JP2016525122A - ナトリウムチャネルの調節剤としてのスルホンアミド - Google Patents

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Abstract

本発明は、ナトリウムチャネルの阻害剤として有用な式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、および疼痛を含めた様々な障害の処置において組成物を使用する方法を提供する。これらの化合物ならびに薬学的に許容される塩および組成物は、これらに限定されないが、慢性疼痛、腸の疼痛、神経因性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん疼痛、特発性疼痛、多発性硬化症、シャルコーマリートゥース症候群、失禁または心不整脈を含めた種々の疾患、障害、または状態の重症度を処置または軽減するのに有用である。

Description

本発明は、ナトリウムチャネルの阻害剤として有用な化合物に関する。本発明はまた、本発明の化合物を含む薬学的に許容される組成物、および疼痛を含めた様々な障害の処置におけるこの組成物を使用する方法を提供する。
疼痛は、健康な動物が組織の損傷を回避し、傷害された組織へのさらなる損傷を予防することを可能とする保護的機序である。それにも関わらず、疼痛がその効用を超えて持続し、または患者が疼痛を阻害することから利益を得る多くの状態が存在する。神経因性疼痛は、感覚神経への傷害によってもたらされる慢性疼痛の一形態である（Ｄｉｅｌｅｍａｎ， Ｊ．Ｐ．ら、Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｒａｔｅｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ、Ｐａｉｎ、２００８年、１３７巻（３号）：６８１〜８頁）。神経因性疼痛は、神経への全身性代謝性損傷によってもたらされる疼痛、および個別的な神経傷害によってもたらされる疼痛の２つのカテゴリーに分けることができる。代謝性ニューロパシーは、ヘルペス後ニューロパシー、糖尿病性ニューロパシー、および薬物によって誘発されるニューロパシーを含む。個別的な神経傷害の適応症は、切断後疼痛、手術後神経傷害痛、および神経絞扼傷害、例えば、神経因性背痛を含む。
電位作動型ナトリウムチャネル（ＮａＶ）は、疼痛シグナル伝達において決定的な役割を果たしている。ＮａＶは、多くの興奮細胞タイプ（例えば、ニューロン、骨格筋細胞、心筋細胞）の活動電位の急速な上昇行程の主要なメディエーターであるため、電気的シグナル伝達の重要な生物学的メディエーターである。正常な生理機能におけるこれらのチャネルの役割についての証拠、ナトリウムチャネル遺伝子における変異から生じる病理学的状態、動物モデルにおける臨床前研究、および公知のナトリウムチャネル調節剤の臨床薬理学は全て、痛覚におけるＮａＶの中心的役割を指し示している（Ｒｕｓｈ， Ａ．Ｍ．およびＴ．Ｒ． Ｃｕｍｍｉｎｓ、Ｐａｉｎｆｕｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ： Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ａ Ｓｍａｌｌ−Ｍｏｌｅｃｕｌｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈａｔ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｔａｒｇｅｔｓ ＮａＶ１．８ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｈａｎｎｅｌｓ、Ｍｏｌ Ｉｎｔｅｒｖ、２００７年、７巻（４号）：１９２〜５頁）；Ｅｎｇｌａｎｄ， Ｓ．、Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ： ｔｈｅ ｓｅａｒｃｈ ｆｏｒ ｓｕｂｔｙｐｅ−ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ａｎａｌｇｅｓｉｃｓ、Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ、１７巻（１２号）、１８４９〜６４頁（２００８年）；Ｋｒａｆｔｅ， Ｄ． Ｓ．およびＢａｎｎｏｎ， Ａ． Ｗ．、Ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ａｎｄ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｏｎ： ｒｅｃｅｎｔ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ａｎｄ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｏｐｐｏｒｔｕｎｉｔｉｅｓ、Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、８巻（１号）、５０〜５６頁（２００８年））。ＮａＶは、多くの興奮細胞タイプ（例えば、ニューロン、骨格筋細胞、心筋細胞）の活動電位の急速な上昇行程の主要なメディエーターであり、したがってこれらの細胞におけるシグナル伝達の開始のために決定的である（Ｈｉｌｌｅ， Ｂｅｒｔｉｌ、Ｉｏｎ Ｃｈａｎｎｅｌｓ ｏｆ Ｅｘｃｉｔａｂｌｅ Ｍｅｍｂｒａｎｅｓ、第３版（Ｓｉｎａｕｅｒ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｓ， Ｉｎｃ．、Ｓｕｎｄｅｒｌａｎｄ、ＭＡ、２００１年））。ＮａＶがニューロンシグナルの開始および伝播において果たす役割によって、ＮａＶ電流を低減させるアンタゴニストは、神経シグナル伝達を防止または低減させることができ、ＮａＶチャネルは、過剰興奮性が観察される状態において疼痛を低減させる有望な標的であると長く考えられてきた（Ｃｈａｈｉｎｅ， Ｍ．、Ｃｈａｔｅｌｉｅｒ， Ａ．、Ｂａｂｉｃｈ， Ｏ．およびＫｒｕｐｐ， Ｊ． Ｊ．、Ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｏｒｄｅｒｓ、ＣＮＳ Ｎｅｕｒｏｌ Ｄｉｓｏｒｄ Ｄｒｕｇ Ｔａｒｇｅｔｓ、７巻（２号）、１４４〜５８頁（２００８年））。いくつかの臨床的に有用な鎮痛剤が、ＮａＶチャネルの阻害剤として同定されてきた。局所麻酔薬、例えば、リドカインは、ＮａＶチャネルを阻害することによって疼痛を遮断し、疼痛を低減させることにおいて有効であることが証明されてきた他の化合物、例えば、カルバマゼピン、ラモトリギン、および三環系抗うつ剤はまた、ナトリウムチャネル阻害によって作用することが示唆されてきた（Ｓｏｄｅｒｐａｌｍ， Ｂ．、Ａｎｔｉｃｏｎｖｕｌｓａｎｔｓ： ａｓｐｅｃｔｓ ｏｆ ｔｈｅｉｒ ｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｏｆ ａｃｔｉｏｎ、Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ、６巻、補遺Ａ、３〜９頁（２００２年）；Ｗａｎｇ， Ｇ． Ｋ．、Ｍｉｔｃｈｅｌｌ， Ｊ．およびＷａｎｇ， Ｓ． Ｙ．、Ｂｌｏｃｋ ｏｆ ｐｅｒｓｉｓｔｅｎｔ ｌａｔｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔｓ ｂｙ ａｎｔｉｄｅｐｒｅｓｓａｎｔ ｓｅｒｔｒａｌｉｎｅ ａｎｄ ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ、Ｊ Ｍｅｍｂｒ Ｂｉｏｌ、２２２巻（２号）、７９〜９０頁（２００８年））。
ＮａＶは、電位作動型イオンチャネルスーパーファミリーのサブファミリーを形成し、Ｎａｖ１．１〜Ｎａｖ１．９と称される９つのアイソフォームを含む。９つのアイソフォームの組織局在性は非常に異なっている。Ｎａｖ１．４は、骨格筋の主要なナトリウムチャネルであり、Ｎａｖ１．５は、心筋細胞の主要なナトリウムチャネルである。ＮａＶ１．７、１．８および１．９は、末梢神経系に主に局在化しており、一方、ＮａＶ１．１、１．２、１．３、および１．６は、中枢および末梢神経系の両方において見出されるニューロンのチャネルである。９つのアイソフォームの機能的挙動は同様であるが、これらの電圧依存性および速度論的挙動の細部において別個である（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ， Ｗ． Ａ．、Ｇｏｌｄｉｎ， Ａ． Ｌ．およびＷａｘｍａｎ， Ｓ． Ｇ．、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｕｎｉｏｎ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ． ＸＬＶＩＩ． Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ａｎｄ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓ ｏｆ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｒｅｖ、５７巻（４号）、３９７頁（２００５年））。
ＮａＶ１．８チャネルは、これらの発見の直後に、鎮痛のための有望な標的であると同定された（Ａｋｏｐｉａｎ， Ａ．Ｎ．、Ｌ． ＳｉｖｉｌｏｔｔｉおよびＪ．Ｎ． Ｗｏｏｄ、Ａ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｅｘｐｒｅｓｓｅｄ ｂｙ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ、Ｎａｔｕｒｅ、１９９６年、３７９巻（６５６２号）：２５７〜６２頁）。それ以来、ＮａＶ１．８は、小ＤＲＧニューロンにおける活動電位発火を維持するナトリウム電流の最重要の担体であることが示されてきた（Ｂｌａｉｒ， Ｎ．Ｔ．およびＢ．Ｐ． Ｂｅａｎ、Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ （ＴＴＸ）−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ， ＴＴＸ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ， ａｎｄ Ｃａ２＋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００２年、２２巻（２３号）：１０２７７〜９０頁）。ＮａＶ１．８は、損傷されたニューロン、例えば、神経因性疼痛を促進するものにおける自発的発火に不可欠である（Ｒｏｚａ， Ｃ．ら、Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄａｍａｇｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｘｏｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ、Ｊ． Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００３年、５５０巻（Ｐｔ ３）：９２１〜６頁；Ｊａｒｖｉｓ， Ｍ．Ｆ．ら、Ａ−８０３４６７， ａ ｐｏｔｅｎｔ ａｎｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ＮａＶ１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ， ａｔｔｅｎｕａｔｅｓ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ａｎｄ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｐａｉｎ ｉｎ ｔｈｅ ｒａｔ、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ． Ｕ Ｓ Ａ、２００７年、１０４巻（２０号）：８５２０〜５頁；Ｊｏｓｈｉ， Ｓ．Ｋ．ら、Ｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔ ｏｆ ｔｈｅ ＴＴＸ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ Ｎａｖ１．８ ｉｎ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ，ｂｕｔ ｎｏｔ ｐｏｓｔ−ｏｐｅｒａｔｉｖｅ， ｐａｉｎ ｓｔａｔｅｓ、Ｐａｉｎ、２００６年、１２３巻（１〜２号）：７５〜８２頁；Ｌａｉ， Ｊ．ら、Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｂｙ ｄｅｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ， ＮａＶ１．８、Ｐａｉｎ、２００２年、９５巻（１〜２号）：１４３〜５２頁；Ｄｏｎｇ， Ｘ．Ｗ．ら、Ｓｍａｌｌ ｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇ ＲＮＡ−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｋｎｏｃｋｄｏｗｎ ｏｆ Ｎａ（Ｖ）１．８ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｒｅｖｅｒｓｅｓ ｍｅｃｈａｎｉｃａｌ ａｌｌｏｄｙｎｉａ ｉｎ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｒａｔｓ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ、２００７年、１４６巻（２号）：８１２〜２１頁；Ｈｕａｎｇ， Ｈ．Ｌ．ら、Ｐｒｏｔｅｏｍｉｃ ｐｒｏｆｉｌｉｎｇ ｏｆ ｎｅｕｒｏｍａｓ ｒｅｖｅａｌｓ ａｌｔｅｒａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｐｒｏｔｅｉｎ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｌｏｃａｌ ｐｒｏｔｅｉｎ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｉｎ ｈｙｐｅｒ−ｅｘｃｉｔａｂｌｅ ｎｅｒｖｅｓ、Ｍｏｌ Ｐａｉｎ、２００８年、４巻：３３頁；Ｂｌａｃｋ， Ｊ．Ａ．ら、Ｍｕｌｔｉｐｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｉｓｏｆｏｒｍｓ ａｎｄ ｍｉｔｏｇｅｎ−ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅｓ ａｒｅ ｐｒｅｓｅｎｔ ｉｎ ｐａｉｎｆｕｌ ｈｕｍａｎ ｎｅｕｒｏｍａｓ、Ａｎｎ Ｎｅｕｒｏｌ、２００８年、６４巻（６号）：６４４〜５３頁；Ｃｏｗａｒｄ， Ｋ．ら、Ｉｍｍｕｎｏｌｏｃａｌｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ＳＮＳ／ＰＮ３ ａｎｄ ＮａＮ／ＳＮＳ２ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐａｉｎ ｓｔａｔｅｓ、Ｐａｉｎ、２０００年、８５巻（１〜２号）：４１〜５０頁；Ｙｉａｎｇｏｕ， Ｙ．ら、ＳＮＳ／ＰＮ３ ａｎｄ ＳＮＳ２／ＮａＮ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ−ｌｉｋｅ ｉｍｍｕｎｏｒｅａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｈｕｍａｎ ａｄｕｌｔ ａｎｄ ｎｅｏｎａｔｅ ｉｎｊｕｒｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｒｖｅｓ、ＦＥＢＳ Ｌｅｔｔ、２０００年、４６７巻（２〜３号）：２４９〜５２頁；Ｒｕａｎｇｓｒｉ， Ｓ．ら、Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｏｆ ａｘｏｎａｌ ｖｏｌｔａｇｅ−ｇａｔｅｄ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ １．８ （ＮａＶ１．８） ｍＲＮＡ ａｃｃｕｍｕｌａｔｉｏｎ ｔｏ ｓｃｉａｔｉｃ ｎｅｒｖｅ ｉｎｊｕｒｙ−ｉｎｄｕｃｅｄ ｐａｉｎｆｕｌ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔｓ、Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．、２８６巻（４６号）：３９８３６〜４７頁）。ＮａＶ１．８が発現している小ＤＲＧニューロンは、疼痛シグナル伝達のために決定的な侵害受容器を含む。ＮａＶ１．８は、後根神経節の小ニューロンにおいて大振幅活動電位を媒介する主要なチャネルである（Ｂｌａｉｒ， Ｎ．Ｔ．およびＢ．Ｐ． Ｂｅａｎ、Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ （ＴＴＸ）−ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ， ＴＴＸ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｕｒｒｅｎｔ， ａｎｄ Ｃａ２＋ ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ｔｈｅ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｓ ｏｆ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｎｅｕｒｏｎｓ、Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．、２００２年、２２巻（２３号）：１０２７７〜９０頁）。ＮａＶ１．８は、侵害受容器における急速な反復活動電位、および損傷されたニューロンの自発的活性のために必要である。（Ｃｈｏｉ， Ｊ．Ｓ．およびＳ．Ｇ． Ｗａｘｍａｎ、Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ＮａＶ１．７ ａｎｄ ＮａＶ１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ： ａ ｃｏｍｐｕｔｅｒ ｓｉｍｕｌａｔｉｏｎ ｓｔｕｄｙ、Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．、１０６巻（６号）：３１７３〜８４頁；Ｒｅｎｇａｎａｔｈａｎ， Ｍ．、Ｔ．Ｒ． ＣｕｍｍｉｎｓおよびＳ．Ｇ． Ｗａｘｍａｎ、Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ Ｎａ（Ｖ）１．８ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ｔｏ ａｃｔｉｏｎ ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｅｌｅｃｔｒｏｇｅｎｅｓｉｓ ｉｎ ＤＲＧ ｎｅｕｒｏｎｓ、Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．、２００１年、８６巻（２号）：６２９〜４０頁；Ｒｏｚａ， Ｃ．ら、Ｔｈｅ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｎａ＋ ｃｈａｎｎｅｌ ＮａＶ１．８ ｉｓ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｆｏｒ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｓｐｏｎｔａｎｅｏｕｓ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｄａｍａｇｅｄ ｓｅｎｓｏｒｙ ａｘｏｎｓ ｏｆ ｍｉｃｅ、Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．、２００３年、５５０巻（Ｐｔ ３）：９２１〜６頁）。脱分極または損傷されたＤＲＧニューロンにおいて、ＮａＶ１．８は、過剰興奮性を主要に促進するものであるように思われる（Ｒｕｓｈ， Ａ．Ｍ．ら、Ａ ｓｉｎｇｌｅ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｐｒｏｄｕｃｅｓ ｈｙｐｅｒ− ｏｒ ｈｙｐｏｅｘｃｉｔａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ ｔｙｐｅｓ ｏｆ ｎｅｕｒｏｎｓ、Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ、２００６年、１０３巻（２１号）：８２４５〜５０頁）。いくつかの動物疼痛モデルにおいて、ＮａＶ１．８ｍＲＮＡの発現レベルは、ＤＲＧにおいて増加することが示されてきた（Ｓｕｎ， Ｗ．ら、Ｒｅｄｕｃｅｄ ｃｏｎｄｕｃｔｉｏｎ ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｔｈｅ ｍａｉｎ ａｘｏｎ ｏｆ ｐｏｌｙｍｏｄａｌ ｎｏｃｉｃｅｐｔｉｖｅ Ｃ−ｆｉｂｒｅｓ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅｓ ｔｏ ｐａｉｎｆｕｌ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｙ ｉｎ ｒａｔｓ、Ｂｒａｉｎ．、１３５巻（Ｐｔ ２）：３５９〜７５頁；Ｓｔｒｉｃｋｌａｎｄ， Ｉ．Ｔ．ら、Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ＮａＶ１．７， ＮａＶ１．８ ａｎｄ ＮａＶ１．９ ｉｎ ａ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ ｉｎｎｅｒｖａｔｉｎｇ ｔｈｅ ｒａｔ ｋｎｅｅ ｊｏｉｎｔ ｉｎ ａ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ ｊｏｉｎｔ ｐａｉｎ、Ｅｕｒ Ｊ Ｐａｉｎ、２００８年、１２巻（５号）：５６４〜７２頁；Ｑｉｕ， Ｆ．ら、Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｅｔｒｏｄｏｔｏｘｉｎ−ｒｅｓｉｓｔａｎｔ ｓｏｄｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌｓ ＮａＶ１．８ ａｎｄ ＮａＶ１．９ ｗｉｔｈｉｎ ｄｏｒｓａｌ ｒｏｏｔ ｇａｎｇｌｉａ ｉｎ ａ ｒａｔ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｂｏｎｅ ｃａｎｃｅｒ ｐａｉｎ、Ｎｅｕｒｏｓｃｉ． Ｌｅｔｔ．、５１２巻（２号）：６１〜６頁）。
Ｄｉｅｌｅｍａｎ， Ｊ．Ｐ．ら、Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｒａｔｅｓ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ｎｅｕｒｏｐａｔｈｉｃ ｐａｉｎ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ ｇｅｎｅｒａｌ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ、Ｐａｉｎ、２００８年、１３７巻（３号）：６８１〜８頁
公知のＮａＶ阻害剤の主要な欠点はそれらの乏しい治療濃度域であり、それはアイソフォーム選択性のこれらの欠乏の結果である可能性がある。ＮａＶ１．８は疼痛を感知するニューロンに主に限定されているため、選択的ＮａＶ１．８遮断薬は、非選択的ＮａＶ遮断薬に共通している有害事象を誘発する可能性は低い。したがって、さらなるＮａＶチャネルアンタゴニスト、好ましくは増加した代謝安定性およびより少ない副作用を伴うよりＮａｖ１．８選択性およびより強力であるものを開発することが依然として必要とされている。
本発明の化合物、ならびにその薬学的に許容される塩および組成物は、電位作動型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用であることが今や見出された。
これらの化合物は、一般式Ｉを有し、
Figure 2016525122
 または薬学的に許容されるその塩である。
これらの化合物ならびに薬学的に許容される塩および組成物は、これらに限定されないが、慢性疼痛、腸の疼痛、神経因性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん疼痛、特発性疼痛、多発性硬化症、シャルコーマリートゥース症候群、失禁または心不整脈を含めた種々の疾患、障害、または状態の重症度を処置または軽減するのに有用である。
一態様において、本発明は、式Ｉの化合物
Figure 2016525122
 または薬学的に許容されるその塩
（式中、出現する毎に独立に、
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３またはシクロプロピルであり、
Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨＦ２であり、
Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ４は、Ｈであり、
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ５’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ６は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ６’は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＯＣＨＦ２であり、
ただし、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同時に水素ではなく、
Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、およびＲ７は、同時に水素ではない）
を提供する。
本発明の目的のために、化学元素は、元素周期表、ＣＡＳバージョン、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版によって同定される。さらに、有機化学の一般的原理は、その全内容が参照により本明細書に組み込まれている「Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ、Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ、Ｓａｕｓａｌｉｔｏ：１９９９年、および「Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、第５版、編：Ｓｍｉｔｈ， Ｍ．Ｂ．およびＭａｒｃｈ， Ｊ．、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ：２００１年に記載されている。
本明細書に記載のように、本発明の化合物は、例えば、上記で一般に例示されているように、または本発明の特定のクラス、サブクラス、および種によって例証されているように、１個または複数の置換基で任意選択で置換することができる。本明細書に記載のように、式Ｉにおける変数は、特定の基、例えば、アルキルおよびシクロアルキルを包含する。当業者が認識するように、本発明によって想定される置換基の組合せは、安定的または化学的に可能な化合物の形成をもたらすこれらの組合せである。用語「安定的」は、本明細書において使用する場合、本明細書において開示されている目的の１つまたは複数のための、これらの生成、検出、ならびに好ましくはこれらの回収、精製、および使用を可能とする条件に供したとき、実質的に変化しない化合物を指す。一部の実施形態において、安定的な化合物または化学的に可能な化合物は、４０℃またはそれ未満の温度で保持したとき、湿気または他の化学反応条件の非存在下で少なくとも１週間実質的に変化しないものである。
語句「任意選択で置換された」は、語句「置換、または非置換」と互換的に使用し得る。一般に、用語「置換された」は、用語「任意選択で」が先行しても、または先行しなくても、所与の構造における特定の置換基のラジカルによる水素ラジカルの置換えを指す。特定の置換基は、定義において上記で、ならびに化合物の説明およびその実施例において下記で記載されている。他に示さない限り、任意選択で置換されている基は、基のそれぞれの置換可能な位置において置換基を有することができ、任意の所与の構造における複数の位置が特定の基から選択される複数の置換基で置換することができるとき、置換基は、全ての位置において同じまたは異なることができる。環置換基、例えば、ヘテロシクロアルキルは、別の環、例えば、シクロアルキルに結合して、スピロ二環式環系を形成することができ、例えば、両方の環は、１個の共通の原子を共有する。当業者が認識するように、本発明によって想定される置換基の組合せは、安定的または化学的に可能な化合物の形成をもたらすこれらの組合せである。
語句「まで」は、本明細書において使用する場合、０、またはこの語句に続く数と等しいまたはそれ未満である任意の整数を指す。例えば、「４まで」とは、０、１、２、３、および４のいずれかの１つを意味する。
用語「脂肪族」、「脂肪族基」または「アルキル」は、本明細書において使用する場合、完全に飽和しており、または１つもしくは複数の不飽和の単位を含有する、直鎖（すなわち、枝分かれしていない）または分岐状の置換または非置換炭化水素鎖を意味する。他に特定しない限り、脂肪族基は、１〜２０個の脂肪族炭素原子を含有する。一部の実施形態において、脂肪族基は、１〜１０個の脂肪族炭素原子を含有する。他の実施形態において、脂肪族基は、１〜８個の脂肪族炭素原子を含有する。また他の実施形態において、脂肪族基は、１〜６個の脂肪族炭素原子を含有し、また他の実施形態において、脂肪族基は、１〜４個の脂肪族炭素原子を含有する。適切な脂肪族基には、これらに限定されないが、直鎖状または分岐状の置換または非置換のアルキル、アルケニル、アルキニル基が含まれる。
用語「脂環式」または「シクロアルキル」とは、完全に飽和しており、または１つもしくは複数の不飽和の単位を含有するが、芳香族ではなく、かつ分子の残りの部分への単一の付着点を有する、単環式炭化水素環、または多環式炭化水素環系を意味する。
用語「多環式環系」は、本明細書において使用する場合、少なくとも２つの環を形成する二環式および三環式の４〜１２員の構造を含み、２つの環は、縮合、架橋、またはスピロ環系を含めて、共通の少なくとも１個の原子（例えば、共通の２個の原子）を有する。
用語「ハロゲン」または「ハロ」は、本明細書において使用する場合、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩを意味する。
他に特定しない限り、用語「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、「ヘテロシクロアルキル」または「複素環式」は、本明細書において使用する場合、１つまたは複数の環員における１個または複数の環原子が独立に選択されたヘテロ原子である、非芳香族、単環式、二環式、または三環式環系を意味する。複素環式環は、飽和していてよく、または１つもしくは複数の不飽和結合を含有することができる。一部の実施形態において、「複素環」、「ヘテロシクリル」、「ヘテロ脂環式」、「ヘテロシクロアルキル」または「複素環式」基は、３〜１４環員を有し、ここでは１つまたは複数の環員は、酸素、硫黄、窒素、またはリンから独立に選択されるヘテロ原子であり、環系における各環は、３〜７環員を含有する。
用語「ヘテロ原子」とは、酸素、硫黄、窒素、リン、またはケイ素（窒素、硫黄、リン、またはケイ素の任意の酸化形態；任意の塩基性窒素の四級化された形態、あるいは；複素環式環の置換可能な窒素、例えば、Ｎ（３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロリルにおけるような）、ＮＨ（ピロリジニルにおけるような）またはＮＲ＋（Ｎ−置換ピロリジニルにおけるような）を含めた）を意味する。
用語「不飽和」は、本明細書において使用する場合、部分が１つまたは複数の不飽和の単位を有するが、芳香族ではないことを意味する。
用語「アルコキシ」または「チオアルキル」は、本明細書において使用する場合、酸素（「アルコキシ」）または硫黄（「チオアルキル」）原子を介して炭素主鎖に付着している従前に定義したようなアルキル基を指す。
用語「アリール」とは、単独で、または「アラルキル」、「アラルコキシ」もしくは「アリールオキシアルキル」におけるようにより大きな部分の部分として使用され、全部で５〜１４個の環炭素原子を有する単環式、二環式、および三環式環系を指し、系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、系における各環は、３〜７個の環炭素原子を含有する。用語「アリール」は、用語「アリール環」と互換的に使用し得る。
用語「ヘテロアリール」とは、単独で、または「ヘテロアラルキル」もしくは「ヘテロアリールアルコキシ」におけるようにより大きな部分の部分として使用され、全部で５〜１４環員を有する単環式、二環式、および三環式環系を指し、系における少なくとも１つの環は、芳香族であり、系における少なくとも１つの環は、１個または複数のヘテロ原子を含有し、系における各環は、３〜７環員を含有する。用語「ヘテロアリール」は、用語「ヘテロアリール環」または用語「ヘテロ芳香族」と互換的に使用し得る。
