”包括但不限于细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的生检材料或其提取物；及血液、唾液、尿、粪便、***、眼泪或其它体液或其提取物。

抑制生物样品中的Na_V1.8活性可用于本领域技术人员所已知的各种目的。该目的的实例包括但不限于生物学和病理学现象中的钠通道的研究；及新的钠通道抑制剂的比较评价。

具体实施方案

下列定义描述本文所用的术语和缩写：

Ac 乙酰基

Bu 丁基

Et 乙基

Ph 苯基

Me 甲基

THF 四氢呋喃

DCM 二氯甲烷

CH₂Cl₂ 二氯甲烷

EtOAc 乙酸乙酯

CH₃CN 乙腈

MeCN 乙腈

ACN 乙腈

EtOH 乙醇

Et₂O ***

MeOH 甲醇

i-PrOH 异丙醇

MTBE 甲基叔丁基醚

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMA N,N-二甲基乙酰胺

DMSO 二甲亚砜

HOAc 乙酸

NMP N-甲基吡咯烷酮

TEA 三乙胺

TFA 三氟乙酸

TFAA 三氟乙酐

Et₃N或NEt₃ 三乙胺

DIPEA或DIEA 二异丙基乙胺

K₂CO₃ 碳酸钾

Na₂CO₃ 碳酸钠

Na₂S₂O₃ 硫代硫酸钠

Cs₂CO₃ 碳酸铯

NaHCO₃ 碳酸氢钠

NaOH 氢氧化钠

Na₂SO₄ 硫酸钠

MgSO₄, 硫酸镁

K₃PO₄ 磷酸钾

NH₄Cl 氯化铵

SO₂Cl₂ 亚硫酰氯

KMnO₄ 高锰酸钾

DMAP N,N-二甲氨基吡啶

HATU 1-[双(二甲氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-***并[4,5-b]吡啶鎓-3-氧化物六氟磷酸盐

EDCI N-(3-二甲氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐

HOBT 1-羟基苯并***水合物

HCl 盐酸

H₂O 水

Pd/C 披钯碳

NaOAc 乙酸钠

H₂SO₄ 硫酸

N₂ 氮气

H₂ 氢气

n-BuLi 正丁基锂

Pd(OAc)₂ 乙酸钯(I I)

PPh₃ 三苯膦

NBS N-溴琥珀酰亚胺

Pd[(Ph₃)P]₄ 四(三苯膦)钯(0)

LC/MS 液相色谱/质谱

GCMS 气相色谱质谱

HPLC 高效液相色谱法

GC 气相色谱法

LC 液相色谱法

IC 离子色谱法

Hr或h 小时

min 分钟

atm 大气压

rt或RT 室温

TLC 薄层色谱法

SM 原料

Equiv.或Eq. 当量

aq 水

N 正

L 升

mL 毫升

μL 微升

M 摩尔

μM 微摩尔

nM 纳摩尔

N 标准

mol 摩尔

mmol 毫摩尔

g 克

mg 毫克

μg 微克

¹H-NMR 质子核磁共振

MHz 兆赫

Hz 赫兹

CDCl₃ 氘代氯仿

DMSO-d6 氘代二甲亚砜

MeOD 氘代甲醇

CD₃OD 氘代甲醇

K_i 解离常数

IC₅₀ 半数最大抑制浓度

易于使用如下方法制备本发明的化合物。下文方案1-3中示例用于制备本发明化合物的通用方法。

方案1：式I的化合物的通用制备

(a)3-氨基苯基磺酰胺，偶合剂(即HATU,EDCI,HOBT),碱(即N-甲基吗啉),溶剂(即DMF,二氯甲烷)；(b)3-氨基苯基磺酰胺,碱(即吡啶,Cs₂CO₃),溶剂(即二氯甲烷,DMF)；(c)碱(即NaH,Cs₂CO₃,Na₂CO₃,NaHCO₃),溶剂(DMF,NMP,二噁烷),△T；(d)SO₂Cl₂,溶剂(即二氯甲烷)中的DMF。

方案2：式I的化合物的通用制备

(a)i)碱(即NaH,Cs₂CO₃,Na₂CO₃,NaHCO₃),溶剂(DMF,NMP,二噁烷),△T；ii)氧化条件(即KMnO₄或在溶剂(水、tBuOH和乙腈)中的磷酸二氢钠,2-甲基-2-丁烯和亚氯酸钠)；(b)i)碱(即NaH,Cs₂CO₃,Na₂CO₃,NaHCO₃),溶剂(DMF,NMP,二噁烷),ΔT；ii)水解条件(即HBr水溶液)；(c)3-氨基苯基磺酰胺,偶合剂(即HATU,EDCI,HOBT),碱(即N-甲基吗啉),溶剂(即DMF,二氯甲烷)。

方案3：式I的化合物的通用制备

(a)R₃-B(OH)₂(即MeB(OH)₂,Pd催化剂(即(PPh₃)₄Pd),溶剂(即二甲氧基乙烷),碱(即Na₂CO₃)。

上述方案3可以用于在以芳基溴为原料时***不同的R¹、R²、R³和R⁴基团。上述方案显示存在例如R¹基团，且芳基溴与适合的硼酸在Suzuki型条件下反应，以便用R³部分替代溴化物基团。本领域技术人员认为可以通过该方法以芳基溴为原料***各种R¹-R⁴基团。

实施例

一般方法.以在诸如二甲亚砜-d₆(DMSO)等适当氘代溶剂中的溶液形式获得¹H NMR(400MHz)谱。使用Applied Biosystems API EX LC/MS***获得质谱(MS)。通过反相HPLC，使用来自Phenomenex的Kinetix C18柱(50×2.1mm，1.7μm粒子)(pn:00B-4475-AN))，经3分钟从1％至99％的流动相B的双重梯度运行，测定化合物纯度及滞留时间。流动相A＝H₂O(0.05％CF₃CO₂H)。流动相B＝CH₃CN(0.05％CF₃CO₂H)。流速＝2mL/min，注射体积＝3μL，柱温＝50℃。使用粒径为230-400目的硅胶60实施硅胶色谱。吡啶、二氯甲烷、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、甲醇、1,4-二噁烷和其它常用溶剂来自例如Baker或Aldrich，在一些情况下，这些试剂保持在干燥氮气下的Aldrich Sure-Seal瓶中。除非另有说明，

所有反应均进行磁力搅拌。

实施例1

2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备

在0℃向3-氨基苯磺酰胺(18.77g,109.0mmol)和吡啶(88.16mL,1.090mol)在二氯甲烷(247.0mL)中的溶液中滴加2-氟-5-(三氟甲基)苯甲酰氯(24.7g,109.0mmol)。将该混合物温热至室温，搅拌18小时。用二氯甲烷和水稀释该反应混合物。分离各层，用1N HCl水溶液(2x)洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩。将残余物与二氯甲烷一起研磨，过滤。用***洗涤白色固体，通过真空过滤采集，得到2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(23.83g,60％)，为白色固体。ESI-MS m/z计算值362.03,测定值363.3(M+1)⁺；保留时间：1.37分钟(3min run).¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.91(s,1H),8.30(s,1H),8.15-8.07(m,1H),8.06-7.97(m,1H),7.89-7.83(m,1H),7.64(t,J＝9.2Hz,1H),7.62-7.54(m,2H),7.42(s,2H)ppm.

实施例2

2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备

向3-氨基苯磺酰胺(3.8g,22.07mmol)和2-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯(5g,22.07mmol)在二氯甲烷(90mL)中的溶液中加入吡啶(10.7mL,132.4mmol)，将该混合物在室温搅拌15小时。向该反应体系中加入水(50mL)，产物析出。通过过滤分离该个体，用水(2x75mL)洗涤，真空干燥，得到2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(4.43g)，为乳膏状固体。减压蒸发溶剂。加入水，将该混合物静置。几分钟后，固体沉淀。通过过滤分离该固体，用水(2x 30mL)洗涤，真空干燥，得到第二批期望的产物(2.7g)。合并两批产物，得到2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(7.13g,88％)，为固体。ESI-MS m/z计算值362.03,测定值363.3(M+1)⁺；保留时间：1.63分钟(3分钟运行)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.93(s,1H),8.35-8.27(m,1H),7.99-7.88(m,2H),7.88-7.80(m,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.65-7.51(m,2H),7.43(s,2H)ppm.

