CN101466665A - 适用作电压-门控钠通道抑制剂的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及适用作电压－门控钠通道抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗不同病症的方法。

Description

适用作电压-门控钠通道抑制剂的组合物
技术领域
本发明涉及适用作电压-门控钠通道抑制剂的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和使用这些组合物治疗不同病症的方法。
背景技术
Na通道是所有可兴奋细胞，例如神经元和肌细胞产生动作电位的中心。它们在可兴奋组织，包括脑、胃肠道平滑肌、骨骼肌、外周神经***、脊髓和气道中发挥重要作用。因此，它们在多种疾病状态中发挥重要作用，例如癫痫(参见，Moulard，B.和D.Bertrand(2002)“Epilepsy and sodium channel blockers”Expert Opin.Ther. Patents 12(1)：85-91))、疼痛(参见，Waxman，S.G.，S.Dib-Hajj等人(1999)“Sodium channels and pain”Proc Natl Acad Sci U S A 96(14)：7635-9和Waxman，S.G.，T.R.Cummins等人(2000)“Voltage-gatedsodium channels and the molecular pathogenesis of pain：a review”J Rehabil Res Dev 37(5)：517-28)、肌强直(参见，Meola，G.和V.Sansone(2000)“Therapy in myotonic disorders and in musclechannelopathies”Neurol Sci 21(5)：S953-61 and Mankodi，A.and C.A.Thornton(2002)“Myotonic syndromes”Curr Opin Neurol 15(5)：545-52)、共济失调(参见，Meisler，M.H.，J.A.Kearney等人(2002)“Mutations of voltage-gated sodium channels in movement disordersand epilepsy”Novartis Found Symp 241：72-81)、  多发性硬化(参见，Black，J.A.，S.Dib-Hajj等人(2000)“Sensory neuron-specific sodiumchannel SNS is abnormally expressed in the brains of mice withexperimental allergic encephalomyelitis and humans with multiplesclerosis” Proc Natl Acad Sci USA 97 (21)：11598-602，和Renganathan，M.，M.Gelderblom等人(2003)“Expression of Na(v)1.8sodium channels perturbs the firing patterns of cerebellar purkinjecells”Brain Res 959(2)：235-42)、肠易激(参见，Su，X.，R.E.Wachtel等人(1999)“Capsaicin sensitivity and voltage-gated sodium currentsin colon sensory neurons from rat dorsal root ganglia”Am J Physiol277(6 Pt 1)：G1180-8，和Laird，J.M.，V.Souslova等人(2002)“Deficits in visceral pain and referred hyperalgesia in Nav1.8(SNS/PN3)-null mice”J Neurosci 22(19)：8352-6)、尿失禁和内脏疼痛(参见，Yoshimura，N.，S.Seki等人(2001)“The involvement of thetetrodotoxin-resistant sodium channel Na(v)1.8(PN3/SNS)in a ratmodel of visceral pain”J Neurosci 21(21)：8690-6)，  以及一系列精神病学功能障碍，例如焦虑和抑郁(参见，Hurley，S.C.(2002)“Lamotrigine update and its use in mood disorders”Ann Pharmacother 36(5)：860-73)。
电压-门控Na通道包含由9种不同的亚型组成的基因家族(NaV1.1-NaV1.9)。如表1所示，这些亚型显示组织特异性定位作用和功能差异(参见，  Goldin，A.L.(2001)“Resurgence of sodium channelresearch”Annu Rev Physiol 63：871-94)。该基因家族有三种成员(NaV1.8，1.9，1.5)耐受于被熟知的Na通道阻滞剂TTX的阻滞，证明在这种基因家族内存在亚型特异性。突变分析已经鉴别谷氨酸387是TTX结合的关键残基(参见，Noda，M.，H.Suzuki等人(1989)“A singlepoint mutation confers tetrodotoxin and saxitoxin insensitivity on thesodium channel II”FEBS Lett 259(1)：213-6)。
表1(缩写：CNS＝中枢神经***，PNS＝外周神经***，DRG＝背根神经节，TG＝三叉神经节)：
 
Na同工型   组织                     TTX IC50   适应症                  
NaV1.1   CNS，PNS神经元的胞体     10nM       疼痛，癫痫，神经变性    
NaV1.2     CNS，集中在轴突中        10nM       神经变性，癫痫          
NaV1.3   CNS，胚胎，受损神经     15nM       疼痛                  
NaV1.4   骨骼肌                   25nM       肌强直                  
NaV1.5   心脏                     2μM        心律失常，长QT          
NaV1.6   遍及CNS，最丰富          6nM        疼痛，运动障碍          
NaV1.7 PNS，DRG，神经内分泌末端               25nM 疼痛，神经内分泌障碍          
NaV1.8 PNS，DRG & TG中的小神经元             >50μM 疼痛
NaV1.9 PNS，DRG & TG中的小神经元             1μM 疼痛
一般而言，电压-门控钠通道(NaV)负责引发神经***可兴奋组织中动作电位的迅速提升，这传送编写和编码正常与异常疼痛感觉的电信号。NaV通道的拮抗剂能够减弱这些疼痛信号，可用于治疗多种疼痛病症，包括但不限于急性、慢性、炎性和神经性疼痛。已知的NaV拮抗剂，例如TTX、利多卡因(参见，Mao，J.和L.L.Chen(2000)“Systemic lidocaine for neuropathic pain relief”Pain 87(1)：7-17)、  布比卡因、苯妥英(参见，Jensen，T.S.(2002)“Anticonvulsants inneuropathic pain：rationale and clinical evidence”Eur J Pain 6(SupplA)：61-8)、拉莫三嗪(参见，Rozen，T.D.(2001)“Antiepileptic drugs inthe management of cluster headache and trigeminal neuralgia”Headache 41 Suppl 1：S25-32和Jensen，T.S.(2002)“Anticonvulsantsin neuropathic pain：rationale and clinical evidence”Eur J Pain 6(Suppl A)：61-8)和卡马西平(参见，Backonja，M.M.(2002)“Use ofanticonvulsants for treatment of neuropathic pain”Neurology 59(5Suppl 2)：S14-7)，已经显示可用于减弱人和动物模型的疼痛。
在存在组织损伤或炎症下形成的痛觉过敏(对一定的疼痛极度敏感)至少在部分程度上反映了支配损伤部位的高阈值主要传入神经元的兴奋性增加。电压敏感性钠通道活化对神经元动作电位的产生和传播而言是决定性的。越来越多的证据表明，NaV电流的调控是用于控制神经元兴奋性的内源性机理(参见，Goldin，A.L.(2001)“Resurgenceof sodium channel research”Annu Rev Physiol 63：871-94)。  在背根神经节(DRG)神经元中发现有若干在动力学与药理学上不同的电压-门控钠通道。TTX-耐受性电流对微摩尔浓度的河豚毒素不敏感，并且与其他电压-门控钠通道相比，表现缓慢的活化与失活动力学和更去极化的活化阈。TTX-耐受性钠电流主要限于可能涉及伤害感受的感觉神经元的亚群。具体而言，TTX-耐受性钠电流几乎仅在细胞体直径小的神经元中被表达；引起小直径的、慢传导的轴突，并且对辣椒碱有响应。大量实验证据证明，TTX-耐受性钠通道在C-纤维上被表达，并且在感受伤害性信息传递至脊髓中是重要的。
靶向于TTX-耐受性钠通道独特区域(NaV1.8)的反义寡-脱氧核苷酸的鞘内给药导致PGE2-诱导的痛觉过敏的显著减少(参见，Khasar，S.G.，M.S.Gold等人(1998)“A tetrodotoxin-resistant sodium currentmediates inflammatory pain in the rat”Neurosci Lett 256(1)：17-20)。最近，Wood和同事创建了一种剔除小鼠品系，它缺乏功能性NaV1.8。在评估动物对致炎剂角叉菜胶的响应的试验中，该突变具有镇痛效应(参见，Akopian，A.N.，V.Souslova等人(1999)“Thetetrodotoxin-resistant sodium channel SNS has a specialized functionin pain pathways”Nat Neurosci 2(6)：541-8)。另外，在这些动物中观察到机械与温度感受的缺陷。由NaV1.8剔除突变体所显示的痛觉缺失与关于TTX-耐受性电流在伤害感受中的角色的观察结果是一致的。
免疫组织化学、原位杂交和体外电生理学实验都已显示，钠通道NaV1.8选择性地定位于背根神经节和三叉神经节的小感觉神经元(参 见，A kopian，A.N.，L.Sivilotti等人(1996)“A tetrodotoxin-resistantvoltage-gated sodium channel expressed by sensory neurons”Nature379(6562)：257-62)。这些神经元的主要角色是感受伤害刺激的检测和传递。反义与免疫组织化学证据也支持了NaV1.8在神经性疼痛中的角色(参见，Lai，J.，M.S.Gold等人(2002)“Inhibition of neuropathicpain by decreased expression of the tetrodotoxin-resistant sodiumchannel，NaV1.8”Pain 95(1-2)：143-52，和Lai，J.，J.C.Hunter等人(2000)“Blockade of neuropathic pain by antisense targeting oftetrodotoxin-resistant sodium channels in sensory neurons”Methods Enzymol 314：201-13)。NaV1.8蛋白沿着与神经损伤相邻的未损伤C-纤维被上调。反义处理预防NaV1.8沿着神经的再分布，逆转神经性疼痛。综合基因-剔除和反义数据，支持了NaV1.8在炎性与神经性疼痛的检测和传递中的角色。
在神经性疼痛状态中，存在Na通道分布和亚型的重构。在受损的神经中，NaV1.8和NaV1.9的表达大大减少了，而TTX-敏感性亚基NaV1.3的表达被上调5-10倍(参见，Dib-Hajj，S.D.，J.Fjell等人(1999)“Plasticity of sodium channel expression in DRG neurons in thechronic constriction injury model of neuropathic pain.”Pain 83(3)：591-600)。在神经损伤之后的动物模型中，NaV1.3增加的时间过程平行于异常性疼痛的出现。NaV1.3通道的生物物理学的特有之处在于在动作电位后的失活之后显示非常快的重新引导。这产生持续的高发放速率，这在受损的神经中经常见到(参见，Cummins，T.R.，F.Aglieco等人(2001)“Nav1.3 sodium channels：rapid repriming and slowclosed-state inactivation display quantitative differences afterexpression in a mammalian cell line and in spinal sensory neurons”J Neurosci 21(16)：5952-61)。NaV1.3在人的中枢与外周***中被表达。NaV1.9与NaV1.8相似，它也选择性地定位于背根神经节和三叉神经节的小感觉神经元(参见，Fang，X.，L. Djouhri等人(2002)“Thepresence and role of the tetrodotoxin-resistant sodium channelNa(v)1.9(NaN) in nociceptive primary afferent neurons.”J Neurosci22(17)：7425-33)。它具有缓慢的失活速率和就活化而言左移的电压依赖性(参见，Dib-Hajj，S.，J.A.Black等人(2002)“NaN/Nav1.9：asodium channel with unique properties”Trends Neurosci 25(5)：253-9)。这两种生物物理学性质允许NaV1.9在建立伤害感受神经元的静息膜电位中发挥作用。表达NaV1.9的细胞的静息膜电位在-55至-50mV范围内，相比之下大多数其他外周与中枢神经元为-65mV。这种持续性去极化在很大程度上是由于持续低水平的NaV1.9通道活化。这种去极化允许神经元更容易达到响应于伤害感受刺激而发放动作电位的阈值。阻滞NaV1.9通道的化合物可以在建立疼痛刺激检测的调定点中发挥重要作用。在慢性疼痛状态中，神经和神经末梢可能变得肿胀和过敏，表现出高频率的动作电位发放，具有温和的刺激或甚至没有刺激。这些病理性神经肿胀被称为神经瘤，在其中被表达的主要Na通道是NaV1.8和NaV1.7(参见，Kretschmer，T.，L.T.Happel等人(2002)“Accumulation of PN1 and PN3 sodium channels in painfulhuman neuroma-evidence from immunocytochemistry”Acta Neurochir(Wien)144(8)：803-10；discussion 810)。NaV1.6和NaV1.7也在背根神经节神经元中被表达，并且对见于这些细胞中的小TTX-敏感性组分有贡献。因此，除了它在神经内分泌兴奋性中的角色以外，NaV1.7特别可能是潜在的疼痛靶点(参见，Klugbauer，N.，L.Lacinova等人(1995)“Structure and functional expression of a new member ofthe tetrodotoxin-sensitive voltage-activated sodium channel familyfrom human neuroendocrine cells”Embo J 14(6)：1084-90)。
NaV1.1(参见，Sugawara，T.，E.Mazaki-Miyazaki等人(2001)“Nav1.1 mutations cause febrile seizures associated with afebrilepartial seizures.”Neurology 57(4)：703-5)和NaV1.2(参见，Sugawara，T.，Y.Tsurubuchi等人(2001)“A missense mutation of the Na+channel alpha II subunit gene Na(v)1.2 in a patient with febrile andafebrile seizures causes channel dysfunction”Proc Natl Acad Sci U S A 98(11)：6384-9)已与癫痫病症有联系，包括热性发作。在NaV1.1中有9种以上基因突变与热性发作有关(参见，Meisler，M.H.，J.A.Kearney等人(2002)“Mutations of voltage-gated sodium channels inmovement disorders and epilepsy”Novartis Found Symp 241：72-81)。
已经开发了NaV1.5拮抗剂，用于治疗心律失常。NaV1.5中产生更大的电流非失活性组分的基因缺陷已与人类长QT有联系，口服有效的局部麻醉剂美西律已被用于治疗这种病症(参见，Wang，D.W.，K.Yazawa等人(1997)“Pharmacological targeting of long QT mutantsodium channels.”J Clin Invest 99(7)：1714-20)。
目前有若干种Na通道阻滞剂被用于临床或者在临床上测试用于癫痫(参见，Moulard，B.and D.Bertrand(2002)“Epilepsy and sodiumchannel blockers”Expert Opin.Ther.Patents 12(1)：85-91)；急性疼痛(参见，Wiffen，P.，S.Collins等人(2000)“Anticonvulsant drugs foracute and chronic pain”Cochrane Database Syst Rev 3)、慢性疼痛(参 见，Wiffen，P.，S.Collins等人(2000)“Anticonvulsant drugs for acuteand chronic pain”Cochrane Database Syst Rev 3，和Guay，D.R.(2001)“Adjunctive agents in the management of chronic pain”Pharmacotherapy 21(9)：1070-81)、炎性疼痛(参见，Gold，M.S.(1999)“Tetrodotoxin-resistant Na+ currents and inflammatoryhyperalgesia.”Proc Natl Acad Sci U S A 96(14)：7645-9)与神经性疼痛(参见，Strichartz，G.R.，Z.Zhou等人(2002)“Therapeuticconcentrations of local anaesthetics unveil the potential role of sodiumchannels in neuropathic pain”Novartis Found Symp 241：189-201，和Sandner-Kiesling，A.，G.Rumpold Seitlinger等人(2002)“Lamotriginemonotherapy for control of neuralgia after nerve section”Acta Anaesthesiol Scand 46(10)：1261-4)；心律失常(参见，An，R.H.，R.Bangalore等人(1996)“Lidocaine block of LQT-3 mutant human Na+channels”Circ Res 79(1)：103-8，and Wang，D.W.，K.Yazawa等人(1997)“Pharmacological targeting of long QT mutant sodiumchannels”J Clin Invest 99(7)：1714-20)；神经保护(参见，Taylor，C.P.和L.S.Narasimhan(1997)“Sodium channels and therapy of centralnervous system diseases”Adv Pharmacol 39：47-98)和用作麻醉剂(参 见，Strichartz，G.R.，Z.Zhou等人(2002)“Therapeutic concentrationsof local anaesthetics unveil the potential role of sodium channels inneuropathic pain.”Novartis Found Symp 241：189-201)。