特に明記しない限り、本明細書において示す構造はまた、構造の全ての異性体（例えば、鏡像異性、ジアストレオマー、および幾何（または配座））形態；例えば、各不斉中心についてのＲおよびＳ配置、（Ｚ）および（Ｅ）二重結合異性体、ならびに（Ｚ）および（Ｅ）配座異性体を含むことを意味する。したがって、本化合物の単一の立体化学的異性体、ならびに鏡像異性、ジアストレオマー、および幾何（または配座）混合物は、本発明の範囲内である。特に明記しない限り、本発明の化合物の全ての互変異性形態は、本発明の範囲内である。このように、本発明の範囲内に含まれるのは、式Ｉの化合物の互変異性体である。構造はまた、適切な場合には式Ｉの化合物または塩の双性イオン性形態を含む。
さらに、特に明記しない限り、本明細書において示す構造はまた、１個または複数の同位体的に濃縮された原子または同位体標識された原子の存在下でのみ異なる化合物を含むことを意味する。同位体標識された化合物は、天然に通常見出される原子質量または質量数を有する原子で置き換えられた１個または複数の原子を有し得る。式Ｉの化合物中に存在する同位体の例は、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、これらに限定されないが、２Ｈ、３Ｈ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｏ、１７Ｏ、３５Ｓおよび１８Ｆなどを含む。特定の式Ｉの同位体的標識化合物は、治療剤として有用であることに加えて、薬物および／もしくは基質組織分布アッセイにおいて、分析ツールとして、または他の生物学的アッセイにおけるプローブとしてまた有用である。本発明の一態様において、これらの検出の容易さを考えるとトリチウム標識（例えば、３Ｈ）および炭素−１４（例えば、１４Ｃ）同位体は有用である。本発明の別の態様において、１個または複数の水素原子をより重い同位体、例えば、重水素、（例えば、２Ｈ）で置き換えることによって、特定の治療上の利点を可能とすることができる。
一実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ１は、Ｈである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｃｌである。別の実施形態において、Ｒ１は、ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ１は、ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ１は、シクロプロピルである。別の実施形態において、Ｒ１は、Ｈ、ＣＦ３またはＣｌである。別の実施形態において、Ｒ１は、ＨまたはＣＦ３である。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ２はＨである。別の実施形態において、Ｒ２はＦである。別の実施形態において、Ｒ２はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ２はＣＮである。別の実施形態において、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ２はＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ２はＣＨＦ２である。別の実施形態において、Ｒ２はＨ、ＣＦ３またはＣｌである。別の実施形態において、Ｒ２はＨまたはＣＦ３である。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ３はＨである。別の実施形態において、Ｒ３はＦである。別の実施形態において、Ｒ３はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ３はＣＮである。別の実施形態において、Ｒ３はＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＣＦ２ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＨ、ＣＦ３、ＣｌまたはＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＨ、ＣＦ３またはＣｌである。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ５はＨである。別の実施形態において、Ｒ５はＦである。別の実施形態において、Ｒ５はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ５はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨＦ２である。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ５’はＨである。別の実施形態において、Ｒ５’はＦである。別の実施形態において、Ｒ５’はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ５’はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５’はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５’はＯＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５’はＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５’はＯＣＨＦ２である。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ６はＨである。別の実施形態において、Ｒ６はＦである。別の実施形態において、Ｒ６はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ６はＨまたはＦである。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ６’はＨである。別の実施形態において、Ｒ６’はＦである。別の実施形態において、Ｒ６’はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ６’はＨまたはＦである。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ７はＨである。別の実施形態において、Ｒ７はＦである。別の実施形態において、Ｒ７はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨＦ２である。別の実施形態において、Ｒ７はＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ３またはＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＦまたはＯＣＨ３である。
別の態様において、本発明は、式Ｉ−Ａの化合物：
Figure 2016525122
 または薬学的に許容されるその塩
（式中、出現する毎に独立に、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨＦ２であり、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＯＣＨＦ２である）
を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ａの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ２はＦである。別の実施形態において、Ｒ２はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ２はＣＮである。別の実施形態において、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ２はＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ２はＣＨＦ２である。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ａの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ７はＦである。別の実施形態において、Ｒ７はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨＦ２である。
別の態様において、本発明は、式Ｉ−Ｂの化合物：
Figure 2016525122
 または薬学的に許容されるその塩
（式中、出現する毎に独立に、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＯＣＨＦ２である）
を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｂの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ３はＦである。別の実施形態において、Ｒ３はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ３はＣＮである。別の実施形態において、Ｒ３はＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＣＦ２ＣＦ３である。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｂの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ７はＦである。別の実施形態において、Ｒ７はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨＦ２である。
別の態様において、本発明は、式Ｉ−Ｃの化合物：
Figure 2016525122
 または薬学的に許容されるその塩
（式中、出現する毎に独立に、
Ｒ１は、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３またはシクロプロピルであり、
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＯＣＨＦ２である）
を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｃの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ１はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ１はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ１はＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｃの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ５はＦである。別の実施形態において、Ｒ５はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ５はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨＦ２である。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｃの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ７はＦである。別の実施形態において、Ｒ７はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨＦ２である。
別の態様において、本発明は、式Ｉ−Ｄの化合物：
Figure 2016525122
 または薬学的に許容されるその塩
（式中、出現する毎に独立に、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨＦ２であり、
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＯＣＨＦ２である）
を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｄの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ２はＦである。別の実施形態において、Ｒ２はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ２はＣＮである。別の実施形態において、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ２はＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ２はＣＨＦ２である。別の実施形態において、Ｒ２はＣｌまたはＣＦ３である。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｄの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ５はＦである。別の実施形態において、Ｒ５はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ５はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨＦ２である。別の実施形態において、Ｒ５はＦ、Ｃｌ、ＣＨ３またはＯＣＨ３である。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｄの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ７はＦである。別の実施形態において、Ｒ７はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨＦ２である。別の実施形態において、Ｒ７はＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ３またはＯＣＦ３である。
別の態様において、本発明は、式Ｉ−Ｅの化合物：
Figure 2016525122
 または薬学的に許容されるその塩
（式中、出現する毎に独立に、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＯＣＨＦ２である）
を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｅの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ３はＦである。別の実施形態において、Ｒ３はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ３はＣＮである。別の実施形態において、Ｒ３はＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＣＦ２ＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＣｌ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｅの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ５はＦである。別の実施形態において、Ｒ５はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ５はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨＦ２である。別の実施形態において、Ｒ５はＦ、Ｃｌ、ＣＨ３またはＯＣＨ３である。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｅの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ７はＦである。別の実施形態において、Ｒ７はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨＦ２である。別の実施形態において、Ｒ７はＦ、Ｃｌ、ＯＣＨ３またはＯＣＦ３である。
別の態様において、本発明は、式Ｉ−Ｆの化合物：
Figure 2016525122
 または薬学的に許容されるその塩
（式中、出現する毎に独立に、
Ｒ１は、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３またはシクロプロピルであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＯＣＨＦ２である）
を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｆの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ１はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ１はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ１はＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｆの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ３はＦである。別の実施形態において、Ｒ３はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ３はＣＮである。別の実施形態において、Ｒ３はＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＣＦ２ＣＦ３である。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｆの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ７はＦである。別の実施形態において、Ｒ７はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨＦ２である。
別の態様において、本発明は、式Ｉ−Ｇの化合物：
Figure 2016525122
 または薬学的に許容されるその塩
（式中、出現する毎に独立に、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨＦ２であり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＯＣＨＦ２である）
を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｇの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ２はＦである。別の実施形態において、Ｒ２はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ２はＣＮである。別の実施形態において、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ２はＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ２はＣＨＦ２である。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｇの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ３はＦである。別の実施形態において、Ｒ３はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ３はＣＮである。別の実施形態において、Ｒ３はＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＣＦ２ＣＦ３である。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｇの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ７はＦである。別の実施形態において、Ｒ７はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨＦ２である。
別の態様において、本発明は、式Ｉ−Ｈの化合物：
Figure 2016525122
 または薬学的に許容されるその塩
（式中、出現する毎に独立に、
Ｒ１は、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３またはシクロプロピルであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＯＣＨＦ２である）
を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｈの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ１はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ１はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ１はＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｈの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ３はＦである。別の実施形態において、Ｒ３はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ３はＣＮである。別の実施形態において、Ｒ３はＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＣＦ２ＣＦ３である。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｈの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ５はＦである。別の実施形態において、Ｒ５はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ５はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨＦ２である。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｈの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ７はＦである。別の実施形態において、Ｒ７はＦである。別の実施形態において、Ｒ７はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨＦ２である。
別の態様において、本発明は、式Ｉ−Ｊの化合物：
Figure 2016525122
 または薬学的に許容されるその塩
（式中、出現する毎に独立に、
Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨＦ２であり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＯＣＨＦ２である）
を提供する。
一実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｊの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ２はＦである。別の実施形態において、Ｒ２はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ２はＣＮである。別の実施形態において、Ｒ２はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ２はＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ２はＣＨＦ２である。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｊの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ３はＦである。別の実施形態において、Ｒ３はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ３はＣＮである。別の実施形態において、Ｒ３はＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＣＦ２ＣＦ３である。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｊの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ５はＦである。別の実施形態において、Ｒ５はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ５はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨＦ２である。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｊの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ７はＦである。別の実施形態において、Ｒ７はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨＦ２である。
別の態様において、本発明は、式Ｉ−Ｋの化合物：
Figure 2016525122
 または薬学的に許容されるその塩
（式中、出現する毎に独立に、
Ｒ１は、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３またはシクロプロピルであり、
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨＦ２である）
を提供する。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｋの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ１はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ１はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ１はＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｋの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ５はＦである。別の実施形態において、Ｒ５はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ５はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨＦ２である。
別の態様において、本発明は、式Ｉ−Ｌの化合物：
Figure 2016525122
 または薬学的に許容されるその塩
（式中、出現する毎に独立に、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ６は、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＯＣＨＦ２である）
を提供する。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｌの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ３はＦである。別の実施形態において、Ｒ３はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ３はＣＮである。別の実施形態において、Ｒ３はＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＣＦ２ＣＦ３である。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｌの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ６はＦである。別の実施形態において、Ｒ６はＣｌである。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｌの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ７はＦである。別の実施形態において、Ｒ７はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨＦ２である。
別の態様において、本発明は、式Ｉ−Ｍの化合物：
Figure 2016525122
 または薬学的に許容されるその塩
（式中、出現する毎に独立に、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨＦ２である）
を提供する。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｍの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ３はＦである。別の実施形態において、Ｒ３はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ３はＣＮである。別の実施形態において、Ｒ３はＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＣＦ２ＣＦ３である。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｍの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ５はＦである。別の実施形態において、Ｒ５はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ５はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨＦ２である。
別の態様において、本発明は、式Ｉ−Ｎの化合物：
Figure 2016525122
 または薬学的に許容されるその塩
（式中、出現する毎に独立に、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨＦ２であり、
Ｒ６は、ＦまたはＣｌである）
を提供する。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｎの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ３はＦである。別の実施形態において、Ｒ３はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ３はＣＮである。別の実施形態において、Ｒ３はＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＣＦ２ＣＦ３である。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｎの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ５はＦである。別の実施形態において、Ｒ５はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ５はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ５はＯＣＨＦ２である。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｎの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ６はＦである。別の実施形態において、Ｒ６はＣｌである。
別の態様において、本発明は、式Ｉ−Ｏの化合物：
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 または薬学的に許容されるその塩
（式中、出現する毎に独立に、
Ｒ１は、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３またはシクロプロピルであり、
Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、
Ｒ６は、ＦまたはＣｌであり、
Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＯＣＨＦ２である）