实施例3

4-氯-2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺的制备

将吡啶(939.0μL,11.61mmol)缓慢地加入到4-氯-2-氟-苯甲酰氯(1.1g,5.81mmol)和3-氨基苯磺酰胺(1g,5.81mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中。将该反应体系在室温搅拌1小时。过滤该反应混合物，用二氯甲烷和水洗涤沉淀，得到4-氯-2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(1.8g,92.2％)，白色固体。ESI-MS m/z计算值328.01,测定值329.1(M+1)⁺；保留时间：1.47分钟(3分钟运行)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.78(s,1H),8.31(s,1H),7.84(d,J＝6.8Hz,1H),7.74(t,J＝8.0Hz,1H),7.66(dd,J＝10.0,1.9Hz,1H),7.57(m,2H),7.46(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),7.41(s,2H)ppm.

实施例4

5-氯-2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺的制备

将5-氯-2-氟-苯甲酸(349.1mg,2.0mmol)、3-氨基苯磺酰胺(413.3mg,2.4mmol)、HATU(608.4mg,1.6mmol)和N-甲基吗啉(439.8μL,4.0mmol)在DMF(4mL)中的混合物在40℃搅拌1小时。将该反应混合物倾入水，将pH调整至4，用乙酸乙酯(3x)萃取该混合物。合并有机层，用水、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发至干，得到5-氯-2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(0.36g,55％)，为淡黄色固体。ESI-MS m/z计算值328.01,测定值329.1(M+1)⁺；保留时间：1.41分钟(3分钟运行)。

实施例5

2-氟-4-甲基-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺的制备

在室温将吡啶(1.0mL,12.98mmol)滴加到2-氟-4-甲基-苯甲酰氯(2.24g,12.98mmol)、3-氨基苯磺酰胺(2.235g,12.98mmol)和二氯甲烷(40.32mL)的混合物中。将该混合物在室温搅拌2.5小时，然后加入水(150mL)。过滤该混合物，通过真空过滤采集固体。将该固体与***(30mL)一起搅拌成淤浆，过滤(2次)。将该固体在40℃放入真空烘箱中过夜，得到2-氟-4-甲基-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(1.81g,45％)，为黄白色固体。ESI-MSm/z计算值308.06,测定值309.5(M+1)⁺；保留时间：1.42分钟(运行3分钟).¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.61(s,1H),8.32(s,1H),7.89-7.80(m,1H),7.62-7.51(m,3H),7.39(s,2H),7.24-7.11(m,2H),2.39(s,3H)ppm.

实施例6

4-氰基-2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺的制备

将4-氰基-2-氟-苯甲酸(495.4mg,3.0mmol)、3-氨基苯磺酰胺(516.6mg,3.0mmol)、EDCI(575.1mg,3.0mmol)、HOBT(405.4mg,3.0mmol)和N-甲基吗啉(659.7μL,6.0mmol)在DMF(4mL)中的溶液在25℃搅拌16小时。将该反应混合物倾入1N HCl，用乙酸乙酯(3x)萃取。合并有机层，用1N HCl(3x)、水、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，通过短硅胶垫过滤，蒸发至干，得到4-氰基-2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(860mg,90％)，为白色固体，不经进一步纯化用于下一步。ESI-MS m/z计算值319.04,测定值320.1(M+1)⁺；保留时间：1.04分钟(3分钟运行)。

实施例7

5-氰基-2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺的制备

将5-氰基-2-氟-苯甲酸(165.1mg,1.0mmol)、3-氨基苯磺酰胺(206.6mg,1.20mmol)、HATU(342.2mg,0.90mmol)和N-甲基吗啉(219.9μL,2.0mmol)在DMF(2mL)中的溶液在25℃搅拌4小时。将该反应混合物倾入水，用乙酸乙酯(3x)萃取。合并有机层，用水洗涤，用1N HCl酸化至pH～4，用乙酸乙酯(3x)萃取。合并有机层，用水、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发至干，得到5-氰基-2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(150mg,47％)，不经进一步纯化用于下一步。ESI-MS m/z计算值319.04,测定值320.1(M+1)⁺；保留时间：0.97分钟(3分钟运行)。

实施例8

2,4-二氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺的制备

在25℃向2,4-二氟苯甲酰氯(2.0g,11.33mmol)、3-氨基苯磺酰胺(1.95g,11.33mmol)和二氯甲烷(36.0mL)中的混合物中加入吡啶(3.7mL,45.32mmol)。将该混合物在25℃搅拌18h，然后用1N HCl和水洗涤。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩。将残余物进行柱色谱(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到2,4-二氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(2.0g,57％)。ESI-MS m/z计算值312.04,测定值313.1(M+1)⁺；保留时间：1.31分钟(3分钟运行)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.73(s,1H),8.31(s,1H),7.89-7.74(m,2H),7.62-7.52(m,2H),7.51-7.42(m,1H),7.41(s,2H),7.26(td,J＝8.4,2.2Hz,1H)ppm.

实施例9

2,5-二氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺的制备

在0℃向3-氨基苯磺酰胺(1.0g,5.81mmol)和吡啶(4.7mL,58.07mmol)在二氯甲烷(10.3mL)中的溶液中滴加2,5-二氟苯甲酰氯(719.3μL,5.81mmol)。将该混合物温热至25℃，搅拌72小时。用乙酸乙酯和水稀释该反应混合物。分离各层，用盐水(2x)洗涤有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩，得到澄清油状物，静置时结晶。将该个体再溶于乙酸乙酯，用1N HCl(3x)洗涤。用MgSO₄干燥有机层，过滤，蒸发，得到2,5-二氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(1.17g,64％)，白色固体。ESI-MS m/z计算值312.04,测定值313.3(M+1)⁺；保留时间：1.31分钟(3分钟运行)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.81(s,1H),8.31(s,1H),7.84(d,J＝9.1Hz,1H),7.59-7.54(m,3H),7.50-7.39(m,4H)ppm.

实施例10

2,5-二氟-4-甲基-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺的制备

将3-氨基苯磺酰胺(413.3mg,2.40mmol)、2,5-二氟-4-甲基-苯甲酸(344.3mg,2.0mmol)、HATU(684.4mg,1.80mmol)和N-甲基吗啉(439.8μL,4.0mmol)在DMF(2mL)中的溶液在40℃搅拌2小时。将该反应体系倾入1N HCl，用乙酸乙酯(3x)萃取。合并有机层，用水、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，蒸发至干，得到2,5-二氟-4-甲基-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(610mg,94％)，为固体，不经进一步纯化用于下一步。ESI-MS m/z计算值326.05,测定值327.3(M+1)⁺；保留时间：1.25分钟(3分钟运行)。

实施例11

2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)-6-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备

向3-氨基苯磺酰胺(760.1mg,4.41mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰氯(1g,4.41mmol)、3-氨基苯磺酰胺(760.1mg,4.41mmol)和吡啶(1.1mL,13.24mmol)，将该混合物在25℃搅拌12小时。用二氯甲烷和水稀释该反应体系。分离2层，用水和1N HCl洗涤有机层。合并有机层，蒸发，得到2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)-6-(三氟甲基)苯甲酰胺(600mg,37％)，为淡粉红色固体。ESI-MS m/z计算值362.03,测定值363.3(M+1)⁺；保留时间：1.39分钟(3分钟运行)。¹H NMR(400MHz,CD₃CN)δ9.18(s,1H),8.31(t,J＝1.9Hz,1H),7.83-7.43(m,6H),5.75(s,2H)ppm.

实施例12

5-(二氟甲基)-2-氟苯甲酸的制备

将在CCl₄(30mL)中的2-氟-5-甲基-苯甲酸(2g,12.98mmol)、NBS(6.0g,33.75mmol)和过氧化物苯甲酰(157.2mg,0.65mmol)回流加热48小时。过滤出固体，用二氯甲烷洗涤。蒸发溶剂，将残余物溶于乙醇(30mL)，加热至50℃。滴加硝酸银(2.20g,12.98mmol)在5ml水中的溶液。将该混合物搅拌45分钟，冷却至25℃，然后倾入1N HCl。过滤出固体，用EtOH洗涤。除去EtOH，用乙酸乙酯(3x)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，蒸发至干。通过柱色谱法、使用乙酸乙酯的己烷溶液(0-50％)梯度纯化，得到2-氟-5-甲酰基-苯甲酸(0.33g,15％)，为淡黄色固体。ESI-MS m/z计算值168.02,测定值169.1(M+1)⁺；保留时间：0.49分钟(3分钟运行)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.64(s,1H),10.03(s,1H),8.43(dd,J＝7.2,2.2Hz,1H),8.17(ddd,J＝8.4,4.7,2.2Hz,1H),7.56(dd,J＝10.6,8.6Hz,1H)ppm.

