CN105658621B - 4-氨甲基苯甲酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种含有通式(1)表示的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物的药物。通式(1)(式中，Ar表示芳基或者含有氮原子、氧原子或硫原子的5‑6元环的杂芳基；Y表示氢原子、C1‑C6烷基等；A表示可以取代有2个C1‑C2烷基的C1‑C3亚烷基链；X表示氢原子或卤素原子；V表示氧原子或亚甲基链；R表示选自下式的基团)表示的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物。

Description

4-氨甲基苯甲酸衍生物
技术领域
本发明涉及对可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)具有血红素非依赖性的活化作用的4-氨甲基苯甲酸衍生物和含有该4-氨甲基苯甲酸衍生物的药物。
背景技术
可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)是由鸟苷三磷酸(GTP)产生环磷酸鸟苷(cGMP)的酶，由α亚基和β亚基的二聚物构成。β亚基与血红素结合，通常与血红素配位的铁与作为第105号氨基酸的组氨酸残基相互作用，形成非活化结构。已知一氧化氮(NO)是生物体内主要的sGC的活化因子，与存在于sGC的β亚基的血红素铁相互作用，解除血红素铁与β亚基的组氨酸残基的相互作用，从而转变成活化型结构。由活化的sGC产生的cGMP接着使蛋白激酶、离子通道等活化，起到松弛血管平滑肌、抑制血小板活化、抑制细胞增殖、嗅觉神经传递等各种作用。在发病状态下，由于发生sGC的活性降低和sGC的分解，所以cGMP系受到抑制，引起血管平滑肌收缩、血小板活化、细胞增殖等，最终可能成为高血压症、肺动脉高压、心力衰竭、内皮功能障碍、动脉粥样硬化症、末梢血管疾病、心绞痛、血栓症、心肌梗塞、***障碍、肾功能障碍等的原因(非专利文献1、2)。
临床上为了使sGC活化，广泛使用***等硝酸剂。它们通过供给外源性NO而引起sGC活化，从而体现药理作用。然而，已知硝酸剂除了具有副作用以外还存在耐受现象，这是该药剂的重大缺点。启示了硝酸剂的耐受现象是由参与释放NO的线粒体乙醛脱氢酶的活性降低等与sGC不同的机理引起的(非专利文献3)，不通过释放NO而直接活化sGC的化合物能够避免耐受现象。另外，启示了在衰老、高血压、糖尿病、高血脂症等症状下，由于氧化应激而使血红素铁的氧化、血红素的分解亢进，NO与血红素不能相互作用，不能期待充分的sGC的活化(非专利文献4)。作为NO以外的sGC活化剂已知有以利奥西呱(专利文献1)为代表的依赖于血红素的直接性sGC活化剂。公开了这些化合物不依赖于NO地使sGC活化，但在血红素铁的氧化条件下不能充分发挥sGC活化能力(非专利文献5)。因此，认为与NO、利奥西呱不同，具有不取决于血红素的氧化状态的直接的sGC活化作用的化合物对高血压症、肺动脉高压、心力衰竭、内皮功能障碍、动脉粥样硬化症、末梢血管疾病、心绞痛、血栓症、心肌梗塞、***障碍、肾功能障碍等各种疾病的治疗或预防是有效的。
作为具有不取决于血红素的氧化状态的直接的sGC活化作用的化合物，专利文献2中公开了西那西呱(Cinaciguat)及相关衍生物，专利文献3中公开了吡唑、***衍生物，专利文献4中公开了2,6-二取代吡啶衍生物，专利文献5中公开了杂环衍生物。
现有技术文献
专利文献
专利文献1:国际公开第2003/095451号小册子
专利文献2:国际公开第2001/019780号小册子
专利文献3:国际公开第2009/032249号小册子
专利文献4:国际公开第2009/071504号小册子
专利文献5:国际公开第2009/123316号小册子
非专利文献
非专利文献1:药理学实验手册(Handbook of Experimental Pharmacology)，德国，施普林格出版社(Springer-Verlag)，2009年，191卷，p.309-339
非专利文献2:药理学实验手册(Handbook of Experimental Pharmacology)，德国，施普林格出版社(Springer-Verlag)，2009年，191卷，p.277-308
非专利文献3:临床研究杂志(The Journal of Clinical Investigation)，美国，美国临床研究学会(American Society for Clinical Investigation)，2004年，113卷，352-354
非专利文献4:临床研究杂志(The Journal of Clinical Investigation)，美国，美国临床研究学会(American Society for Clinical Investigation)，2006年，116卷，p.2552-2561