を提供する。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｏの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ１はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ１はＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ１はＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ１はシクロプロピルである。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｏの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ３はＦである。別の実施形態において、Ｒ３はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ３はＣＮである。別の実施形態において、Ｒ３はＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ３はＣＦ２ＣＦ３である。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｏの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ６はＦである。別の実施形態において、Ｒ６はＣｌである。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉ−Ｏの化合物および添付の定義を特徴とし、Ｒ７はＦである。別の実施形態において、Ｒ７はＣｌである。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＦ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ２ＣＨ３である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨ（ＣＨ３）２である。別の実施形態において、Ｒ７はＯＣＨＦ２である。
別の実施形態において、本発明は、式Ｉの化合物を特徴とし、化合物または薬学的に許容されるその塩は、表１から選択される。表１における化合物名は、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｏｆｔ／Ｃｈｅｍ Ｏｆｆｉｃｅ２０１０からのＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗＵｌｔｒａバージョン１２．０を使用して作製した。
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一実施形態において、化合物は、２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態において、化合物は、２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態において、化合物は、２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態において、化合物は、２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態において、化合物は、２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態において、化合物は、２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態において、化合物は、２−（４−フルオロフェノキシ）−４−（ペルフルオロエチル）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態において、化合物は、２−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−４−（ペルフルオロエチル）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態において、化合物は、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態において、化合物は、５−クロロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態において、化合物は、４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態において、化合物は、２，４−ジクロロ−６−（４−クロロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態において、化合物は、２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態において、化合物は、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態において、化合物は、２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態において、化合物は、５−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態において、化合物は、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態において、化合物は、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態において、化合物は、４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態において、化合物は、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−４−（ペルフルオロエチル）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態において、化合物は、５−フルオロ−２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態において、化合物は、２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−４−シアノ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドまたは薬学的に許容されるその塩である。
別の実施形態において、化合物は、Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）フェノキシ）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドである。
塩、組成物、使用、製剤、投与およびさらなる薬剤
薬学的に許容される塩および組成物
本明細書で考察するように、本発明は、電位作動型ナトリウムチャネルの阻害剤である化合物を提供し、このように、本化合物は、これらに限定されないが、慢性疼痛、腸の疼痛、神経因性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん疼痛、特発性疼痛、多発性硬化症、シャルコーマリートゥース症候群、失禁または心不整脈を含めた疾患、障害、および状態の処置のために有用である。したがって、本発明の別の態様において、薬学的に許容される組成物を提供し、これらの組成物は、本明細書に記載のような化合物のいずれかを含み、薬学的に許容される担体、アジュバントまたはビヒクルを任意選択で含む。ある特定の実施形態において、これらの組成物は、１種または複数のさらなる治療剤を任意選択でさらに含む。別の実施形態において、本発明は、治療有効量の式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む医薬組成物を提供する。
本発明の特定の化合物は、処置のために遊離形態で、または適切な場合には、その薬学的に許容される誘導体として存在することができることをまた理解されたい。本発明によれば、薬学的に許容される誘導体には、これらに限定されないが、必要としている対象への投与によって、直接的にまたは間接的に、本明細書の他で記載されているような化合物、またはその代謝物もしくは残渣を提供することができる、薬学的に許容される塩、エステル、このようなエステルの塩、または任意の他の付加体もしくは誘導体が含まれる。
本明細書において使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の範囲内で、過度の毒性、刺激作用、アレルギー反応などを伴わずにヒトおよび下等動物の組織と接触させた使用に適しており、かつ合理的な利益／リスク比に見合っているこれらの塩を指す。「薬学的に許容される塩」とは、レシピエントへの投与によって、直接的または間接的に、本発明の化合物または阻害活性代謝物またはその残渣を提供することができる、本発明の化合物の任意の無毒性塩またはエステルの塩を意味する。本明細書において使用する場合、用語「阻害活性代謝物またはその残渣」とは、代謝物またはその残渣がまた電位作動型ナトリウムチャネルの阻害剤であることを意味する。
薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、参照により本明細書中に組み込まれているＪ． Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、１９７７年、６６巻、１〜１９頁において薬学的に許容される塩について詳細に記載している。本発明の化合物の薬学的に許容される塩は、適切な無機酸および有機酸および塩基に由来するものを含む。薬学的に許容される無毒性の酸付加塩の例は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸および過塩素酸と共に、または有機酸、例えば、酢酸、シュウ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸と共に、または当技術分野で使用される他の方法、例えば、イオン交換を使用することによって形成されるアミノ基の塩である。他の薬学的に許容される塩には、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、硫酸水素塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシ−エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。適当な塩基に由来する塩には、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモニウム塩およびＮ＋（Ｃ１〜４アルキル）４塩が含まれる。本発明はまた、本明細書において開示されている化合物の任意の塩基性窒素含有基の四級化を想定する。水溶性または油溶性または分散可能な生成物は、このような四級化によって得てもよい。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなどが含まれる。さらなる薬学的に許容される塩には、適当であるとき、無毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、ならびに対イオン、例えば、ハロゲン化イオン、水酸化イオン、カルボン酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、硝酸イオン、低級アルキルスルホネートイオンおよびアリールスルホネートイオンを使用して形成されたアミンカチオンが含まれる。
本明細書に記載のように、薬学的に許容される本発明の組成物は、本明細書において使用する場合、所望の特定の剤形に適するように、ありとあらゆる溶剤、賦形剤、または他の液体ビヒクル、分散もしくは懸濁助剤、表面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などを含む、薬学的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルをさらに含む。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１６版、Ｅ． Ｗ． Ｍａｒｔｉｎ（Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．、Ｅａｓｔｏｎ、Ｐａ．、１９８０年）は、薬学的に許容される組成物の配合において使用される様々な担体およびその調製のための公知の技術を開示している。例えば、任意の望ましくない生物学的効果を生じさせ、またはその他の点で有害な様式で薬学的に許容される組成物の任意の他の構成要素（複数可）と相互作用することによって任意の通常の担体媒体が本発明の化合物と不適合性である限りを除いて、その使用は、本発明の範囲内であることが意図される。薬学的に許容される担体としての役割を果たすことができる材料のいくつかの例には、これらに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、ホスフェート、グリシン、ソルビン酸、またはソルビン酸カリウム；飽和植物性脂肪酸、水、塩もしくは電解質の部分グリセリド混合物、例えば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、ワックス、ポリエチレン−ポリオキシプロピレン−ブロックポリマー、羊毛脂、糖、例えば、ラクトース、グルコースおよびスクロース；デンプン、例えば、トウモロコシデンプンおよびバレイショデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガカント粉末；麦芽；ゼラチン；タルク；添加剤、例えば、カカオバターおよび坐剤ワックス；油、例えば、ピーナッツ油、綿実油；サフラワー油；ゴマ油；オリーブ油；トウモロコシ油およびダイズ油；グリコール、例えば、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール；エステル、例えば、オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチル；寒天；緩衝剤、例えば、水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウム；アルギン酸；発熱物質を含まない水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝溶液、ならびに他の無毒性の適合性滑沢剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムが含まれ、着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および香料、保存剤および抗酸化剤がまた、配合者の判断によって組成物中に存在することができる。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を特徴とする。
別の態様において、本発明は、治療有効量の化合物または薬学的に許容される式Ｉの化合物のその塩、および１種または複数の薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む医薬組成物を特徴とする。
化合物および薬学的に許容される塩および組成物の使用
別の態様において、本発明は、対象において電位作動型ナトリウムチャネルを阻害する方法であって、対象に式Ｉの化合物または薬学的に許容されるその塩またはその医薬組成物を投与することを含む方法を特徴とする。別の態様において、電位作動型ナトリウムチャネルは、Ｎａｖ１．８である。
さらに別の態様において、本発明は、対象において慢性疼痛、腸の疼痛、神経因性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん疼痛、特発性疼痛、多発性硬化症、シャルコーマリートゥース症候群、失禁または心不整脈の重症度を処置または軽減する方法であって、有効量の化合物、薬学的に許容されるその塩または式Ｉの化合物の医薬組成物を投与することを含む方法を特徴とする。
別の態様において、本発明は、対象において慢性疼痛、腸の疼痛、神経因性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん疼痛、特発性疼痛、多発性硬化症、シャルコーマリートゥース症候群、失禁または心不整脈の重症度を処置または軽減する方法であって、有効量の化合物または薬学的に許容されるその塩または式Ｉの化合物の医薬組成物を投与することを含む方法を特徴とする。
さらに別の態様において、本発明は、対象において腸の疼痛の重症度を処置または軽減する方法であって、腸の疼痛が、炎症性腸疾患による疼痛、クローン病による疼痛または間質性膀胱炎による疼痛を含む、方法を特徴とする。
さらに別の態様において、本発明は、対象において神経因性疼痛の重症度を処置または軽減する方法であって、神経因性疼痛が、ヘルペス感染後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性ＨＩＶ関連感覚性ニューロパシー、三叉神経痛、口腔内灼熱症候群、切断後疼痛、幻肢痛、有痛性神経腫；外傷性神経腫；モルトン神経腫；神経絞扼傷害、脊柱管狭窄症、手根管症候群、根性痛、坐骨神経痛による疼痛；神経引き抜き傷害、腕神経叢裂離傷害；複合性局所疼痛症候群、薬物療法により誘発される神経痛、がん化学療法により誘発される神経痛、抗レトロウイルス療法により誘発される神経痛；脊髄傷害後疼痛、特発性小線維ニューロパシー、特発性感覚性ニューロパシーまたは三叉神経自律神経性頭痛を含む、方法を特徴とする。
さらに別の態様において、本発明は、対象において筋骨格系疼痛の重症度を処置または軽減する方法であって、筋骨格系疼痛が、骨関節炎疼痛、背痛、冷覚疼痛、熱傷疼痛または歯痛を含む、方法を特徴とする。
さらに別の態様において、本発明は、対象において特発性疼痛の重症度を処置または軽減する方法であって、特発性疼痛が、線維筋痛症による疼痛を含む、方法を特徴とする。
さらに別の態様において、本発明は、対象において炎症性疼痛の重症度を処置または軽減する方法であって、炎症性疼痛が、関節リウマチ痛または外陰部痛を含む、方法を特徴とする。
さらに別の態様において、本発明は、対象において慢性疼痛、腸の疼痛、神経因性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん疼痛、特発性疼痛、多発性硬化症、シャルコーマリートゥース症候群、失禁または心不整脈の重症度を処置または軽減する方法であって、有効量の化合物または薬学的に許容されるその塩または式Ｉの化合物の医薬組成物を、化合物または医薬組成物による処置と併行的に、その前に、または後に投与される１種または複数のさらなる治療剤と共に投与することを含む方法を特徴とする。
さらに別の態様において、本発明は、対象において腸の疼痛の重症度を処置または軽減する方法であって、腸の疼痛が、炎症性腸疾患による疼痛、クローン病による疼痛または間質性膀胱炎による疼痛を含み、前記方法が、有効量の化合物、薬学的に許容されるその塩または式Ｉの化合物の医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。
さらに別の態様において、本発明は、対象において神経因性疼痛の重症度を処置または軽減する方法であって、神経因性疼痛が、ヘルペス感染後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性ＨＩＶ関連感覚性ニューロパシー、三叉神経痛、口腔内灼熱症候群、切断後疼痛、幻肢痛、有痛性神経腫、外傷性神経腫、モルトン神経腫；神経絞扼傷害、脊柱管狭窄症、手根管症候群、根性痛、坐骨神経痛による疼痛；神経引き抜き傷害、腕神経叢裂離傷害；複合性局所疼痛症候群、薬物療法により誘発される神経痛、がん化学療法により誘発される神経痛、抗レトロウイルス療法により誘発される神経痛；脊髄傷害後疼痛、特発性小線維ニューロパシー、特発性感覚性ニューロパシーまたは三叉神経自律神経性頭痛を含み、前記方法が、有効量の化合物、薬学的に許容されるその塩または式Ｉの化合物の医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。
さらに別の態様において、本発明は、対象において筋骨格系疼痛の重症度を処置または軽減する方法であって、筋骨格系疼痛が、骨関節炎疼痛、背痛、冷覚疼痛、熱傷疼痛または歯痛を含み、前記方法が、有効量の化合物、薬学的に許容されるその塩または式Ｉの化合物の医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。
さらに別の態様において、本発明は、対象において炎症性疼痛の重症度を処置または軽減する方法であって、炎症性疼痛が、関節リウマチ痛または外陰部痛を含み、前記方法が、有効量の化合物、薬学的に許容されるその塩または式Ｉの化合物の医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。
さらに別の態様において、本発明は、対象において特発性疼痛の重症度を処置または軽減する方法であって、特発性疼痛が、線維筋痛症による疼痛を含み、前記方法が、有効量の化合物、薬学的に許容されるその塩または式Ｉの化合物の医薬組成物を投与することを含む、方法を特徴とする。
さらに別の態様において、本発明は、対象が、有効量の化合物、薬学的に許容されるその塩または式Ｉの化合物の医薬組成物による処置と併行的に、その前に、または後に投与される１種または複数のさらなる治療剤で処置される方法を特徴とする。
別の態様において、本発明は、対象において電位作動型ナトリウムチャネルを阻害する方法であって、対象に有効量の化合物、薬学的に許容されるその塩または式Ｉの化合物の医薬組成物を投与することを含む方法を特徴とする。別の態様において、電位作動型ナトリウムチャネルは、Ｎａｖ１．８である。
別の態様において、本発明は、生体試料において電位作動型ナトリウムチャネルを阻害する方法であって、生体試料と有効量の化合物、薬学的に許容されるその塩または式Ｉの化合物の医薬組成物とを接触させることを含む方法を特徴とする。別の態様において、電位作動型ナトリウムチャネルは、Ｎａｖ１．８である。
別の態様において、本発明は、対象において急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身性神経痛、てんかん、てんかん状態、神経変性障害、精神障害、不安、うつ、双極性障害（ｄｉｐｏｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、筋強直症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭部痛、頸部痛、重度の疼痛、難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後疼痛、がん疼痛、脳卒中、脳虚血、外傷性脳傷害、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘発性狭心症、労作性狭心症、動悸、高血圧症、または異常な胃腸運動の重症度を処置または軽減する方法であって、有効量の化合物、薬学的に許容されるその塩または式Ｉの化合物の医薬組成物を投与することを含む方法を特徴とする。
別の態様において、本発明は、対象において大腿骨がん疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；骨関節炎；脊柱管狭窄症；神経因性腰痛；筋筋膜疼痛症候群；線維筋痛症；顎関節による疼痛；慢性内臓痛、腹痛；膵臓痛；ＩＢＳによる疼痛；慢性および急性の頭痛による疼痛；片頭痛；緊張性頭痛、群発性頭痛；慢性および急性の神経因性疼痛、ヘルペス感染後神経痛；糖尿病性ニューロパシー；ＨＩＶ関連ニューロパシー；三叉神経痛；シャルコーマリートゥースニューロパシー；遺伝性感覚性ニューロパシー；末梢神経傷害；有痛性神経腫；異所的近位および遠位発火；神経根障害；化学療法により誘発される神経因性疼痛；放射線療法により誘発される神経因性疼痛；***切除術後疼痛；中枢痛；脊髄傷害痛；卒中後痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後痛；急性筋骨格系疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸部痛；腱炎；傷害疼痛；運動による疼痛；急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；胸痛、心臓痛；骨盤痛、腎仙痛による疼痛、急性の出産に伴う疼痛、陣痛；帝王切開による疼痛；急性炎症性、熱傷および外傷による疼痛；急性間欠痛、子宮内膜症；急性帯状疱疹による疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎による疼痛、歯痛；多発性硬化症（ＭＳ）による疼痛を含めた口腔顔面痛；うつ病における疼痛；癩病による疼痛；ベーチェット病による疼痛；有痛性脂肪症；静脈炎による疼痛；ギランバレーによる疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；紅痛症による疼痛；ファブリー病による疼痛；尿失禁を含めた膀胱および泌尿生殖器疾患；過活動膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｃｙｃｔｉｔｉｓ）（ＩＣ）；前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型およびＩＩ型；広範囲に亘る疼痛、発作性の極度の疼痛、そう痒症、耳鳴（ｔｉｎｎｉｔｉｓ）、または狭心症が誘発する疼痛の重症度を処置または軽減する方法であって、有効量の化合物、薬学的に許容されるその塩または式Ｉの化合物の医薬組成物を投与することを含む方法を特徴とする。
別の態様において、本発明は、対象において神経因性疼痛の重症度を処置または軽減する方法であって、有効量の化合物、薬学的に許容されるその塩または式Ｉの化合物の医薬組成物を投与することを含む方法を特徴とする。一態様において、神経因性疼痛は、ヘルペス感染後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性ＨＩＶ関連感覚性ニューロパシー、三叉神経痛、口腔内灼熱症候群、切断後疼痛、幻肢痛、有痛性神経腫、外傷性神経腫、モルトン神経腫、神経絞扼傷害、脊柱管狭窄症、手根管症候群、根性痛、坐骨神経痛による疼痛、神経引き抜き傷害、腕神経叢裂離傷害、複合性局所疼痛症候群、薬物療法により誘発される神経痛、がん化学療法により誘発される神経痛、抗レトロウイルス療法により誘発される神経痛、脊髄傷害後疼痛、特発性小線維ニューロパシー、特発性感覚性ニューロパシーまたは三叉神経自律神経性頭痛から選択される。
医薬の製造
一態様において、本発明は、電位作動型ナトリウムチャネルを阻害することにおいて使用するための医薬の製造のための本明細書に記載されている化合物または医薬組成物の使用を提供する。別の態様において、電位作動型ナトリウムチャネルは、Ｎａｖ１．８である。
さらに別の態様において、本発明は、対象において慢性疼痛、腸の疼痛、神経因性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん疼痛、特発性疼痛、多発性硬化症、シャルコーマリートゥース症候群、失禁または心不整脈の重症度を処置または軽減することにおける使用のための医薬の製造のための本明細書に記載されている化合物または医薬組成物の使用を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、対象において腸の疼痛の重症度を処置または軽減することにおける使用のための医薬の製造のための本明細書に記載されている化合物または医薬組成物の使用であって、腸の疼痛が、炎症性腸疾患による疼痛、クローン病による疼痛または間質性膀胱炎による疼痛を含む、使用を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、対象において神経因性疼痛の重症度を処置または軽減することにおける使用のための医薬の製造のための本明細書に記載されている化合物または医薬組成物の使用であって、神経因性疼痛が、ヘルペス感染後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性ＨＩＶ関連感覚性ニューロパシー、三叉神経痛、口腔内灼熱症候群、切断後疼痛、幻肢痛、有痛性神経腫、外傷性神経腫、モルトン神経腫；神経絞扼傷害、脊柱管狭窄症、手根管症候群、根性痛、坐骨神経痛による疼痛；神経引き抜き傷害、腕神経叢裂離傷害；複合性局所疼痛症候群、薬物療法により誘発される神経痛、がん化学療法により誘発される神経痛、抗レトロウイルス療法により誘発される神経痛；脊髄傷害後疼痛、特発性小線維ニューロパシー、特発性感覚性ニューロパシーまたは三叉神経自律神経性頭痛を含む、使用を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、対象において筋骨格系疼痛の重症度を処置または軽減することにおける使用のための医薬の製造のための本明細書に記載されている化合物または医薬組成物の使用であって、筋骨格系疼痛が、骨関節炎疼痛、背痛、冷覚疼痛、熱傷疼痛または歯痛を含む、使用を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、対象において炎症性疼痛の重症度を処置または軽減することにおける使用のための医薬の製造のための本明細書に記載されている化合物または医薬組成物の使用であって、炎症性疼痛が、関節リウマチ痛または外陰部痛を含む、使用を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、対象において特発性疼痛の重症度を処置または軽減することにおける使用のための医薬の製造のための本明細書に記載されている化合物または医薬組成物の使用であって、特発性疼痛が、線維筋痛症による疼痛を含む、使用を提供する。
さらに別の態様において、本発明は、化合物または医薬組成物による処置と併行的に、その前に、または後に投与される１種または複数のさらなる治療剤と組み合わせた、医薬の製造のための本明細書に記載されている化合物または医薬組成物の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、急性疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、炎症性疼痛、関節炎、片頭痛、群発性頭痛、三叉神経痛、ヘルペス神経痛、全身性神経痛、てんかん、てんかん状態、神経変性障害、精神障害、不安、うつ、双極性障害、筋強直症、不整脈、運動障害、神経内分泌障害、運動失調、多発性硬化症、過敏性腸症候群、失禁、内臓痛、骨関節炎疼痛、ヘルペス後神経痛、糖尿病性ニューロパシー、根性痛、坐骨神経痛、背痛、頭部痛、頸部痛、重度の疼痛、難治性疼痛、侵害受容性疼痛、突出痛、手術後疼痛、がん疼痛、脳卒中、脳虚血、外傷性脳傷害、筋萎縮性側索硬化症、ストレス誘発性狭心症、労作性狭心症、動悸、高血圧症、または異常な胃腸運動の重症度を処置または軽減することにおける使用のための医薬の製造のための本明細書に記載されている化合物または医薬組成物の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、大腿骨がん疼痛；非悪性慢性骨痛；関節リウマチ；骨関節炎；脊柱管狭窄症；神経因性腰痛；筋筋膜疼痛症候群；線維筋痛症；顎関節による疼痛；慢性内臓痛、腹痛；膵臓痛；ＩＢＳによる疼痛；慢性および急性の頭痛による疼痛；片頭痛；群発性頭痛を含めた緊張性頭痛；慢性および急性の神経因性疼痛、ヘルペス感染後神経痛；糖尿病性ニューロパシー；ＨＩＶ関連ニューロパシー；三叉神経痛；シャルコーマリートゥースニューロパシー；遺伝性感覚性ニューロパシー；末梢神経傷害；有痛性神経腫；異所的近位および遠位発火；神経根障害；化学療法により誘発される神経因性疼痛；放射線療法により誘発される神経因性疼痛；***切除術後疼痛；中枢痛；脊髄傷害痛；卒中後痛；視床痛；複合性局所疼痛症候群；幻肢痛；難治性疼痛；急性疼痛、急性術後痛；急性筋骨格系疼痛；関節痛；機械的腰痛；頸部痛；腱炎；傷害／運動による疼痛；急性内臓痛；腎盂腎炎；虫垂炎；胆嚢炎；腸閉塞；ヘルニア；胸痛、心臓痛；骨盤痛、腎仙痛による疼痛、急性の出産に伴う疼痛、陣痛；帝王切開による疼痛；急性炎症性、熱傷および外傷による疼痛；急性間欠痛、子宮内膜症；急性帯状疱疹による疼痛；鎌状赤血球貧血；急性膵炎；突出痛；副鼻腔炎による疼痛、歯痛を含めた口腔顔面痛；多発性硬化症（ＭＳ）による疼痛；うつ病における疼痛；癩病による疼痛；ベーチェット病による疼痛；有痛性脂肪症；静脈炎による疼痛；ギランバレーによる疼痛；痛む脚と動く足趾；ハグルンド症候群；紅痛症による疼痛；ファブリー病による疼痛；尿失禁を含めた膀胱および泌尿生殖器疾患；過活動膀胱；有痛性膀胱症候群；間質性膀胱炎（ＩＣ）；前立腺炎；複合性局所疼痛症候群（ＣＲＰＳ）Ｉ型およびＩＩ型；広範囲に亘る疼痛、発作性の極度の疼痛、そう痒症、耳鳴、または狭心症が誘発する疼痛の重症度を処置または軽減することにおける使用のための医薬の製造のための本明細書に記載されている化合物または医薬組成物の使用を提供する。
別の態様において、本発明は、神経因性疼痛の重症度を処置または軽減することにおける使用のための医薬の製造のための本明細書に記載されている化合物または医薬組成物の使用を提供する。一態様において、神経因性疼痛は、ヘルペス感染後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性ＨＩＶ関連感覚性ニューロパシー、三叉神経痛、口腔内灼熱症候群、切断後疼痛、幻肢痛、有痛性神経腫、外傷性神経腫、モルトン神経腫、神経絞扼傷害、脊柱管狭窄症、手根管症候群、根性痛、坐骨神経痛による疼痛、神経引き抜き傷害、腕神経叢裂離、複合性局所疼痛症候群、薬物療法により誘発される神経痛、がん化学療法により誘発される神経痛、抗レトロウイルス療法により誘発される神経痛、脊髄傷害後疼痛、特発性小線維ニューロパシー、特発性感覚性ニューロパシーまたは三叉神経自律神経性頭痛から選択される。
薬学的に許容される塩および組成物の投与
本発明のある特定の実施形態において、化合物、薬学的に許容されるその塩または薬学的に許容される組成物の「有効量」は、慢性疼痛、腸の疼痛、神経因性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん疼痛、特発性疼痛、多発性硬化症、シャルコーマリートゥース症候群、失禁または心不整脈の１つまたは複数の重症度を処置または軽減するのに有効な量である。