将Deoxofluor(566.8μL,3.07mmol)加入到2-氟-5-甲酰基-苯甲酸甲酯(280mg,1.54mmol)中，然后加入2滴乙醇，将该反应混合物在25℃搅拌4小时。再加入deoxofluor(100μL,0.54mmol)，将该反应混合物再搅拌1小时。谨慎地用饱和碳酸氢钠水溶液使该混合物猝灭，然后用乙酸乙酯(3x)萃取。合并有机层，用水、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发至干。通过柱色谱法、使用乙酸乙酯的己烷溶液(0-20％)梯度纯化，得到5-(二氟甲基)-2-氟-苯甲酸甲酯(230mg,73％)，为澄清油状物。ESI-MS m/z计算值204.04,测定值204.9(M+1)⁺；保留时间：1.31分钟(3分钟运行)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.26-8.05(m,1H),7.81-7.58(m,1H),7.29-7.19(m,1H),6.66(t,J＝56.1Hz,1H),3.96(s,3H)ppm.

向5-(二氟甲基)-2-氟-苯甲酸甲酯(230mg,1.127mmol)在THF(4mL)中的溶液中加入LiOH(269.9mg,11.27mmol)在水(1mL)中的溶液，将该反应混合物在25℃搅拌4小时。用4NHCl使该反应体系达到pH 4，然后用乙酸乙酯(3x)萃取。合并有机层，用水、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发至干，得到5-(二氟甲基)-2-氟-苯甲酸(187mg,87％)，白色固体。ESI-MS m/z计算值190.02,测定值191.3(M+1)⁺；保留时间：1.0分钟(3分钟运行)。

实施例13

5-(二氟甲基)-2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺的制备

向5-(二氟甲基)-2-氟-苯甲酸(95.1mg,0.50mmol)、3-氨基苯磺酰胺(94.7mg,0.55mmol)和N-甲基吗啉(109.9μL,1.0mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入HATU(209mg,0.55mmol)，将该反应混合物在25℃搅拌1小时。将该反应体系倾入1N HCl，用乙酸乙酯(3x)萃取。合并有机层，用水(2x)、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发至干。通过硅胶柱色谱法、使用20-80％乙酸乙酯的己烷溶液梯度纯化，得到5-(二氟甲基)-2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(202mg,>100％)，不经进一步纯化用于下一步。ESI-MS m/z计算值344.04,测定值345.3(M+1)⁺；保留时间：1.19分钟(3分钟运行)。

实施例14

5-溴-4-氯-2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺的制备

向5-溴-4-氯-2-氟-苯甲酸(5.0g,19.73mmol)、3-氨基苯磺酰胺(5.1g,29.60mmol)、1-羟基苯并***(2.93g,21.70mmol)、3-(乙基亚氨基亚甲基氨基)-N,N-二甲基-丙-1-胺盐酸盐(4.2g,21.70mmol)

和N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中加入三乙胺(5.5mL,39.46mmol)，在室温搅拌18小时。蒸发溶剂。用1M盐酸溶液(3x 50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(3x 50mL)和饱和氯化钠水溶液(3x 50mL)洗涤该反应体系。用硫酸钠干燥有机层，过滤，蒸发至干。将粗产物溶于二氯甲烷，通过过滤分离沉淀，得到5-溴-4-氯-2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(4.0g,35％)，为灰色固体。将产物不经进一步纯化用于下一步。ESI-MS m/z计算值405.92,测定值407.0(M+1)+；保留时间：1.7分钟(3分钟运行)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.84(s,1H),8.32-8.24(m,1H),8.13(d,J＝7.0Hz,1H),7.90(d,J＝9.7Hz,1H),7.86-7.81(m,1H),7.61-7.53(m,2H),7.42(s,2H)ppm.

实施例15

2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺的制备

向在亚硫酰氯(2.43mL,33.46mmol)中的2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酸(5g,22.31mmol)中加入N,N-二甲基甲酰胺(491.6μL,6.38mmol)。将该反应混合物在室温搅拌17小时。真空除去过量的亚硫酰氯和N,N-二甲基甲酰胺，得到2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯，不经进一步纯化用于下一步。

向3-氨基苯磺酰胺(4.79g,27.83mmol)中加入碳酸钾(3.85g,27.82mmol)、甲基叔丁基醚(27.0mL)和水(27.0mL)。将该反应体系冷却至0℃。向剧烈搅拌的反应体系中加入在二氯甲烷(13.5mL)中的2-氟-4-(三氟甲氧基)苯甲酰氯(5.4g,22.26mmol)。将该反应体系在室温搅拌30小时。该反应体系是淤浆。通过过滤、使用***分离产物。使产物上C盐，通过硅胶色谱法、使用0-50％乙酸乙酯的二氯甲烷溶液梯度纯化，得到3g(35％)2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.83(s,1H),8.38-8.25(m,1H),7.90-7.78(m,2H),7.66-7.52(m,3H),7.47-7.36(m,3H)ppm.ESI-MS m/z计算值378.03,测定值379.4(M+1)+；保留时间：1.56分钟(3分钟运行)。

实施例16

2-氟-4-(全氟乙基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺的制备

向在氧气瓶中的搅拌的4-溴-2-氟-苯甲酸(3.0g,13.70mmol)和铜(8.70g,137.0mmol)在DMSO(56.3mL)中的溶液中通过1,1,1,2,2-五氟-2-碘-乙烷(23.6g,95.90mmol)起泡。密封容器，在120℃加热72小时。用水稀释该反应混合物，通过硅胶垫过滤，然后用乙酸乙酯(4x)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，蒸发至干。通过柱色谱法、使用0-40％乙酸乙酯的己烷溶液梯度纯化，得到2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯甲酸(1.81g,51％)，为白色固体。ESI-MS m/z计算值258.01,测定值259.3(M+1)+；保留时间：1.45分钟.

将2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)苯甲酸(516.2mg,2.0mmol)、3-氨基苯磺酰胺(378.9mg,2.20mmol)、HATU(836.5mg,2.20mmol)和N-甲基吗啉(439.8μL,4.0mmol)在DMF(6mL)中的溶液在室温搅拌16小时。将该反应混合物倾入水，用1N HCl将pH调节至4，用乙酸乙酯(3x)萃取。合并有机层，用水、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，蒸发至干。通过柱色谱法、使用0-50％乙酸乙酯的己烷溶液梯度纯化，得到2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(710mg,86％)，白色固体。ESI-MS m/z计算值412.03165,测定值413.3(M+1)+；保留时间：1.5分钟.

实施例17

4,5-二氯-2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺的制备

用N-甲基吗啉(315.5μL,2.87mmol)处理3-氨基苯磺酰胺(271.9mg,1.58mmol)、4,5-二氯-2-氟-苯甲酸(300mg,1.43mmol)和HATU(654.8mg,1.72mmol)在DMF(3.12mL)中的溶液，在40℃搅拌16小时。用乙酸乙酯和水稀释该反应体系，分离有机层。用1N HCl、水(3x50mL)和盐水洗涤有机层，然后用Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩。将残余物在二氯甲烷中搅拌成淤浆，形成白色沉淀。过滤沉淀，用二氯甲烷洗涤，得到4,5-二氯-2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(422mg,81％)，为白色粉末。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.85(s,1H),8.32-8.25(m,1H),8.03(d,J＝6.7Hz,1H),7.93(d,J＝9.5Hz,1H),7.83(dt,J＝6.8,2.2Hz,1H),7.64-7.52(m,2H),7.42(s,2H)ppm.ESI-MS m/z计算值361.96948,测定值364.7(M+1)+；保留时间：1.4分钟(3分钟运行)。

实施例18

2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰胺的制备

在甲基-叔丁基醚(2.8mL)中的3-氨基苯磺酰胺(300.8mg,1.75mmol)中加入K₂CO₃(689.9mg,5.0mmol)水(2.8mL)溶液。在室温搅拌该反应体系，滴加在甲基-叔丁基醚(2.8mL)中的2-氟-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰氯(490mg,1.66mmol)。将该反应体系在室温搅拌40分钟。加入乙酸乙酯(50ml)，分离有机层，用盐水洗涤，浓缩，得到2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰胺(162mg,23％)，为粉红色固体，不经进一步纯化用于下一步。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H),8.49-8.35(m,1H),8.31-8.08(m,2H),7.74(dt,J＝7.5,1.9Hz,1H),7.69-7.54(m,2H),7.46(s,2H)ppm.