具有临床意义的各种动物模型已被开发用于研究多种不同疼痛适应症的钠通道调节剂。例如，恶性慢性疼痛，参见Kohase，H.等人，ActaAnaesthesiol Scand.2004；48(3)：382-3；股骨癌痛(参见，Kohase，H.等人，Acta Anaesthesiol Scand.2004；48(3)：382-3)；非恶性慢性骨痛(参见，Ciocon，J.O.等人，J Am Geriatr Soc.1994；42(6)：593-6)；类风湿性关节炎(参见，Calvino，B.等人，Behav Brain Res.1987；24(1)：11-29)；骨关节炎(参见，Guzman，R.E.等人，Toxicol Pathol.2003；31(6)：619-24)；脊柱狭窄(参见，Takenobu，Y.等人，J Neurosci Methods.2001；104(2)：191-8)；神经性腰痛(参见，Hines，R.等人，Pain Med.2002；3(4)：361-5；Massie，J.B.等人，J Neurosci Methods.2004；137(2)：283-9；神经性腰痛(参见，Hines，R.等人，Pain Med.2002；3(4)：361-5；Massie，J.B.等人，J Neurosci Methods.2004；137(2)：283-9)；肌筋膜痛综合征(参见，Dalpiaz & Dodds，J Pain Palliat Care Pharmacother.2002；16(1)：99-104；Sluka KA等人，Muscle Nerve.2001；24(1)：37-46)；纤维肌痛(参见，Bennet & Tai，Int J Clin Pharmacol Res.1995；15(3)：115-9)；颞下颌关节痛(参见，Ime H，Ren K，Brain Res MolBrain Res.1999；67(1)：87-97)；慢性内脏痛，包括腹痛(参见，Al-Chaer，E.D.等人，Gastroenterology.2000；119(5)：1276-85)；骨盆/***疼痛(参见，Wesselmann等人，Neurosci Lett.1998；246(2)：73-6)；胰脏疼痛(参见，Vera-Portocarrero，L.B.等人，Anesthesiology.2003；98(2)：474-84)；IBS疼痛(参见，Verne，G.N.等人，Pain.2003；105(1-2)：223-30；La JH等人，World Gastroenterol.2003；9(12)：2791-5)；慢性头痛(参见，Willimas & Stark，Cephalalgia.2003；23(10)：963-71)；偏头痛(参见，Yamamura，H.等人，J Neurophysiol.1999；81(2)：479-93)；紧张性头痛，包括簇性头痛(参见，Costa，A.等人，Cephalalgia.2000；20(2)：85-91)；慢性神经性疼痛，包括疱疹后神经痛(参见，Attal，N.等人，Neurology.2004；62(2)：218-25；Kim & Chung 1992，Pain 50：355)；糖尿病性神经病(参见，Beidoun A等人，Clin J Pain.2004；20(3)：174-8；Courteix，C.等人，Pain.1993；53(1)：81-8)；HIV-相关的神经病(参见，Portegies & Rosenberg，Ned Tijdschr Geneeskd.2001；145(15)：731-5；Joseph EK等人，Pain.2004；107(1-2)：147-58；Oh，S.B.等人，JNeurosci.2001；21(14)：5027-35)；三叉神经痛(参见，Sato，J.等人，OralSurg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod.2004；97(1)：18-22；Imamura Y等人，Exp Brain Res.1997；116(1)：97-103)；夏-马-图三氏型(Charcot-Marie Tooth)神经病(参见，Sereda，M.等人，Neuron.1996；16(5)：1049-60)；遗传性感觉神经病(参见，Lee，M.J.等人，Hum MolGenet.2003；12(15)：1917-25)；周围神经损伤(参见，Attal，N.等人，Neurology.2004；62(2)：218-25；Kim & Chung 1992，Pain 50：355；Bennett & Xie，1988，Pain 33：87；Decostered，I.& Woolf，C.J.，2000，Pain 87：149；Shir，Y.& Seltzer，Z.1990；Neurosci Lett 115：62)；疼痛性神经瘤(参见，Nahabedian & Johnson，Ann Plast Surg.2001；46(1)：15-22；Devor & Raber，Behav Neural Biol.1983；37(2)：276-83)；异位近端和远端发放(参见，Liu，X.等人，Brain Res.2001；900(1)：119-27)；神经根病(参见，Devers & Galer，(参见，Clin J Pain.2000；16(3)：205-8；Hayashi N等人，Spine.1998；23(8)：877-85)；化疗诱发的神经性疼痛(参见，Aley，K.O.等人，Neuroscience.1996；73(1)：259-65)；放疗诱发的神经性疼痛；***切除后疼痛(参见，Devers &Galer，Clin J Pain.2000；16(3)：205-8)；中枢性痛(Cahana，A.等人，Anesth Analg.2004；98(6)：1581-4)，脊髓损伤痛(参见，Hains，B.C.等人，Exp Neurol.2000；164(2)：426-37)；中风后疼痛；丘脑性痛(参见，LaBuda，C.J.等人，Neurosci Lett.2000；290(1)：79-83)；复杂区域性疼痛综合征(参见，Wallace，M.S.等人，Anesthesiology.2000；92(1)：75-83；Xantos D等人，J Pain.2004；5(3 Suppl 2)：S1)；幻痛(参见，Weber，W.E.，Ned Tiidschr Geneeskd.2001；145(17)：813-7；Levitt &Heyback，Pain.1981；10(1)：67-73)；顽固性疼痛(参见，Yokoyama，M.等人，Can J Anaesth.2002；49(8)：810-3)；急性疼痛，急性术后痛(参见，Koppert，W.等人，Anesth Analg.2004；98(4)：1050-5；Brennan，T.J.等人，Pain.1996；64(3)：493-501)；急性肌肉骨骼痛；关节痛(参见，Gotoh，S.等人，Ann Rheum Dis.1993；52(11)：817-22)；机械性腰疼痛(参见，Kehl，L.J.等人，Pain.2000；85(3)：333-43)；颈痛；腱炎；损伤/运动痛(参见，Sesay，M.等人，Can J Anaesth.2002；49(2)：137-43)；急性内脏痛，包括腹痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝气等(参见，Giambernardino，M.A.等人，Pain.1995；61(3)：459-69)；胸痛，包括心脏疼痛(参见，Vergona，R.A.等人，Life Sci.1984；35(18)：1877-84)；骨盆痛，肾绞痛，急性产科痛，包括分娩痛(参见，Segal，S.等人，Anesth Analg.1998；87(4)：864-9)；剖腹产术痛；急性炎性、灼伤和创伤痛；急性间歇性痛，包括子宫内膜异位(参见，Cason，A.M.等人，Horm Behav.2003；44(2)：123-31)；急性带状疱疹性疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎(参见，Toma，H；Gastroenterology.2000；119(5)：1373-81)；贯穿性痛；口面疼痛，包括鼻窦炎痛、牙痛(参见，Nusstein，J.等人，J Endod.1998；24(7)：487-91；Chidiac，J.J.等人，Eur J Pain.2002；6(1)：55-67)；多发性硬化(MS)疼痛(参见，Sakurai & Kanazawa，J Neurol Sci.1999；162(2)：162-8)；抑郁中的疼痛(参见，Greene B，Curr Med Res Opin.2003；19(4)：272-7)；麻风病疼痛；贝赫切特(Behcet′s)病痛；痛性肥胖症(参见，Devillers & Oranje，Clin ExpDermatol.1999；24(3)：240-1)；静脉炎性痛；急性热病性多神经炎(Guillain-Barre)痛；下肢疼痛和足趾运动症；Haglund综合征；红斑性肢痛(参见，Legroux-Crespel，E.等人，Ann Dermatol Venereol.2003；130(4)：429-33)；法布莱(Fabry′s)病痛(参见，Germain，D.P.，J Soc Biol.2002；196(2)：183-90)；膀胱和泌尿生殖器疾病，包括尿失禁(参见，Berggren，T.等人，J Urol.1993；150(5 Pt 1)：1540-3)；膀胱过度活动症(参见，Chuang，Y.C.等人，Urology.2003；61(3)：664-70)；疼痛性膀胱综合征(参见，Yoshimura，N.等人，J Neurosci.2001；21(21)：8690-6)；间质性膀胱炎(IC)(参见，Giannakopoulos & Campilomatos，Arch Ital Urol Nefrol Androl.1992；64(4)：337-9；Boucher，M.等人，JUrol.2000；164(1)：203-8)；以及***炎(参见，Mayersak，J.S.，IntSurg.1998；83(4)：347-9；Keith，I.M.等人，J Urol.2001；166(1)：323-8)。
令人遗憾的是，如上文所述，目前用于上述疾病状态的钠通道阻滞剂的功效在很大程度上受到大量副作用的限制。这些副作用包括各种CNS紊乱，例如视力模糊、头晕、恶心和镇静，以及更潜在威胁生命的心律失常和心力衰竭。这类不希望有的副作用可通过使用在其抗Na通道亚型活性中显示一定程度选择性的Na通道阻滞剂加以避免。然而，当前市场上的Na通道阻滞剂缺乏这种选择性。也许因为这种缺乏分子选择性，当前市场上的药物显示用途依赖性阻断，并通常在去极化电位显示较高的亲和力，致使主动发放性神经元的优先靶向作用，被认为是存在的Na通道阻滞性药物的治疗窗中的关键因素。尽管每一药物都具有自己独特的治疗特征，但是目前的Na通道阻滞剂通常伴随有中枢神经***(CNS)和心血管(CV)副作用，包括血压改变，其通常是剂量限制性的。头晕、镇静、恶心、共济失调和意识模糊是对苯妥英TM、美西律TM和利多卡因TM观察到的特异性副反应中的一些。
因此，仍然需要开发其他Na通道拮抗剂，优选具有更高效力和更少副作用的那些拮抗剂。
发明内容
发明概述
现已发现本发明的化合物及其药学上可接受的组合物可用作电压-门控钠通道抑制剂。这些化合物具有通式I：
Figure A200780021361D00321
或其药学上可接受的衍生物。
这些化合物和药学上可接受的组合物可用于治疗多种疾病、障碍或病症或减轻其严重程度，包括但不限于急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍如焦虑和抑郁、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征和失禁。
发明详述
1.本发明化合物的一般说明：
本发明涉及式I化合物：
Figure A200780021361D00322
或者其药学上可接受的盐，其中：
X是O、S、NR、C(O)或C(R)2；
A环是苯基或5-7元杂芳环，其中A环任选被至多y次出现的R5取代；
R1和R2各自独立地是氢或C1-6脂族基团，其中至多两个除与氮原子相连的原子以外的碳原子任选被O、S、NR或C(O)替代；
x是0-4；
y是0-4；
z是0-4；
每次出现的R3、R4和R5独立地是Q-Rx；
Q是键或是C1-6脂族链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单位任选被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR替代；
每次出现的Rx独立地选自R’、卤素、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’或C(O)CH2C(O)R’；
每次出现的R独立地选自氢或任选被取代的C1-6脂族基团；并且
每次出现的R’独立地选自氢或任选被取代的选自以下的基团：C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或者其中R和R’与它们所键合的原子一起或两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，其具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子。
在一个实施方案中，以下化合物排除在式I化合物之外：
(i)R2是氢，X是O，y是1且R5是OMe时，则R3不是NO2；以及
(ii)R2是氢或乙基，X是C(O)，x是0时，则R5不是NO2。
另在一个实施方案中，以下化合物排除在式I化合物之外：
(i)R2是氢，X是O，y是1且R5是OMe时，则R3不是NO2；
(ii)R2是氢或乙基，X是C(O)，x是0时，则R5不是NO2；
(iii)R2是氢，X是C(O)，x是0且y是0时，则A环不是苯基；以及
(iv)N-[3-[(环丙氨基)磺酰基]苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；N-[3-[[(3，4-二氢-2H-吡咯-5-基)氨基]磺酰基]苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；N-[3-[(二甲氨基)磺酰基]苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；N-[5-[(二甲氨基)磺酰基]-2-甲氧基苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基-苯甲酰胺；N-[3-[(环丙氨基)磺酰基]苯基]-2-(苯甲基)-苯甲酰胺；2-[(2-氰基苯基)硫代]-N-[5-[(二甲氨基)磺酰基]-2，3-二甲基苯基]-苯甲酰胺；2-[(2-氰基苯基)硫代]-N-[5-[(二乙氨基)磺酰基]-2，3-二甲基苯基]-苯甲酰胺；N-[5-[(二甲氨基)磺酰基]-2-甲基苯基]-2-(苯甲基)-苯甲酰胺；2-[(2-氰基苯基)硫代]-N-[5-[(二乙氨基)磺酰基]-2-甲基苯基]-苯甲酰胺；N-[5-[(二甲氨基)磺酰基]-2-甲基苯基]-2-[[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]硫代]-苯甲酰胺；2-[(2-氰基苯基)硫代]-N-[5-[(二乙氨基)磺酰基]-2-甲氧基苯基]-苯甲酰胺；N-[3-(氨基磺酰基)-4-甲氧基苯基]-2-[4-(甲硫基)-3-硝基苯甲酰基]-苯甲酰胺；2-(4-氯-3-硝基苯甲酰基)-N-[5-[(乙氨基)磺酰基]-2-甲氧基苯基]-苯甲酰胺；以及2-[[4-[(二氟甲基)硫代]苯基]氨基]-N-[3-[[(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]苯基]-苯甲酰胺。
2.化合物和定义：
本发明化合物包括如上一般性描述的那些，并且由本文公开的类、小类和具体化合物进一步阐述。除另有说明外，应当使用本文所用的下列定义。出于本发明的目的，化学元素的鉴别按照元素周期表(thePeriodic Table of the Elements)，CAS版，Handbook of Chemistry andPhysics，第75版进行。另外，有机化学的一般原理参见“OrganicChemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito：1999和“March′s Advanced Organic Chemistry”，第5版，编辑：Smith，M.B.和March，J.，John Wiley & Sons，New York：2001，其全部内容通过引用并入本文。
如本文所述，本发明化合物可任选被一个或多个取代基取代，如上文所一般阐述的，或者例如本发明特殊的类、小类和具体取代基所述的取代基。应当理解的是，短语“任选被取代的”可与短语“取代或未取代的”互换使用。一般而言，术语“取代的”无论前面有无术语“任选”都表示给定结构中的氢基团被指定的取代基基团代替。除另有说明外，任选被取代的基团可以在该基团的各个可取代的位置具有取代基，当任意给定结构中多个位置可以被多个选自指定组的取代基取代时，取代基在每一位置可以是相同或不同的。由本发明所涵盖的取代基组合优选地是导致形成稳定的或化学上可行的化合物的取代基组合。本文所用的术语“稳定的”表示当受到允许其生产、检测，优选回收、纯化的条件和用于本文公开的一种或多种目的时基本上不发生改变的化合物。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上可行的化合物是当在缺乏水分或其他化学反应条件下、在40℃或更低的温度下保持至少一周时基本上没有改变的化合物。
本文所用的术语“脂族的”或“脂族基团”表示直链(即未分支)或支链的取代或未取代的烃链，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，或者表示单环烃或二环烃，它是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的(本文也称之为“碳环”、“环脂族的”或“环烷基”)，它具有与分子其余部分连接的单一点。除另有说明外，脂族基团含有1-20个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团含有1-10个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基团含有1-8个脂族碳原子。在其他实施方案中，脂族基团含有1-6个脂族碳原子，在其他实施方案中，脂族基团含有1-4个脂族碳原子。在一些实施方案中，“环脂族的”(或者“碳环”或“环烷基”)表示单环C3-C8烃或二环C8-C12烃，其是完全饱和的或者含有一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，它具有与分子其余部分连接的单一点，其中所述二环环系中任意单个环是3-7元环。适合的脂族基团包括但不限于直链或支链的取代或未取代的烷基、烯基、炔基及其杂合基团，例如(环烷基)烷基、(环烯基)烷基或(环烷基)烯基。
本文所用的术语“杂脂族的”表示其中一个或两个碳原子独立地被一个或多个氧、硫、氮、磷或硅代替的脂族基团。杂脂族基团可以是取代的或未取代的、直链的或支链的、环状的或无环的，包括“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族”或“杂环的”基团。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族的”或“杂环的”表示非芳族的、单环、二环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在一些实施方案中，“杂环”、“杂环基”、“杂环脂族的”或“杂环的”基团具有3-14个环成员，其中一个或多个环成员是独立选自氧、硫、氮或磷的杂原子，该***中每个环含有3-7个环成员。
术语“杂原子”表示一个或多个氧、硫、氮、磷或硅(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮或杂环可取代氮的季铵化形式，例如N(如在3，4-二氢-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或NR+(如在N-取代的吡咯烷基中))。
本文所用的术语“不饱和的”意指该部分具有一个或多个不饱和单元。
本文所用的术语“烷氧基”或“烷硫基”表示如前文所定义的通过氧(“烷氧基”)或硫(“烷硫基”)原子与主体碳链连接烷基。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”和“卤代烷氧基”表示可被一个或多个卤素原子取代的烷基、烯基或烷氧基，视情况而定。术语“卤素”表示F、Cl、Br或I。
单独或者作为较大部分如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”的一部分使用的术语“芳基”表示具有总计5-14个环成员的单环、二环和三环环系，其中该***中至少一个环是芳族的，并且其中该***中每个环含有3-7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。术语“芳基”也表示如下所定义的杂芳基环系。
单独或者作为较大部分如“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”的一部分使用的术语“杂芳基”表示具有总计5-14个环成员的单环、二环和三环环系，其中该***中至少一个环是芳族的，该***中至少一个环含有一个或多个杂原子，并且其中该***中每个环含有3-7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳族的”互换使用。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或杂芳基(包括杂芳烷基和杂芳烷氧基等)可以含有一个或多个取代基。芳基或杂芳基的不饱和碳原子上的适合取代基选自卤素、-Ro、-ORo、-SRo、1，2-亚甲基-二氧基、1，2-亚乙二氧基、任选被Ro取代的苯基(Ph)、任选被Ro取代的-O(Ph)、任选被Ro取代的-(CH2)1-2(Ph)、任选被Ro取代的-CH＝CH(Ph)、-NO2、-CN、-N(Ro)2、-NRoC(O)Ro、-NRoC(O)N(Ro)2、-NRoCO2Ro、-NRoNRoC(O)Ro、-NRoNRoC(O)N(Ro)2、-NRoNRoCO2Ro、-C(O)C(O)Ro、-C(O)CH2C(O)Ro、-CO2Ro、-C(O)Ro、-C(O)N(Ro)2、-OC(O)N(Ro)2、-S(O)2Ro、-SO2N(Ro)2、-S(O)Ro、-NRoSO2N(Ro)2、-NRoSO2Ro、-C(＝S)N(Ro)2、-C(＝NH)-N(Ro)2或-(CH2)0-2NHC(O)Ro，其中每次独立出现的Ro选自氢、任选被取代的C1-6脂族基团、未取代的5-6元杂芳基或杂环、苯基、-O(Ph)或-CH2(Ph)，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的Ro与每个Ro基团所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。Ro的脂族基团上任选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代C1-4脂族基团，其中Ro的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环可以含有一个或多个取代基。脂族或杂脂族基团或者非芳族杂环的饱和碳上适合的取代基选自上面关于芳基或杂芳基不饱和碳所列举的基团，并且另外包括以下基团：＝O、＝S、＝NNHR＊、＝NN(R＊)2、＝NNHC(O)R＊、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)或＝NR＊，其中每个R＊独立地选自氢或者任选被取代的C1-6脂族基团。R＊的脂族基团上任选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代(C1-4脂族基团)，其中R＊的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