本発明の方法による化合物および組成物は、本明細書において記載した疼痛または非疼痛疾患の１つまたは複数の重症度を処置または軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して投与し得る。必要とされる正確な量は、対象の種、年齢、および全身状態、感染症の重症度、特定の薬剤、その投与のモードなどによって対象毎に変化する。本発明の化合物は好ましくは、投与の容易性および投与量の均一性のために単位剤形で製剤化される。「単位剤形」という表現は、本明細書において使用する場合、処置される対象に適した薬剤の物理的な個別単位を指す。しかし、本発明の化合物および組成物の一日の総使用量は、正しい医学的判断の範囲内で主治医が決定することが理解される。任意の特定の対象または生物のための特定の有効用量レベルは、処置される障害および障害の重症度；用いられる特定の化合物の活性；用いられる特定の組成物；対象の年齢、体重、身体全体の健康、性別および食事；用いる特定の化合物の投与の時間、投与経路、および排せつ率；処置の期間；用いる特定の化合物と組み合わせてまたは同時発生的に使用される薬物、ならびに医学の技術分野において周知の同様の要因を含めた種々の要因によって決まる。用語「対象」または「患者」は、本明細書において使用する場合、動物、好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒトを意味する。
本発明の薬学的に許容される組成物は、ヒトおよび他の動物に、処置される感染症の重症度によって、経口的、直腸、非経口的、大槽内、腟内、腹腔内、局所的（散剤、軟膏剤、またはドロップ剤によるなど）、口腔内頬側、経口または鼻用スプレーなどとして投与することができる。ある特定の実施形態において、本発明の化合物は、１日当たり約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは、約１ｍｇ／ｋｇ〜約２５ｍｇ／ｋｇの対象の体重の投与量レベルで、１日に１回または複数回、経口または非経口で投与し、所望の治療効果を得てもよい。
経口投与のための液体剤形には、これらに限定されないが、薬学的に許容される乳剤、マイクロ乳剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。活性化合物に加えて、液体剤形は、当技術分野で一般に使用される不活性な賦形剤、例えば、水または他の溶剤、可溶化剤および乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実、ラッカセイ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシ、およびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル、ならびにこれらの混合物を含有し得る。不活性な賦形剤以外に、経口組成物はまた、アジュバント、例えば、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、甘味剤、香味剤、および香料を含むことができる。
注射用調製物、例えば、無菌注射用の水性または油性懸濁剤は、適切な分散化剤または湿潤剤および懸濁化剤を使用して公知技術によって製剤化し得る。無菌の注射用調製物はまた、無毒性の非経口的に許容される賦形剤または溶剤中の無菌の注射用溶液剤、懸濁剤または乳剤、例えば、１，３−ブタンジオール中の溶液としてでよい。用い得る許容されるビヒクルおよび溶剤には、水、リンゲル液、Ｕ．Ｓ．Ｐ．および等張食塩液がある。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒として通常に用いられる。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含めて任意の無刺激性の不揮発性油を用いることができる。さらに、脂肪酸、例えば、オレイン酸が、注射剤の調製において使用される。
注射用製剤は、例えば、細菌保持フィルターを通す濾過によって、または使用前に滅菌水もしくは他の無菌の注射用媒体に溶解もしくは分散させることができる無菌の固体組成物の形態の滅菌剤を組み込むことによって、無菌化することができる。
本発明の化合物の効果を延長させるために、皮下または筋肉内注射からの化合物の吸収を遅延させることが望ましいことが多い。これは乏しい水溶解性を有する結晶性またはアモルファス材料の液体懸濁液の使用によって達成し得る。化合物の吸収の速度は、その溶解の速度によって決まり、溶解の速度は、結晶サイズおよび結晶形態によって決まり得る。代わりに、非経口的に投与した化合物形態の遅延した吸収は、油ビヒクルに化合物を溶解または懸濁させることによって達成される。注射用デポー形態は、生分解性ポリマー、例えば、ポリラクチド−ポリグリコリド中に化合物のマイクロカプセルマトリックスを形成させることによって行われる。化合物とポリマーの比および用いる特定のポリマーの性質によって、化合物放出の速度を制御することができる。他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（酸無水物）が含まれる。デポー注射用製剤はまた、身体組織と適合性であるリポソームまたはマイクロ乳剤中に化合物を捕捉することによって調製される。
直腸または膣投与のための組成物は好ましくは、本発明の化合物と、周囲温度にて固体であるが体温において液体であり、したがって直腸または膣腔中で融解し、活性化合物を放出する適切な非刺激性の添加剤または担体、例えば、カカオバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスとを混合することによって調製することができる坐剤である。
経口投与のための固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤、および顆粒剤を含む。このような固体剤形において、活性化合物を、少なくとも１種の不活性な薬学的に許容される添加剤または担体、例えば、クエン酸ナトリウムまたは第二リン酸カルシウム、ならびに／あるいはａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロース、およびアカシア、ｃ）保湿剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のシリケート、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第四級アンモニウム化合物、ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよびベントナイトクレイ、ならびにｉ）滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ならびにこれらの混合物と混合する。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの添加剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用い得る。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤である固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティングおよび医薬製剤の技術分野において周知の他のコーティングと共に調製することができる。これらは乳白剤を任意選択で含有してもよく、また活性成分（複数可）のみ、または優先的に、腸管の特定の部分において、任意選択で遅延した様式で放出する組成物でよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。同様のタイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖などの添加剤および高分子量ポリエチレングリコールなどを使用して、軟質および硬質充填ゼラチンカプセル剤中の充填剤として用い得る。
活性化合物はまた、上で述べたような１種または複数の添加剤を有するマイクロカプセル化した形態でよい。錠剤、糖衣錠、カプセル剤、丸剤、および顆粒剤である固体剤形は、コーティングおよびシェル、例えば、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび医薬製剤の技術分野において周知の他のコーティングと共に調製することができる。このような固体剤形において、活性化合物は、少なくとも１種の不活性な賦形剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンと混合し得る。このような剤形はまた、通常の慣行であるように、不活性な賦形剤以外のさらなる物質、例えば、打錠滑沢剤および他の打錠助剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶性セルロースを含み得る。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。これらは乳白剤を任意選択で含有してもよく、また活性成分（複数可）のみ、または優先的に、腸管の特定の部分において、任意選択で遅延した様式で放出する組成物でよい。使用することができる包埋組成物の例には、ポリマー物質およびワックスが含まれる。
本発明の化合物の局所的または経皮的投与のための剤形には、軟膏剤、ペースト剤、クリーム剤、ローション剤、ゲル剤、散剤、溶液剤、スプレー剤、吸入剤またはパッチが含まれる。活性構成要素は、必要に応じて無菌状態下にて薬学的に許容される担体および任意の必要な保存剤または緩衝液と混合される。眼科用製剤、点耳剤、および点眼薬はまた、本発明の範囲内であると意図される。さらに、本発明は、体への化合物の制御された送達を実現する加えられた利点を有する経皮パッチの使用を意図する。このような剤形は、化合物を適切な媒体に溶解または分注することによって調製される。吸収増強剤をまた使用して、皮膚を通す化合物の流れを増加させることができる。その速度は、速度制御膜を備えることによって、または化合物をポリマーマトリックスもしくはゲルに分散させることによって制御することができる。
上記で全体的に記載したように、本発明の化合物は、電位作動型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用である。一実施形態において、本発明の化合物および組成物は、ＮａＶ１．８の阻害剤であり、このように任意の特定な理論に束縛されるものではないが、これらの化合物および組成物は、ＮａＶ１．８の活性化または機能亢進が疾患、状態、または障害において結びつけられている疾患、状態、または障害の重症度を処置または軽減するのに特に有用である。ＮａＶ１．８の活性化または機能亢進が特定の疾患、状態、または障害において結びつけられているとき、この疾患、状態、または障害はまた、「ＮａＶ１．８が媒介する疾患、状態または障害」と言及し得る。したがって、別の態様において、本発明は、疾患、状態、または障害の重症度を処置または軽減する方法を提供し、ＮａＶ１．８の活性化または機能亢進は、病態において結びつけられている。
ＮａＶ１．８の阻害剤として本発明において利用される化合物の活性は、本明細書の実施例において一般に記載されている方法によって、または当業者が利用可能な方法によってアッセイし得る。
さらなる治療剤
本発明の化合物および薬学的に許容される組成物は、併用療法において用いることができ、すなわち、化合物および薬学的に許容される組成物は、１種または複数の他の所望の治療法または医療手順と併行的に、その前に、または後に投与することができることをまた理解されたい。一実施形態において、対象は、本発明の式Ｉの化合物または医薬組成物による処置と併行的に、その前に、または後に投与される１種または複数のさらなる治療剤で処置される。組合せレジメンにおいて用いられる治療（治療法または手順）の特定の組合せは、所望の治療法および／または手順ならびに達成される所望の治療効果の適合性を考慮に入れる。用いられる治療は、同じ障害について所望の効果を達成し得（例えば、本発明の化合物は、同じ障害を処置するために使用される別の薬剤と併行的に投与し得る）、またはこれらは異なる効果を達成し得る（例えば、任意の有害作用の制御）ことをまた理解されたい。本明細書において使用する場合、特定の疾患、または状態を処置または予防するために通常投与されるさらなる治療剤は、「処置される疾患、または状態に適している」として公知である。例えば、例示的なさらなる治療剤には、これらに限定されないが、非オピオイド性鎮痛剤（インドール、例えば、エトドラク、インドメタシン、スリンダク、トルメチン；ナフチルアルカノン、例えば、ナブメトン；オキシカム、例えば、ピロキシカム；パラ−アミノフェノール誘導体、例えば、アセトアミノフェン；プロピオン酸、例えば、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、オキサプロジン；サリチレート、例えば、アスピリン、トリサルチル酸コリンマグネシウム、ジフルニサル；フェナマート、例えば、メクロフェナム酸、メフェナム酸；およびピラゾール、例えば、フェニルブタゾン）；またはオピオイド（麻薬）アゴニスト（例えば、コデイン、フェンタニル、ヒドロモルホン、レボルファノール、メペリジン、メタドン、モルヒネ、オキシコドン、オキシモルホン、プロポキシフェン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、デゾシン、ナルブフィン、およびペンタゾシン）が含まれる。さらに、非薬物による鎮痛のアプローチは、１種または複数の本発明の化合物の投与と併せて利用し得る。例えば、麻酔学的（脊髄内注入、神経遮断）、神経外科的（ＣＮＳ経路の神経剥離）、神経刺激的（経皮的電気神経刺激、脊髄後索刺激）、物理療法的（理学療法、矯正用装置、ジアテルミー）、または心理学的（認知的方法−催眠、バイオフィードバック、もしくは行動的方法）アプローチをまた利用し得る。さらなる適当な治療剤またはアプローチは一般に、これらの全内容が参照により本明細書に組み込まれているＴｈｅ Ｍｅｒｃｋ Ｍａｎｕａｌ、第１９版、編Ｒｏｂｅｒｔ Ｓ． ＰｏｒｔｅｒおよびＪｕｓｔｉｎ Ｌ． Ｋａｐｌａｎ、Ｍｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ．、Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ．， Ｉｎｃ．の子会社、２０１１年、および米食品医薬品局のウェブサイト、ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖに記載されている。
別の実施形態において、さらなる治療剤は、ＮａＶ１．７阻害剤である。ＮａＶ１．７およびＮａＶ１．８イオンチャネルは両方とも、疼痛シグナルが起こる後根神経節の感覚ニューロンにおいて高度に発現しているが、２つのチャネルの別個の機能的挙動はこれらがニューロンの興奮性における別個の補完的役割を果たすことをもたらす。ＮａＶ１．７は、侵害受容性ニューロンの全体的な感受性を制御し、侵害受容器において有痛性シグナルを開始させる。ＮａＶ１．８は、疼痛シグナルが一度開始されるとこれを増幅および持続させる。これらの別個の役割によって、両方のチャネルを阻害することは疼痛緩和の有効性を増加させるはずである。前臨床遺伝子ノックアウトマウスは、感覚ＤＲＧニューロンにおけるＮａＶ１．７およびＮａＶ１．８チャネルのダブルノックアウトが、いずれかのチャネル単独のノックアウトより大いに侵害受容性挙動を驚くほど減少させるため、この考えを支持する。
別の実施形態において、さらなる適当な治療剤は、下記から選択される。
（１）オピオイド鎮痛剤、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン；
（２）非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルニサル、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラック；
（３）バルビツレート鎮静剤、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタルビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルビタール、セコバルビタール、タルブタール、チアミラールまたはチオペンタール；
（４）鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼプ酸、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム；
（５）鎮静作用を有するヒスタミン（Ｈ１）アンタゴニスト、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン；
（６）鎮静剤、例えば、グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラルフェナゾン；
（７）骨格筋弛緩剤、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフェナドリン；
（８）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、例えば、デキストロメトルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）またはその代謝物デキストロルファン（（＋）−３−ヒドロキシ−Ｎ−メチルモルフィナン）、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、ｃｉｓ−４−（ホスホノメチル）−２−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、ＥＮ−３２３１（ＭｏｒｐｈｉＤｅｘ（登録商標））、モルヒネおよびデキストロメトルファンの組合せ製剤、トピラメート、ネラメキサンまたはペルジンホテル（ＮＲ２Ｂアンタゴニスト、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジルまたは（−）−（Ｒ）−６−｛２−［４−（３−フルオロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−ピペリジニル］−１−ヒドロキシエチル−３，４−ジヒドロ−２（１Ｈ）−キノリノンを含めた）；
（９）アルファ−アドレナリン作動性、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デキスメデトミジン、モダフィニル、または４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−（５−メタン−スルホンアミド−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−２−イル）−５−（２−ピリジル）キナゾリン；
（１０）三環系抗うつ剤、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン；
（１１）抗痙攣剤、例えば、カルバマゼピン（Ｔｅｇｒｅｔｏｌ（登録商標））、ラモトリギン、トピラメート、ラコサミド（Ｖｉｍｐａｔ（登録商標））またはバルプロエート；
（１２）タキキニン（ＮＫ）アンタゴニスト、特に、ＮＫ−３、ＮＫ−２またはＮＫ−１アンタゴニスト、例えば（アルファＲ，９Ｒ）−７−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル］−８，９，１０，１１−テトラヒドロ−９−メチル−５−（４−メチルフェニル）−７Ｈ−［１，４］ジアゾシノ（ｄｉａｚｏｃｉｎｏ）［２，１−ｇ］［１，７］−ナフチリジン−６−１３−ジオン（ＴＡＫ−６３７）、５−［［（２Ｒ，３Ｓ）−２−［（１Ｒ）−１−［３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニル］エトキシ−３−（４−フルオロフェニル）−４−モルホリニル］−メチル］−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−オン（ＭＫ−８６９）、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは３−［［２−メトキシ−５−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−メチルアミノ］−２−フェニルピペリジン（２Ｓ，３Ｓ）；
（１３）ムスカリンアンタゴニスト、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロスピウム（ｔｒｏｐｓｉｕｍ ｃｈｌｏｒｉｄｅ）、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム；
（１４）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ；
（１５）コールタール鎮痛剤、特に、パラセタモール；
（１６）神経遮断剤、例えば、ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドル（ｐａｌｉｎｄｏｒｅ）、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Ｍｉｒａｘｉｏｎ（登録商標）またはサリゾタン；
（１７）バニロイド受容体アゴニスト（例えば、レシニフェラトキシン（ｒｅｓｉｎｆｅｒａｔｏｘｉｎ）またはシバミド）またはアンタゴニスト（例えば、カプサゼピン、ＧＲＣ−１５３００）；
（１８）ベータ−アドレナリン作動性、例えば、プロプラノロール；
（１９）局所麻酔剤、例えば、メキシレチン；
（２０）コルチコステロイド、例えば、デキサメタゾン；
（２１）５−ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、特に、５−ＨＴ１Ｂ／１Ｄアゴニスト、例えば、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタン；
（２２）５−ＨＴ２Ａ受容体アンタゴニスト、例えば、Ｒ（＋）−アルファ−（２，３−ジメトキシ−フェニル）−１−［２−（４−フルオロフェニルエチル）］−４−ピペリジンメタノール（ＭＤＬ−１００９０７）；
（２３）コリン作動性（ニコチン性）鎮痛剤、例えば、イスプロニクリン（ＴＣ−１７３４）、（Ｅ）−Ｎ−メチル−４−（３−ピリジニル）−３−ブテン−１−アミン（ＲＪＲ−２４０３）、（Ｒ）−５−（２−アゼチジニルメトキシ）−２−クロロピリジン（ＡＢＴ−５９４）またはニコチン；
（２４）トラマドール、トラマドールＥＲ（Ｕｌｔｒａｍ ＥＲ（登録商標））、タペンタドールＥＲ（Ｎｕｃｙｎｔａ（登録商標））；
（２５）ＰＤＥ５阻害剤、例えば、５−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−ピペラジニル−スルホニル）フェニル］−１−メチル−３−ｎ−プロピル−１，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン（シルデナフィル）、（６Ｒ，１２ａＲ）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３，４−メチレンジオキシフェニル）−ピラジノ［２’，１’：６，１］−ピリド［３，４−ｂ］インドール−１，４−ジオン（ＩＣ−３５１またはタダラフィル）、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−イル−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−オン（バルデナフィル）、５−（５−アセチル−２−ブトキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−エチル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−（５−アセチル−２−プロポキシ−３−ピリジニル）−３−エチル−２−（１−イソプロピル−３−アゼチジニル）−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、５−［２−エトキシ−５−（４−エチルピペラジン−１−イルスルホニル）ピリジン−３−イル］−３−エチル−２−［２−メトキシエチル］−２，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−７−オン、４−［（３−クロロ−４−メトキシベンジル）アミノ］−２−［（２Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル］−Ｎ−（ピリミジン−２−イルメチル）ピリミジン−５−カルボキサミド、３−（１−メチル−７−オキソ−３−プロピル−６，７−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｄ］ピリミジン−５−イル）−Ｎ−［２−（１−メチルピロリジン−２−イル）エチル］−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
（２６）アルファ−２−デルタリガンド、例えば、ガバペンチン（Ｎｅｕｒｏｎｔｉｎ（登録商標））、ガバペンチンＧＲ（Ｇｒａｌｉｓｅ（登録商標））、ガバペンチン、エナカルビル（Ｈｏｒｉｚａｎｔ（登録商標））、プレガバリン（Ｌｙｒｉｃａ（登録商標））、３−メチルガバペンチン、（１［アルファ］，３［アルファ］，５［アルファ］）（３−アミノ−メチル−ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−３−イル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ヘプタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−クロロフェノキシ）プロリン、（２Ｓ，４Ｓ）−４−（３−フルオロベンジル）−プロリン、［（１Ｒ，５Ｒ，６Ｓ）−６−（アミノメチル）ビシクロ［３．２．０］ヘプタ−６−イル］酢酸、３−（１−アミノメチル−シクロヘキシルメチル）−４Ｈ−［１，２，４］オキサジアゾール−５−オン、Ｃ−［１−（１Ｈ−テトラゾール−５−イルメチル） −シクロヘプチル］−メチルアミン、（３Ｓ，４Ｓ）−（１−アミノメチル−３，４−ジメチル−シクロペンチル）−酢酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノメチル−５−メチル−オクタン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−ノナン酸、（３Ｓ，５Ｒ）−３−アミノ−５−メチル−オクタン酸、（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−ヘプタン酸および（３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−３−アミノ−４，５−ジメチル−オクタン酸；
（２７）カンナビノイド、例えば、ＫＨＫ−６１８８；
（２８）代謝型グルタミン酸サブタイプ１受容体（ｍＧｌｕＲ１）アンタゴニスト；
（２９）セロトニン再取込み阻害剤、例えば、セルトラリン、セルトラリン代謝物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン（フルオキセチンデスメチル代謝物）、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、ｄ，ｌ−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドン；
（３０）ノルアドレナリン（ノルエピネフリン）再取込み阻害剤、例えば、マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタザピン（ｍｉｒｔａｚｅｐｉｎｅ）、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロピオン、ブプロピオン代謝物ヒドロキシブプロピオン（ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｐｏｐｒｉｏｎ）、ノミフェンシンおよびビロキサジン（Ｖｉｖａｌａｎ（登録商標））、特に、選択的ノルアドレナリン再取込み阻害剤、例えば、レボキセチン、特に、（Ｓ，Ｓ）−レボキセチン；
（３１）二重セロトニン−ノルアドレナリン再取込み阻害剤、例えば、ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝物Ｏ−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン（Ｃｙｍｂａｌｔａ（登録商標））、ミルナシプランおよびイミプラミン；
（３２）誘導型一酸化窒素シンターゼ（ｉＮＯＳ）阻害剤、例えば、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−Ｌ−ホモシステイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）−アミノ］エチル］−４，４−ジオキソ−Ｌ−システイン、Ｓ−［２−［（１−イミノエチル）アミノ］エチル］−２−メチル−Ｌ−システイン、（２Ｓ，５Ｚ）−２−アミノ−２−メチル−７−［（１−イミノエチル）アミノ］−５−ヘプテン酸、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）−ブチル］チオ］−Ｓ−クロロ−Ｓ−ピリジンカルボニトリル； ２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−４−クロロベンゾニトリル、（２Ｓ，４Ｒ）−２−アミノ−４−［［２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）フェニル］チオ］−５−チアゾールブタノール、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−６−（トリフルオロメチル）−３−ピリジンカルボニトリル、２−［［（１Ｒ，３Ｓ）−３−アミノ−４−ヒドロキシ−１−（５−チアゾリル）ブチル］チオ］−５−クロロベンゾニトリル、Ｎ−［４−［２−（３−クロロベンジルアミノ）エチル］フェニル］チオフェン−２−カルボキサミジン、ＮＸＮ−４６２またはグアニジノエチルジスルフィド；
（３３）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤、例えば、ドネペジル；
（３４）プロスタグランジンＥ２サブタイプ４（ＥＰ４）アンタゴニスト、例えば、Ｎ−［（｛２−［４−（２−エチル−４，６−ジメチル−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）フェニル］エチル｝アミノ）−カルボニル］−４−メチルベンゼンスルホンアミドまたは４−［（１５）−１−（｛［５−クロロ−２−（３−フルオロフェノキシ）ピリジン−３−イル］カルボニル｝アミノ）エチル］安息香酸；
（３５）ロイコトリエンＢ４アンタゴニスト；例えば、１−（３−ビフェニル−４−イルメチル−４−ヒドロキシ−クロマン−７−イル）−シクロペンタンカルボン酸（ＣＰ−１０５６９６）、５−［２−（２−カルボキシエチル）−３−［６−（４−メトキシフェニル）−５Ｅ−ヘキセニル］オキシフェノキシ］−吉草酸（ＯＮＯ−４０５７）またはＤＰＣ−１１８７０；
（３６）５−リポキシゲナーゼ阻害剤、例えば、ジロイトン、６−［（３−フルオロ−５−［４−メトキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル］）フェノキシ−メチル］−１−メチル−２−キノロン（ＺＤ−２１３８）、または２，３，５−トリメチル−６−（３−ピリジルメチル）−１，４−ベンゾキノン（ＣＶ−６５０４）；
（３７）ナトリウムチャネル遮断薬、例えば、リドカイン、リドカインおよびテトラカインのクリーム（ＺＲＳ−２０１）またはエスリカルバゼピンアセテート；
（３８）ＮａＶ１．７遮断薬、例えば、ＸＥＮ−４０２および、例えば、各出願の全内容が参照により本明細書に組み込まれている、ＷＯ２０１１／１４０４２５；ＷＯ２０１２／１０６４９９；ＷＯ２０１２／１１２７４３；ＷＯ２０１２／１２５６１３；ＷＯ２０１３０６７２４８またはＰＣＴ／ＵＳ２０１３／２１５３５に開示されているもの。
（３９）ＮａＶ１．８遮断薬、例えば、各出願の全内容が参照により本明細書に組み込まれているＷＯ２００８／１３５８２６およびＷＯ２００６／０１１０５０に開示されているもの。
（４０）合わせたＮａＶ１．７およびＮａＶ１．８遮断薬、例えば、ＤＳＰ−２２３０またはＢＬ−１０２１；
（４１）５−ＨＴ３アンタゴニスト、例えば、オンダンセトロン；
（４２）ＴＰＲＶ１受容体アゴニスト、例えば、カプサイシン（ＮｅｕｒｏｇｅｓＸ（登録商標）、Ｑｕｔｅｎｚａ（登録商標））；ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物；
（４３）ニコチン受容体アンタゴニスト、例えば、バレニクリン；
（４４）Ｎ型カルシウムチャネルアンタゴニスト、例えば、Ｚ−１６０；
（４５）神経増殖因子アンタゴニスト、例えば、タネズマブ；
（４６）エンドペプチダーゼ刺激物質、例えば、センレボターゼ（ｓｅｎｒｅｂｏｔａｓｅ）；
（４７）アンジオテンシンＩＩアンタゴニスト、例えば、ＥＭＡ−４０１；
一実施形態において、さらなる適当な治療剤は、Ｖ−１１６５１７、プレガバリン、制御放出プレガバリン、エゾガビン（Ｐｏｔｉｇａ（登録商標））、ケタミン／アミトリプチリン局所クリーム剤（Ａｍｉｋｅｔ（登録商標））、ＡＶＰ−９２３、ペランパネル（Ｅ−２００７）、ラルフィナミド、経皮的ブピバカイン（Ｅｌａｄｕｒ（登録商標））、ＣＮＶ１０１４８０２、ＪＮＪ−１０２３４０９４（カリスバメート）、ＢＭＳ−９５４５６１またはＡＲＣ−４５５８から選択される。
本発明の組成物中に存在するさらなる治療剤の量は、唯一の活性剤としてその治療剤を含む組成物中で通常投与される量以下である。現在開示されている組成物中のさらなる治療剤の量は、この薬剤を唯一の治療活性剤として含む組成物中に通常存在する量の約１０％〜１００％の範囲である。