实施例19

2,4-二氯-6-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺的制备

向2,4-二氯-6-氟-苯甲酸(400mg,1.91mmol)、3-氨基苯磺酰胺(329.6mg,1.91mmol)和HATU(727.8mg,1.91mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(210.4μL,1.91mmol)，然后将该混合物在室温搅拌16小时。将该反应混合物倾入1N HCl，用乙酸乙酯(3x)萃取。合并有机层，用1N HCl、水、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发至干。通过使用乙酸乙酯的己烷溶液的梯度1-50％的柱色谱法纯化，得到2,4-二氯-6-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(420mg,60％)，为白色固体。

实施例20

2-环丙基-6-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺的制备

向2,6-二氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(500mg,2.21mmol)在THF(4.0mL)中的混合物中缓慢地加入溴(环丙基)镁(12.0mL 0.5M,6.00mmol)。将该反应体系在室温搅拌1小时，然后在55℃搅拌1小时。向该反应体系中再加入溴(环丙基)镁(8.84mL 0.5M,4.42mmol)，将该反应体系在55℃再搅拌12小时。将该反应混合物谨慎地倾入50ml饱和NH₄Cl，用乙酸乙酯萃取。用水洗涤有机层。使用1N HCl将合并的水层酸化至pH＝3，用乙酸乙酯(2X 50ml)萃取，用干硫酸钠燥，过滤，浓缩，得到2-环丙基-6-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(345mg,63％)，将其不经进一步纯化用于下一步。ESI-MS m/z计算值248.05,测定值249.15(M+1)+；保留时间：0.59分钟(1分钟运行)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91-7.43(m,1H),7.12(s,1H),2.04(tt,J＝8.4,5.2Hz,1H),1.09-0.98(m,2H),0.89-0.80(m,2H)ppm.

将2-环丙基-6-氟-4-(三氟甲基)苯甲酸(345mg,1.39mmol)、甲苯(3.4mL)和吡啶(5.6μL,0.069mmol)加入到反应容器中，将该化合物在惰性气体气氛中加热至60℃。向该反应混合物中加入SOCl₂(202.8μL,2.780mmol)，将该混合物搅拌90分钟。再加入SOCl₂(900μl,12.34mmol)，真空浓缩该混合物。加入甲苯，再浓缩该混合物，得到产物，不经进一步纯化用于下一步。

向在甲基-叔丁基醚(1.99mL)和DMF(1mL)中的3-氨基苯磺酰胺(271.4mg,1.576mmol)中加入K₂CO₃(544.4mg,3.94mmol)水(1.99mL)溶液。在室温搅拌该反应体系，滴加在甲基-叔丁基醚(1.99mL)中的2-环丙基-6-氟-4-(三氟甲基)苯甲酰氯(350mg,1.31mmol)。将该反应体系在室温搅拌过夜，此后，加入50ml乙酸乙酯。分离2层，用盐水洗涤有机层，用MgSO₄干燥，过滤，浓缩，得到2-环丙基-6-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(220mg,42％)，为粉红色固体，不经进一步纯化用于下一步。ESI-MS m/z计算值402.07,测定值403.1(M+1)+；保留时间：0.59分钟(1分钟运行)。

实施例21

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-6-(三氟甲基)苯甲酰胺(33)的制备

向2-氯-4-氟-苯酚(21g,143.1mmol)和2-氟-6-(三氟甲基)苯甲醛(25g,130.1mmol)在DMF(125.0mL)中的溶液中加入Cs₂CO₃(46.6g,143.1mmol)，将该反应混合物在100℃搅拌1小时。将该混合物倾入水(500ml)，用乙酸乙酯(3x 150ml)萃取。合并有机层，用水、盐水(2x)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发，得到红色油状物，静置过夜后固化。然后将该物质与热己烷一起研磨，冷却至25℃。过滤淤浆，用冷己烷洗涤，得到2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-6-(三氟甲基)苯甲醛(32.7g,79％)，为黄白色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.61(s,1H),7.84-7.70(m,2H),7.66(d,J＝7.9Hz,1H),7.47(dd,J＝9.0,5.3Hz,1H),7.42-7.32(m,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H)ppm.

向2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-6-(三氟甲基)苯甲醛(31g,97.3mmol)在tBuOH(155.0mL)、水(100.8mL)、CH₃CN(155.0mL)和2-甲基-2-丁烯(51.45mL,486.4mmol)中的溶液中加入磷酸二氢钠(18.3mL,291.9mmol)，将该混合物冷却至0℃。一次性加入亚氯酸钠(26.40g,291.9mmol)，将该混合物在25℃搅拌1小时。用1N HCl将该混合物的pH调整至2-3，分离各层。用乙酸乙酯(3X)萃取水层。合并全部有机层，在分液漏斗中加入固体亚硫酸钠(～5g)，然后加入盐水(50ml)和1N NaOH(10ml)，振摇该混合物，黄色消失。分离各层，用盐水洗涤有机层，用Na₂SO₄干燥，通过短硅胶垫过滤，蒸发至干，得到2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-6-(三氟甲基)苯甲酸(40g,98％)，为油状物，不经进一步纯化用于下一步。ESI-MS m/z计算值334.00,测定值335.1(M+1)⁺；保留时间：1.78分钟(3分钟运行)。

向搅拌的2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-6-(三氟甲基)苯甲酸(20g,47.81mmol)在NMP(110mL)中的溶液中加入HATU(16.36g,43.03mmol)，然后加入3-氨基苯磺酰胺(9.88g,57.37mmol)和N-甲基吗啉(10.51mL,95.60mmol)，将该混合物加热至80℃，在该温度下搅拌4小时。向该反应体系中再载入3-氨基苯磺酰胺(4.12g,23.91mmol)，在80℃搅拌13小时。将该混合物倾入1N HCl(400ml)，用乙酸乙酯(3x 200ml)萃取。合并有机层，用1N HCl(2x400ml)、水(2x 400ml)、盐水洗涤，然后用Na₂SO₄干燥，过滤，蒸发至干，得到粗混合物，通过使用乙酸乙酯和己烷梯度(0-50％)的硅胶柱色谱法纯化，得到期望的产物，为白色泡沫体。真空干燥后，得到2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-6-(三氟甲基)苯甲酰胺(33)(14g,60％)，白色固体。ESI-MS m/z计算值488.02,测定值489.3(M+1)+；保留时间：1.57分钟(3分钟运行)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ11.02(s,1H),8.29(s,1H),7.73(d,J＝7.3Hz,1H),7.69-7.60(m,3H),7.59-7.51(m,2H),7.41(s,2H),7.38-7.29(m,2H),7.10(d,J＝7.3Hz,1H)ppm.

实施例22

2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-6-(三氟甲基)苯甲酰胺(13)的制备

将在NMP(1mL)中的2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)-6-(三氟甲基)苯甲酰胺(130mg,0.36mmol)、4-氟-2-甲氧基-苯酚(204.5μL,1.8mmol)和Cs₂CO₃(584.5mg,1.8mmol)在90℃搅拌4小时。将该反应混合物倾入1N HCl，用乙酸乙酯(3x)萃取。合并有机层，用水、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，蒸发至干。通过反相HPLC纯化、使用(1-99％ACN的水溶液(HCl调节剂))梯度纯化，得到2-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-6-(三氟甲基)苯甲酰胺(13)(25.6mg,14％)，白色固体。ESI-MS m/z计算值484.07,测定值485.3(M+1)+；保留时间：1.61分钟(3分钟运行)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.98(s,1H),8.33(s,1H),7.79-7.72(m,1H),7.61-7.48(m,4H),7.40(s,2H),7.20(dd,J＝8.9,5.9Hz,1H),7.14(dd,J＝10.7,2.9Hz,1H),6.93(d,J＝8.3Hz,1H),6.84(td,J＝8.4,2.8Hz,1H),3.77(s,3H)ppm.

按照与如上述对化合物(13)所述类似的方法，由2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)-6-(三氟甲基)苯甲酰胺和苯酚制备如下化合物。

实施例23

2-(4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(1)的制备

将2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(32.2mg,0.1mmol)、4-氟苯酚(112.1mg,1mmol)溶于DMF(1mL)。加入Cs₂CO₃(325.8mg,1mmol)，将该反应体系在100℃加热1小时。过滤该反应体系，通过使用10-99％乙腈水溶液梯度(HCl作为调节剂)的反相制备型HPLC纯化，得到2-(4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(1)(25.6mg,56％)。ESI-MS m/z计算值454.06,测定值455.3(M+1)+；保留时间：1.96分钟(3分钟运行)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.84(s,1H),8.34-8.24(m,1H),7.88(d,J＝7.9Hz,1H),7.82-7.72(m,1H),7.64(dd,J＝7.9,0.8Hz,1H),7.60-7.47(m,2H),7.40(s,2H),7.32-7.25(m,2H),7.25-7.18(m,2H),7.15(s,1H)ppm.