非芳族杂环氮上任选的取代基选自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+)2、-C(＝NH)-N(R+)2或-NR+SO2R+；其中R+是氢、任选被取代的C1-6脂族基团、任选被取代的苯基、任选被取代的-O(Ph)、任选被取代的-CH2(Ph)、任选被取代的-(CH2)1-2(Ph)、任选被取代的-CH＝CH(Ph)、或者具有1-4个独立选自氧、氮或硫的杂原子的未取代的5-6元杂芳基环或杂环，或者尽管有如上定义，在相同取代基或不同取代基上的两次独立出现的R+与每个R+基团所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。R+的脂族基团或苯环上任选的取代基选自NH2、NH(C1-4脂族基团)、N(C1-4脂族基团)2、卤素、C1-4脂族基团、OH、O(C1-4脂族基团)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基团)、O(卤代C1-4脂族基团)或卤代(C1-4脂族基团)，其中R+的每个上述C1-4脂族基团是未取代的。
如上文所述，在一些实施方案中，两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的变量)与每个变量所结合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的3-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基。两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的变量)与每个变量所键合的原子一起时所构成的示范性环包括但不限于下列：a)两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的变量)键合于同一原子，并且与该原子一起构成一个环，例如N(Ro)2，其中两次出现的Ro与氮原子一起结合形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基或吗啉-4-基；以及b)两次独立出现的Ro(或者R+或任何其他在本文中有类似定义的变量)键合于不同原子，并且与这些原子中的二者一起结合形成一个环，例如其中苯基被两次出现的ORo取代
Figure A200780021361D00381
这两次出现的Ro与它们所结合的氧原子一起构成稠合的6元含氧环：
Figure A200780021361D00382
应当理解，两次独立出现的Ro(或者R+或任意其他在本文中有类似定义的变量)与每一变量所键合的原子一起时可以构成多种其他环，上详细描述的实例不打算是限制性的。
除另有说明外，本文所描绘的结构也意指包括该结构的所有异构(例如对映、非对映和几何异构(或构象异构))形式；例如每一不对称中心的R与S构型，(Z)与(E)双键异构体，和(Z)与(E)构象异构体。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映体混合物、非对映体混合物和几何异构体(或构象异构体)混合物都在本发明的范围内。除另有说明外，本发明化合物的所有互变异构形式都在本发明的范围内。另外，除另有说明外，本文所描绘的结构也意指包括仅在一个或多个同位素富集的原子的存在上不同的化合物。例如，除了氢被氘或氚代替或者碳被13C-或14C-富集的碳代替以外具有本发明结构的化合物都在本发明的范围内。例如，这类化合物可用作分析工具或生物学测定法中的探针，或具有改善的治疗特性的钠通道阻滞剂。
3.示范性化合物的说明
在一个实施方案中，本发明提供一种调节钠通道的方法，其包括将式I′化合物或其药学上可接受的盐与所述的通道接触的步骤：
Figure A200780021361D00391
其中：
R1和R2中的一个是氢，且R1和R2的另一个选自氢、C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，其中在所述的脂族基团中至多两个碳单元任选被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR替代；
x是0-4；
z是0-5；
每次出现的R3和R4独立地是Q-Rx；
Q是键或是C1-6脂族链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元任选被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR替代；
每次出现的RX独立地选自R’、卤素、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’或C(O)CH2C(O)R’；
每次出现的R独立地选自氢或任选被取代的C1-6脂族基团；以及
每次出现的R’独立地选自氢或任选被取代的选自以下的基团：C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或者其中R和R’与它们所键合的原子一起，或两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，其具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。
在式I′化合物的一个实施方案中，x至少是2，且当3位上的R3是1-哌啶基甲基时，则4位上的R3不是任选取代的苯基。
在式I′化合物的另一个实施方案中，排除以下化合物：
(i)R2是氢，X是O，y是1且R5是OMe时，则R3不是NO2；
(ii)R2是氢或乙基，X是C(O)，x是0时，则R5不是NO2；
(iii)R2是氢，X是C(O)，x是0且y是0时，则A环不是苯基；以及
(iv)N-[3-[(环丙氨基)磺酰基]苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；N-[3-[[(3，4-二氢-2H-吡咯-5-基)氨基]磺酰基]苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；N-[3-[(二甲氨基)磺酰基]苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；N-[5-[(二甲氨基)磺酰基]-2-甲氧基苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基-苯甲酰胺；N-[3-[(环丙氨基)磺酰基]苯基]-2-(苯甲基)-苯甲酰胺；2-[(2-氰基苯基)硫代]-N-[5-[(二甲氨基)磺酰基]-2，3-二甲基苯基]-苯甲酰胺；2-[(2-氰基苯基)硫代]-N-[5-[(二乙氨基)磺酰基]-2，3-二甲基苯基]-苯甲酰胺；N-[5-[(二甲氨基)磺酰基]-2-甲基苯基]-2-(苯甲基)-苯甲酰胺；2-[(2-氰基苯基)硫代]-N-[5-[(二乙氨基)磺酰基]-2-甲基苯基]-苯甲酰胺；N-[5-[(二甲氨基)磺酰基]-2-甲基苯基]-2-[[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]硫代]-苯甲酰胺；2-[(2-氰基苯基)硫代]-N-[5-[(二乙氨基)磺酰基]-2-甲氧基苯基]-苯甲酰胺；N-[3-(氨基磺酰基)-4-甲氧基苯基]-2-[4-(甲硫基)-3-硝基苯甲酰基]-苯甲酰胺；2-(4-氯-3-硝基苯甲酰基)-N-[5-[(乙氨基)磺酰基]-2-甲氧基苯基]-苯甲酰胺；以及2-[[4-[(二氟甲基)硫代]苯基]氨基]-N-[3-[[(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]苯基]-苯甲酰胺。
在式I′化合物的一个实施方案中，X是O。在另一个实施方案中，X是S。再在另一个实施方案中，X是NR，其中R是氢或C1-C6烷基。在一个实施方案中，X是NH。在一个实施方案中，X是C(O)。再在另一个实施方案中，X是C(R)2，其中各R独立地是氢或C1-C6烷基。在一个实施方案中，X是CH2。
在式I’化合物的一个实施方案中，x是0-3。或者，x是0-2。在另一个实施方案中，x是1。或者，x是2。
在式I’化合物的一个实施方案中，R3选自卤素、CN、NO2或任选被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团、芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基、芳烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-C(O)R’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2或-S(O)2N(R’)2。示范性的R3基团包括Cl，Br，F，CF3，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，异丁基，CN，-COOH，-N(CH3)2，-N(Et)2，-N(iPr)2，-O(CH2)2OCH3，-CONH2，-COO(C1-6烷基)，-OH，-OCF3，-SCF3，-OCH3，-CH2OH，-NHCOCH3，-SO2NH2、任选被取代的吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或者任选被取代的选自以下的基团：C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苯甲氧基。
在式I’化合物的另一个实施方案中，R3是C1-C6烷基基团。示范性的基团包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基或仲丁基。
在式I’化合物的另一个实施方案中，R3是任选被取代的吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
在式I’化合物的另一个实施方案中，R3是任选被取代的苯基、苄基、苯氧基或苯甲氧基。
在式I’化合物的一个实施方案中，z是0-3。或者，z是0-2。另在一个实施方案中，z是0。
在式I’化合物的一个实施方案中，z是1-3且各R4选自卤素、CN、NO2或任选被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团、芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基、芳烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-C(O)R’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2或-S(O)2N(R’)2。示范性的R4基团包括Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COO(C1-6烷基)、-OH、-OMe、-OCF3、-SCF3、-OCH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、任选被取代的吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或者任选被取代的选自以下的基团：C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苯甲氧基。
在式I’化合物的另一个实施方案中，R4是C1-C6烷基基团。示范性的基团包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基或仲丁基。
在式I’化合物的另一个实施方案中，R4是任选被取代的吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
在式I’化合物的另一个实施方案中，R4是任选被取代的苯基、苄基、苯氧基或苯甲氧基。
在式I’化合物的一个实施方案中，R5基团当存在时是卤素，CN，NO2或任选被取代的选自以下的基团：C1-4脂族基团、芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基、芳烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2或-S(O)2N(R’)2。示范性的R5基团包括Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、亚甲二氧基、次乙二氧基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代，或者任选被取代的选自以下的基团：C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苯甲氧基。
在式I’化合物的一个实施方案中，R3基团包括卤素，CN，NO2，或者任选被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团、芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基、芳烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-C(O)R’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2或-S(O)2N(R’)2。示范性的R3基团包括Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COO(C1-6烷基)、-OH、-OCF3、-SCF3、-OCH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代、或者任选被取代的选自以下的基团：C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苯甲氧基。
在一个实施方案中，本发明提供式I化合物：
Figure A200780021361D00431
或其药学上可接受的盐，其中：
X是O、S、NR、C(O)或C(R)2；
A环是苯基环或5-7元杂芳环，其中A环任选被至多y次出现的R5取代；
R1和R2各自独立地是氢或C1-6脂族基团，其中至多两个除与氮原子连接的原子以外的碳原子任选被O、S、NR或C(O)替代；
x是0-4；
y是0-4；
z是0-4；
每次出现的R3、R4和R5独立地是Q-RX；
Q是键或者是C1-6脂族链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元任选被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR替代；
每次出现的RX独立地选自R’、卤素、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2  、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’或C(O)CH2C(O)R’；
每次出现的R独立地选自氢或任选被取代的C1-6脂族基团；并且
每次出现的R’独立地选自氢或任选被取代的选自以下的基团：C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，其中R和R’与它们所键合的原子一起或者两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，其具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子。
在另一个实施方案中，以下化合物被排除在式I化合物之外：
(i)R2是氢，X是O，y是1且R5是OMe，则R3不是NO2；以及
(ii)R2是氢或乙基，X是C(O)，x是0，则R5不是NO2。
在另一个实施方案中，以下化合物被排除在式I化合物之外：
(i)R2是氢，X是O，y是1且R5是OMe，则R3不是NO2；
(ii)R2是氢或乙基，X是C(O)，x是0，则R5不是NO2；
(iii)R2是氢，X是C(O)，x是0且y是0，则A环不是苯基；
(iii)R2是氢，X是C(O)，x是0且y是0，则A环不是苯基；并且条件是排除以下化合物
N-[3-[(环丙氨基)磺酰基]苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；N-[3-[[(3，4-二氢-2H-吡咯-5-基)氨基]磺酰基]苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；N-[3-[(二甲氨基)磺酰基]苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；N-[5-[(二甲氨基)磺酰基]-2-甲氧基苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基-苯甲酰胺；N-[3-[(环丙氨基)磺酰基]苯基]-2-(苯甲基)-苯甲酰胺；2-[(2-氰基苯基)硫代]-N-[5-[(二甲氨基)磺酰基]-2，3-二甲基苯基]-苯甲酰胺；2-[(2-氰基苯基)硫代]-N-[5-[(二乙氨基)磺酰基]-2，3-二甲基苯基]-苯甲酰胺；N-[5-[(二甲氨基)磺酰基]-2-甲基苯基]-2-(苯甲基)-苯甲酰胺；2-[(2-氰基苯基)硫代]-N-[5-[(二乙氨基)磺酰基]-2-甲基苯基]-苯甲酰胺；N-[5-[(二甲氨基)磺酰基]-2-甲基苯基]-2-[[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]硫代]-苯甲酰胺；2-[(2-氰基苯基)硫代]-N-[5-[(二乙氨基)磺酰基]-2-甲氧基苯基]-苯甲酰胺；N-[3-(氨基磺酰基)-4-甲氧基苯基]-2-[4-(甲硫基)-3-硝基苯甲酰基]-苯甲酰胺；2-(4-氯-3-硝基苯甲酰基)-N-[5-[(乙氨基)磺酰基]-2-甲氧基苯基]-苯甲酰胺和2-[[4-[(二氟甲基)硫代]苯基]氨基]-N-[3-[[(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]苯基]-苯甲酰胺。
在式I化合物的一个实施方案中，A环是任选被取代的苯基。
在式I化合物的另一个实施方案中，A环是任选被取代的5-7元杂芳环。示范性的这类环如下所示：
Figure A200780021361D00451
Figure A200780021361D00461
Figure A200780021361D00462
或
Figure A200780021361D00463
在式I化合物的一个实施方案中，X是O、S、NH、C(O)或CH2。
在式I化合物的一个实施方案中，X是O。在另一个实施方案中，X是S。再在另一个实施方案中，X是NR，其中R是氢或C1-C6烷基。在一个实施方案中，X是NH。在另一个实施方案中，X是NR且R是C1-C6烷基。在一个实施方案中，X是C(O)。再在另一个实施方案中，X是C(R)2，其中各R独立地是氢或C1-C6烷基。在一个实施方案中，X是CH2。
在式I化合物的一个实施方案中，x是0-3。或者，x是0-2。在另一个实施方案中，x是1。或者，x是2。
在式I化合物的一个实施方案中，x是1-3且R3独立地选自卤素、CN、NO2或任选被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团、芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基、芳烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-C(O)R’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2或-S(O)2N(R’)2。示范性的R3基团包括Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COO(C1-6烷基)、-OH、-OCF3、-SCF3、-OCH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、任选被取代的吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或者任选被取代的选自以下的基团：C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苯甲氧基。
在式I化合物的另一个实施方案中，x是1-3且各R3独立地选自Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CN、NO2、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COO(C1-6烷基)、-OH、-OCF3、-SCF3、-OCH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2CH3、亚甲二氧基、次乙二氧基或任选被取代的选自以下的基团：吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、2-氧代-咪唑烷基、C1-4烷氧基、苯基、苯乙基、苯氧基、苯氧基甲基、苯甲酰基、苄基、苯甲氨基或苯甲氧基。
在式I化合物的另一个实施方案中，R3是C1-C6烷基基团。示范性的基团包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基和仲丁基。
在式I化合物的另一个实施方案中，R3是任选被取代的吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
在式I化合物的另一个实施方案中，R3是任选被取代的苯基、苄基、苯氧基或苯甲氧基。
在式I化合物的一个实施方案中，z是0-3。或者，z是0-2。在另一个实施方案中，z是0。在另一个实施方案中，z是1-3。
在式I化合物的一个实施方案中，z是1-3且各R4独立地选自卤素、CN、NO2或任选被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团、芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基、芳烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-C(O)R’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2或-S(O)2N(R’)2。示范性的R4基团包括Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COO(C1-6烷基)、-OH、-OMe、-OCF3、-SCF3、-OCH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、任选被取代的吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或者任选被取代的选自以下的基团：C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苯甲氧基。
在式I化合物的另一个实施方案中，R4是C1-C6烷基基团。在另一个实施方案中，z是1-3且各R4独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基或仲丁基。示范性的基团包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基和仲丁基。
在式I化合物的另一个实施方案中，z是1-3且各R4独立地选自任选被取代的吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