本発明の化合物またはその薬学的に許容される組成物はまた、埋め込み可能な医療装置、例えば、プロテーゼ、人工弁、血管移植片、ステントおよびカテーテルをコーティングするために組成物中に組み込み得る。したがって、本発明は、別の態様において、上記で一般に記載されたような本発明の化合物、ならびに本明細書におけるクラスおよびサブクラスにおいて、前記埋め込み可能な装置をコーティングするのに適した担体を含む、埋め込み可能な装置をコーティングするための組成物を含む。また別の態様において、本発明は、上記で一般に記載されたような本発明の化合物を含む組成物、ならびに本明細書におけるクラスおよびサブクラスにおいて、前記埋め込み可能な装置コーティングするのに適した担体でコーティングされた埋め込み可能な装置を含む。適切なコーティングおよびコーティングされた埋め込み可能な装置の一般の調製は、米国特許第６，０９９，５６２号；同第５，８８６，０２６号；および同第５，３０４，１２１号に記載されている。コーティングは典型的には、生体適合性ポリマー材料、例えば、ヒドロゲルポリマー、ポリメチルジシロキサン、ポリカプロラクトン、ポリエチレングリコール、ポリ乳酸、エチレン酢酸ビニル、およびこれらの混合物である。コーティングは任意選択で、フルオロシリコーン、多糖（ｐｏｌｙｓａｃｃａｒｉｄｅｓ）、ポリエチレングリコール、リン脂質またはこれらの組合せの適切なトップコートによってさらにカバーされて、組成物における制御放出特徴を与え得る。
本発明の別の態様は、生体試料または対象におけるＮａＶ１．８活性を阻害することに関し、この方法は、対象に式Ｉの化合物、または前記化合物を含む組成物を投与すること、または前記生体試料と式Ｉの化合物、もしくは前記化合物を含む組成物とを接触させることを含む。用語「生体試料」は、本明細書において使用する場合、これらに限定されないが、細胞培養物またはその抽出物；哺乳動物から得た生検材料またはその抽出物；および血液、唾液、尿、糞便、***、涙、もしくは他の体液またはその抽出物を含む。
生体試料におけるＮａＶ１．８活性の阻害は、当業者には公知の種々の目的のために有用である。このような目的の例には、これらに限定されないが、生物学的および病理学的現象におけるナトリウムチャネルの研究；ならびに新規なナトリウムチャネル阻害剤の比較評価が含まれる。
スキームおよび実施例
下記の定義は、本明細書において使用される用語および略語を記載する。
Ａｃ アセチル
Ｂｕ ブチル
Ｅｔ エチル
Ｐｈ フェニル
Ｍｅ メチル
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＣＨ３ＣＮ アセトニトリル
ＭｅＣＮ アセトニトリル
ＡＣＮ アセトニトリル
ＥｔＯＨ エタノール
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＭｅＯＨ メタノール
ｉ−ＰｒＯＨ イソプロピルアルコール
ＭＴＢＥ メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＡ Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＨＯＡｃ 酢酸
ＮＭＰ Ｎ−メチルピロリジノン
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＦＡＡ トリフルオロ酢酸無水物
Ｅｔ３ＮまたはＮＥｔ３ トリエチルアミン
ＤＩＰＥＡまたはＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
Ｎａ２ＣＯ３ 炭酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ チオ硫酸ナトリウム
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
Ｋ３ＰＯ４ リン酸カリウム
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＳＯ２Ｃｌ２ 塩化チオニル
ＫＭｎＯ４ 過マンガン酸カリウム
ＤＭＡＰ Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン
ＨＡＴＵ １−［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］−１Ｈ−１，２，３−トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジニウム−３−オキシド（ｏｘｉｄ）ヘキサフルオロホスフェート
ＥＤＣＩ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＨＯＢＴ １−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ＨＣｌ 塩酸
Ｈ２Ｏ 水
Ｐｄ／Ｃ パラジウム担持カーボン
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
Ｈ２ＳＯ４ 硫酸
Ｎ２ 窒素ガス
Ｈ２ 水素ガス
ｎ−ＢｕＬｉ ｎ−ブチルリチウム
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ パラジウム（ＩＩ）アセテート
ＰＰｈ３ トリフェニルホスフィン
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
Ｐｄ［（Ｐｈ３）Ｐ］４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ＬＣ／ＭＳ 液体クロマトグラフィー／質量スペクトル
ＧＣＭＳ ガスクロマトグラフィー質量スペクトル
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＧＣ ガスクロマトグラフィー
ＬＣ 液体クロマトグラフィー
ＩＣ イオンクロマトグラフィー
Ｈｒまたはｈ 時間
ｍｉｎ 分
ａｔｍ 気圧
ｒｔまたはＲＴ 室温
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＳＭ 出発材料
Ｅｑｕｉｖ．またはＥｑ． 当量
ａｑ 水溶液
Ｎ ノルマル
Ｌ リットル
ｍＬ ミリリットル
μＬ マイクロリットル
Ｍ モル
μＭ マイクロモル
ｎＭ ナノモル
Ｎ ノルマル
ｍｏｌ モル
ｍｍｏｌ ミリモル
ｇ グラム
ｍｇ ミリグラム
μｇ マイクログラム
１Ｈ−ＮＭＲ プロトン核磁気共鳴
ＭＨｚ メガヘルツ
Ｈｚ ヘルツ
ＣＤＣｌ３ 重水素クロロホルム
ＤＭＳＯ−ｄ６ 重水素ジメチルスルホキシド
ＭｅＯＤ 重水素メタノール
ＣＤ３ＯＤ 重水素メタノール
Ｋｉ 解離定数
ＩＣ５０ 最大半量阻害濃度
本発明の化合物は、下記の方法を使用して容易に調製し得る。スキーム１〜３において下記で例示するのは、本発明の化合物を調製するための一般方法である。
Figure 2016525122
 （ａ）３−アミノフェニルスルホンアミド、カップリング剤（すなわち、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ）、塩基（すなわち、Ｎ−メチルモルホリン）、溶媒（すなわち、ＤＭＦ、ジクロロメタン）；（ｂ）３−アミノフェニルスルホンアミド、塩基（すなわち、ピリジン、Ｃｓ２ＣＯ３）、溶媒（すなわち、ジクロロメタン、ＤＭＦ）；（ｃ）塩基（すなわち、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）、溶媒（ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジオキサン）、△Ｔ；（ｄ）溶媒（すなわち、ジクロロメタン）中のＳＯ２Ｃｌ２、ＤＭＦ。
Figure 2016525122
 （ａ）ｉ）塩基（すなわち、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）、溶媒（ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジオキサン）、△Ｔ；ｉｉ）溶媒（水、ｔＢｕＯＨおよびアセトニトリル）中の酸化条件（すなわち、ＫＭｎＯ４またはリン酸二水素ナトリウム、２−メチル−２−ブテンおよび亜塩素酸ナトリウム）；（ｂ）ｉ）塩基（すなわち、ＮａＨ、Ｃｓ２ＣＯ３、Ｎａ２ＣＯ３、ＮａＨＣＯ３）、溶媒（ＤＭＦ、ＮＭＰ、ジオキサン）、△Ｔ；ｉｉ）加水分解条件（すなわち、ＨＢｒ水溶液）；（ｃ）３−アミノフェニルスルホンアミド、カップリング剤（すなわち、ＨＡＴＵ、ＥＤＣＩ、ＨＯＢＴ）、塩基（すなわち、Ｎ−メチルモルホリン）、溶媒（すなわち、ＤＭＦ、ジクロロメタン）。
Figure 2016525122
 （ａ）Ｒ３−Ｂ（ＯＨ）２（すなわち、ＭｅＢ（ＯＨ）２、Ｐｄ触媒（すなわち（ＰＰｈ３）４Ｐｄ）、溶媒（すなわち、ジメトキシエタン）、塩基（すなわち、Ｎａ２ＣＯ３）。
上記のスキーム３を使用して、臭化アリールから出発して、種々のＲ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４基を挿入し得る。上記のスキームは、例えば、Ｒ１基および臭化アリール（鈴木タイプの条件下で適切なボロン酸と反応して、ブロミド基をＲ３部分と置き換える）の存在を示す。この手順によって種々のＲ１〜Ｒ４基を出発臭化アリールから挿入することができることを当業者は認識する。
一般方法。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ）スペクトルは、適当な重水素化溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド−ｄ６（ＤＭＳＯ）中の溶液として得た。質量スペクトル（ＭＳ）は、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ ＡＰＩ ＥＸ ＬＣ／ＭＳシステムを使用して得た。化合物の純度および保持時間は、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘからのＫｉｎｅｔｉｘ Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍの粒子）（ｐｎ：００Ｂ−４４７５−ＡＮ））、および３分に亘る１〜９９％の移動相Ｂの二重勾配操作を使用して逆相ＨＰＬＣによって決定した。移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。流量＝２ｍＬ／ｍｉｎ、注入量＝３μＬ、およびカラム温度＝５０℃。２３０〜４００メッシュの粒径を有するシリカゲル−６０を使用してシリカゲルクロマトグラフィーを行った。ピリジン、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル、メタノール、１，４−ジオキサンおよび他の一般に使用される溶媒は、例えば、ＢａｋｅｒまたはＡｌｄｒｉｃｈからであり、場合によって、試薬はＡｌｄｒｉｃｈ Ｓｕｒｅ−Ｓｅａｌボトル
中に乾燥窒素下で保持した。他に断らない限り、全ての反応物を磁気によって撹拌した。
（実施例１）
２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
Figure 2016525122
３−アミノベンゼンスルホンアミド（１８．７７ｇ、１０９．０ｍｍｏｌ）およびピリジン（８８．１６ｍＬ、１．０９０ｍｏｌ）のジクロロメタン（２４７．０ｍＬ）溶液に、０℃にて２−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（２４．７ｇ、１０９．０ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を、ジクロロメタンおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を１ＮのＨＣｌ水溶液（２×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタンで粉砕し、濾過した。白色の固体をジエチルエーテルで洗浄し、真空濾過によって集め、２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２３．８３ｇ、６０％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値３６２．０３、実測値３６３．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３７分（３ｍｉｎの操作）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１５−８．０７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０６−７．９７ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９−７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ＝９．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６２−７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例２）
２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
Figure 2016525122
３−アミノベンゼンスルホンアミド（３．８ｇ、２２．０７ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（５ｇ、２２．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（９０ｍＬ）溶液に、ピリジン（１０．７ｍＬ、１３２．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温にて１５時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を反応物に添加し、生成物が析出した。固体を濾過によって単離し、水で洗浄し（２×７５ｍＬ）、真空下で乾燥させ、２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（４．４３ｇ）をクリーム色の固体として得た。溶媒を減圧下で蒸発させた。水を添加し、混合物を取っておいた。数分後、固体が沈殿した。固体を濾過によって単離し、水（２×３０ｍＬ）で洗浄し、真空下で乾燥させ、所望の生成物の第２の収穫物（２．７ｇ）を得た。２つの収穫物を合わせ、２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７．１３ｇ、８８％）を固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値３６２．０３、実測値３６３．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６３分（３分の操作）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３５−８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ７．９９−７．８８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８−７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例３）
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドの調製
Figure 2016525122
ピリジン（９３９．０μＬ、１１．６１ｍｍｏｌ）を、４−クロロ−２−フルオロ−ベンゾイルクロリド（１．１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）および３−アミノベンゼンスルホンアミド（１ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液にゆっくりと添加した。反応物を室温にて１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、沈殿物をジクロロメタンおよび水で洗浄し、４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（１．８ｇ、９２．２％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値３２８．０１、実測値３２９．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４７分（３分の操作）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝６．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄｄ， Ｊ＝１０．０， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例４）
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドの調製
Figure 2016525122
ＤＭＦ（４ｍＬ）中の５−クロロ−２−フルオロ−安息香酸（３４９．１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンスルホンアミド（４１３．３ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６０８．４ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（４３９．８μＬ、４．０ｍｍｏｌ）の混合物を、４０℃にて１時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、ｐＨを４に調整し、混合物を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、蒸発乾固し、５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（０．３６ｇ、５５％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値３２８．０１、実測値３２９．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４１分（３分の操作）。
（実施例５）
２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドの調製
Figure 2016525122
ピリジン（１．０ｍＬ、１２．９８ｍｍｏｌ）を、２−フルオロ−４−メチル−ベンゾイルクロリド（２．２４ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンスルホンアミド（２．２３５ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（４０．３２ｍＬ）の混合物に室温にて滴下添加した。混合物を室温にて２．５時間撹拌し、その後、水（１５０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、固体を真空濾過によって集めた。固体をジエチルエーテル（３０ｍＬ）でスラリー化し、濾過した（２回）。固体を真空オーブン中に４０℃にて終夜入れ、２−フルオロ−４−メチル−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（１．８１ｇ、４５％）をオフホワイトの固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値３０８．０６、実測値３０９．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４２分（３分の操作）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９−７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２−７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２４−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例６）
４−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドの調製
Figure 2016525122
４−シアノ−２−フルオロ−安息香酸（４９５．４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンスルホンアミド（５１６．６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（５７５．１ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４０５．４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（６５９．７μＬ、６．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液を、２５℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ中に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機物を合わせ、１ＮのＨＣｌ（３×）、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、シリカの短いプラグを通して濾過し、蒸発乾固し、４−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（８６０ｍｇ、９０％）を白色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値３１９．０４、実測値３２０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０４分（３分の操作）。
（実施例７）
５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドの調製
Figure 2016525122
５−シアノ−２−フルオロ−安息香酸（１６５．１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンスルホンアミド（２０６．６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３４２．２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２１９．９μＬ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、２５℃にて４時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機物を合わせ、水で洗浄し、１ＮのＨＣｌでｐＨ約４に酸性化し、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固し、５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（１５０ｍｇ、４７％）を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値３１９．０４、実測値３２０．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．９７分（３分の操作）。
（実施例８）
２，４−ジフルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドの調製
Figure 2016525122
２，４−ジフルオロベンゾイルクロリド（２．０ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンスルホンアミド（１．９５ｇ、１１．３３ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（３６．０ｍＬ）の混合物に、ピリジン（３．７ｍＬ、４５．３２ｍｍｏｌ）を２５℃にて添加した。混合物を２５℃にて１８ｈ撹拌し、その後、これを１ＮのＨＣｌおよび水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）に供し、２，４−ジフルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（２．０ｇ、５７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値３１２．０４、実測値３１３．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３１分（３分の操作）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９−７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６２−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５１−７．４２ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｔｄ， Ｊ＝８．４， ２．２Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例９）
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドの調製
Figure 2016525122
３−アミノベンゼンスルホンアミド（１．０ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）およびピリジン（４．７ｍＬ、５８．０７ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０．３ｍＬ）溶液に、０℃にて２，５−ジフルオロベンゾイルクロリド（７１９．３μＬ、５．８１ｍｍｏｌ）を滴下添加した。混合物を２５℃に温め、７２時間撹拌した。反応混合物を、酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、有機層をブライン（２×）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮し、透明な油状物を得て、これは静置すると結晶化した。固体を酢酸エチルに再溶解し、１ＮのＨＣｌ（３×）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、蒸発させ、２，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（１．１７ｇ、６４％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値３１２．０４、実測値３１３．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３１分（３分の操作）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ （ｄ， Ｊ＝９．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９−７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５０−７．３９ （ｍ， ４Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例１０）
２，５−ジフルオロ−４−メチル−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドの調製
Figure 2016525122
３−アミノベンゼンスルホンアミド（４１３．３ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロ−４−メチル−安息香酸（３４４．３ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６８４．４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（４３９．８μＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を、４０℃にて２時間撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ中に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固し、２，５−ジフルオロ−４−メチル−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（６１０ｍｇ、９４％）を固体として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値３２６．０５、実測値３２７．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．２５分（３分の操作）。
（実施例１１）
２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
Figure 2016525122
３−アミノベンゼンスルホンアミド（７６０．１ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液に、２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（１ｇ、４．４１ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンスルホンアミド（７６０．１ｍｇ、４．４１ｍｍｏｌ）およびピリジン（１．１ｍＬ、１３．２４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２５℃にて１２時間撹拌した。反応物を、ジクロロメタンおよび水で希釈した。２層を分離し、有機層を水および１ＮのＨＣｌで洗浄した。有機物を合わせ、蒸発させ、２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（６００ｍｇ、３７％）を薄いピンク色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値３６２．０３、実測値３６３．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３９分（３分の操作）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤ３ＣＮ） δ ９．１８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｔ， Ｊ＝１．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３−７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ５．７５ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例１２）
５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ安息香酸の調製
Figure 2016525122
ＣＣｌ４（３０ｍＬ）中の２−フルオロ−５−メチル−安息香酸（２ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）、ＮＢＳ（６．０ｇ、３３．７５ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（１５７．２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、４８時間加熱還流させた。固体を濾別し、ジクロロメタンで洗浄した。溶媒を蒸発させ、残渣をエタノール（３０ｍＬ）に溶解し、５０℃に加熱した。硝酸銀（２．２０ｇ、１２．９８ｍｍｏｌ）の水（５ｍｌ）溶液を滴下添加した。混合物を４５分間撹拌し、２５℃に冷却し、次いで、１ＮのＨＣｌ中に注いだ。固体を濾別し、ＥｔＯＨで洗浄した。ＥｔＯＨを除去し、水性層を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発乾固した。ヘキサン中の酢酸エチルの勾配（０〜５０％）を使用したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２−フルオロ−５−ホルミル−安息香酸（０．３３ｇ、１５％）を淡黄色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値１６８．０２、実測値１６９．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．４９分（３分の操作）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １３．６４ （ｓ， １Ｈ）， １０．０３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄ， Ｊ＝７．２， ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．４， ４．７， ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ＝１０．６， ８．６Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ。
ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（５６６．８μＬ、３．０７ｍｍｏｌ）、それに続いて２滴のエタノールを、メチル２−フルオロ−５−ホルミル−ベンゾエート（２８０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）に添加し、反応混合物を２５℃にて４時間撹拌した。さらなるｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（１００μＬ、０．５４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物をさらに１時間撹拌した。混合物を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で注意深くクエンチし、次いで、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。ヘキサン中の酢酸エチルの勾配（０〜２０％）を使用したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、メチル５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−ベンゾエート（２３０ｍｇ、７３％）を透明な油状物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値２０４．０４、実測値２０４．９（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．３１分（３分の操作）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２６−８．０５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１−７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９−７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ６．６６ （ｔ， Ｊ＝５６．１Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
メチル５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−ベンゾエート（２３０ｍｇ、１．１２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２６９．９ｍｇ、１１．２７ｍｍｏｌ）の水（１ｍＬ）溶液を添加し、反応混合物を２５℃にて４時間撹拌した。反応物を４ＮのＨＣｌでｐＨ４とし、次いで、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、蒸発乾固し、５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−安息香酸（１８７ｍｇ、８７％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値１９０．０２、実測値１９１．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．０分（３分の操作）。
（実施例１３）
５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドの調製
Figure 2016525122
５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−安息香酸（９５．１ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンスルホンアミド（９４．７ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（１０９．９μＬ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２０９ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃にて１時間撹拌した。反応物を１ＮのＨＣｌ中に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機物を合わせ、水（２×）、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。ヘキサン中の酢酸エチルの勾配２０〜８０％を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによる精製によって、５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（２０２ｍｇ、＞１００％）を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値３４４．０４、実測値３４５．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．１９分（３分の操作）。
（実施例１４）
５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドの調製
Figure 2016525122
５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−安息香酸（５．０ｇ、１９．７３ｍｍｏｌ）に、３−アミノベンゼンスルホンアミド（５．１ｇ、２９．６０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（２．９３ｇ、２１．７０ｍｍｏｌ）、３−（エチルイミノメチレンアミノ）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−プロパン−１−アミン塩酸塩（４．２ｇ、２１．７０ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）、トリエチルアミン（５．５ｍＬ、３９．４６ｍｍｏｌ）を添加し、室温にて１８時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。反応物を塩酸の１Ｍ溶液（３×５０ｍＬ）、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液（３×５０ｍＬ）、および塩化ナトリウムの飽和水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。粗生成物をジクロロメタンに溶解し、沈殿物を濾過によって単離し、５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（４．０ｇ、３５％）を灰色の固体として得た。生成物を、それ以上精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値４０５．９２、実測値４０７．０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７分（３分の操作）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２−８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ８．１３ （ｄ， Ｊ＝７．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｄ， Ｊ＝９．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６−７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１−７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例１５）
２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドの調製
Figure 2016525122
塩化チオニル（２．４３ｍＬ、３３．４６ｍｍｏｌ）中の２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸（５ｇ、２２．３１ｍｍｏｌ）に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４９１．６μＬ、６．３８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温にて１７時間撹拌した。過剰な塩化チオニルおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを真空中で除去し、２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリドを得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
３−アミノベンゼンスルホンアミド（４．７９ｇ、２７．８３ｍｍｏｌ）に、炭酸カリウム（３．８５ｇ、２７．８２ｍｍｏｌ）、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２７．０ｍＬ）および水（２７．０ｍＬ）を添加した。反応物を０℃に冷却した。激しく撹拌した反応物に、ジクロロメタン（１３．５ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（トリフルオロメトキシ）ベンゾイルクロリド（５．４ｇ、２２．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて３０時間撹拌した。反応物はスラリーであった。生成物を、エーテルを使用した濾過によって単離した。生成物をセライト上に添加し、ジクロロメタン中の０〜５０％酢酸エチルの勾配を利用したシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し、３ｇ（３５％）の２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３８−８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０−７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６−７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４７−７．３６ （ｍ， ３Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値３７８．０３、実測値３７９．４（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５６分（３分の操作）。
（実施例１６）
２−フルオロ−４−（ペルフルオロエチル）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドの調製
Figure 2016525122
撹拌した４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸（３．０ｇ、１３．７０ｍｍｏｌ）および銅（８．７０ｇ、１３７．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５６．３ｍＬ）溶液に高圧容器において、１，１，１，２，２−ペンタフルオロ−２−ヨード−エタン（２３．６ｇ、９５．９０ｍｍｏｌ）を吹き込んだ。容器を密封し、１２０℃にて７２時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、シリカのプラグを通して濾過し、次いで、酢酸エチル（４×）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、蒸発乾固した。ヘキサン中の０〜４０％酢酸エチルの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２−フルオロ−４−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）安息香酸（１．８１ｇ、５１％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値２５８．０１、実測値２５９．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４５分。
２−フルオロ−４−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）安息香酸（５１６．２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンスルホンアミド（３７８．９ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８３６．５ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（４３９．８μＬ、４．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液を、室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ、１ＮのＨＣｌでｐＨを４に調整し、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、蒸発乾固した。ヘキサン中の０〜５０％酢酸エチルの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２−フルオロ−４−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（７１０ｍｇ、８６％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値４１２．０３１６５、実測値４１３．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５分。
（実施例１７）
４，５−ジクロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドの調製
Figure 2016525122
３−アミノベンゼンスルホンアミド（２７１．９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、４，５−ジクロロ−２−フルオロ−安息香酸（３００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（６５４．８ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．１２ｍＬ）溶液を、Ｎ−メチルモルホリン（３１５．５μＬ、２．８７ｍｍｏｌ）で処置し、４０℃にて１６時間撹拌した。反応物を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機層を分離した。有機層を１ＮのＨＣｌ、水（３×５０ｍＬ）、およびブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をジクロロメタン中でスラリー化し、白色の沈殿物が形成された。沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、４，５−ジクロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（４２２ｍｇ、８１％）を白色の粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２−８．２５ （ｍ， １Ｈ）， ８．０３ （ｄ， Ｊ＝６．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ＝９．５Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄｔ， Ｊ＝６．８， ２．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４−７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値３６１．９６９４８、実測値３６４．７（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．４分（３分の操作）。
（実施例１８）
２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
Figure 2016525122
メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．８ｍＬ）中の３−アミノベンゼンスルホンアミド（３００．８ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）に、水（２．８ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（６８９．９ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて撹拌し、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル（２．８ｍＬ）中の２−フルオロ−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（４９０ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応物を室温にて４０分撹拌した。酢酸エチル（５０ｍｌ）を添加し、有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮し、２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１６２ｍｇ、２３％）をピンク色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．２７ （ｓ， １Ｈ）， ８．４９−８．３５ （ｍ， １Ｈ）， ８．３１−８．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ （ｄｔ， Ｊ＝７．５， １．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９−７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４６ （ｓ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例１９）
２，４−ジクロロ−６−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドの調製
Figure 2016525122
２，４−ジクロロ−６−フルオロ−安息香酸（４００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、３−アミノベンゼンスルホンアミド（３２９．６ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（７２７．８ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液に、Ｎ−メチルモルホリン（２１０．４μＬ、１．９１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温にて１６時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ中に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機物を合わせ、１ＮのＨＣｌ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、蒸発乾固した。ヘキサン中の酢酸エチルの勾配１〜５０％を使用したカラムクロマトグラフィーによる精製によって、２，４−ジクロロ−６−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（４２０ｍｇ、６０％）を白色の固体として得た。
（実施例２０）
２−シクロプロピル−６−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドの調製
Figure 2016525122
ＴＨＦ（４．０ｍＬ）中の２，６−ジフルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（５００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、ブロモ（シクロプロピル）マグネシウム（０．５Ｍの１２．０ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加した。反応物を室温にて１時間、次いで、５５℃にて１時間撹拌した。反応物にさらなるブロモ（シクロプロピル）マグネシウム（０．５Ｍの８．８４ｍＬ、４．４２ｍｍｏｌ）を加え、反応物を５５℃にてさらに１２時間撹拌した。反応混合物を５０ｍｌの飽和ＮＨ４Ｃｌ中に注意深く注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄した。合わせた水層を１ＮのＨＣｌを使用してｐＨ＝３に酸性化し、酢酸エチル（２×５０ｍｌ）で抽出し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、２−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（３４５ｍｇ、６３％）を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値２４８．０５、実測値２４９．１５（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５９分（１分の操作）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ７．９１−７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｓ， １Ｈ）， ２．０４ （ｔｔ， Ｊ＝８．４， ５．２Ｈｚ， １Ｈ）， １．０９−０．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９−０．８０ （ｍ， ２Ｈ） ｐｐｍ。
２−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（３４５ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、トルエン（３．４ｍＬ）およびピリジン（５．６μＬ、０．０６９ｍｍｏｌ）を反応容器に添加し、混合物を不活性雰囲気下で６０℃に加熱した。反応混合物に、ＳＯＣｌ２（２０２．８μＬ、２．７８０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０分間撹拌した。さらなるＳＯＣｌ２（９００μｌ、１２．３４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を真空中で濃縮した。トルエンを添加し、混合物を再び濃縮し、生成物を得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。
メチル−ｔ−ブチルエーテル（１．９９ｍＬ）およびＤＭＦ（１ｍＬ）中の３−アミノベンゼンスルホンアミド（２７１．４ｍｇ、１．５７６ｍｍｏｌ）に、水（１．９９ｍＬ）中のＫ２ＣＯ３（５４４．４ｍｇ、３．９４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温にて撹拌し、メチル−ｔ−ブチルエーテル（１．９９ｍＬ）中の２−シクロプロピル−６−フルオロ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（３５０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）を、滴下添加した。反応物を室温にて終夜撹拌し、この後５０ｍｌの酢酸エチルを添加した。２層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、２−シクロプロピル−６−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２２０ｍｇ、４２％）をピンク色の固体として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値４０２．０７、実測値４０３．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：０．５９分（１分の操作）。
（実施例２１）
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３３）の調製
Figure 2016525122
２−クロロ−４−フルオロ−フェノール（２１ｇ、１４３．１ｍｍｏｌ）および２−フルオロ−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２５ｇ、１３０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１２５．０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（４６．６ｇ、１４３．１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を１００℃にて１時間撹拌した。混合物を水（５００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×１５０ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、水、ブライン（２×）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で脱水し、濾過し、蒸発させ、赤色の油状物を得て、これは終夜静置した後固化した。次いで、材料を熱いヘキサンで粉砕し、２５℃に冷却した。スラリーを濾過し、冷たいヘキサンで洗浄し、２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３２．７ｇ、７９％）をオフホワイトの固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４−７．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ＝９．０， ５．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４２−７．３２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ。
２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（３１ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）のｔＢｕＯＨ（１５５．０ｍＬ）、水（１００．８ｍＬ）、ＣＨ３ＣＮ（１５５．０ｍＬ）および２−メチル−２−ブテン（５１．４５ｍＬ、４８６．４ｍｍｏｌ）溶液に、リン酸二水素ナトリウム（１８．３ｍＬ、２９１．９ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を０℃に冷却した。亜塩素酸ナトリウム（２６．４０ｇ、２９１．９ｍｍｏｌ）を一度に添加し、混合物を２５℃にて１時間撹拌した。混合物のｐＨを、１ＮのＨＣｌで２〜３に調整し、層を分離した。水性層を酢酸エチル（３×）で抽出した。全ての有機層を合わせ、分液漏斗において、固体亜硫酸ナトリウム（約５ｇ）、続いてブライン（５０ｍｌ）および１ＮのＮａＯＨ（１０ｍｌ）を添加し、黄色が消えるまで混合物を振盪した。層を分離し、有機物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、シリカゲルの短いプラグを通して濾過し、蒸発乾固し、２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）安息香酸（４０ｇ、９８％）を油状物として得て、これをそれ以上精製することなく次のステップで使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値３３４．００、実測値３３５．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７８分（３分の操作）。
撹拌した２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−６−（トリフルオロメチル）安息香酸（２０ｇ、４７．８１ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（１１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１６．３６ｇ、４３．０３ｍｍｏｌ）、続いて３−アミノベンゼンスルホンアミド（９．８８ｇ、５７．３７ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１０．５１ｍＬ、９５．６０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を８０℃に加熱し、この温度にて４時間撹拌した。反応物に３−アミノベンゼンスルホンアミド（４．１２ｇ、２３．９１ｍｍｏｌ）を再注入し、８０℃にて１３時間撹拌した。混合物を１ＮのＨＣｌ（４００ｍｌ）中に注ぎ、酢酸エチル（３×２００ｍｌ）で抽出した。有機物を合わせ、１ＮのＨＣｌ（２×４００ｍｌ）、水（２×４００ｍｌ）、ブラインで洗浄し、次いで、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、蒸発乾固し、粗混合物を得て、これを酢酸エチルおよびヘキサンの勾配（０〜５０％）を使用したシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の生成物を白色の泡状物として得た。真空下で乾燥させた後、２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３３）（１４ｇ、６０％）を、白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値４８８．０２、実測値４８９．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５７分（３分の操作）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９−７．６０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５９−７．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３８−７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１０ （ｄ， Ｊ＝７．３Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例２２）
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１３）の調製
Figure 2016525122
ＮＭＰ（１ｍＬ）中の２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１３０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メトキシ−フェノール（２０４．５μＬ、１．８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５８４．５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、９０℃にて４時間撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌ中に注ぎ、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機物を合わせ、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、蒸発乾固した。（水（ＨＣｌ調節剤）中の１〜９９％ＡＣＮ）の勾配を使用した逆相ＨＰＬＣによる精製によって、２−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１３）（２５．６ｍｇ、１４％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値４８４．０７、実測値４８５．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６１分（３分の操作）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．９８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９−７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１−７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２０ （ｄｄ， Ｊ＝８．９， ５．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ＝１０．７， ２．９Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９３ （ｄ， Ｊ＝８．３Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｔｄ， Ｊ＝８．４， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