按照与如上述对化合物(1)所述类似的方法，由2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺和如下苯酚类为原料制备如下化合物。

实施例24

5-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(5)的制备

将5-氯-2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(32.8mg,0.1mmol)、4-氟苯酚(35.8mg,0.3mmol)溶于NMP(0.5mL)。加入Cs₂CO₃(98mg,0.3mmol)，将该反应体系在90℃加热6小时。过滤该反应体系，通过使用10-99％乙腈水溶液(HCl作为调节剂)梯度的反相制备型HPLC纯化，得到5-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(5)(10.2mg,24％)。ESI-MS m/z计算值420.03,测定值421.1(M+1)+；保留时间：1.70分钟(3分钟运行)。

按照与如上述对化合物(5)所述类似的方法，制备如下化合物。

实施例25

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-6-甲基-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(38)的制备

向2-氟-6-甲基-苯甲醛(1.1g,7.75mmol)和2-氯-4-氟-苯酚(817.7μL,7.75mmol)在DMF(9.2mL)中的溶液中加入碳酸铯(2.5g,7.75mmol)，将该混合物在100℃加热1小时。将该混合物冷却至室温，然后用乙酸乙酯和水稀释。分离各层，用乙酸乙酯(3x)萃取水层。用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。通过使用乙酸乙酯的己烷溶液梯度(0-100％)的柱色谱法纯化残余物，得到2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-6-甲基-苯甲醛(1.05g,51％)。ESI-MS m/z计算值264.03,测定值265.1(M+1)+；保留时间：2.02分钟(3分钟运行)。

向2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-6-甲基-苯甲醛(1.05g,3.97mmol)在t-BuOH(10.50mL)、水(6.6mL)和乙腈(6.6mL)的溶液中加入磷酸二氢钠(745.7μL,11.90mmol)、2-甲基丁-2-烯(2.1mL,19.83mmol)和亚氯酸钠(1.08g,11.90mmol)。将该反应混合物在25℃搅拌1h。用1N HCl酸化该反应混合物，用乙酸乙酯稀释。加入亚硫酸钠，以除去淡黄色。分离两层，用乙酸乙酯(3x)萃取水层。合并有机层，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-6-甲基-苯甲酸(1.06g,95％)。ESI-MS m/z计算值280.03,测定值281.5(M+1)+；保留时间：1.7分钟(3分钟运行)。

在室温将DMF(1.4μL,0.018mmol)加入到2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-6-甲基-苯甲酸(100mg,0.36mmol)、CH₂Cl₂(2.0mL)和SOCl₂(33.8μL,0.46mmol)的混合物中。将该混合物搅拌1.5小时，然后减压浓缩。将残余物放入高度真空中30分钟，然后将其溶于CH₂Cl₂(2.0mL)，在室温加入到3-氨基苯磺酰胺(92.0mg,0.53mmol)、Et₃N(86.5μL,1.07mmol)和CH₂Cl₂(2.0mL)的混合物中。将该混合物在室温搅拌2h，然后使其分配在1N HCl与CH₂Cl₂之间。分离各层，用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将残余物进行制备型-HPLC(含有0.01％HCl的10-90％ACN/水)，得到2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-6-甲基-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(38)(6.5mg,4％)。ESI-MS m/z计算值434.05,测定值435.5(M+1)+；保留时间：1.72分钟(3分钟运行)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.83(s,1H),8.41-8.36(m,1H),7.76(dt,J＝7.1,2.0Hz,1H),7.63-7.51(m,3H),7.39(s,2H),7.34-7.25(m,3H),7.12-7.07(m,1H),6.61(t,J＝8.0Hz,1H),2.35(s,3H)ppm.

实施例26

2-(4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(3)的制备

将2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(9.0g,24.8mmol),4-氟苯酚(8.4g,74.5mmol)、碳酸铯(24.3g,74.5mmol)和DMF(225.0mL)的混合物在100℃加热0.5小时。将该混合物冷却至室温，然后使其分配在乙酸乙酯与水之间。分离各层，用乙酸乙酯(3x)萃取水层。用饱和NH₄Cl水溶液、水和盐水洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物(0-100％乙酸乙酯/己烷)，得到黄白色固体。将固体与己烷一起搅拌成淤浆，然后过滤。将该固体在***中搅拌成淤浆，过滤(2x)。将该固体置于真空中在55℃下1小时，得到2-(4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(3)(8.6g,77％)。ESI-MS m/z计算值454.06,测定值455.5(M+1)+；保留时间：1.87分钟(3分钟运行)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.81(s,1H),8.30(s,1H),8.01(d,J＝2.1Hz,1H),7.82(ddd,J＝8.9,4.8,2.2Hz,2H),7.61-7.49(m,2H),7.40(s,2H),7.35-7.23(m,4H),7.00(d,J＝8.7Hz,1H)ppm.

实施例27

2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(25)的制备

向2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(10g,27.60mmol)在DMF(55.00mL)中的混合物中加入4-氟-2-甲基-苯酚(3.7g,28.98mmol)和碳酸铯(10.8g,33.12mmol)，将该混合物在100℃加热1h。将该混合物冷却至环境温度，用300mL冰水稀释。用6N HCl酸化该混合物，用水稀释至400mL体积。用400mL乙酸乙酯稀释淤浆，分离有机相。用400mL水、然后用400mL盐水洗涤有机相。用MgSO₄干燥有机相，过滤，真空浓缩。用100mL乙腈稀释粗固体，加热至匀化。在25℃搅拌混合物，通过过滤采集沉淀，用25mL乙腈洗涤，得到2-(4-氟-2-甲基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(25)(4.14g,32％)。ESI-MS m/z计算值468.08,测定值469.20(M+1)+；保留时间：1.81分钟(3分钟运行)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.83(s,1H),8.33(s,1H),8.01(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(m,2H),7.56(m,2H),7.40(s,2H),7.23(ddd,J＝13.9,9.1,4.0Hz,2H),7.14(td,J＝8.6,3.1Hz,1H),6.82(d,J＝8.7Hz,1H),2.15(s,3H)ppm.

实施例28

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(26)的制备

将2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(15g,41.40mmol),2-氯-4-氟-苯酚(17.35g,118.4mmol)、碳酸铯(40.47g,124.20mmol)和DMF(375.0mL)的混合物在100℃加热1小时15分钟。将该混合物冷却至室温，使用乙酸乙酯过滤。向滤液中加入水。分离各层，用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取水层。用饱和NH₄Cl水溶液、水和盐水洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤，减压浓缩。通过硅胶色谱法、使用乙酸乙酯在二氯甲烷中的梯度(0-10％)纯化粗产物。浓缩包含期望的产物的级分，将得到的固体在***和己烷中搅拌成淤浆，过滤。减压蒸发溶剂，得到2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺(26)(10.35g,50％)，为淡粉红色固体。ESI-MS m/z计算值488.02,测定值489.2(M+1)+；保留时间：2.03分钟(3分钟运行)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.83(s,1H),8.37-8.27(m,1H),8.04(d,J＝2.1Hz,1H),7.92-7.74(m,2H),7.69(dd,J＝8.4,3.0Hz,1H),7.63-7.50(m,2H),7.50-7.28(m,4H),6.92(d,J＝8.7Hz,1H)ppm.

按照与如上述对化合物(26)所述类似的方法，以2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)-5-(三氟甲基)苯甲酰胺和如下列出的苯酚类为原料制备如下化合物。

实施例29

5-氟-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(21)的制备

向2,5-二氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(200mg,0.64mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入4-氟-2-甲氧基-苯酚(72.99μL,0.64mmol)和碳酸铯(1.0g,3.2mmol)，将该混合物在100℃加热3小时。将该反应体系冷却至25℃，用乙酸乙酯稀释，倾入水。分离2层，用乙酸乙酯萃取水层(2x)。合并有机层，用MgSO₄干燥，过滤，蒸发，得到红色油状物，通过柱色谱法、使用乙酸乙酯和己烷梯度纯化，得到5-氟-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(21)(7.2mg,3％)。ESI-MS m/z计算值434.07,测定值435.3(M+1)+；保留时间：1.8分钟(3分钟运行)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.64(s,1H),8.31(s,1H),7.80(d,J＝6.2Hz,1H),7.52(m,3H),7.39(s,2H),7.29(dd,J＝11.2,5.7Hz,1H),7.19(dd,J＝8.4,5.8Hz,1H),7.10(m,1H),6.78(m,2H),3.74(s,3H)ppm.