在式I化合物的另一个实施方案中，z是1-3且各R4独立地选自任选被取代的苯基、苄基、苯氧基或苯甲氧基。
在式I化合物的一个实施方案中，R5基团当存在时是卤素，CN，NO2或任选被取代的选自以下的基团：C1-4脂族基团、芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基、芳烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2或-S(O)2N(R’)2。示范性的R5基团包括Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、亚甲二氧基、次乙二氧基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代，或者任选被取代的选自以下的基团：C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苯甲氧基。
在式I化合物的另一个实施方案中，y是1-3，且各R5独立地选自卤素、CN、NO2或任选被取代的选自以下的基团：C1-4脂族基团、芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基、芳烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2或-S(O)2N(R’)2。
在式I化合物的另一个实施方案中，y是1-3，且R5独立地选自Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、亚甲二氧基、次乙二氧基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代或者任选被取代的选自以下的基团：C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苯甲氧基。
在另一个实施方案中，所述化合物具有式I-A结构：
Figure A200780021361D00491
在通式I-A化合物的某些实施方案中，R2是氢。在其它实施方案中，R2是C1-6脂族基团，其中至多两个除与氮原子连接的原子以外的碳原子任选被O、S、NR或C(O)替代。
在式I-A化合物的另一个实施方案中，X是O、S、NH、C(O)或CH2。在另一个实施方案中，X是NR，且R是C1-C6烷基。再在另一个实施方案中，X是NR，且R是氢。在另一个实施方案中，X是C(R)2，其中各R独立地是氢或C1-C6烷基。在另一个实施方案中，X是O。
在式I-A化合物的另一个实施方案中，x是0-3。或者，x是0-2。在另一个实施方案中，x是1。或者，x是2。
在式I-A化合物的另一个实施方案中，x是1-3且各R3独立地选自卤素、CN、NO2或任选被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团、芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基、芳烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-C(O)R’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2或-S(O)2N(R’)2。在另一个实施方案中，R3基团包括Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COO(C1-6烷基)、-OH、-OCF3、-SCF3、-OCH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、任选被取代的吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或者任选被取代的选自以下的基团：C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苯甲氧基。
在式I-A化合物的一个实施方案中，x是1-3且各R3独立地选自Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CN、NO2、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COO(C1-6烷基)、-OH、-OCF3、-SCF3、-OCH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2CH3、亚甲二氧基、次乙二氧基或任选被取代的选自以下的基团：吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、2-氧代-咪唑烷基、C1-4烷氧基、苯基、苯乙基、苯氧基、苯氧基甲基、苯甲酰基、苄基、苯甲氨基或苯甲氧基。
在式I-A化合物的另一个实施方案中，R3是C1-C6烷基基团。示范性的基团包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基和仲丁基。
在式I-A化合物的另一个实施方案中，R3选自任选被取代的吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
在式I-A化合物的另一个实施方案中，R3选自任选被取代的苯基、苄基、苯氧基或苯甲氧基。
在式I-A化合物的另一个实施方案中，R5基团当存在时是卤素，CN，NO2或任选被取代的选自以下的基团：C1-4脂族基团、芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基、芳烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2或-S(O)2N(R’)2。在另一个实施方案中，R5基团包括Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、亚甲二氧基、次乙二氧基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代，或者任选被取代的选自以下的基团：C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苯甲氧基。
在式I-A化合物的另一个实施方案中，y是1-3，且各R5独立地选自卤素、CN、NO2或任选被取代的选自以下的基团：C1-4脂族基团、芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基、芳烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2或-S(O)2N(R’)2。
在式I-A化合物的另一个实施方案中，y是1-3，且各R5独立地选自  Cl、Br、F、CF3、  甲基、  乙基、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、亚甲二氧基、次乙二氧基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代，或者任选被取代的选自以下的基团：C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苯甲氧基。
在式I-A化合物的另一个实施方案中，X是O或S，R2是氢；x是1且R3选自任选被取代的C1-6脂族基团或CF3；且y是1-3且各R5独立地选自CN、CF3、-C(O)R’、-OR’、卤素、任选被取代的C1-4脂族基团、5-6元杂芳基、4-7元杂环基。
在式I-A化合物的另一个实施方案中，X是O或S，R2是氢；x是1且R3选自CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基或仲丁基；并且y是1和R5选自CN、CF3、-C(O)R’、-COOR’、-OR’、卤素、任选被取代的C1-4脂族基团、5-6元杂芳基或4-7元杂环基。
在式I-A化合物的另一个实施方案中，X是O或S，R2是氢；x是1且R3选自CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基或仲丁基；且y是1和R5选自CN、CF3、-C(O)Me、-COOMe、-OMe、F、Cl、Br、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、任选被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或吖丁啶基。
在式I-A化合物的另一个实施方案中，X是O，R2是氢；x是1且R3选自CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基或仲丁基；且y是1和R5选自CN、CF3、-C(O)Me、-COOMe、-OMe、F、Cl、Br、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、任选被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或吖丁啶基。
在式I-A化合物的另一个实施方案中，X是O，R2是氢；x是1且R3选自CF3或叔丁基；且y是1和R5选自CN、CF3、-C(O)Me、-COOMe、-OMe、F、Cl、Br、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、任选被取代的吡啶基、哌啶基或吗啉基。
在另一个实施方案中，所述化合物具有式II-A结构：
Figure A200780021361D00521
在式II-A化合物的某些实施方案中，R3选自卤素、CN、NO2或任选被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、芳烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-C(O)R’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2或-S(O)2N(R’)2。示范性的R3基团包括Cl、Br、F、CF3、Me、Et、异丙基、叔丁基、异丁基、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COO(C1-6烷基)、-OH、-OCF3、-SCF3、-OCH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、任选被取代的吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或者任选被取代的选自以下的基团：C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苯甲氧基。
在式II-A化合物的另一个实施方案中，R3是C1-C6烷基基团。示范性的基团包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基或仲丁基。另在一个实施方案中，R3选自异丙基、叔丁基或仲丁基。
在式II-A化合物的另一个实施方案中，R3选自任选被取代的吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。在另一个实施方案中，R3选自任选被取代的吡啶基、吡唑基、哌啶基或吗啉基。
在式II-A化合物的另一个实施方案中，R3选自任选被取代的苯基、苄基、苯氧基或苯甲氧基。
在式II-A化合物的另一个实施方案中，R5选自卤素、CN、NO2或任选被取代的选自以下的基团：C1-4脂族基团、芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基、芳烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-C(O)R’、-CH2SR’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2或-S(O)2N(R’)2。
在式II-A化合物的另一个实施方案中，R5选自Cl、Br、F、CF3、Me、Et、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-C(O)Me、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OMe、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、亚甲二氧基、次乙二氧基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代，或者任选被取代的选自以下的基团：C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苯甲氧基。
在式II-A化合物的另一个实施方案中，X是O或S；R3选自任选被取代的C1-6脂族基团或CF3；且R5选自CN、CF3、-C(O)R’、-COOR’、-OR’、卤素、任选被取代的C1-4脂族基团、5-6元杂芳基、4-7元杂环基。
在式II-A化合物的另一个实施方案中，X是O或S；R3选自CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基或仲丁基；且R5选自CN、CF3、-C(O)R’、-COOR’、-OR’、-CON(R’)2、卤素、任选被取代的C1-4脂族基团、5-6元杂芳基或4-7元杂环基。
在式II-A化合物的另一个实施方案中，X是O或S；R3选自CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基或仲丁基；且R5选自CN、CF3、-C(O)(C1-4烷基)、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-CONH2、F、Cl、Br、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、任选被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或吖丁啶基。
在式II-A化合物的另一个实施方案中，X是O；R3选自CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基或仲丁基；且R5选自CN、CF3、-C(O)Me、-COOMe、-OMe、F、Cl、Br、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、任选被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或吖丁啶基。
在式II-A化合物的另一个实施方案中，X是O；R3选自CF3或叔丁基；且R5选自CN、CF3、-C(O)Me、-COOMe、-OMe、F、Cl、Br、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、任选被取代的吡啶基、哌啶基或吗啉基。
在另一个实施方案中，本发明的化合物具有式III-A结构：
Figure A200780021361D00541
或其药学上可接受的盐，其中：
R3和每次出现的R5独立地是Q-RX；
y是0-4；
Q是键或者是C1-6脂族链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元任选被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR替代；
每次出现的RX独立地选自R’、卤素、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、 NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’或C(O)CH2C(O)R’；
每次出现的R独立地选自氢或任选被取代的C1-6脂族基团；
每次出现的R’独立地选自氢或任选被取代的选自以下的基团：C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或者其中R和R’与它们所键合的原子一起，或两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环，其具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子；并且
条件是排除以下化合物：
(i)N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基-苯甲酰胺；N-[3-[(环丙氨基)磺酰基]苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；N-[3-[[(3，4-二氢-2H-吡咯-5-基)氨基]磺酰基]苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；N-[3-[(二甲氨基)磺酰基]苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；N-[5-[(二甲氨基)磺酰基]-2-甲氧基苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；以及N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基-苯甲酰胺。
在式III-A化合物的某些实施方案中，R3选自卤素、CN、NO2或任选被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团、芳基、杂芳基、芳烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-C(O)R’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2或-S(O)2N(R’)2。示范性的R3基团包括Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COO(C1-6烷基)、-OH、-OCF3、-SCF3、-OCH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、任选被取代的吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或者任选被取代的选自以下的基团：C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苯甲氧基。
在式III-A化合物的另一个实施方案中，R3是C1-C6烷基基团。示范性的基团包括甲基、乙基、异丙基、叔丁基或仲丁基。在另一个实施方案中，R3是异丙基、叔丁基或仲丁基。
在式III-A化合物的另一个实施方案中，R3选自任选被取代的吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。在另一个实施方案中，R3是任选被取代的吡啶基、吡唑基、哌啶基或吗啉基。
在式III-A化合物的另一个实施方案中，R3选自任选被取代的苯基、苄基、苯氧基或苯甲氧基。
在式III-A化合物的另一个实施方案中，R5基团当存在时是卤素，CN，NO2或任选被取代的选自以下的基团：C1-4脂族基团、芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基、芳烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-COOR’、-C(O)R’、-NRCOR’、-CON(R’)2或-S(O)2N(R’)2。
在式III-A化合物的另一个实施方案中，y是1-3，且各R5独立地选自CN、CF3、-C(O)R’、-COOR’、-OR’、-CON(R’)2、卤素、任选被取代的C1-4脂族基团、5-6元杂芳基或4-7元杂环基。
在式III-A化合物的另一个实施方案中，y是1-3，且各R5独立地选自CN、CF3、-C(O)(C1-4烷基)、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-CON(R’)2、F、Cl、Br、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、任选被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或吖丁啶基。
在式III-A化合物的另一个实施方案中，y是1-3，且各R5独立地选自CN、CF3、-C(O)Me、-COOMe、-OMe、-CONH2、F、Cl、Br、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、任选被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或吖丁啶基。
在式III-A化合物的另一个实施方案中，y是1-3，且各R5独立地选自CN、CF3、-C(O)Me、-COOMe、-OMe、F、Cl、Br、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、任选被取代的吡啶基、哌啶基或吗啉基。
本发明化合物的示范性实施方案显示于下表1中。
表1：
Figure A200780021361D00581
Figure A200780021361D00601
Figure A200780021361D00611
Figure A200780021361D00621
Figure A200780021361D00631
Figure A200780021361D00641
Figure A200780021361D00651
Figure A200780021361D00671
Figure A200780021361D00681
Figure A200780021361D00691
使用本领域已知的方法，容易制备本发明化合物。本发明化合物的示范性合成途径如下所示。在每种途径中，起始化合物和试剂是市售购买的或根据本领域技术人员已知的方法制备的。
下面的方案IA和方案IB阐明了制备式I′化合物的示范性方法。方案IA或方案IB用于制备本发明编号2-5、7-16、18-25、28-35、37-44、46-47、49-54、56-60、62-75、77、79-81、83-87、89、91-96、100、103、106、117、120、122-123、126-127、131、133、137和140-142的化合物。
方案IA：
Figure A200780021361D00692
条件：(a)i.SOCl2，CH2Cl2；ii.吡啶；(b)HATU，Et3N，DMF
方案IB：
下面的方案II阐明了制备式I化合物的示范性方法。方案II用于制备本发明编号1、6、17、26-27、36、48、55、61、78、82、88、97-99、101-102、104-105、107-109、111、13-116、118-119、121、124-125、128-130、132、134-136、139和143-144的化合物。
方案II：
Figure A200780021361D00702