化合物（１３）について上記のような同様の手順に従って、下記の化合物を、２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−６−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよびフェノールから調製した。
Figure 2016525122
 （実施例２３）
２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１）の調製
Figure 2016525122
２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３２．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（１１２．１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１ｍＬ）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（３２５．８ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃にて１時間加熱した。反応物を濾過し、水（調節剤としてＨＣｌ）中の１０〜９９％アセトニトリルの勾配を利用した逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１）（２５．６ｍｇ、５６％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値４５４．０６、実測値４５５．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９６分（３分の操作）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４−８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ＝７．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２−７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ＝７．９， ０．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３２−７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２５−７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｓ， １Ｈ） ｐｐｍ。
化合物（１）についての上記のような同様の手順に従って、下記の化合物を、２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよび下記のフェノールから出発して調製した。
Figure 2016525122
Figure 2016525122
 （実施例２４）
５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（５）の調製
Figure 2016525122
５−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（３２．８ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（３５．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、ＮＭＰ（０．５ｍＬ）に溶解した。Ｃｓ２ＣＯ３（９８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を９０℃にて６時間加熱した。反応物を濾過し、水（調節剤としてＨＣｌ）中の１０〜９９％アセトニトリルの勾配を利用した逆相分取ＨＰＬＣによって精製し、５−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（５）（１０．２ｍｇ、２４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値４２０．０３、実測値４２１．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７０分（３分の操作）。
化合物（５）についての上記のような同様の手順に従って、下記の化合物を、調製した。
Figure 2016525122
 （実施例２５）
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−６−メチル−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（３８）の調製
Figure 2016525122
２−フルオロ−６−メチル−ベンズアルデヒド（１．１ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロ−フェノール（８１７．７μＬ、７．７５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９．２ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２．５ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃にて１時間加熱した。混合物を室温に冷却し、その後これを酢酸エチルおよび水で希釈した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮した。残渣をヘキサン中の酢酸エチルの勾配（０〜１００％）を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−ベンズアルデヒド（１．０５ｇ、５１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値２６４．０３、実測値２６５．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０２分（３分の操作）。
２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−ベンズアルデヒド（１．０５ｇ、３．９７ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１０．５０ｍＬ）、水（６．６ｍＬ）およびアセトニトリル（６．６ｍＬ）溶液に、リン酸二水素ナトリウム（７４５．７μＬ、１１．９０ｍｍｏｌ）、２−メチルブタ−２−エン（２．１ｍＬ、１９．８３ｍｍｏｌ）および亜塩素酸ナトリウム（１．０８ｇ、１１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃にて１ｈ撹拌した。反応混合物を１ＮのＨＣｌで酸性化し、酢酸エチルで希釈した。亜硫酸ナトリウムを添加し、かすかな黄色を除去した。２層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×）で抽出した。有機物を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、濃縮し、２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−安息香酸（１．０６ｇ、９５％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値２８０．０３、実測値２８１．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７分（３分の操作）。
ＤＭＦ（１．４μＬ、０．０１８ｍｍｏｌ）を、２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−安息香酸（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）およびＳＯＣｌ２（３３．８μＬ、０．４６ｍｍｏｌ）の混合物に室温にて添加した。混合物を１．５時間撹拌し、その後、これを減圧下で濃縮した。残渣を高真空下にて３０分間入れ、その後、これをＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）に溶解し、３−アミノベンゼンスルホンアミド（９２．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（８６．５μＬ、１．０７ｍｍｏｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）の混合物に室温にて添加した。混合物を２ｈ室温にて撹拌し、その後、これを１ＮのＨＣｌとＣＨ２Ｃｌ２との間で分配した。層を分離し、有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＨＰＬＣ（１０〜９０％ＡＣＮ／０．０１％ＨＣｌを有する水）に供し、２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−６−メチル−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（３８）（６．５ｍｇ、４％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値４３４．０５、実測値４３５．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７２分（３分の操作）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４１−８．３６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｔ， Ｊ＝７．１， ２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３４−７．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１２−７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６１ （ｔ， Ｊ＝８．０Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例２６）
２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３）の調製
Figure 2016525122
２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（９．０ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）、４−フルオロフェノール（８．４ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（２４．３ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２２５．０ｍＬ）の混合物を、１００℃にて０．５時間加熱した。混合物を室温に冷却し、その後、これを酢酸エチルと水との間で分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（０〜１００％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製し、オフホワイトの固体を得た。固体をヘキサンと共にスラリー化し、次いで、濾過した。この固体をジエチルエーテル中でスラリー化し、濾過した（２×）。固体を真空下に５５℃にて１時間入れ、２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（３）（８．６ｇ、７７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値４５４．０６、実測値４５５．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８７分（３分の操作）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄｄｄ， Ｊ＝８．９， ４．８， ２．２Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３５−７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例２７）
２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２５）の調製
Figure 2016525122
ＤＭＦ（５５．００ｍＬ）中の２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１０ｇ、２７．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、４−フルオロ−２−メチル−フェノール（３．７ｇ、２８．９８ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０．８ｇ、３３．１２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃にて１ｈ加熱した。混合物を周囲温度に冷却し、３００ｍＬの氷冷水で希釈した。混合物を６ＮのＨＣｌで酸性化し、４００ｍＬの容量まで水で希釈した。スラリーを４００ｍＬの酢酸エチルで希釈し、有機相を分離した。有機相を４００ｍＬの水、次いで、４００ｍＬのブラインで洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４上で脱水させ、濾過し、真空中で濃縮した。粗固体を１００ｍＬのアセトニトリルで希釈し、均一となるまで加熱した。混合物を２５℃にて撹拌し、沈殿物を濾過によって集め、２５ｍＬのアセトニトリルで洗浄し、２−（４−フルオロ−２−メチルフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２５）（４．１４ｇ、３２％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値４６８．０８、実測値４６９．２０（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８１分（３分の操作）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．０１ （ｄ， Ｊ＝２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．９， ９．１， ４．０Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔｄ， Ｊ＝８．６， ３．１Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例２８）
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２６）の調製
Figure 2016525122
２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１５ｇ、４１．４０ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロ−フェノール（１７．３５ｇ、１１８．４ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（４０．４７ｇ、１２４．２０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３７５．０ｍＬ）の混合物を、１００℃にて１時間１５分加熱した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチルを使用して濾過した。水を濾液に添加した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（３×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物をＮＨ４Ｃｌの飽和水溶液、水およびブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウム上で脱水し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、ジクロロメタン中の酢酸エチルの勾配（０〜１０％）を利用するシリカゲルクロマトグラフィーによって精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し、このように得られた固体をエーテルおよびヘキサン中でスラリー化し、濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させ、２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２６）（１０．３５ｇ、５０％）を薄いピンク色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値４８８．０２、実測値４８９．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：２．０３分（３分の操作）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８３ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７−８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．０４ （ｄ， Ｊ＝２．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２−７．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， ３．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３−７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０−７．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ６．９２ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ。
化合物（２６）についての上記のような同様の手順に従って、下記の化合物を、２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−５−（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよび下記に一覧表示するフェノールから出発して調製した。
Figure 2016525122
 （実施例２９）
５−フルオロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（２１）の調製
Figure 2016525122
２，５−ジフルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、４−フルオロ−２−メトキシ−フェノール（７２．９９μＬ、０．６４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１．０ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１００℃にて３時間加熱した。反応物を２５℃に冷却し、酢酸エチルで希釈し、水上に注いだ。２層を分離し、水性層を酢酸エチル（２×）で抽出した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４上で脱水させ、濾過し、蒸発させ、赤色の油状物を得て、これを酢酸エチルおよびヘキサンの勾配を使用したカラムクロマトグラフィーによって精製し、５−フルオロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（２１）（７．２ｍｇ、３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値４３４．０７、実測値４３５．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８分（３分の操作）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ＝６．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ＝１１．２， ５．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ （ｄｄ， Ｊ＝８．４， ５．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例３０）
４−シアノ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（１０）の調製
Figure 2016525122
４−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（１９．２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−メトキシフェノール（４２．６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９７．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃にて４時間撹拌した。反応物を濾過し、水中のアセトニトリルの勾配（１〜９９％）を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、４−シアノ−２−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値４４１．０８、実測値４４２．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５３分（３分の操作）。
化合物（１０）についての上記のような同様の手順に従って、下記の化合物を、４−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドおよび下記に一覧表示するフェノールから出発して調製した。
Figure 2016525122
 （実施例３１）
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−シアノ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（１１）の調製
Figure 2016525122
５−シアノ−２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（３１．９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロフェノール（４４．０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（０．５ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（９７．７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を９０℃にて４時間撹拌した。反応物を濾過し、ＨＣｌを調節剤として使用した水中のアセトニトリルの勾配（１〜９９％）を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、２−（２−クロロ−４−フルオロ−フェノキシ）−５−シアノ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（１１）（５．８ｍｇ、１３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値４４５．０３、実測値４４６．１（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５７分（３分の操作）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．８４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２０ （ｄ， Ｊ＝２．０Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ＝６．９Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄｄ， Ｊ＝８．３， ２．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄｄ， Ｊ＝９．１， ５．２Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４４−７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ６．８８ （ｄ， Ｊ＝８．７Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例３２）
４−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（７）の調製
Figure 2016525122
５−ブロモ−４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（１２２．３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）および４−フルオロフェノール（１００．９ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（２９３．２ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃にて２時間加熱した。反応物を濾過し、調節剤としてＨＣｌを含有する水中の２０〜９９％アセトニトリルの勾配を利用した逆相分取クロマトグラフィークロマトグラフィーによって精製し、５−ブロモ−４−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（５９．５ｍｇ、４０％）を得た。
５−ブロモ−４−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（４４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（７．９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５．３ｍｇ、０．００４ｍｍｏｌ）および１，２−ジメトキシエタン（５００μＬ）に、炭酸ナトリウム（１３２．１μＬの２Ｍ溶液、０．２６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃にて６５時間加熱した。反応物を濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を、調節剤としてＨＣｌを含有するアセトニトリルおよび水を使用した逆相ＬＣＭＳによって精製し、４−クロロ−２−（４−フルオロフェノキシ）−５−メチル−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（７）（１２．１ｍｇ、２９％）を黄色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値４３４．０５、実測値４３５．１５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８分（３分の操作）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６５ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０−８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１−７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５８−７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９−７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１８−７．０９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｓ， １Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例３３）
４−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（８）の調製
Figure 2016525122
４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（３９．４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４−フルオロフェノール（５２．８ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．８ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（１１７．３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃にて１時間加熱した。反応物を濾過し、調節剤としてＨＣｌを含有する水中の１０〜９９％アセトニトリルの勾配を利用した逆相分取クロマトグラフィーによって精製し、４−クロロ−２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（８）（１．７ｍｇ、３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値４５４．００、実測値４５５．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７３分（３分の操作）。
化合物（８）についての上記のような同様の手順に従って、下記の化合物を、４−クロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドおよび下記に一覧表示するフェノールから出発して調製した。
Figure 2016525122
 （実施例３４）
２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（４０）の調製
Figure 2016525122
ＮＭＰ（０．７５ｍＬ）中の５−（ジフルオロメチル）−２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（７５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−クロロ−４−フルオロ−フェノール（９５．７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２１２．９ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を、９０℃にて２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨで希釈し、濾過し、水中のアセトニトリルの勾配（１〜９９％）および調節剤としてＨＣｌを使用した逆相ＨＰＬＣによる精製によって、２−（２−クロロ−４−フルオロフェノキシ）−５−（ジフルオロメチル）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（４０）（５６ｍｇ、５３％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値４７０．０３、実測値４７１．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．６３分（３分の操作）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．３２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５−７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７２−７．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６０−７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ （ｓ ｂｒ， ３Ｈ）， ７．３５ （ｄ， Ｊ＝８．１Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１０ （ｔ， Ｊ＝５５．８Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ （ｄ， Ｊ＝８．５Ｈｚ， １Ｈ） ｐｐｍ。