实施例30

4-氰基-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(10)的制备

向4-氰基-2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(19.2mg,0.06mmol)和4-氟-2-甲氧基苯酚(42.6mg,0.3mmol)在NMP(0.5mL)中的溶液中加入Cs₂CO₃(97.7mg,0.3mmol)，将该混合物在90℃搅拌4小时。过滤该反应体系，通过反相HPLC使用乙腈水溶液梯度(1-99％)纯化，得到4-氰基-2-(4-氟-2-甲氧基-苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺.ESI-MS m/z计算值441.08,测定值442.3(M+1)+；保留时间：1.53分钟(3分钟运行)。

按照与如上述对化合物(10)所述类似的方法，以4-氰基-2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺和如下列出的苯酚类为原料制备如下化合物。

实施例31

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-氰基-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(11)的制备

向5-氰基-2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(31.9mg,0.10mmol)和2-氯-4-氟苯酚(44.0mg,0.30mmol)在NMP(0.5mL)中的溶液中加入Cs₂CO₃(97.7mg,0.30mmol)，将该混合物在90℃搅拌4小时。过滤该反应体系，通过反相HPLC、使用乙腈水溶液(1-99％)梯度、应用HCl作为调节剂纯化，得到2-(2-氯-4-氟-苯氧基)-5-氰基-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(11)(5.8mg,13％)。ESI-MS m/z计算值445.03,测定值446.1(M+1)+；保留时间：1.57分钟(3分钟运行)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.84(s,1H),8.33(s,1H),8.20(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,1H),7.81(d,J＝6.9Hz,1H),7.69(dd,J＝8.3,2.8Hz,1H),7.60-7.54(m,2H),7.48(dd,J＝9.1,5.2Hz,1H),7.44-7.34(m,3H),6.88(d,J＝8.7Hz,1H)ppm.

实施例32

4-氯-2-(4-氟苯氧基)-5-甲基-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(7)的制备

向5-溴-4-氯-2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(122.3mg,0.3mmol)和4-氟苯酚(100.9mg,0.9mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液中加入碳酸铯(293.2mg,0.9mmol)，将该反应体系在100℃加热2小时。过滤该反应体系，通过反相制备型色谱法、使用包含HCl作为调节剂的20-99％乙腈水溶液梯度纯化，得到5-溴-4-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(59.5mg,40％)。

向5-溴-4-氯-2-(4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(44mg,0.09mmol)、甲基硼酸(7.9mg,0.13mmol)、四(三苯膦)钯(0)(5.3mg,0.004mmol)和1,2-二甲氧基乙烷(500μL)中加入碳酸钠(132.1μL2M溶液,0.26mmol)，将该反应体系在80℃加热65小时。过滤该反应体系，蒸发溶剂。通过反相LCMS、使用包含HCl作为调节剂的乙腈和水纯化粗产物，得到4-氯-2-(4-氟苯氧基)-5-甲基-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(7)(12.1mg,29％)，为黄色固体。ESI-MS m/z计算值434.05,测定值435.15(M+1)+；保留时间：1.8分钟(3分钟运行)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.65(s,1H),8.30-8.24(m,1H),7.81-7.72(m,1H),7.68(s,1H),7.58-7.48(m,2H),7.38(s,2H),7.29-7.18(m,2H),7.18-7.09(m,2H),6.98(s,1H),2.36(s,3H)ppm.

实施例33

4-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(8)的制备

向4-氯-2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(39.4mg,0.12mmol)和2-氯-4-氟苯酚(52.8mg,0.36mmol)在DMF(0.8mL)中的溶液中加入碳酸铯(117.3mg,0.36mmol)，将该反应体系在100℃加热1小时。过滤该反应体系，通过反相制备型色谱法、使用包含HCl作为调节剂的10-99％乙腈水溶液梯度纯化，得到4-氯-2-(2-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(8)(1.7mg,3％)。ESI-MS m/z计算值454.00,测定值455.3(M+1)⁺；保留时间：1.73分钟(3分钟运行)。

按照与如上述对化合物(8)所述类似的方法，以4-氯-2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺和如下列出的苯酚类为原料制备如下化合物。

实施例34

2-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-(二氟甲基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(40)的制备

将在NMP(0.75mL)中的5-(二氟甲基)-2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(75mg,0.22mmol)、2-氯-4-氟-苯酚(95.7mg,0.65mmol)和碳酸铯(212.9mg,0.65mmol)在90℃搅拌2小时。用MeOH稀释该反应混合物，过滤，通过反相HPLC、使用乙腈水溶液梯度(1-99％)和HCl作为调节剂纯化，得到2-(2-氯-4-氟苯氧基)-5-(二氟甲基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(40)(56mg,53％)，为白色固体。ESI-MS m/z计算值470.03,测定值471.3(M+1)⁺；保留时间：1.63分钟(3分钟运行)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.77(s,1H),8.32(s,1H),7.87(s,1H),7.85-7.78(m,1H),7.72-7.64(m,2H),7.60-7.53(m,2H),7.39(s br,3H),7.35(d,J＝8.1Hz,1H),7.10(t,J＝55.8Hz,1H),6.89(d,J＝8.5Hz,1H)ppm.

实施例35

2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(54)的制备

向2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(75.7mg,0.2mmol)中加入4-氟-2-甲氧基苯酚(68.3μl,0.6mmol)、碳酸铯(195.5mg,0.6mmol)和N-甲基吡咯烷酮(2mL)，将该反应体系在100℃搅拌30分钟至2小时。过滤该反应体系，通过反相制备型色谱法、使用包含HCl作为调节剂的10-99％乙腈水溶液梯度纯化混合物，得到2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(54)(27.8mg,27％)。ESI-MSm/z计算值500.07,测定值501.2(M+1)+；保留时间：1.99分钟(3分钟运行)。¹H-NMR(DMSO-d₆)δ10.68(s,1H),8.37-8.30(m,1H),7.84-7.79(m,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.60-7.50(m,2H),7.40(s,2H),7.37-7.28(m,1H),7.23-7.11(m,2H),6.93-6.82(m,1H),6.58-6.50(m,1H),3.75(s,3H)ppm.

按照与如上述对化合物(54)所述类似的方法，以2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺和如下列出的苯酚类为原料制备如下化合物。

实施例36

2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4-(全氟乙基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(70)的制备

将在NMP(0.4mL)中的2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(34.2mg,0.1mmol)、2-甲氧基-4-氟苯酚(34.2μl,0.3mmol)和Cs₂CO₃(97.8mg,0.3mmol)在80℃搅拌2小时。通过HPLC、使用1-99％乙腈水溶液梯度、使用HCl作为调节剂纯化，得到2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-4-(全氟乙基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(70)(17.8mg,33％)。ESI-MS m/z计算值534.07,测定值535.3(M+1)+；保留时间：1.78分钟(3分钟运行)。

按照与如上述对化合物(70)所述类似的方法，以2-氟-4-(1,1,2,2,2-五氟乙基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺和如下列出的苯酚类为原料制备如下化合物。

实施例37

4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(77)的制备

将4,5-二氯-2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(50mg,0.14mmol)、4-氟-2-甲氧基苯酚(17.3μl,0.15mmol)和K₂CO₃(57.1mg,0.41mmol)合并在DMF(0.5mL)中，在75℃加热12小时。过滤该反应混合物，通过反相HPLC、使用乙腈水溶液10-99％梯度和流动相中的5mMHCl纯化，得到4,5-二氯-2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(77)(7.5mg,11％)。ESI-MS m/z计算值484.01,测定值485.3(M+1)+；保留时间：1.74分钟(3分钟运行)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.70(s,1H),8.33-8.26(m,1H),7.93(s,1H),7.80(dt,J＝6.4,2.3Hz,1H),7.60-7.49(m,2H),7.40(s,2H),7.29(dd,J＝8.8,5.8Hz,1H),7.14(dd,J＝10.7,2.9Hz,1H),6.89-6.79(m,2H),3.76(s,3H)ppm.