条件：(a)AlCl3，AcCl，CH2Cl2；(b)NaOH，H2O，Br2二噁烷；(c)(CuOTf)2·PhH，Cs2CO3，1-萘，甲酸 MS，甲苯，EtOAc，环A-XH；(d)i.SOCl2，CH2Cl2；ii.吡啶；(e)HATU，Et3N，DMF；(f)Cul，K3PO4，DMF，H2O，环A-XH
下面的方案III阐明了制备式I′化合物的示范性方法，其中的x是1且R3是包含至少一个氮环原子的杂环(如下面方案III中的环B所示)。方案III用于制备本发明编号45和76的化合物。
方案III：
Figure A200780021361D00711
条件：Cul，K3PO4，DMF，H2O，
环B-NH
下面的方案IV阐明了制备式I′化合物的另一种示范性方法。方案IV用于制备本发明编号90和112的化合物。
方案IV：
Figure A200780021361D00712
条件：(a)吡啶；(b)NaH，RX，THF；(c)i.氰尿酰氯，Et3N，丙酮；ii.HNR1R2
下面的方案V阐明了制备式I化合物的示范性方法。方案V用于制备本发明编号138的化合物。
方案V：
Figure A200780021361D00721
条件：(a)Cs2CO3，DMF，环A-XH；(b)NaOH，H2O，EtOH；(c)i.SOCl2，CH2Cl2；ii.吡啶；(d)HATU，Et3N，DMF
下面的方案VI阐明了制备式I′化合物的示范性方法，其中的一个R3是-SOPh或-SO2Ph且另一个R3如果存在则选自本文所述实施方案的任一个。方案VI用于制备本发明编号110和112的化合物。
方案VI：
条件：(a)30％H2O2水溶液，六氟丙-2-醇；(b)mCPBA，CH2Cl2
上文一般性描述的化合物的某些另外的实施方案在下文更详细地描述。
5.用途、制剂和给药
药学上可接受的组合物
正如上文所讨论的，本发明提供是电压-门控钠离子通道抑制剂的化合物，因而本发明化合物可用于治疗疾病、障碍和病症，包括但不限于急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍如焦虑和抑郁、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征和失禁。因此，在本发明的另一方面提供药学上可接受的组合物，其中这些组合物包含任意如本文所述的化合物，任选包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。某些实施方案中，这些组合物任选进一步包含一种或多种其他治疗剂。
应当理解，某些本发明化合物能够以游离形式存在供治疗，或者合适的话以其药学上可接受的衍生物。按照本发明，药学上可接受的衍生物包括但不限于药学上可接受的盐、酯、这类酯的盐、或者任意其他加合物或衍生物，其一旦给予需要的患者即能够直接或间接提供如本文所述的化合物或者其代谢产物或残余物。
本文所用的术语“药学上可接受的盐”表示以下盐，在合理的医学判断范围内，它们适用于与人体和低等动物组织接触，没有过度的毒性、刺激性、***反应等，与合理的利益/风险比相称。  “药学上可接受的盐”表示本发明化合物的任意无毒性盐或酯的盐，一旦给予接受者，即能够直接或间接提供本发明化合物或者其抑制活性代谢产物或残余物。本文所用的术语“其抑制活性代谢产物或残余物”表示其代谢产物或残余物也是电压-门控钠离子通道的抑制剂。
药学上可接受的盐是本领域熟知的。例如，S.M.Berge等在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，通过引用并入本文。本发明化合物的药学上可接受的盐包括从适合的无机与有机酸与碱衍生的盐。药学上可接受的无毒性酸加成盐的实例是与无机酸或有机酸生成的氨基的盐，无机酸例如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，有机酸例如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸，或者利用本领域所用的其他方法，例如离子交换形成的盐。其他药学上可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等。从适当的碱衍生的盐包括碱金属、碱土金属、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明也涵盖如本文所公开的化合物的任意碱性含氮基团的季铵化作用。通过这类季铵化作用可以得到水或油可溶或分散的产物。代表性碱金属或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。适当的话，另外的药学上可接受的盐包括利用抗衡离子形成的无毒的铵、季铵和胺阳离子，例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐。
如上文所述，本发明的药学上可接受的组合物另外包含药学上可接受的载体、助剂或赋形剂，正如本发明中所述，它们包括适合于所需的特定剂型的任意和所有溶剂、稀释剂或其他液体赋形剂、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington′s Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体和用于其制备的已知技术。除了任何常规载体介质与本发明化合物不相容以外，例如产生任何不合乎需要的生物学效应或者其它以有害方式相互作用于药学上可接受的组合物的任何其他组分，它的使用涵盖在本发明的范围内。能够充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂；氧化铝；硬脂酸铝；卵磷脂；血清蛋白质，例如人血清白蛋白；缓冲物质，例如磷酸盐；甘氨酸；山梨酸或山梨酸钾；饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物；水；盐或电解质，例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐；胶体二氧化硅；三硅酸镁；聚乙烯吡咯烷酮；聚丙烯酸酯；蜡类；聚乙烯-聚氧化丙烯-嵌段聚合物；羊毛脂；糖类，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉碎的黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如可可脂和栓剂用蜡；油类，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原的水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及其他无毒的可相容的润滑剂，例如月桂基硫酸钠和硬脂酸镁；根据制剂人员的判断，在组合物中也可以存在着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和香味剂、防腐剂和抗氧化剂。
化合物和药学上可接受的组合物的用途
再另一方面，提供一种用于治疗急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍如焦虑和抑郁、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征或失禁或减轻其严重程度的方法，包含给予需要这种治疗的受试者有效量的化合物或者包含化合物的药学上可接受的组合物。在某些优选的实施方案中，提供一种用于治疗急性、慢性、神经性疼痛或炎性疼痛或减轻其严重程度的方法，包括给予需要这种治疗的受试者有效量的化合物或者药学上可接受的组合物。在本发明的某些实施方案中，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是有效治疗以下病症中的一种或多种或减轻其严重程度的量：急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍(例如焦虑和抑郁)、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征或失禁。
根据本发明的方法，化合物和组合物可使用有效治疗以下病症中的一种或多种或减轻其严重程度的任何量和给药途径给予：急性、慢性、神经病性或炎性疼痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍如焦虑和抑郁、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征或失禁。需要的确切的量将随受试者不同而变化，取决于受试者的物种、年龄与一般状态、感染的严重程度、特定药物、其给药的方式等。本发明化合物优选地被配制成剂量单元形式，以易于给药和剂量的均一性。本文所用的表述”剂量单元形式”表示物理上离散的药物单元，适于待治疗的患者。然而，应当理解本发明化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。用于任意特定患者或生物的具体有效剂量水平将依赖于多种因素，包括所治疗的病症和病症的严重程度；所采用的具体化合物的活性；所采用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药的时间、给药的途径和所采用的具体化合物的***速率；治疗的持续时间；与所采用的具体化合物联合或同时使用的药物；以及医药领域熟知的其他因素。本文所用的术语“受试者”表示动物，优选哺乳动物，最优选人。
本发明的药学上可接受的组合物可经口、直肠、胃肠外、脑池内、***内、腹膜内、局部(以粉剂、软膏剂或滴剂)、颊、以口用或鼻用喷雾剂等给予人和其它动物，取决于待治疗感染的严重程度。在某些实施方案中，本发明化合物可以经口或胃肠外给药，剂量水平为每天约0.01mg/kg-约50mg/kg、优选约1mg/kg-约25mg/kg受试者体重，一天一次或多次，以获得所需的治疗效果。
用于口服给药的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物以外，液体剂型还可以含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂，增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄基酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、麦胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀释剂以外，口服组合物还可以包括助剂，例如湿润剂、乳化与悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香味剂。
使用适合的分散或湿润剂和悬浮剂，可以按照已知技术配制可注射制剂，例如无菌可注射的水性或油性混悬液。无菌可注射制剂也可以是在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的载体和溶剂有水、林格氏溶液，U.S.P.和等渗氯化钠溶液。另外，常规上采用无菌的不挥发油作为溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的非挥发油，包括合成的单-或二-甘油酯。另外，在注射剂的制备中也可以使用脂肪酸，例如油酸。
可注射制剂可以被灭菌，例如通过细菌截留性滤器过滤，或者掺入灭菌固体组合物形式的灭菌剂，可以在使用前将其溶解或分散在无菌的水或其他无菌可注射介质中。
为了延长本发明化合物的作用，经常需要延缓化合物在皮下或肌内注射后的吸收。这可以利用水溶性差的结晶性或无定形物质的液体混悬液来实现。化合物的吸收速率取决于它的溶解速率，后者反过来又可能取决于晶体大小和晶型。或者，将化合物溶解或悬浮在油类载体中，实现胃肠外给药化合物形式的延迟吸收。可注射的储库形式通过在生物可降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中生成化合物的微囊包封基质而制备。根据化合物与聚合物的比例和所采用特定聚合物的属性，可以控制化合物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。储库型可注射制剂也可以将化合物包埋在与机体组织相容的脂质体或微乳中来制备。
用于直肠或***给药组合物优选地是栓剂，它们可通过将本发明化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合来制备，它们在环境温度下是固体，但是在体温下是液体，因此在直肠或***腔中融化，释放出活性化合物。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，将活性化合物与至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体混合，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增容剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和***胶，c)润湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液迟延剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)湿润剂，例如鲸蜡醇和甘油单硬脂酸酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。对于胶囊剂、片剂和丸剂，所述剂型还可以包含缓冲剂。
也可以采用相似类型的固体组合物作为软或硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以制备有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域熟知的其他包衣。它们可以任选含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，任选以延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。也可以采用相似类型的固体组合物作为软与硬的填充的明胶胶囊剂中的填充剂，胶囊所用赋形剂例如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等。
活性化合物也可以是微囊包封的形式，其中含有一种或多种上述赋形剂。片剂、锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂等固体剂型可以制备有包衣和外壳，例如肠溶衣、释放控制性包衣和药物配制领域熟知的其他包衣。在这类固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。在正常情况下，这类剂型还可以包含除惰性稀释剂以外的其他物质，例如压片润滑剂和其他压片助剂，例如硬脂酸镁和微晶纤维素。对于胶囊剂、片剂和丸剂，剂型还可以包含缓冲剂。它们可任选含有遮光剂，也可以是仅仅或优先在肠道某一部分释放活性成分的组合物，任选以延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡类。
本发明化合物的局部或透皮给药用剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、粉剂、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。根据需要，将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何必需的防腐剂或缓冲剂混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被涵盖在本发明的范围内。另外，本发明涵盖透皮贴剂的使用，它们具有控制化合物向机体递送的附加优点。这类剂型可以通过将化合物溶解或分散在恰当的介质中来制备。还可以使用吸收增强剂以增加化合物穿过皮肤的通量。可以通过提供速率控制膜或者将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制速率。
正如上文所一般描述的，本发明化合物可用作电压-门控钠离子通道的抑制剂。在一个实施方案中，本发明化合物和组合物是NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9中的一种或多种的抑制剂，因而不希望受任意特定理论束缚，该化合物和组合物特别可用于治疗疾病、病症或障碍或减轻其严重程度，其中NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9中的一种或多种的活化或活性过高与该疾病、病症或障碍有关。当NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9的活化或活性过高与特定疾病、病症或障碍有关时，该疾病、病症或障碍也可以被称为“NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9-介导的疾病、病症或障碍”。因此，在另一方面，本发明提供治疗疾病、病症或病症或减轻其严重程度的方法，其中NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9中的一种或多种的活化或活性过高与该疾病状态有关。
在本发明中用作NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9抑制剂的化合物的活性可以按照本文实施例所一般描述的方法或者按照本领域普通技术人员可用的方法加以测定。
在某些示范性实施方案中，本发明化合物可用作NaV1.8的抑制剂。
应当理解，本发明的化合物和药学上可接受的组合物可以用在联合疗法中，也就是说，所述化合物和药学上可接受的组合物可以在一种或多种其他所需治疗剂或医疗程序的同时、之前或随后给药。用在联合方案中的特定疗法组合(治疗剂或程序)将考虑所需治疗剂和/或程序与所要达到的所需治疗效果的可相容性。还应当理解，所用疗法可以对同一病症达到所需效果(例如，本发明化合物可以与另一种用于治疗同一病症的药物同时给药)，或者它们可以达到不同的效果(例如控制任何不良作用)。正如本文所用的，在正常情况下给药以治疗或预防特定疾病或病症的另外的治疗剂被称为“适于所治疗的疾病或病症”。例如，示范性的另外治疗药物包括，但不限于：非阿片类镇痛药(吲哚类，如依托度酸、吲哚美辛、舒林酸、托美丁；萘基烷酮类如萘丁美酮；昔康类如吡罗昔康；对氨基酚衍生物，如对乙酰氨基酚；丙酸类如非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、酮洛芬、萘普生、萘普生钠、奥沙普秦；水杨酸类如阿司匹林、三柳胆镁、二氟尼柳；灭酸酯类如甲氯灭酸、甲芬那酸；以及吡唑类如保泰松)；或者阿片(麻醉剂)激动剂(如可待因、芬太尼、氢***酮、左啡诺、哌替啶、***、***、羟考酮、羟***酮、右丙氧芬、丁丙诺啡、布托啡诺、地佐辛、纳布啡和喷他佐辛)。另外，可以结合给予一种或多种本发明的化合物使用非药物的止痛方法。例如，也可使用麻醉学方法(脊柱内输注，神经封闭)，神经外科手术法(CNS途径的神经松解术)，神经刺激法(经皮电刺激神经法，背柱刺激)，物理治疗法(理疗、矫形器械、透热法)或心理学方法(认知方法-催眠、生物反馈或行为方法)。另外的合适的治疗药物或方法一般性地描述于The Merck Manual，17版，MarkH.Beers和Robert Berkow编辑，Merck Research Laboratories，1999以及食品药品管理局网页www.fda.gov中，其全部内容通过引用并入本文。
另外的治疗剂在本发明组合物中的含量将不超过在包含该治疗剂作为唯一活性成分的组合物中通常给药的量。优选地，另外的治疗剂在目前所公开的组合物中的量将是通常存在于包含该药物作为唯一治疗活性成分的组合物中的含量的约50％-100％。
本发明化合物或其药学上可接受的组合物也可以掺入到用于涂覆可植入医疗器械的组合物中，例如假体、人工瓣膜、脉管移植物、支架和导管。因此，本发明在另一方面包括用于涂覆可植入器械的组合物，其包含如上一般性描述和在本文的类与小类中所述的本发明化合物，和适于涂覆所述可植入器械的载体。在另一方面，本发明包括涂有组合物的可植入器械，所述组合物包含如上一般性描述和在本文的类与小类中所述的本发明化合物，和适于涂覆所述可植入器械的载体。适合的涂料和涂覆可植入器械的一般制备方法描述在美国专利6,099,562、5,886,026和5,304,121中。涂料通常是生物可相容的聚合材料，例如水凝胶聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己内酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯-乙酸乙烯酯及其混合物。涂料可任选进一步被适合的氟硅酮、多糖、聚乙二醇、磷脂或其组合的表层所覆盖，以赋予组合物以控释特征。
本发明的另一方面涉及在生物样品或患者中抑制NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9活性，该方法包含给予患者或者使所述生物样品接触式I化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”非限制性地包括细胞培养物或其提取物；从哺乳动物获得的活组织检查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿、粪便、***、泪液或其他体液或其提取物。
在生物样品中抑制NaV1.1、NaV1.2、NaV1.3、NaV1.4、NaV1.5、NaV1.6、NaV1.7、NaV1.8或NaV1.9活性可用于本领域技术人员已知的多种目的。这类目的的实例包括但不限于生物学和病理学现象中钠离子通道的研究；以及新的钠离子通道抑制剂的比较评价。
为了可以更充分地理解本文所述发明，提供下列实施例。应当理解，这些实施例仅供阐述目的，不被解释为以任意方式限制本发明。
具体实施方式
一般方法
得到氘代氯仿(CDCl3)或二甲基亚砜-D6(DMSO)溶液形式的1HNMR(400 MHz)和13C NMR(100 MHz)光谱。使用  PESciexAPI-150-EX LC/MS，Shimadzu LC-8A泵，Gilson 215自动进样器，Gilson 819注射模块，3.0mL/min流速，10-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)梯度，Phenomenex Luna 5u C18柱(50 x 4.60mm)，Shimadzu SPD-10A UV/Vis检测器，Cedex 75 ELSD检测器，获得LC/MS数据。使用粒径230-400目的硅胶-60进行硅胶色谱法。吡啶、二氯甲烷(CH2Cl2)、四氢呋喃(THF)来自干燥氮气下保存的Aldrich Sure-Seal瓶。除另有说明外，所有反应都磁力搅拌。除另有说明外，所有温度都是指内部反应的温度。
1-(4-叔丁基-2-溴苯基)乙酮
Figure A200780021361D00821