（実施例３５）
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（５４）の調製
Figure 2016525122
２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（７５．７ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）に、４−フルオロ−２−メトキシフェノール（６８．３μｌ、０．６ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（１９５．５ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルピロリジノン（２ｍＬ）を添加し、反応物を１００℃にて３０分間〜２時間撹拌した。反応物を濾過し、混合物を、調節剤としてＨＣｌを含有する水中の１０〜９９％アセトニトリルの勾配を利用した逆相分取クロマトグラフィークロマトグラフィーによって精製し、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミド（５４）（２７．８ｍｇ、２７％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値５００．０７、実測値５０１．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．９９分（３分の操作）。１Ｈ−ＮＭＲ （ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３７−８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８４−７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．７７ （ｄ， Ｊ＝８．４Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３７−７．２８ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３−７．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９３−６．８２ （ｍ， １Ｈ）， ６．５８−６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ３．７５ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
下記の化合物は、２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４−（トリフルオロメトキシ）ベンズアミドおよび下記に一覧表示するフェノールから出発して上記の化合物（５４）への同様の実験手順を使用して調製した。
Figure 2016525122
 （実施例３６）
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−４−（ペルフルオロエチル）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（７０）の調製
Figure 2016525122
ＮＭＰ（０．４ｍＬ）中の２−フルオロ−４−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（３４．２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−４−フルオロフェノール（３４．２μｌ、０．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９７．８ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を、８０℃にて２時間撹拌した。ＨＣｌを調節剤として使用した水中の１〜９９％アセトニトリルの勾配を使用したＨＰＬＣによる精製によって、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−４−（ペルフルオロエチル）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（７０）（１７．８ｍｇ、３３％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値５３４．０７、実測値５３５．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７８分（３分の操作）。
下記の化合物を、２−フルオロ−４−（１，１，２，２，２−ペンタフルオロエチル）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドおよび下記で一覧表示するフェノールから出発して上記の化合物（７０）について使用したような同様の実験手順を使用して調製した。
Figure 2016525122
 （実施例３７）
４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（７７）の調製
Figure 2016525122
４，５−ジクロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メトキシフェノール（１７．３μｌ、０．１５ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（５７．１ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中で合わせ、７５℃にて１２時間加熱した。反応混合物を濾過し、水中のアセトニトリルの勾配１０〜９９％および移動相中の５ｍＭのＨＣｌを使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、４，５−ジクロロ−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（７７）（７．５ｍｇ、１１％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値４８４．０１、実測値４８５．３（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．７４分（３分の操作）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １０．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３３−８．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８０ （ｄｔ， Ｊ＝６．４， ２．３Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０−７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ５．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ＝１０．７， ２．９Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９−６．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７６ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
下記の化合物を、４，５−ジクロロ−２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドおよび下記に一覧表示するフェノールから出発して上記の化合物（７７）についてと同様の実験手順を使用して調製した。
Figure 2016525122
 （実施例３８）
２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（８９）の調製
Figure 2016525122
ＤＭＦ（６８．４μＬ）中の２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（７０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）および４−フルオロ−２−メトキシフェノール（２０．４μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）に、Ｋ２ＣＯ３（６７．５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を７０℃にて２時間、次いで、１００℃にて１時間撹拌した。反応物を室温に冷却した、濾過し、水中のアセトニトリルの勾配（１０〜９９％）を使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、２−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミド（８９）（４４．９ｍｇ、５０％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値５５２．０６、実測値５５３．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．８７分（３分の操作）。
下記の化合物を、２−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４，６−ビス（トリフルオロメチル）ベンズアミドおよび下記に一覧表示するフェノールから出発して上記の化合物（８９）についてと同様の実験手順を使用して調製した。
Figure 2016525122
 （実施例３９）
２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（９５）の調製
Figure 2016525122
ＮＭＰ（０．４ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（３６．３ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、４−フルオロ−２−メトキシフェノール（３４．２μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９７．７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃にて１時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、濾過し、アセトニトリル／水の勾配（１〜９９％）および調節剤としてＨＣｌを使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、２，４−ジクロロ−６−（４−フルオロ−２−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミド（９５）（６．５ｍｇ、１３％）を白色の固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値４８４．０１、実測値４８５．５（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５８分（３分の操作）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６） δ １１．０２ （ｓ， １Ｈ）， ８．３４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１−７．７４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６１−７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｄ， Ｊ＝１．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄｄ， Ｊ＝８．８， ５．８Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ （ｄｄ， Ｊ＝１０．６， ２．９Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９−６．８１ （ｍ， １Ｈ）， ６．６０ （ｄ， Ｊ＝１．８Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ （ｓ， ３Ｈ） ｐｐｍ。
下記の化合物を、２，４−ジクロロ−６−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）ベンズアミドおよび下記に一覧表示するフェノールから出発して上記の化合物（９５）についてと同様の実験手順を使用して調製した。
Figure 2016525122
 （実施例４０）
２−シクロプロピル−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１００）の調製
Figure 2016525122
ＤＭＦ（０．５ｍＬ）中の２−シクロプロピル−６−フルオロ−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（２０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）および３−フルオロ−４−メトキシフェノール（１７．７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４１．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃にて２時間、次いで、８０℃にて終夜撹拌した。反応物を室温に冷却し、濾過し、水中のアセトニトリルの勾配（１〜９９％）および調節剤としてＨＣｌを使用した逆相ＨＰＬＣによって精製し、２−シクロプロピル−６−（３−フルオロ−４−メトキシフェノキシ）−Ｎ−（３−スルファモイルフェニル）−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（１００）（３．６９ｍｇ、９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ、計算値５２４．１０、実測値５２５．２（Ｍ＋１）＋；保持時間：１．５０分（３分の操作）。
（実施例４１）
本発明の化合物についての分析データを、表２において下記で提供する。質量スペクトル（例えば、表２におけるＭ＋１データ）、最終純度および保持時間は、ＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘからのＫｉｎｅｔｉｘ Ｃ１８カラム（５０×２．１ｍｍ、１．７μｍの粒子）（ｐｎ：００Ｂ−４４７５−ＡＮ））、および３分に亘る１〜９９％移動相Ｂの二重勾配操作を使用した逆相ＨＰＬＣによって決定した。移動相Ａ＝Ｈ２Ｏ（０．０５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。移動相Ｂ＝ＣＨ３ＣＮ（０．０５％ＣＦ３ＣＯ２Ｈ）。流量＝２ｍＬ／ｍｉｎ、注入量＝３μＬ、カラム温度＝５０℃。
Figure 2016525122
Figure 2016525122
Figure 2016525122
Figure 2016525122
Figure 2016525122
Figure 2016525122
Figure 2016525122
 （実施例４２）
化合物のＮａＶ阻害特性を検出および測定するためのアッセイ
電気刺激によるＥ−ＶＩＰＲ光学的膜電位アッセイ法
ナトリウムチャネルは、電界を印加することによって膜電圧の変化を誘発することによって活性化することができる電圧依存性タンパク質である。電気刺激機器および使用方法は、参照により本明細書中に組み込まれているイオンチャネルアッセイ法ＰＣＴ／ＵＳ０１／２１６５２に記載されており、Ｅ−ＶＩＰＲと称される。機器は、マイクロタイタープレートハンドラー、クマリンおよびオキソノールの発光を同時に記録する一方で、クマリン色素を励起させるための光学系、波形発生器、電流または電圧制御増幅器、およびウェル中に電極を挿入するための装置を含む。総合コンピュータ制御下で、この機器は、ユーザーによってプログラムされた電気的刺激プロトコルをマイクロタイタープレートのウェル内の細胞に通す。
Ｅ−ＶＩＰＲに対するアッセイの２４時間前に、ヒトＮａｖ１．８を発現しているＨＥＫ細胞を、３８４ウェルのポリリシンコーティングしたプレートにウェル毎に１５，０００〜２０，０００個の細胞で播種した。ＨＥＫ細胞は、１０％ＦＢＳ（ウシ胎仔血清、適格；ＧｉｂｃｏＢＲＬ ＃１６１４０−０７１）および１％Ｐｅｎ−Ｓｔｒｅｐ（ペニシリン−ストレプトマイシン；ＧｉｂｃｏＢＲＬ ＃１５１４０−１２２）を補充した培地中で増殖した（正確な組成は、各細胞型およびＮａＶサブタイプに対して特異的である）。細胞は、ベントキャップフラスコ中で９０％湿度および５％ＣＯ２中で増殖させた。
試薬および溶液：
乾燥ＤＭＳＯ中の１００ｍｇ／ｍＬのＰｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ−１２７（Ｓｉｇｍａ ＃Ｐ２４４３）
化合物プレート：３８４ウェルのラウンドボトムプレート、例えば、Ｃｏｒｎｉｎｇ３８４ウェルのポリプロピレンラウンドボトム＃３６５６
細胞プレート：３８４ウェルの組織培養物処置プレート、例えば、Ｇｒｅｉｎｅｒ ＃７８１０９１−１Ｂ
乾燥ＤＭＳＯ中の１０ｍＭのＤｉＳＢＡＣ６（３）（Ａｕｒｏｒａ ＃００−１００−０１０）
乾燥ＤＭＳＯ中の１０ｍＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ（Ａｕｒｏｒａ ＃００−１００−００８）
Ｈ２Ｏ中の２００ｍＭのＡＢＳＣ１
Ｂａｔｈ１緩衝液：グルコース、１０ｍＭ（１．８ｇ／Ｌ）、塩化マグネシウム（無水）、１ｍＭ（０．０９５ｇ／Ｌ）、塩化カルシウム、２ｍＭ（０．２２２ｇ／Ｌ）、ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ（２．３８ｇ／Ｌ）、塩化カリウム、４．５ｍＭ（０．３３５ｇ／Ｌ）、塩化ナトリウム、１６０ｍＭ（９．３５ｇ／Ｌ）。
ヘキシル色素溶液：Ｂａｔｈ１緩衝液＋０．５％β−シクロデキストリン（これを使用前に作製する、Ｓｉｇｍａ ＃Ｃ４７６７）、８μＭのＣＣ２−ＤＭＰＥ＋２．５μＭのＤｉＳＢＡＣ６（３）。溶液を作製するために、ＣＣ２−ＤＭＰＥ＋ＤｉＳＢＡＣ６（３）の容量と等しい１０％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７ストックの容量を加える。調製の順序は、ＰｌｕｒｏｎｉｃおよびＣＣ２−ＤＭＰＥを最初に混合し、次いで、ボルテックスしながらＤｉＳＢＡＣ６（３）を添加し、次いで、Ｂａｔｈ１＋β−シクロデキストリンを添加する。
アッセイプロトコル：
１）化合物プレート中に化合物（未希釈ＤＭＳＯ中）を事前付着させる。ビヒクル対照（未希釈ＤＭＳＯ）、陽性対照（アッセイにおいて２０ｍＭのＤＭＳＯストックテトラカイン、１２５μＭの最終）および試験化合物を、未希釈ＤＭＳＯ中で１６０×所望の最終濃度にて各ウェルに添加した。最終化合物プレート容量は、８０μＬであった（１μＬのＤＭＳＯスポットからの８０倍の中間希釈；細胞プレートへの移動の後に１６０倍の最終希釈）。アッセイにおける全てのウェルについての最終ＤＭＳＯ濃度は、０．６２５％であった。
２）ヘキシル色素溶液を調製する。
３）細胞プレートを調製する。アッセイの日に、培地を吸引し、細胞を１００μＬのＢａｔｈ１溶液で３回洗浄し、２５μＬの残留容量を各ウェルにおいて維持した。
４）ウェル毎に２５μＬのヘキシル色素溶液を細胞プレート中に分注する。室温または周囲条件にて２０〜３５分間インキュベートする。
５）ウェル毎に８０μＬのＢａｔｈ１を化合物プレート中に分注する。アシッドイエロー−１７（１ｍＭ）を添加し、ＮａＶサブタイプおよびアッセイ感度によって、塩化カリウムを４．５〜２０ｍＭで変化させた。
６）細胞プレートをウェル毎に１００μＬのＢａｔｈ１で３回洗浄し、２５μＬの残留容量を残す。次いで、ウェル毎に２５μＬを化合物プレートから細胞プレートに移動する。室温／周囲条件にて２０〜３５分間インキュベートする。
７）Ｅ−ＶＩＰＲ上のプレートを読み取る。電流制御増幅器を使用して、刺激波パルスを１０秒間および２００Ｈｚのスキャン速度を送達する。刺激前記録を０．５秒間行い、無刺激強度ベースラインを得た。刺激波形に続いて０．５秒の刺激後記録を行い、静止状態への緩和を調査した。
データ分析
データを分析し、４６０ｎｍおよび５８０ｎｍのチャネルにおいて測定した発光強度の正規化した比として報告した。時間の関数としての反応は、下記の式を使用して得た比として報告した。
Figure 2016525122
データを最初（Ｒｉ）および最終（Ｒｆ）比を計算することによってさらに換算した。これらは、事前刺激期間の部分または全ての間の、および刺激期間の間の試料点の間の平均比の値であった。次いで、刺激への反応Ｒ＝Ｒｆ／Ｒｉを計算し、時間の関数として報告した。
対照反応は、所望特性を有する化合物（陽性対照）、例えば、テトラカインの存在下で、および薬理学的薬剤（陰性対照）の非存在下でアッセイを行うことによって得た。陰性（Ｎ）および陽性（Ｐ）対照への反応を上記のように計算した。化合物アンタゴニスト活性Ａは、
Figure 2016525122
 として定義され、式中、Ｒは、試験化合物の反応比である。
試験化合物のＮａＶ活性および阻害についての電気生理学アッセイ
パッチクランプ電気生理学を使用して、後根神経節ニューロンにおけるナトリウムチャネル遮断薬の有効性および選択性をアセスメントした。ラットニューロンを後根神経節から単離し、ＮＧＦ（５０ｎｇ／ｍｌ）の存在下で培養液中で２〜１０日間維持した（Ｂ２７、グルタミンおよび抗生物質を補充したＮｅｕｒｏｂａｓａｌＡからなる培養培地）。小直径ニューロン（侵害受容器、直径が８〜１２μｍ）を視覚的に同定し、増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）と接続した微細先端のガラス電極でプローブした。「電圧固定」モードを使用して、細胞を−６０ｍＶにて保持して化合物のＩＣ５０をアセスメントした。さらに、「電流固定」モードを用いて、電流注入に応答した活動電位の発生を遮断することにおける化合物の有効性を試験した。これらの実験の結果は、化合物の有効性プロファイルの定義に寄与した。
本明細書の表１における例示した化合物は、本明細書に記載されているアッセイを使用して測定するように、および下記の表３に提示するように、Ｎａｖ１．８ナトリウムチャネルに対して活性である。
Figure 2016525122
Figure 2016525122
 （実施例４３）
ＩｏｎＷｏｒｋｓアッセイ。このアッセイを行って、非ＮａＶ１．８チャネルに対する本発明の化合物の活性を決定した。ナトリウム電流は、自動化パッチクランプシステムであるＩｏｎＷｏｒｋｓ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ｉｎｃ．）を使用して記録した。ＮａＶサブタイプを発現している細胞を組織培養から収集し、懸濁液中に１ｍＬのＢａｔｈ１毎に０．５〜４百万個の細胞で入れた。ＩｏｎＷｏｒｋｓ機器によって、３８４ウェルフォーマットを除いて伝統的なパッチクランプアッセイと同様に、適用した電圧固定に反応するナトリウム電流の変化を測定した。ＩｏｎＷｏｒｋｓを使用して、用量反応関係を、試験化合物の添加の前および後に、実験特異的保持電位から約０ｍＶの試験電位まで細胞を脱分極することによって電圧固定モードで決定した。電流に対する化合物の影響を、試験電位において測定した。
（実施例４４）
ヒト肝ミクロソームアッセイプロトコル：肝臓ミクロソーム安定性データを下記のように作製した。基質を３７℃にてインキュベートし、ヒト肝ミクロソームおよび補助因子ＮＡＤＰＨを有するリン酸緩衝溶液中で３０分間振盪した。０時間対照を同様に調製したが、ＮＡＤＰＨを除外した。最終インキュベーション濃度は、１ｕＭの基質（０．２％ＤＭＳＯ）、０．５ｍｇ／ｍＬの肝ミクロソーム、２ｍＭのＮＡＤＰＨ、および０．１Ｍのホスフェートであった。反応物をクエンチし、内部標準を含有する２容積当量の氷冷のアセトニトリルを添加することによってタンパク質が沈殿した。遠心分離ステップに続いて、クエンチしたインキュベーションからのアリコートを、４容積当量の５０％メタノール水溶液でさらに希釈し、次いで、親基質の定量化のためにＬＣ／ＭＳ／ＭＳ分析に供した。ミクロソーム安定性値は、０時間対照に対して参照した、３０分後に残存する基質のパーセントとして計算した。
表４。選択した本発明の化合物についてのヒト肝ミクロソーム（ＨＬＭ）データを下記に列挙する。提示した値は、実施例４４において上記で記載したプロトコルを使用して３０分後に残存した化合物のパーセントを表す。３０分のインキュベーション後に未変化が＞１００％パーセントと報告された化合物は、アッセイ条件下で代謝されなかった化合物を表す。１００％を超える数は、アッセイの分析的定量化における可変性によるものであった。略語「ＮＤ」は、データなしの略語である。
Figure 2016525122
Figure 2016525122
本明細書に記載されている実施形態の多くの改変および変形は、当業者には明らかなように、その範囲から逸脱することなく行い得る。
本明細書に記載されている特定の実施形態は、ほんの一例として提供される。

Claims (30)

  1. 式Ｉの化合物
    Figure 2016525122
     または薬学的に許容されるその塩
    （式中、出現する毎に独立に、
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＣＦ３またはシクロプロピルであり、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨＦ２であり、
    Ｒ３は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、
    Ｒ４は、Ｈであり、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨＦ２であり、
    Ｒ５’は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨＦ２であり、
    Ｒ６は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
    Ｒ６’は、Ｈ、ＦまたはＣｌであり、
    Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＯＣＨＦ２であり、
    ただし、Ｒ１、Ｒ２、およびＲ３は、同時に水素ではなく、
    Ｒ５、Ｒ５’、Ｒ６、Ｒ６’、およびＲ７は、同時に水素ではない）。
  2. Ｒ１が、Ｈ、ＣＦ３またはＣｌである、請求項１に記載の化合物または塩。
  3. Ｒ１が、ＨまたはＣＦ３である、請求項１または２に記載の化合物または塩。
  4. Ｒ２が、Ｈ、ＣＦ３またはＣｌである、請求項１から３のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  5. Ｒ２が、ＨまたはＣＦ３である、請求項４に記載の化合物または塩。
  6. Ｒ３が、Ｈ、ＣＦ３、ＣｌまたはＯＣＦ３である、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  7. Ｒ３が、Ｈ、ＣＦ３またはＣｌである、請求項６に記載の化合物または塩。
  8. Ｒ５が、Ｈである、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  9. Ｒ６またはＲ６’が、ＨまたはＦである、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  10. Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３またはＯＣＦ３である、請求項１から９のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  11. Ｒ７が、ＦまたはＯＣＨ３である、請求項１０に記載の化合物または塩。
  12. 式Ｉ−Ｄを有し、
    Figure 2016525122
     式中、出現する毎に独立に、
    Ｒ２は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＨ３、ＣＦ３またはＣＨＦ２であり、
    Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨＦ２であり、
    Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＯＣＨＦ２である、請求項１に記載の化合物または塩。
  13. Ｒ２が、ＣｌまたはＣＦ３である、請求項１２に記載の化合物または塩。
  14. Ｒ５が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３またはＯＣＨ３である、請求項１２または１３に記載の化合物または塩。
  15. Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３またはＯＣＦ３である、請求項１２から１４のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  16. 式Ｉ−Ｅを有し、
    Figure 2016525122
     式中、出現する毎に独立に、
    Ｒ３は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＮ、ＣＦ３、ＯＣＦ３またはＣＦ２ＣＦ３であり、
    Ｒ５は、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３、ＯＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３またはＯＣＨＦ２であり、
    Ｒ７は、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３、ＯＣＦ３、ＯＣＨ２ＣＨ３、ＯＣＨ（ＣＨ３）２またはＯＣＨＦ２である、請求項１に記載の化合物または塩。
  17. Ｒ３が、Ｃｌ、ＣＦ３またはＯＣＦ３である、請求項１６に記載の化合物または塩。
  18. Ｒ５が、Ｆ、Ｃｌ、ＣＨ３またはＯＣＨ３である、請求項１６または１７に記載の化合物または塩。
  19. Ｒ７が、Ｆ、Ｃｌ、ＯＣＨ３またはＯＣＦ３である、請求項１６から１８のいずれか一項に記載の化合物または塩。
  20. 前記化合物または薬学的に許容されるその塩が表１から選択される、請求項１に記載の化合物または塩。
  21. 治療有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および１種または複数の薬学的に許容される担体またはビヒクルを含む医薬組成物。
  22. 対象において電位作動型ナトリウムチャネルを阻害する方法であって、前記対象に請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  23. 前記電位作動型ナトリウムチャネルが、Ｎａｖ１．８である、請求項２２に記載の方法。
  24. 対象において慢性疼痛、腸の疼痛、神経因性疼痛、筋骨格系疼痛、急性疼痛、炎症性疼痛、がん疼痛、特発性疼痛、多発性硬化症、シャルコーマリートゥース症候群、失禁または心不整脈の重症度を処置または軽減する方法であって、有効量の請求項１から２０のいずれか一項に記載の化合物もしくは薬学的に許容されるその塩、または請求項２１に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
  25. 対象において腸の疼痛の重症度を処置または軽減することを含み、腸の疼痛が、炎症性腸疾患による疼痛、クローン病による疼痛または間質性膀胱炎による疼痛を含む、請求項２４に記載の方法。
  26. 対象において神経因性疼痛の重症度を処置または軽減することを含み、神経因性疼痛が、ヘルペス感染後神経痛、糖尿病性神経痛、有痛性ＨＩＶ関連感覚性ニューロパシー、三叉神経痛、口腔内灼熱症候群、切断後疼痛、幻肢痛、有痛性神経腫；外傷性神経腫；モルトン神経腫；神経絞扼傷害、脊柱管狭窄症、手根管症候群、根性痛、坐骨神経痛による疼痛；神経引き抜き傷害、腕神経叢裂離傷害；複合性局所疼痛症候群、薬物療法により誘発される神経痛、がん化学療法により誘発される神経痛、抗レトロウイルス療法により誘発される神経痛；脊髄傷害後疼痛、特発性小線維ニューロパシー、特発性感覚性ニューロパシーまたは三叉神経自律神経性頭痛を含む、請求項２４に記載の方法。
  27. 対象において筋骨格系疼痛の重症度を処置または軽減することを含み、筋骨格系疼痛が、骨関節炎疼痛、背痛、冷覚疼痛、熱傷疼痛または歯痛を含む、請求項２４に記載の方法。
  28. 対象において炎症性疼痛の重症度を処置または軽減することを含み、炎症性疼痛が、関節リウマチ痛または外陰部痛を含む、請求項２４に記載の方法。
  29. 対象において特発性疼痛の重症度を処置または軽減することを含み、特発性疼痛が、線維筋痛症による疼痛を含む、請求項２４に記載の方法。
  30. 前記対象が、前記化合物、塩、または医薬組成物による処置と併行的に、その前に、または後に投与される１種または複数のさらなる治療剤で処置される、請求項２２から２９のいずれか一項に記載の方法。
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