按照与如上述对化合物(77)所述类似的实验方法，以4,5-二氯-2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺和如下列出的苯酚类为原料制备如下化合物。

实施例38

2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰胺(89)的制备

向在DMF(68.4μL)中的2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰胺(70mg,0.16mmol)和4-氟-2-甲氧基苯酚(20.4μL,0.18mmol)中加入K₂CO₃(67.5mg,0.49mmol)。将该反应体系在70℃搅拌2小时，然后在100℃搅拌1小时。将该反应体系冷却至室温，过滤，通过使用乙腈水溶液梯度(10-99％)的反相HPLC纯化，得到2-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰胺(89)(44.9mg,50％)。ESI-MSm/z计算值552.06,测定值553.2(M+1)+；保留时间：1.87分钟(3分钟运行)。

按照与如上述对化合物(89)所述类似的实验方法，以2-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)-4,6-双(三氟甲基)苯甲酰胺和如下列出的苯酚类为原料制备如下化合物。

实施例39

2,4-二氯-6-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(95)的制备

将2,4-二氯-6-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(36.3mg,0.1mmol)、4-氟-2-甲氧基苯酚(34.2μL,0.30mmol)和Cs₂CO₃(97.7mg,0.3mmol)在NMP(0.4mL)中的混合物在80℃搅拌1小时。用甲醇稀释该反应体系，过滤，通过反相HPLC纯化，使用乙腈/水(1-99％)梯度和HCl作为调节剂，得到2,4-二氯-6-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺(95)(6.5mg,13％)，白色固体。ESI-MS m/z计算值484.01,测定值485.5(M+1)+；保留时间：1.58分钟(3分钟运行)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.02(s,1H),8.34(s,1H),7.81-7.74(m,1H),7.61-7.53(m,2H),7.48(d,J＝1.8Hz,1H),7.41(s,2H),7.21(dd,J＝8.8,5.8Hz,1H),7.15(dd,J＝10.6,2.9Hz,1H),6.89-6.81(m,1H),6.60(d,J＝1.8Hz,1H),3.78(s,3H)ppm.

按照与如上述对化合物(95)所述类似的实验方法，以2,4-二氯-6-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)苯甲酰胺和如下列出的苯酚类为原料制备如下化合物。

实施例40

2-环丙基-6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(100)的制备

向2-环丙基-6-氟-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(20mg,0.08mmol)和3-氟-4-甲氧基苯酚(17.7mg,0.12mmol)在DMF(0.5mL)中的混合物中加入K₂CO₃(41.2mg,0.3mmol)，将该反应体系在100℃搅拌2小时，然后在80℃搅拌过夜。将该反应体系冷却至室温，过滤，通过反相HPLC纯化，使用乙腈水溶液(1-99％)梯度和HCl作为调节剂，得到2-环丙基-6-(3-氟-4-甲氧基苯氧基)-N-(3-氨磺酰基苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(100)(3.69mg,9％)。ESI-MS m/z计算值524.10,测定值525.2(M+1)+；保留时间：1.50分钟(3分钟运行)。

实施例41

将本发明化合物的分析数据提供在下表2中。通过反相HPLC、使用来自Phenomenex(pn：00B-4475-AN))的Kinetix C18柱(50×2.1mm,1.7μm粒径)和1-99％流动相B双重梯度运行、历时3分钟测定质谱(例如表2中的M+1数据)、最终纯度和保留时间。流动相A＝H₂0(0.05％CF₃CO₂H)。流动相B＝CH₃CN(0.05％CF₃CO₂H)。流速＝2mL/min，注射体积＝3μL，柱温＝50℃。

表2.分析数据

实施例42

检测及测量化合物的Na_V抑制性质的分析

利用电刺激的E-VIPR光学膜电势分析方法

钠通道为可通过施加电场诱导膜电压变化来激活的电压依赖性蛋白质。电刺激仪器及使用方法阐述于PCT/US01/21652离子通道分析方法中，其以引用方式并入本文并称为E-VIPR。该仪器包含微量滴定板处理器、用于激发香豆素染料且同时记录香豆素及Oxonol发射的光学***、波形生成器、电流或电压控制放大器及将电极***孔中的装置。在整合式计算机控制下，该仪器将用户程序化的电刺激方案传递至微量滴定板的孔内的细胞。

在E-VIPR上分析之前24小时，将表达人Nav1.8的HEK细胞以15,000～20,000个细胞/孔接种于384孔聚赖氨酸涂敷板中。使HEK细胞在补充有10％FBS(胎牛血清，优级；GibcoBRL编号16140-071)及1％Pen-Strep(青霉素-链霉素；GibcoBRL编号15140-122)的培养基(确切的组合物特定于每一细胞类型及NaV亚型)中生长。使细胞在90％湿度及5％CO₂中于带有通气孔的烧瓶中生长。

试剂和溶液：

100mg/mL Pluronic F-127(Sigma#P2443)，在无水DMSO中

化合物板：384孔圆底板，例如Corning 384孔聚丙烯圆底编号3656

细胞板：384孔组织培养物处理板，例如Greiner编号781091-1B

10mM DiSBAC₆(3)(Aurora#00-100-010)，在无水DMSO中

10mM CC2-DMPE(Aurora#00-100-008)，在无水DMSO中

200mM ABSC1，在H₂O中

Bath1缓冲液：葡萄糖10mM(1.8g/L)、氯化镁(无水)1mM(0.095g/L)、氯化钙2mM(0.222g/L)、HEPES 10mM(2.38g/L)、氯化钾4.5mM(0.335g/L)、氯化钠160mM(9.35g/L)。

己基染料溶液：Bath1缓冲液+0.5％β-环糊精(临用前制备，Sigma编号C4767)、8μMCC2-DMPE+2.5μM DiSBAC₆(3)。为制备该溶液，所添加的10％Pluronic F127储液的体积等于CC2-DMPE+DiSBAC₆(3)的体积。制备顺序是先混合Pluronic和CC2-DMPE，然后添加DiSBAC₆(3)并同时涡旋，然后添加Bath1+β-环糊精。

分析方案：

1)将化合物(在纯净DMSO中)预点滴至化合物板中。将赋形剂对照(纯净DMSO)、阳性对照(20mM DMSO储液丁卡因，在分析中最终为125μM)及测试化合物以在纯净DMSO中160×期望最终浓度添加至每个孔中。最终化合物板体积为80μL(从1μL DMSO点的80倍中间稀释；在转移至细胞板后为160倍最终稀释)。分析中所有孔的最终DMSO浓度为0.625％。

2)制备己基染料溶液。

3)制备细胞板。在分析当天，抽吸培养基，并用100μL的Bath1溶液将细胞洗涤三次，在每孔中维持25μL剩余体积。

4)将25μL/孔的己基染料溶液分散至细胞板中。在室温或环境条件下温育20分钟至35分钟。

5)将80μL/孔的Bath1分散至化合物板中。添加酸性黄17(1mM)，将氯化钾从4.5mM变成20mM，取决于NaV亚型及分析灵敏度。

6)用100μL/孔的Bath1将细胞板洗涤三次，留下25μL的残余体积。然后将25μL/孔从化合物板转移至细胞板中。在室温/环境条件下温育20分钟至35分钟。

7)在E-VIPR上对板读数。使用电流控制放大器，以递送10秒的刺激波脉冲及200Hz的扫描速率。实施刺激前记录并持续0.5秒，以获得未经刺激时的强度基线。刺激波形之后为0.5秒的刺激后记录，以检查至静态的松弛。

数据分析

分析数据，并记录为460nm及580nm通道中所测量的发射强度的标准化比值。将作为时间函数的反应报道为使用下式得到的比值：

通过计算初始(R_i)及最终(R_f)比率来进一步简化该数据。该数据为在刺激前时期的一部分或全部时期期间及在刺激时期期间的样品点期间的平均比率数值。然后计算对刺激的反应R＝R_f/R_i，并报道为时间的函数。

通过在具有期望性质的化合物(例如丁卡因)的存在下(阳性对照)及在药理学药剂的不存在下(阴性对照)实施分析来获得对照反应。如上所述计算对阴性(N)及阳性(P)对照的反应。将化合物拮抗剂活性A定义为：

其中R是测试化合物的比率反应

测试化合物的NaV活性及抑制的电生理学分析

使用膜片钳电生理学来评估钠通道阻断剂在背根神经节神经元中的效力及选择性。将大鼠神经元从背根神经节分离，并在NGF(50ng/ml)(培养基由补充有B27、谷氨氨酸及抗生素的Neurobasal A组成)的存在下维持培养2至10天。目测鉴别小直径神经元(伤害感受器，直径为8μm至12μm)，并用连接至放大器的细尖玻璃电极(Axon Ins truments)进行探测。采用“电压钳”模式评价将细胞保持在-60mV的化合物的IC₅₀。另外，采用“电流钳”模式测试化合物在阻断因响应电流注入而产生的动作电位中的效力。这些实验的结果有助于界定化合物的效力概况。