将氯化铝(8.0g，60mmol)在CH2Cl2(200mL)中搅拌，并缓慢加入乙酰氯(8.5mL，120mmol)，产生均质溶液。缓慢加入3-溴叔丁基苯(11g，50mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液，并将反应于室温下搅拌16小时。用CH2Cl2稀释后，将反应用水、饱和NaHCO3水溶液和水洗涤。有机溶液经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。经硅胶色谱法(0％-50％CH2Cl2-己烷)纯化得到1-(4-叔丁基-2-溴苯基)乙酮(3.1g，24％收率)，为淡黄色油状物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 7.61(d，J＝1.8Hz，1H)，7.46(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.1，1.8Hz，1H)，2.63(s，3H)，1.32(s，9H)ppm。
4-叔丁基-2-溴苯甲酸
Figure A200780021361D00831
NaOH(7.8g，190mmol)的水(60mL)溶液在冰浴中冷却，并缓慢加入溴(2.51mL，49mmol)。缓慢加入1-(4-叔丁基-2-溴苯基)乙酮(3.1g，12mmol)的二噁烷(60mL)溶液，并移开冷却浴。室温下搅拌3小时后，用浓盐酸将反应酸化。反应用水稀释，并用EtOAc萃取。合并的提取物用水洗涤，经Na2SO4干燥并在真空下浓缩，得到4-叔丁基-2-溴苯甲酸(3.1g，100％收率)，为黄褐色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝8.3Hz，1H)，7.71(d，J＝1.9Hz，1H)，7.41(dd，J＝8.3，1.9Hz，1H)，1.34(s，9H)ppm。
2-(4-氟苯氧基)-4-叔丁基苯甲酸
Figure A200780021361D00832
将4-叔丁基-2-溴苯甲酸(0.26g，1.0mmol)、4-氟苯酚(0.22g，2.0mmol)、碳酸铯(0.65g，2.0mmol)、三氟甲磺酸铜-苯络合物(13mg，25μmol)、1-萘甲酸(0.34g，2.0mmol)和4
Figure A200780021361D0083095615QIETU
分子筛(0.25g)在甲苯(10mL)和EtOAc(5μL)中的搅拌的混悬液于110℃加热16小时。将反应在减压下浓缩，并经硅胶色谱法(0％-5％ MeOH-CH2Cl2)纯化，得到2-(4-氟苯氧基)-4-叔丁基苯甲酸(0.11g，39％收率)，为白色固体。LC/MS：m/z 289.0(M+H)+ 3.58分钟(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.24(d，J＝1.7Hz，1H)，7.14-7.05(m，4H)，6.84(d，J＝1.6Hz，1H)，1.23(s，9H)ppm。
2-(4-氟苯氧基)-4-叔丁基-N-(3-(氨基磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物78)
Figure A200780021361D00841
将2-(4-氟苯氧基)-4-叔丁基苯甲酸(0.11g，0.39mmol)和亚硫酰氯(0.28mL，3.9mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液于室温下搅拌4小时。减压下蒸发溶剂，并向得到的油中加入3-氨基-苯磺酰胺(73mg，0.42mmol)的吡啶(4mL)溶液。将溶液于室温下搅拌15小时。反应用水稀释，用EtOAc萃取。合并的提取物用水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发。残余物经硅胶色谱法(0％-50％ EtOAc-己烷)纯化，得到白色固体，其从EtOAc和己烷重结晶。得到2-(4-氟苯氧基)-4-叔丁基-N-(3-(氨基磺酰基)苯基)苯甲酰胺(85mg，50％收率)，为白色固体。LC/MS：m/z 443.3(M+H)+ 3.49分钟(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
N-(3-(氨基磺酰基)苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺(化合物34)
Figure A200780021361D00842
向3-氨基-苯磺酰胺(17mg，0.10mmol)的吡啶(1mL)溶液中加入4-三氟甲氧基苯甲酰氯(16μL，0.10mmol)。将反应在室温下搅拌15小时，并使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)，经制备型反相HPLC纯化，得到N-(3-(氨基磺酰基)苯基)-4-(三氟甲氧基)苯甲酰胺。LC/MS：m/z 360.9(M+H)+ 3.02分钟(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
2-环己基-N-(3-(氨基磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物83)
Figure A200780021361D00843
将2-环己基苯甲酸(20mg，0.10mmol)和HATU(38mg，0.10mmol)的DMF(1mL)溶液于室温下搅拌3分钟。向该溶液中加入3-氨基-苯磺酰胺(17mg，0.10mmol)和三乙胺(14μL，0.10mmol)。将反应于室温下搅拌16小时，并使用10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA)经制备型反相HPLC纯化，得到2-环己基-N-(3-(氨基磺酰基)苯基)苯甲酰胺。LC/MS：m/z 359.1(M+H)+ 3.85分钟(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
2-(2-(哌啶-1-基)苯氧基)-N-(3-(氨基磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物53)
Figure A200780021361D00851
将2-溴-N-(3-(氨基磺酰基)苯基)苯甲酰胺(0.10g，0.28mmol)、2-(哌啶-1-基)苯酚(74mg，0.28mmol)、K3PO4(0.12g，0.56mmol)和CuI(53mg，0.28mmol)在DMF(1mL)和水(20μL)中的混悬液密封于玻璃管中，并在微波炉中于150℃加热15分钟。将反应过滤，并使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)经制备型反相HPLC纯化，得到2-(2-(哌啶-1-基)苯氧基)-N-(3-(氨基磺酰基)苯基)苯甲酰胺。LC/MS：m/z 452.0(M+H)+ 2.31分钟(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
3-(4-叔丁基苯甲酰氨基)苯磺酸
Figure A200780021361D00852
向3-氨基苯磺酸(1.7g，10mmol)的吡啶(100mL)溶液中加入4-叔丁基苯甲酰氯(2.0mL，10mmol)。反应于室温下搅拌16小时，并在真空下蒸发溶剂。将残余物溶解于EtOAc中，并用1M盐酸水溶液洗涤。水性洗涤物用EtOAc萃取。合并的有机提取物经Na2SO4干燥，并在真空下浓缩。残余物经硅胶色谱法(10％-20％ MeOH-CH2Cl2)纯化，得到3-(4-叔丁基苯甲酰氨基)苯磺酸(2.1g，63％收率)。LC/MS：m/z 334.3(M+H)+ 2.79分钟(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
3-(4-叔丁基-N-甲基苯甲酰氨基)苯磺酸
Figure A200780021361D00861
向搅拌的3-(4-叔丁基苯甲酰氨基)苯磺酸(0.10g，0.30mmol)的THF(5mL)溶液中加入氢化钠(26mg，0.66mmol)，30分钟后加入碘甲烷(37μL，0.60mmol)。将反应搅拌17小时，并加入1M盐酸水溶液(1mL)。真空下除去溶剂，残余物使用10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA)经制备型反相HPLC纯化，得到3-(4-叔丁基-N-甲基苯甲酰氨基)苯磺酸(24mg，23％收率)。LC/MS：m/z 348.3(M+H)+ 3.82分钟(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％TFA))。
4-叔丁基-N-甲基-N-(3-(氨基磺酰基)苯基)苯甲酰胺(化合物90)
将3-(4-叔丁基-N-甲基苯甲酰氨基)苯磺酸(12mg，35μmol)、氰尿酰氯(7.0mg，40μmol)和三乙胺(6.0μL，40μmol)在丙酮(0.5mL)中的溶液密封于玻璃管中，并在微波炉中于120℃加热10分钟。加入浓氢氧化铵(150μL)，并将反应搅拌6小时。将反应过滤，滤液使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)经制备型反相HPLC纯化，得到4-叔丁基-N-甲基-N-(3-(氨基磺酰基)苯基)苯甲酰胺。LC/MS：m/z 347.3(M+H)+ 2.86分钟(10％-99％ CH3CN(0.035％TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
2-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-4-(三氟甲基)苄腈
Figure A200780021361D00871
将2-氟-4-(三氟甲基)苄腈(0.19g，1.0mmol)、2-甲基吡啶-3-醇(0.11g，1.0mmol)和碳酸铯(0.33g，1.0mmol)在无水DMF(5mL)中的混合物于50℃加热16小时。反应用水稀释，并用EtOAc萃取。合并的提取物用水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发。残余物经硅胶色谱法(0％-30％ EtOAc-己烷)纯化，得到2-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-4-(三氟甲基)苄腈(0.26g，94％收率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，7.85(d，J＝8.0Hz，1H)，7.44(dd，J＝8.1，0.7Hz，1H)，7.35(dd，J＝8.1，1.4Hz，1H)，7.28-7.25(m，1H)，6.87(s，1H)，2.50(s，3H)ppm。
2-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸
Figure A200780021361D00872
将2-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-4-(三氟甲基)苄腈(56mg，0.20mmol)、1M氢氧化钠溶液(1mL，1mmol)和EtOH(1mL)的混合物加热回流17小时。真空下除去溶剂，并且残余物使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)经制备型反相HPLC纯化，得到2-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸，为TFA盐。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ 8.36(d，J＝5.6Hz，1H)，8.32(d，J＝8.1Hz，1H)，7.72(d，J＝8.1Hz，1H)，7.51-7.47(m，2H)，7.30(d，J＝8.3Hz，1H)，2.81(s，3H)ppm。
2-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-N-(3-氨磺酰苯基)-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物138)
Figure A200780021361D00881
将2-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-4-(三氟甲基)苯甲酸TFA盐(54mg，0.13mmol)和HATU(50mg，0.13mmol)的DMF(1mL)的溶液于室温下搅拌3分钟。向该溶液中加入3-氨基-苯磺酰胺(23mg，0.13mmol)和三乙胺(46μL，0.33mmol)。反应于室温下搅拌16小时，并使用10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA)经制备型反相HPLC纯化，得到2-(2-甲基吡啶-3-基氧基)-N-(3-氨磺酰苯基)-4-(三氟甲基)苯甲酰胺。LC/MS：m/z 452.3(M+H)+ 1.07分钟(10％-99％CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
4-叔丁基-2-(苯基亚磺酰基)-N-(3-氨磺酰苯基)苯甲酰胺(化合物110)
Figure A200780021361D00882
向4-叔丁基-2-(苯硫基)-N-(3-氨磺酰苯基)苯甲酰胺(15.4mg，0.035mmol)的1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(0.3mL)溶液中加入H2O2(30％wt水溶液，0.01mL，0.07mmol)。反应于室温下搅拌40分钟，并加入饱和的NaHCO3(aq)和CH2Cl2(各1mL)。有机层经Na2SO4垫过滤并浓缩。产物经反相HPLC(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))纯化，得到4-叔丁基-2-(苯基亚磺酰基)-N-(3-氨磺酰苯基)苯甲酰胺。LC/MS：m/z 457.4(M+H)+ 1.54分钟(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
4-叔丁基-2-(苯基磺酰基)-N-(3-氨磺酰苯基)苯甲酰胺(化合物112)
向4-叔丁基-2-(苯硫基)-N-(3-氨磺酰苯基)苯甲酰胺(15.4mg，0.035mmol)的CH2Cl2(0.5mL)溶液中加入mCPBA(12mg，0.053mmol)。反应于室温下搅拌40分钟，并加入饱和NaHCO3(aq)(0.5mL)。有机层经Na2SO4垫过滤并浓缩。产物经反相HPLC(10％-99％CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))纯化，得到4-叔丁基-2-(苯基磺酰基)-N-(3-氨磺酰苯基)苯甲酰胺。LC/MS：m/z 473.2(M+H)+1.70分钟(10％-99％ CH3CN(0.035％ TFA)/H2O(0.05％ TFA))。
表1 化合物的分析数据显示于下表2中：
表2：
Figure A200780021361D00901
检测和测量化合物的NaV抑制性质的测定法
A)测定化合物的NaV抑制性质的光学方法
本发明化合物可用作电压-门控钠离子通道的拮抗剂。如下评估供试化合物的拮抗性质。将表达目的NaV的细胞置于微量滴定板中。温育期后，细胞用对跨膜电位敏感的荧光染料染色。向微量滴定板加入供试化合物。用化学或电手段刺激细胞，激发未阻滞通道的NaV依赖性膜电位变化，用跨膜电位-敏感性染料检测和测定它。拮抗剂以响应于刺激的膜电位降低进行检测。光学膜电位测定法采用电压-敏感性FRET传感器，其由Gonzalez和Tsien(参见，Gonzalez，J.E.和R.Y.Tsien(1995)“Voltage sensing by fluorescence resonance energytransfer in single cells”Biophys J 69(4)：1272-80，和Gonzalez，J.E.and R.Y.Tsien(1997)“Improved indicators of cell membranepotential that use fluorescence resonance energy transfer”Chem Biol4(4)：269-77)所述，与测量荧光变化的仪器联用，例如电压/离子探针读数器(参见，Gonzalez，J.E.，K.Oades等人(1999)“Cell-based assays and instrumentation for screening ion-channeltargets”Drug Discov Today 4(9)：431-439)。
B)利用化学刺激的
Figure A200780021361D00922
光学膜电位测定方法
细胞处理和染料加载
1)在VIPR测定前24小时，将内源性表达NaV1.2型电压-门控NaV的CHO细胞接种在96孔聚赖氨酸涂覆的平板中，每孔60,000个细胞。
2)在测定当天，抽吸培养基，将细胞用225μL浴溶液#2(BS#2)洗涤两次。
3)如下制备15uM CC2-DMPE溶液：将5mM香豆素储备溶液与10％ Pluronic 127按1:1混合，然后将混合物溶于适当体积的BS#2中。
4)从96孔平板中除去浴溶液后，向细胞加载80μL CC2-DMPE溶液。在室温下，将平板在暗处温育30分钟。
5)在细胞被香豆素染色的同时，制备15μL oxonol的BS#2溶液。除了DiSBAC2(3)以外，该溶液还应当含有0.75mM ABSC1和30μL藜芦定(从10mM EtOH储备液制备，Sigma#V-5754)。
6)30分钟后，除去CC2-DMPE，将细胞用225μL BS#2洗涤两次。同上，残留体积应为40μL。
7)除去所述浴后，向细胞加载80μL DiSBAC2(3)溶液，然后从加药平板向每孔加入供试化合物的DMSO溶液，以达到所需测试浓度，充分混合。小孔中的体积应为大约121μL。然后将细胞温育20-30分钟。
8)一旦温育完成，即可利用钠回加方案在
Figure A200780021361D0093100642QIETU
上测定细胞。加入120μL浴溶液#1，以刺激NaV依赖性去极化。使用200μL丁卡因作为NaV通道完全阻滞的阳性对照。
Figure A200780021361D00931
数据的分析：
Na+回加分析窗：基线2-7sec，最终15-24sec。
溶液[mM]
浴溶液#1：NaCl 160，KCl 4.5，CaCl2 2，MgCl2 1，HEPES 10，pH7.4(用NaOH)
浴溶液#2：TMA-Cl 160，CaCl2 0.1，MgCl2 1，HEPES 10，pH 7.4(用KOH)(最终K浓度～5mM)
CC2-DMPE：制备成5mM DMSO储备溶液，贮存在-20℃
DiSBAC2(3)：制备成12mM DMSO储备溶液，贮存在-20℃
ABSC1：制备成200mM蒸馏水储备溶液，贮存在室温下
细胞培养
使CHO细胞生长在DMEM(Dulbecco氏改良Eagle培养基；GibcoBRL #10569-010)中，其中补充有10％ FBS(胎牛血清，经过检定的；GibcoBRL #16140-071)和1％ Pen-Strep(青霉素-链霉素；GibcoBRL #15140-122)。使细胞生长在经过排气的带盖烧瓶中，在90％湿度和10％ CO2中生长至100％汇合。根据计划的需要，它们通常受胰蛋白酶作用***为1:10或1:20，在下一次***之前生长2-3天。
C)利用电刺激的
Figure A200780021361D00941
光学膜电位测定方法
下面是如何利用光学膜电位法#2测定NaV1.3抑制活性的实例。按类似方式在表达目的NaV的细胞系中进行其他亚型。
将稳定表达NaV1.3的HEK293细胞平板接种在96孔微量滴定板中。适当的温育期后，如下将细胞用电压-敏感性染料CC2-DMPE/DiSBAC2(3)染色。
试剂：
100mg/ml Pluronic F-127(Sigma #P2443)，无水DMSO中
10mM DiSBAC2(3)(Aurora #00-100-010)，无水DMSO中
10mM CC2-DMPE(Aurora #00-100-008)，无水DMSO中
200mM ABSC1，H2O中
Hank氏平衡盐溶液(Hyclone #SH30268.02)，补充有10mMHEPES(Gibco #15630-080)
加载方案：
2X CC2-DMPE＝20μM CC2-DMPE：使10mM CC2-DMPE与等体积10％ Pluronic涡旋，随后在含有10mM HEPES的所需量HBSS中涡旋。每一细胞平板将需要5ml 2X CC2-DMPE。向含有经过洗涤的细胞的小孔加入50μL 2X CC2-DMPE，导致最终染色浓度为10μM。在室温下，将细胞在暗处染色30分钟。
2X DiSBAC2(3)与ABSC1＝6μM DiSBAC2(3)和1mM ABSC1：向50ml圆锥形管加入所需量的10mM DiSBAC2(3)，与1μL 10％ Pluronic混合(就每ml所要制备的溶液而言)，一起涡旋。然后加入HBSS/HEPES制成2X溶液。最后加入ABSC1。
2X DiSBAC2(3)溶液可以用于使化合物平板溶剂化。注意化合物平板被制成2X药物浓度。再次洗涤经过染色的平板，残留体积为50μL。加入50μL/孔的2X DiSBAC2(3)w/ABSC1。在室温下，在暗处染色30分钟。
所用电刺激仪器和方法描述在离子通道测定方法PCT/US01/21652中，通过引用并入本文。仪器包含微量滴定平板处理器、用于激发香豆素染料同时记录香豆素和oxonol发射的光学***、波形发生器、电流或电压控制的放大器和用于在小孔中***电极的装置。在整合计算机的控制下，该仪器对微量滴定板小孔内的细胞执行经过用户编程的电刺激方案。
试剂：
测定缓冲液#1：140mM NaCl，4.5mM KCl，2mM CaCl2，1mMMgCl2，10mM HEPES，10mM葡萄糖，pH 7.40，330mOsm
Pluronic储备液(1000X)：100mg/ml Pluronic 127，无水DMSO中
Oxonol储备液(3333X)：10mM DiSBAC2(3)，无水DMSO中
香豆素储备液(1000X)：10mM CC2-DMPE，无水DMSO中
ABSC1储备液(400X)：200mM ABSC1，水中
测定方案：
1.向每一待测定的小孔***或使用电极。
2.利用电流控制的放大器递送刺激波脉冲达3秒。进行2秒钟的刺激前记录，以获得未受刺激的强度。进行5秒钟的刺激后记录，以检查松弛为静息状态。
数据分析
分析数据，以在460nm和580nm通道中测量的扣除背景的发射强度的归一化比例表示。然后从每一测定通道中扣除背景强度。背景强度是这样获得的：在相同的时间期间测量经过相同处理的测定小孔的发射强度，所述孔中没有细胞存在。然后将作为时间函数的响应报告为利用下式所得的比例：
Figure A200780021361D00951
通过计算最初(Ri)与最终(Rf)之比，进一步还原数据。它们是在部分或全部刺激前期期间和刺激期间样品点期间的平均比值。然后计算对刺激的响应ρ＝Rf/Ri。
通过在具有所需性质的化合物的存在下(阳性对照)和在没有药理学试剂的存在下(阴性对照)进行测定获得对照响应。如上计算对阴性(N)对照和阳性(P)对照的响应。相对于阳性对照和阴性对照的测定孔的活性A被定义为：
A = N - R N - P .