如使用本文所述的分析方法所测量的且如下表3中所呈现的，本文表1中所示例的化合物对Nav1.8钠通道具有活性。

表3.Nav1.8IC₅₀活性

实施例43

IonWorks分析.实施本分析以测定本发明化合物对非Na_V1.8通道的活性。使用自动化膜片钳***IonWorks(Molecular Devices Corporation公司)记录钠电流。从组织培养物收获表达Na_V亚型的细胞，并将其以每mL Bath150万-400万个细胞置于悬浮液中。IonWorks仪器以与传统膜片钳分析类似的方式(但以384孔的形式来进行)测量钠电流相应于所施加的电压钳的变化。使用IonWorks，以电压钳模式，通过在添加测试化合物之前及之后将细胞从实验特异性保持电势去极化至约0mV的测试电势，来测定剂量-响应的关系。在测试电势下测量化合物对电流的影响。

实施例44

人肝微粒体分析方案：如下生成肝微粒体稳定性数据。将底物与人类肝微粒体和辅助因子NADPH一起在37℃下温育并于磷酸盐缓冲溶液中振荡30分钟。以类似方式制备零时间点对照，但排除NADPH。最终温育浓度是1μM底物(0.2％DMSO)、0.5mg/mL肝微粒体、2mMNADPH和0.1M磷酸盐。使反应淬灭，并采用添加2体积当量的含有内标物的冰冷的乙腈使蛋白质沉淀。在离心步骤后，将来自经淬灭温育的等份试样进一步用4体积当量的50％甲醇水溶液稀释，然后对其进行LC/MS/MS分析，从而定量母体底物。将微粒体稳定性值计算为相对于零时间点对照的在30分钟后剩余的底物百分比。

表4.下文列出了本发明选择的化合物的人类肝微粒体(HLM)数据。提供的数据代表使用上述实施例44中所述的方案在30分钟后剩余的化合物百分比。具有30分钟温育后报道的未改变的>100％百分比代表在所述分析条件下未代谢的化合物。超过100％的数量归因于分析中分析定量的变异性。缩写“ND”表示无数据。

如本领域技术人员所显而易见的，在不背离本发明的范围内可对本文中所阐述的实施方案进行许多修改和改变。

本文中所阐述的具体实施方案仅作为示例提供。

Claims

1.式I的化合物

或其药学上可接受的盐，

其中在每次出现时独立地：

R¹是H、Cl、CH₃、CF₃或环丙基；

R²是H、F、Cl、CN、CH₃、CF₃或CHF₂；

R³是H、Cl、CN、CF₃、OCF₃或CF₂CF₃；

R⁴是H；

R⁵是H、F、Cl、CH₃、或OCH₃；

R^5′是H；

R⁶是H、F或Cl；

R^6′是H；且

R⁷是F、Cl、OCH₃、OCF₃、OCH₂CH₃、OCH(CH₃)₂或OCHF₂，条件是R¹、R²和R³不同时为氢。

2.权利要求1的化合物或盐，其中R¹是H、CF₃或Cl。

3.权利要求1的化合物或盐，其中R¹是H或CF₃。

4.权利要求1的化合物或盐，其中R²是H、CF₃或Cl。

5.权利要求4的化合物或盐，其中R²是H或CF₃。

6.权利要求1的化合物或盐，其中R³是H、CF₃、Cl或OCF₃。

7.权利要求6的化合物或盐，其中R³是H、CF₃或Cl。

8.权利要求1的化合物或盐，其中R⁵是H。

9.权利要求1的化合物或盐，其中R⁶是H或F。

10.权利要求1-9任一项的化合物或盐，其中R⁷是F、Cl、OCH₃或OCF₃。

11.权利要求10的化合物或盐，其中R⁷是F或OCH₃。

12.权利要求1的化合物或盐，其中该化合物具有式I-D：

其中在每次出现时独立地：

R²是F、Cl、CN、CH₃、CF₃或CHF₂；

R⁵是F、Cl、CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃或OCHF₂；且

R⁷是F、Cl、OCH₃、OCF₃、OCH₂CH₃、OCH(CH₃)₂或OCHF₂。

13.权利要求12的化合物或盐，其中R²是Cl或CF₃。

14.权利要求12的化合物或盐，其中R⁵是F、Cl、CH₃或OCH₃。

15.权利要求12-14任一项的化合物或盐，其中R⁷是F、Cl、OCH₃或OCF₃。

16.权利要求1的化合物或盐，其中该化合物具有式I-E：

其中在每次出现时独立地：

R³是F、Cl、CN、CF₃、OCF₃或CF₂CF₃；

R⁵是F、Cl、CH₃、OCH₃、OCH₂CH₃、OCH₂CH₂CH₃或OCHF₂；且

R⁷是F、Cl、OCH₃、OCF₃、OCH₂CH₃、OCH(CH₃)₂或OCHF₂。

17.权利要求16的化合物或盐，其中R³是Cl、CF₃或OCF₃。

18.权利要求16的化合物或盐，其中R⁵是F、Cl、CH₃或OCH₃。

19.权利要求16-18任一项的化合物或盐，其中R⁷是F、Cl、OCH₃或OCF₃。

20.选自下列的化合物：

21.选自下列的化合物：

22.药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1-20和21任一项的化合物或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

23.权利要求1-20和21任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求22的药物组合物在制备用于抑制受试者的电压门控型钠通道的药物中的用途。

24.权利要求23的用途，其中该电压门控型钠通道是Nav1.8。

25.权利要求1-20和21任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求22的药物组合物在制备用于治疗受试者的以下病症或者减轻其严重性的药物中的用途：慢性疼痛、肠痛、神经性疼痛、肌肉骨骼痛、急性疼痛、炎性疼痛、癌症疼痛、原发性疼痛、手术后疼痛、内脏疼痛、多发性硬化症、夏-马-图三氏综合征、失禁或心律失常。

26.权利要求25的用途，其中所述药物用于治疗受试者的肠痛或减轻其严重性，其中肠痛包括炎性肠病疼痛、克罗恩病疼痛或间质性膀胱炎疼痛。

27.权利要求25的用途，其中所述药物用于治疗受试者的神经性疼痛或减轻其严重性，其中神经性疼痛包括疱疹后神经痛、糖尿病性神经痛、痛性HIV相关性感觉神经病、三叉神经痛、口灼伤综合征、截肢术后疼痛、幻痛、痛性神经瘤；创伤性神经瘤；Morton神经瘤；神经挤压损伤、椎管狭窄、腕管综合征、神经根痛、坐骨神经痛；神经撕脱伤、臂丛撕脱伤；复杂性区域疼痛综合征、药物疗法引起的神经痛、癌症化学疗法引起的神经痛、抗逆转录病毒疗法引起的神经痛；脊髓损伤后疼痛、原发性细纤维神经病、原发性感觉神经病或三叉自主神经性头痛。

28.权利要求25的用途，其中所述药物用于治疗受试者的肌肉骨骼痛或减轻其严重性，其中肌肉骨骼痛包括骨关节炎疼痛、背痛、冷痛、烧伤疼痛或牙痛。

29.权利要求25的用途，其中所述药物用于治疗受试者的炎性疼痛或减轻其严重性，其中炎性疼痛包括类风湿性关节炎疼痛或外阴痛。

30.权利要求25的用途，其中所述药物用于治疗受试者的原发性疼痛或减轻其严重性，其中原发性疼痛包括纤维肌痛。

31.权利要求28的用途，其中所述肌肉骨骼痛包括骨关节炎疼痛。

32.权利要求27的用途，其中所述神经性疼痛是原发性细纤维神经病。

33.权利要求27的用途，其中所述神经性疼痛是疱疹后神经痛。

34.权利要求25的用途，其中所述药物用于治疗受试者急性疼痛或者减轻其严重性。

35.权利要求34的用途，其中所述急性疼痛包括急性手术后疼痛。

36.权利要求25的用途，其中所述药物用于治疗受试者的手术后疼痛或减轻其严重性。

37.权利要求25的用途，其中所述药物用于治疗受试者的内脏疼痛或减轻其严重性。

38.权利要求1-20和21任一项的化合物或其药学上可接受的盐、或权利要求22的药物组合物在制备用于治疗受试者的疼痛或者是减轻其严重性的药物中的用途。

39.权利要求23-38任一项的用途，其中在采用该化合物、盐或药物组合物治疗的同时、之前或之后采用一种或多种其它治疗剂治疗该受试者。