供试化合物的NaV活性和抑制作用的电生理学测定法
利用膜片钳电生理学评估钠通道阻滞剂在背根神经节神经元中的功效和选择性。从背根神经节分离大鼠神经元，在NGF(50ng/ml)的存在下培养维持2-10天(培养基由NeurobasalA组成，补充有B27、谷氨酰胺和抗生素)。肉眼鉴别小直径神经元(伤害感受器，直径8-12μm)，用连接放大器的细尖玻璃电极(Axon Instruments)探查。维持细胞在-60mV下，利用“电压钳”模式评估化合物的IC50。另外，利用“电流钳”模式测试化合物在阻滞响应于电流注射的动作电位产生中的功效。这些实验的结果有助于定义化合物的功效特性。
DRG神经元中的电压钳测定法
利用膜片钳技术的全细胞变化记录来自DRG胞体的TTX-耐受性钠电流。利用Axopatch 200B放大器(Axon Instruments)和厚壁硅硼酸盐玻璃电极(WPI；电阻3-4MΩ)在室温下(～22℃)进行记录。建立全细胞构造后，在开始记录前花费大约15分钟使吸移管溶液在细胞内平衡。在2-5kHz之间低通过滤电流，在10kHz下数字化取样。补偿系列抗性60-70％，在实验期间连续监测。在细胞内吸移管溶液与外部记录溶液之间的液体接点电位(-7mV)没有算入数据分析。利用重力驱动的快速灌注***(SF-77；Warner Instruments)向细胞施用供试溶液。
在电压钳模式中通过每60秒一次使细胞从实验特异性维持电位反复去极化为+10mV的测试电位，测定剂量-响应关系。在进行下一个测试浓度之前，允许阻滞效应达到坪值。
溶液
细胞内溶液(mM)：Cs-F(130)，NaCl(10)，MgCl2(1)，EGTA(1.5)，CaCl2(0.1)，HEPES(10)，葡萄糖(2)，pH＝7.42，290mOsm。
细胞外溶液(mM)：NaCl(138)，CaCl2(1.26)，KCl(5.33)，KH2PO4(0.44)，MgCl2(0.5)，MgSO4(0.41)，NaHCO3(4)，Na2HPO4(0.3)，葡萄糖(5.6)，HEPES(10)，CdCl2(0.4)，NiCl2(0.1)，TTX(0.25 x 10-3)。
化合物的NaV通道抑制活性的电流钳测定法
利用Multiplamp 700A放大器(Axon Inst.)在全细胞构造中向细胞施用电流钳。向硅硼酸盐吸移管(4-5MOhm)填充(mM)：150葡萄糖酸钾、10NaCl、0.1EGTA、10HEPES、2MgCl2(用KOH缓冲至pH7.34)。将细胞浴于(mM)：140NaCl、3KCl、1MgCl2、1CaCl2和10HEPES。在密封形成之前吸移管电位为零；液体接点电位在获取期间没有校正。在室温下进行记录。
使用上文所述的测定法进行测定，本文表1的示例性化合物是抗一种或多种钠通道活性的。
本发明化合物具有抗NaV 1.8通道的活性。
选择的本发明化合物的抗NaV 1.8通道的活性显示于下表3中。表3中，字母指示具有以下含义：
“A”意指<2μM；“B”意指2μM～10μM；“C”意指>10μM。
表3
Figure A200780021361D00981

Claims (85)

1.式I的化合物：
Figure A200780021361C00021
或者其药学上可接受的盐，其中：
X是O、S、NR、C(O)或C(R)2；
A环是苯基或5-7元杂芳环，其中A环任选被至多y次出现的R5取代；
R1和R2各自独立地是氢或C1-6脂族基团，其中除与氮原子相连的原子以外的至多两个碳原子任选被O、S、NR或C(O)替代；
x是0-4；
y是0-4；
z是0-4；
每次出现的R3、R4和R5独立地是Q-Rx；
Q是键或是C1-6脂族链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单位任选被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR替代；
每次出现的Rx独立地选自R’、卤素、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’或C(O)CH2C(O)R’；
每次出现的R独立地选自氢或任选被取代的C1-6脂族基团；并且
每次出现的R’独立地选自氢或任选被取代的选自以下的基团：C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或者其中R和R’与它们所键合的原子一起，或两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成具有0-3个独立选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；
条件是：
(i)R2是氢，X是O，y是1且R5是OMe时，则R3不是NO2；
(ii)R2是氢或乙基，X是C(O)，x是0时，则R5不是NO2；
(iii)R2是氢，X是C(O)，x是0且y是0时，则A环不是苯基；并且条件是排除以下化合物
N-[3-[(环丙氨基)磺酰基]苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；N-[3-[[(3，4-二氢-2H-吡咯-5-基)氨基]磺酰基]苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；N-[3-[(二甲氨基)磺酰基]苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；N-[5-[(二甲氨基)磺酰基]-2-甲氧基苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基-苯甲酰胺；N-[3-[(环丙氨基)磺酰基]苯基]-2-(苯甲基)-苯甲酰胺；2-[(2-氰基苯基)硫代]-N-[5-[(二甲氨基)磺酰基]-2，3-二甲基苯基]-苯甲酰胺；2-[(2-氰基苯基)硫代]-N-[5-[(二乙氨基)磺酰基]-2，3-二甲基苯基]-苯甲酰胺；N-[5-[(二甲氨基)磺酰基]-2-甲基苯基]-2-(苯甲基)-苯甲酰胺；2-[(2-氰基苯基)硫代]-N-[5-[(二乙氨基)磺酰基]-2-甲基苯基]-苯甲酰胺；N-[5-[(二甲氨基)磺酰基]-2-甲基苯基]-2-[[2-硝基-4-(三氟甲基)苯基]硫代]-苯甲酰胺；2-[(2-氰基苯基)硫代]-N-[5-[(二乙氨基)磺酰基]-2-甲氧基苯基]-苯甲酰胺；N-[3-(氨基磺酰基)-4-甲氧基苯基]-2-[4-(甲硫基)-3-硝基苯甲酰基]-苯甲酰胺；2-(4-氯-3-硝基苯甲酰基)-N-[5-[(乙氨基)磺酰基]-2-甲氧基苯基]-苯甲酰胺；以及2-[[4-[(二氟甲基)硫代]苯基]氨基]-N-[3-[[(2-呋喃基甲基)氨基]磺酰基]苯基]-苯甲酰胺。
2.根据权利要求1的化合物，其中A环是任选被取代的苯基。
3.根据权利要求1的化合物，其中A环是任选被取代的5-7元杂芳环。
4.根据权利要求3的化合物，其中A环选自：
Figure A200780021361C00042
或
Figure A200780021361C00043
5.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中X是O、S、NH、C(O)或CH2。
6.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中X是NR，且R是C1-C6烷基。
7.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中X是C(R)2，其中各R独立地是氢或C1-C6烷基。
8.根据权利要求1-4任一项的化合物，其中X是O。
9.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中x是0-3。
10.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中x是0-2。
11.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中x是2。
12.根据权利要求1-8任一项的化合物，其中x是1。
13.根据权利要求1-12任一项的化合物，其中x是1-3，且各R3独立地选自卤素、CN、CF3、NO2或任选被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团、C1-6环脂族基团、C6-10芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基、芳烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-C(O)R’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2、-S(O)2R’或-S(O)2N(R’)2。
14.根据权利要求1-13任一项的化合物，其中x是1-3，且各R3独立地选自Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CN、NO2、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COO(C1-6烷基)、-OH、-OCF3、-SCF3、-OCH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2CH3、亚甲二氧基、次乙二氧基或任选被取代的选自以下的基团：吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、2-氧代-咪唑烷基、C1-4烷氧基、苯基、苯乙基、苯氧基、苯氧基甲基、苯甲酰基、苄基、苯甲氨基或苯甲氧基。
15.根据权利要求1-14任一项的化合物，其中x是1，且R3是甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或仲丁基。
16.根据权利要求1-15任一项的化合物，其中z是0。
17.根据权利要求1-15任一项的化合物，其中z是1-3且各R4独立地选自卤素、CN、NO2或任选被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团、芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基、芳烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-C(O)R’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2或-S(O)2N(R’)2。
18.根据权利要求17的化合物，其中z是1-3且各R4独立地选自Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COO(C1-6烷基)、-OH、-OMe、-OCF3、-SCF3、-OCH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、任选被取代的吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或者任选被取代的选自以下的基团：C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苯甲氧基。
19.根据权利要求18的化合物，其中z是1-3且各R4独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基或仲丁基。
20.根据权利要求1-19任一项的化合物，其中y是1-3，且各R5独立地选自卤素、CN、NO2或任选被取代的选自以下的基团：C1-4脂族基团、芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基、芳烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2或-S(O)2N(R’)2。
21.根据权利要求20的化合物，其中y是1-3，且各R5独立地选自Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、亚甲二氧基、次乙二氧基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代或者任选被取代的选自以下的基团：C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苯甲氧基。
22.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物具有式I-A的结构：
Figure A200780021361C00071
或其药学上可接受的盐，其中R2、R3、R5、X、x和y在权利要求1中被定义。
23.根据权利要求22的化合物，其中R2是氢。
24.根据权利要求22的化合物，其中R2是C1-6脂族基团，其中除与氮原子连接的原子以外的至多两个碳原子任选被O、S、NR或C(O)替代。
25.根据权利要求22-24任一项的化合物，其中X是O。
26.根据权利要求22-25任一项的化合物，其中x是0-3。
27.根据权利要求22-25任一项的化合物，其中x是0-2。
28.根据权利要求22-25任一项的化合物，其中x是2。
29.根据权利要求22-25任一项的化合物，其中x是1。
30.根据权利要求22-25任一项的化合物，其中x是1-3，且各R3独立地选自卤素、CN、CF3、NO2或任选被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团、C1-6环脂族基团、C6-10芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基、芳烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-C(O)R’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2、-S(O)2R’或-S(O)2N(R’)2。
31.根据权利要求22-25任一项的化合物，其中x是1-3，且各R3独立地选自Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CN、NO2、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COO(C1-6烷基)、-OH、-OCF3、-SCF3、-OCH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2CH3、亚甲二氧基、次乙二氧基或任选被取代的选自以下的基团：吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、2-氧代-咪唑烷基、C1-4烷氧基、苯基、苯乙基、苯氧基、苯氧基甲基、苯甲酰基、苄基、苯甲氨基或苯甲氧基。
32.根据权利要求31的化合物，其中x是1且R3选自甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基或仲丁基。
33.根据权利要求22-32任一项的化合物，其中z是0。
34.根据权利要求22-32任一项的化合物，其中z是1-3且各R4独立地选自卤素、CN、NO2或任选被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团、芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基、芳烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-C(O)R’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2或-S(O)2N(R’)2。
35.根据权利要求34的化合物，其中z是1-3且各R4独立地选自Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COO(C1-6烷基)、-OH、-OMe、-OCF3、-SCF3、-OCH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、任选被取代的吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或者任选被取代的选自以下的基团：C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苯甲氧基。
36.根据权利要求35的化合物，其中z是1-3且各R4独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基或仲丁基。
37.根据权利要求22-36任一项的化合物，其中y是1-3，且各R5独立地选自卤素、CN、NO2或任选被取代的选自以下的基团：C1-4脂族基团、芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基、芳烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2或-S(O)2N(R’)2。
38.根据权利要求37的化合物，其中y是1-3，且各R5独立地选自Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、亚甲二氧基、次乙二氧基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代或者任选被取代的选自以下的基团：C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苯甲氧基。
39.根据权利要求22的化合物，其中所述化合物具有式II-A的结构：
Figure A200780021361C00101
或其药学上可接受的盐，其中R3、R5和X在权利要求1中被定义。
40.根据权利要求39的化合物，其中R3选自卤素、CN、NO2或任选被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团、芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基、芳烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-C(O)R’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2或-S(O)2N(R’)2。
41.根据权利要求40的化合物，其中R3选自Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COO(C1-6烷基)、-OH、-OCF3、-SCF3、-OCH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、任选被取代的吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或者任选被取代的选自以下的基团：C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苯甲氧基。
42.根据权利要求39的化合物，其中R3是C1-C6烷基基团。
43.根据权利要求42的化合物，其中R3选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基或仲丁基。
44.根据权利要求41的化合物，其中R3选自任选被取代的吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
45.根据权利要求41的化合物，其中R3选自任选被取代的苯基、苄基、苯氧基或苯甲氧基。
46.根据权利要求39-45任一项的化合物，其中R5选自卤素、CN、NO2或任选被取代的选自以下的基团：C1-4脂族基团、芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基、芳烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-C(O)R’、-CH2SR’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2或-S(O)2N(R’)2。
47.根据权利要求46的化合物，其中R5选自Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-C(O)Me、-CONH2、-COOCH3、-OH、-OMe、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、亚甲二氧基、次乙二氧基、哌啶基、哌嗪基、吗啉代或者任选被取代的选自以下的基团：C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苯甲氧基。
48.根据权利要求39的化合物，其中X是O或S；R3选自任选被取代的C1-6脂族基团或CF3；且R5选自CN、CF3、-C(O)R’、-COOR’、-OR’、卤素、任选被取代的C1-4脂族基团、5-6元杂芳基或4-7元杂环基。
49.根据权利要求48的化合物，其中X是O或S；R3选自CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基或仲丁基；且R5选自CN、CF3、-C(O)R’、-COOR’、-OR’、-CON(R’)2、卤素、任选被取代的C1-4脂族基团、5-6元杂芳基或4-7元杂环基。
50.根据权利要求49的化合物，其中X是O或S；R3选自CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基或仲丁基；且R5选自CN、CF3、-C(O)(C1-4烷基)、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-CONH2、F、Cl、Br、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、任选被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或吖丁啶基。
51.根据权利要求39的化合物，其中X是O；R3选自CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基或仲丁基；且R5选自CN、CF3、-C(O)Me、-COOMe、-OMe、F、Cl、Br、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、任选被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或吖丁啶基。
52.根据权利要求51的化合物，其中X是O；R3选自CF3或叔丁基；且R5选自CN、CF3、-C(O)Me、-COOMe、-OMe、F、Cl、Br、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、任选被取代的吡啶基、哌啶基或吗啉基。
53.式III-A的化合物：
Figure A200780021361C00121
或其药学上可接受的盐，其中：
R3和每次出现的R5独立地是Q-RX；
y是0-4；
Q是键或是C1-6脂族链，其中Q的至多两个不相邻的亚甲基单元任选被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR替代；
每次出现的RX独立地选自R’、卤素、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’或C(O)CH2C(O)R’；
每次出现的R独立地选自氢或任选被取代的C1-6脂族基团；
每次出现的R’独立地选自氢或任选被取代的选自以下的基团：C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或者其中R和R’与它们所键合的原子一起，或两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环；以及
条件是排除以下化合物：
(i)N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基-苯甲酰胺；N-[3-[(环丙氨基)磺酰基]苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；N-[3-[[(3，4-二氢-2H-吡咯-5-基)氨基]磺酰基]苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；N-[3-[(二甲氨基)磺酰基]苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺；N-[5-[(二甲氨基)磺酰基]-2-甲氧基苯基]-2-苯氧基-苯甲酰胺和N-[3-(氨基磺酰基)苯基]-2-(4-甲氧基苯氧基)-5-硝基-苯甲酰胺。
54.根据权利要求53的化合物，其中R3选自卤素、CN、NO2或任选被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团、芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基、芳烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-C(O)R’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2或-S(O)2N(R’)2。
55.根据权利要求54的化合物，其中R3选自Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COO(C1-6烷基)、-OH、-OCF3、-SCF3、-OCH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、任选被取代的吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或者任选被取代的选自以下的基团：C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苯甲氧基。
56.根据权利要求53的化合物，其中R3是C1-C6烷基基团。
57.根据权利要求56的化合物，其中R3选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基或仲丁基。
58.根据权利要求55的化合物，其中R3选自任选被取代的吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
59.根据权利要求55的化合物，其中R3选自任选被取代的苯基、苄基、苯氧基或苯甲氧基。
60.根据权利要求53-59任一项的化合物，其中y是0-4且各R5基团当存在时独立地选自卤素、CN、NO2或任选被取代的选自以下的基团：C1-4脂族基团、芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基、芳烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-COOR’、-C(O)R’、-NRCOR’、-CON(R’)2或-S(O)2N(R’)2。
61.根据权利要求60的化合物，其中y是1-3，且各R5独立地选自CN、CF3、-C(O)R’、-COOR’、-OR’、-CON(R’)2、卤素、任选被取代的C1-4脂族基团、5-6元杂芳基或4-7元杂环基。
62.根据权利要求61的化合物，其中y是1-3，且各R5独立地选自CN、CF3、-C(O)(C1-4烷基)、-COO(C1-4烷基)、-O(C1-4烷基)、-CON(R’)2、F、Cl、Br、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、任选被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或吖丁啶基。
63.根据权利要求62的化合物，其中y是1-3，且各R5独立地选自CN、CF3、-C(O)Me、-COOMe、-OMe、-CONH2、F、Cl、Br、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、任选被取代的吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡嗪基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基或吖丁啶基。
64.根据权利要求63的化合物，其中y是1-3，且各R5独立地选自CN、CF3、-C(O)Me、-COOMe、-OMe、F、Cl、Br、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、任选被取代的吡啶基、哌啶基或吗啉基。
65.选自表1的化合物。
66.一种调节钠通道的方法，它包括所述通道与式I′化合物或其药学上可接受的盐接触的步骤：
Figure A200780021361C00151
其中：
R1和R2中的一个是氢，且R1和R2的另一个选自氢、C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，其中在所述的脂族基团中至多两个碳单元任选被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR替代；
x是0-4；
z是0-5；
每次出现的R3和R4独立地是Q-Rx；
Q是键或是C1-6脂族链，其中Q的至多两个不相邻亚甲基单元任选被CO、CO2、COCO、CONR、OCONR、NRNR、NRNRCO、NRCO、NRCO2、NRCONR、SO、SO2、NRSO2、SO2NR、NRSO2NR、O、S或NR替代；
每次出现的RX独立地选自R’、卤素、NO2、CN、OR’、SR’、N(R’)2、NR’C(O)R’、NR’C(O)N(R’)2、NR’CO2R’、C(O)R’、CO2R’、OC(O)R’、C(O)N(R’)2、OC(O)N(R’)2、SOR’、SO2R’、SO2N(R’)2、NR’SO2R’、NR’SO2N(R’)2、C(O)C(O)R’或C(O)CH2C(O)R’；
每次出现的R独立地选自氢或任选被取代的C1-6脂族基团；以及
每次出现的R’独立地选自氢或任选被取代的选自以下的基团：C1-8脂族基团、C6-10芳基、具有5-10个环原子的杂芳基环或具有3-10个环原子的杂环基环，或者其中R和R’与它们所键合的原子一起，或两次出现的R’与它们所键合的原子一起构成具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-8元环烷基、杂环基、芳基或杂芳基环。
67.根据权利要求66的方法，其中Q选自O、S、N(C1-C6烷基)、NH、C(O)、C(C1-C6烷基)2、CH(C1-C6烷基)或CH2。
68.根据权利要求66的方法，其中x是0-3。
69.根据权利要求66任一项的方法，其中x是0-2。
70.根据权利要求66任一项的方法，其中x是2。
71.根据权利要求66任一项的方法，其中x是1。
72.根据权利要求66-68任一项的方法，其中x是1-3，且各R3独立地选自卤素、CN、CF3，NO2或任选被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团、C1-6环脂族基团、C6-10芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基、芳烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-C(O)R’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2、-S(O)2R’或-S(O)2N(R’)2。
73.根据权利要求72的方法，其中x是1-3，且各R3独立地选自Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、CN、NO2、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COO(C1-6烷基)、-OH、-OCF3、-SCF3、-OCH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2CH3、亚甲二氧基、次乙二氧基或任选被取代的选自以下的基团：吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、2-氧代-咪唑烷基、C1-4烷氧基、苯基、苯乙基、苯氧基、苯氧基甲基、苯甲酰基、苄基、苯甲氨基或苯甲氧基。
74.根据权利要求66-73任一项的方法，其中z是0。
75.根据权利要求66-73任一项的方法，其中z是1-3且各R4独立地选自卤素、CN、NO2或任选被取代的选自以下的基团：C1-6脂族基团、芳基、5-6元杂芳基、4-7元杂环基、芳烷基、-N(R’)2、-CH2N(R’)2、-OR’、-CH2OR’、-SR’、-CH2SR’、-C(O)R’、-COOR’、-NRCOR’、-CON(R’)2或-S(O)2N(R’)2。
76.根据权利要求75的方法，其中z是1-3且各R4独立地选自Cl、Br、F、CF3、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、异丁基、仲丁基、CN、-COOH、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COO(C1-6烷基)、-OH、-OMe、-OCF3、-SCF3、-OCH3、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、任选被取代的吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或者任选被取代的选自以下的基团：C1-4烷氧基、苯基、苯氧基、苄基或苯甲氧基。
77.根据权利要求76的方法，其中z是1-3且各R4独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基或仲丁基。
78.根据权利要求76的方法，其中z是1-3且各R4独立地选自任选被取代的吡咯基、噻二唑基、吡啶基、咪唑基、吡唑基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基。
79.根据权利要求76的方法，其中z是1-3且各R4独立地选自任选被取代的苯基、苄基、苯氧基或苯甲氧基。
80.一种药物组合物，它包含根据权利要求1-65任一项的化合物和药学上可接受的载体、助剂或赋形剂。
81.根据权利要求80的组合物，它进一步包含其它的治疗剂。
82.一种治疗受试者中以下病症或减轻其严重程度的方法：急性、慢性、神经性或炎性疼痛、关节炎、偏头痛、簇性头痛、三叉神经痛、疱疹性神经痛、广泛性神经痛、癫痫或癫痫病症、神经变性障碍、精神障碍如焦虑和抑郁、双相性精神障碍、肌强直、心律失常、运动障碍、神经内分泌障碍、共济失调、多发性硬化、肠易激综合征、失禁、内脏痛、骨关节炎性痛、疱疹后神经痛、糖尿病性神经病、神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头部或颈部疼痛、严重或顽固性疼痛、伤害感受性疼痛、贯穿性痛、术后痛、癌痛、中风、脑缺血、外伤性脑损伤、肌萎缩性侧索硬化、压力或运动诱发的心绞痛、心悸、高血压、偏头痛或异常胃肠动力，该方法包括将有效量的根据权利要求1的化合物或包含该化合物的药学上可接受的组合物给予所述需要此治疗的受试者。
83.根据权利要求82的方法，其中所述方法用于治疗急性、慢性、神经性或炎性疼痛或减轻其严重程度。
84.根据权利要求82的方法，其中所述方法用于治疗以下病症或减轻其严重程度：神经根痛、坐骨神经痛、背痛、头痛、颈痛、顽固性疼痛、急性疼痛、术后疼痛、背痛、耳鸣或癌痛。
85.根据权利要求82的方法；其中所述方法用于治疗以下病症或减轻其严重程度：股骨癌痛；非恶性慢性骨痛；类风湿性关节炎；骨关节炎；脊柱狭窄；神经性腰痛；神经性腰痛；肌筋膜痛综合征；纤维肌痛；颞下颌关节痛；慢性内脏痛包括腹痛、胰腺痛、IBS痛、慢性和急性头痛；偏头痛；紧张性头痛包括簇性头痛；慢性和急性神经性疼痛包括疱疹后神经痛；糖尿病性神经病；HIV-相关的神经病；三叉神经痛；夏-马-图三氏型神经病；遗传性感觉神经病；周围神经损伤；疼痛性神经瘤；异位近端和远端发射；神经根病；化疗诱发的神经性疼痛；放疗诱发的神经性疼痛；***切除后疼痛；中枢性痛；脊髓损伤痛；中风后疼痛；丘脑性痛；复杂的区域性疼痛综合征；幻痛；顽固性疼痛；急性疼痛、急性术后痛；急性肌肉骨骼痛；关节痛；机械性腰痛；颈痛；腱炎；损伤/运动痛；急性内脏痛包括腹痛、肾盂肾炎、阑尾炎、胆囊炎、肠梗阻、疝气等；胸痛包括心脏疼痛；骨盆痛、肾绞痛、急性产科痛包括分娩痛；剖宫产术痛；急性炎性、灼伤和创伤痛；急性间歇性痛包括子宫内膜异位；急性带状疱疹性疼痛；镰状细胞性贫血；急性胰腺炎；贯穿性痛；口面疼痛包括鼻窦炎痛、牙痛；多发性硬化(MS)疼痛；抑郁中的疼痛；麻风病疼痛；贝赫切特病痛；痛性肥胖症；静脉炎性痛；急性热病性多神经炎痛；下肢疼痛足趾运动症；黑格隆德综合征；红斑性肢痛；法布莱病痛；膀胱和泌尿生殖器疾病包括尿失禁；膀胱过度活动症；疼痛性膀胱综合征；间质性膀胱炎(IC)；或***炎；I型和II型复杂的区域性疼痛综合征(CRPS)；或心绞痛诱发的疼痛。
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ZA (1) ZA200808751B (zh)

Cited By (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104093716A (zh) * 2011-10-31 2014-10-08 克赛农制药股份有限公司 联芳醚磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途
CN105683157A (zh) * 2013-07-19 2016-06-15 沃泰克斯药物股份有限公司 用作钠通道调节剂的磺酰胺类
US9493429B2 (en) 2013-03-15 2016-11-15 Genentech, Inc. Substituted benzoxazoles and methods of use thereof
US9546164B2 (en) 2013-11-27 2017-01-17 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
US9550775B2 (en) 2013-03-14 2017-01-24 Genentech, Inc. Substituted triazolopyridines and methods of use thereof
US9630929B2 (en) 2011-10-31 2017-04-25 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
US9771376B2 (en) 2000-05-22 2017-09-26 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
US10005724B2 (en) 2014-07-07 2018-06-26 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
US10071957B2 (en) 2012-07-06 2018-09-11 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
US10179767B2 (en) 2015-05-22 2019-01-15 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
US10457654B2 (en) 2016-10-17 2019-10-29 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
US10766858B2 (en) 2016-03-30 2020-09-08 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
US10787446B2 (en) 2015-09-28 2020-09-29 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
US10793550B2 (en) 2017-03-24 2020-10-06 Genentech, Inc. 4-piperidin-n-(pyrimidin-4-yl)chroman-7-sulfonamide derivatives as sodium channel inhibitors
US10899732B2 (en) 2015-11-25 2021-01-26 Genentech, Inc. Substituted benzamides useful as sodium channel blockers
CN112457294A (zh) * 2021-01-27 2021-03-09 上海济煜医药科技有限公司 一种作为NaV1.8阻滞剂的化合物及其制备方法和用途
CN112479996A (zh) * 2019-09-12 2021-03-12 上海济煜医药科技有限公司 吡啶氮氧化合物及其制备方法和用途
US10947251B2 (en) 2018-03-30 2021-03-16 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
US11028075B2 (en) 2018-02-26 2021-06-08 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
US11130726B2 (en) 2015-08-27 2021-09-28 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
WO2022121805A1 (zh) * 2020-12-07 2022-06-16 成都康弘药业集团股份有限公司 作为Nav1.8抑制剂的并环化合物及其用途
WO2024032774A1 (zh) * 2022-08-12 2024-02-15 广州费米子科技有限责任公司 用作电压-门控钠通道抑制剂的化合物

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20100039429A (ko) * 2007-08-02 2010-04-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｎｓ 질환의 치료를 위한 벤즈아미드 유도체의 용도
JP5436434B2 (ja) * 2007-10-11 2014-03-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 電位開口型ナトリウムチャネルの阻害剤として有用なアミド
EP2212290B1 (en) * 2007-10-11 2014-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Aryl amides useful as inhibitors of voltage-gated sodium channels
WO2009057528A1 (ja) * 2007-10-31 2009-05-07 Riken 創薬のためのｐｅｔスクリーニング用分子プローブを製造するためのキット
WO2010075551A1 (en) * 2008-12-24 2010-07-01 Massachusetts Institute Of Technology Compositions of modulators of the wnt/beta-catenin pathway and benzamide and/or hydroxamic acid derivatives to treat bipolar disorder
CA2807419C (en) 2010-08-18 2019-09-24 Sunil Kumar Kc Diketones and hydroxyketones as catenin signaling pathway activators
US20140113898A1 (en) * 2010-11-08 2014-04-24 Zalicus Pharmaceuticals Ltd. Bisarylsulfone and dialkylarylsulfone compounds as calcium channel blockers
MX368833B (es) 2013-01-31 2019-10-18 Vertex Pharma Derivados de quinolina y quinazolina amidas como inhibidores de canales de sodio nav1.8 y el uso de los mismos en el tratamiento del dolor.
JP6346622B2 (ja) 2013-01-31 2018-06-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ ナトリウムチャネルの調節剤としてのアミド
LT2953931T (lt) * 2013-01-31 2017-07-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Piridono amidai kaip natrio kanalų moduliatoriai
AU2014218720B2 (en) 2013-02-22 2018-09-27 Samumed, Llc Gamma-diketones as Wnt/beta -catenin signaling pathway activators
EP2961403A4 (en) 2013-03-01 2016-11-30 Zalicus Pharmaceuticals Ltd HETEROCYCLIC INHIBITORS OF SODIUM CHANNEL
SG10201913313QA (en) 2013-12-13 2020-03-30 Vertex Pharma Prodrugs of pyridone amides useful as modulators of sodium channels
WO2016029021A1 (en) 2014-08-20 2016-02-25 Samumed, Llc Gamma-diketones for treatment and prevention of aging skin and wrinkles
JP6887389B2 (ja) 2015-02-11 2021-06-16 アイカーン スクール オブ メディスン アット マウント サイナイＩｃａｈｎ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｔ Ｍｔ． Ｓｉｎａｉ ニーマン・ピック病および他のリソソーム蓄積障害のためのｎｐｃ１のベンゼンスルホンアミド上方制御剤
EP3101009A1 (en) 2015-06-05 2016-12-07 Lead Pharma Cel Models IP B.V. Ror gamma (rory) modulators
WO2018017896A1 (en) * 2016-07-20 2018-01-25 Amgen Inc. Pyridine sulfonamides
US11117858B2 (en) 2017-01-11 2021-09-14 The General Hospital Corporation Voltage gated sodium channel imaging agents
IT201700028127A1 (it) 2017-03-14 2018-09-14 Fondazione St Italiano Tecnologia Composti e composizioni per il trattamento della fibrosi cistica
EP3625214B1 (en) 2017-05-16 2022-07-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated pyridone amides and prodrugs thereof as modulators of sodium channels
CA3069720A1 (en) 2017-07-11 2019-01-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Carboxamides as modulators of sodium channels
WO2019157505A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A method of treating pain
WO2020092667A1 (en) * 2018-11-02 2020-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. 2-amino-n-heteroaryl-nicotinamides as nav1.8 inhibitors
KR20220124176A (ko) 2019-12-06 2022-09-13 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 나트륨 채널의 조절제로서의 치환된 테트라하이드로푸란
AU2022284886A1 (en) 2021-06-04 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hydroxyalkyl (hetero)aryl) tetrahydrofuran carboxamides as modulators of sodium channels
WO2023207949A1 (zh) * 2022-04-25 2023-11-02 中国科学院上海药物研究所 并环类化合物及其应用

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE568115A (zh) 1957-05-29 1900-01-01
CA1135705A (en) 1978-07-20 1982-11-16 Jens-Uwe Bliesener N-arylsulfonylpyrroles, their preparation, and therapeutic agents containing these compounds
US4228449A (en) * 1978-12-26 1980-10-14 Hughes Aircraft Company Semiconductor diode array liquid crystal device
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
US5886026A (en) 1993-07-19 1999-03-23 Angiotech Pharmaceuticals Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
DE19804251A1 (de) * 1998-02-04 1999-08-05 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Biphenylsulfonylcyanamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Medikament
DE19830430A1 (de) * 1998-07-08 2000-01-13 Hoechst Marion Roussel De Gmbh Schwefelsubstituierte Sulfonylamino-carbonsäure-N-arylamide, ihre Herstellung, ihre Verwendung und sie enthaltende pharmazeutische Präparate
US6620849B2 (en) * 2000-07-26 2003-09-16 Icafen, Inc. Potassium channel inhibitors
US6995162B2 (en) 2001-01-12 2006-02-07 Amgen Inc. Substituted alkylamine derivatives and methods of use
US7105682B2 (en) 2001-01-12 2006-09-12 Amgen Inc. Substituted amine derivatives and methods of use
ATE455104T1 (de) 2001-11-01 2010-01-15 Icagen Inc Pyrazolamide zur anwendung in der behandlung von schmerz
SE0203752D0 (sv) 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
WO2004106324A1 (en) 2003-05-27 2004-12-09 E.I. Dupont De Nemours And Company Azolecarboxamide herbicides
PE20050358A1 (es) * 2003-08-08 2005-05-16 Vertex Pharma Composiciones referidas a inhibidores de canales ionicos regulados por voltaje
CA2586870A1 (en) 2004-11-10 2006-05-18 Synta Pharmaceuticals Corp. Il-12 modulatory compounds
JP2007045850A (ja) * 2005-08-05 2007-02-22 Tonengeneral Sekiyu Kk 潤滑油組成物
PE20070589A1 (es) 2005-10-04 2007-06-22 Aventis Pharma Inc Compuestos de pirimidina amida como inhibidores de pgds
JP5565999B2 (ja) * 2007-01-31 2014-08-06 Ｊｘ日鉱日石エネルギー株式会社 潤滑油組成物
JP5483662B2 (ja) * 2008-01-15 2014-05-07 Ｊｘ日鉱日石エネルギー株式会社 潤滑油組成物
JP5800449B2 (ja) * 2008-03-25 2015-10-28 Ｊｘ日鉱日石エネルギー株式会社 潤滑油基油及びその製造方法並びに潤滑油組成物
JP5800448B2 (ja) * 2008-03-25 2015-10-28 Ｊｘ日鉱日石エネルギー株式会社 潤滑油基油及びその製造方法並びに潤滑油組成物
JP5806794B2 (ja) * 2008-03-25 2015-11-10 Ｊｘ日鉱日石エネルギー株式会社 内燃機関用潤滑油組成物
US8648021B2 (en) * 2008-10-07 2014-02-11 Jx Nippon Oil & Energy Corporation Lubricant base oil and a process for producing the same, and lubricating oil composition
JP2010090251A (ja) * 2008-10-07 2010-04-22 Nippon Oil Corp 潤滑油基油及びその製造方法、潤滑油組成物
SG195528A1 (en) * 2008-10-07 2013-12-30 Jx Nippon Oil & Energy Corp Lubricant composition and method for producing same
JP5395453B2 (ja) * 2009-02-16 2014-01-22 Ｊｘ日鉱日石エネルギー株式会社 無段変速機油組成物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
FLEMMING E. NIELSEN, ET AL: "2-(4-Methoxyphenoxy)-5-nitro-N-(4-sulfamoylphenyl)benzamide activates Kir6.2/SUR1 KATP channels", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》 *

Cited By (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9771376B2 (en) 2000-05-22 2017-09-26 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
US9630929B2 (en) 2011-10-31 2017-04-25 Xenon Pharmaceuticals Inc. Benzenesulfonamide compounds and their use as therapeutic agents
US9481677B2 (en) 2011-10-31 2016-11-01 Xenon Pharmaceuticals Inc. Biaryl ether sulfonamides and their use as therapeutic agents
CN104093716B (zh) * 2011-10-31 2017-06-23 克赛农制药股份有限公司 联芳醚磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途
CN104093716A (zh) * 2011-10-31 2014-10-08 克赛农制药股份有限公司 联芳醚磺酰胺化合物及其作为治疗剂的用途
US10071957B2 (en) 2012-07-06 2018-09-11 Genentech, Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
US9550775B2 (en) 2013-03-14 2017-01-24 Genentech, Inc. Substituted triazolopyridines and methods of use thereof
US9493429B2 (en) 2013-03-15 2016-11-15 Genentech, Inc. Substituted benzoxazoles and methods of use thereof
CN105683157B (zh) * 2013-07-19 2019-07-19 沃泰克斯药物股份有限公司 用作钠通道调节剂的磺酰胺类
CN105683157A (zh) * 2013-07-19 2016-06-15 沃泰克斯药物股份有限公司 用作钠通道调节剂的磺酰胺类
US11203571B2 (en) 2013-07-19 2021-12-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Sulfonamides as modulators of sodium channels
US9546164B2 (en) 2013-11-27 2017-01-17 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
US9694002B2 (en) 2013-11-27 2017-07-04 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
US10526285B2 (en) 2014-07-07 2020-01-07 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
US10125098B2 (en) 2014-07-07 2018-11-13 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
US10005724B2 (en) 2014-07-07 2018-06-26 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
US11149002B2 (en) 2014-07-07 2021-10-19 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
US10179767B2 (en) 2015-05-22 2019-01-15 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
US11130726B2 (en) 2015-08-27 2021-09-28 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
US10787446B2 (en) 2015-09-28 2020-09-29 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
US10899732B2 (en) 2015-11-25 2021-01-26 Genentech, Inc. Substituted benzamides useful as sodium channel blockers
US10766858B2 (en) 2016-03-30 2020-09-08 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
US11203572B2 (en) 2016-03-30 2021-12-21 Genentech, Inc. Substituted benzamides and methods of use thereof
US10457654B2 (en) 2016-10-17 2019-10-29 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
US10793550B2 (en) 2017-03-24 2020-10-06 Genentech, Inc. 4-piperidin-n-(pyrimidin-4-yl)chroman-7-sulfonamide derivatives as sodium channel inhibitors
US11028075B2 (en) 2018-02-26 2021-06-08 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
US10947251B2 (en) 2018-03-30 2021-03-16 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use thereof
CN112479996A (zh) * 2019-09-12 2021-03-12 上海济煜医药科技有限公司 吡啶氮氧化合物及其制备方法和用途
CN113906013A (zh) * 2019-09-12 2022-01-07 上海济煜医药科技有限公司 吡啶氮氧化合物及其制备方法和用途
CN112479996B (zh) * 2019-09-12 2023-05-26 上海济煜医药科技有限公司 吡啶氮氧化合物及其制备方法和用途
CN113906013B (zh) * 2019-09-12 2024-03-12 上海济煜医药科技有限公司 吡啶氮氧化合物及其制备方法和用途
WO2022121805A1 (zh) * 2020-12-07 2022-06-16 成都康弘药业集团股份有限公司 作为Nav1.8抑制剂的并环化合物及其用途
CN112457294B (zh) * 2021-01-27 2021-06-04 上海济煜医药科技有限公司 一种作为NaV1.8阻滞剂的化合物及其制备方法和用途
CN112457294A (zh) * 2021-01-27 2021-03-09 上海济煜医药科技有限公司 一种作为NaV1.8阻滞剂的化合物及其制备方法和用途
WO2024032774A1 (zh) * 2022-08-12 2024-02-15 广州费米子科技有限责任公司 用作电压-门控钠通道抑制剂的化合物

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