非专利文献5:欧洲呼吸杂志(European Respiratory Journal)，瑞士，欧洲呼吸学会(European Respiratory Society)，2008年，32卷，p.881-891
发明内容
本发明的课题在于提供对可溶性鸟苷酸环化酶具有血红素非依赖性的活化作用、作为药品有用的新型化合物。
因此，本发明人合成了各种化合物，以可溶性鸟苷酸环化酶活化作用作为指标进行了筛选，结果发现以4-氨甲基苯甲酸为基本骨架的化合物的血红素非依赖性高，具有优异的可溶性鸟苷酸环化酶活化作用，作为药物是有用的，从而完成了本发明。
即，本发明提供通式(1)表示的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，
(式中，Ar表示芳基或者含有氮原子、氧原子或硫原子的5-6元环的杂芳基；
Y表示氢原子、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、氰基或卤素原子；
A表示可以取代有2个C1-C2烷基的C1-C3亚烷基链，该2个C1-C2烷基取代于C1-C3亚烷基链的同一碳原子，此外，2个C1-C2烷基可以一起形成含有C1-C3亚烷基链的1个碳原子的C3-C5的饱和烃环；
X表示氢原子或卤素原子；
V表示氧原子或亚甲基链；
R表示选自下式的基团，
在此，R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、卤代C1-C4烷基、在芳香环上可以具有取代基的芳基、在芳香环上可以具有取代基的芳氧基、在苯环上可以具有取代基的苄基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、或在苯环上可以具有取代基的苄氧基，
W表示＝CH-或氮原子，
n表示1～3的整数，n为2以上时R1可以彼此不同)。
另外，本发明提供含有上述通式(1)表示的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物的药物。
另外，本发明提供含有上述通式(1)表示的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物、以及药学上允许的载体的药物组合物。
另外，本发明提供用于药物的上述通式(1)表示的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物，优选用于心力衰竭、高血压症、肺动脉高压、缺血性心脏病等可溶性鸟苷酸环化酶参与的疾病的预防或治疗。
另外，本发明提供用于制造药物的上述通式(1)表示的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物的应用，优选用于制造预防或治疗心力衰竭、高血压症、肺动脉高压、缺血性心脏病等可溶性鸟苷酸环化酶参与的疾病的药。
另外，本发明提供心力衰竭、高血压症、肺动脉高压、缺血性心脏病等可溶性鸟苷酸环化酶参与的疾病的预防或治疗方法，其特征在于，将上述通式(1)表示的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物的有效量进行给药。
本发明化合物的血红素非依赖性高，具有优异的可溶性鸟苷酸环化酶活化作用，作为可溶性鸟苷酸环化酶参与的各种的疾病的预防或治疗药是有用的。作为利用可溶性鸟苷酸环化酶活化作用能够预防或治疗的疾病，可举出心力衰竭、高血压症、肺动脉高压或缺血性心脏病等。
具体实施方式
本说明书中，“芳基”表示C6-C10芳基，即碳原子数6～10的单环式或多环式的芳香族烃基。具体而言，可举出苯基、1-萘基、2-萘基。
本说明书中，作为“含有氮原子、氧原子或硫原子的5-6元环的杂芳基”，表示含有1～2个氮原子、氧原子或硫原子等的碳原子数4～5个的单环式杂芳基。具体而言，可举出呋喃基、噻吩基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、唑基、异唑基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基等。
本说明书中，作为“卤素原子”，可举出氟原子、氯原子、溴原子和碘原子。
本说明书中，“C1-C6烷基”表示碳原子数1～6的直链状烷基或碳原子数3～6的支链状烷基。作为C1-C6烷基的例子，可举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、2,2-二甲基丙基、3-甲基丁基、3-乙基丁基、3,3-二甲基丁基等。
本说明书中，“C1-C6烷氧基”表示C1-C6烷基的1个氢原子取代成氧原子的基团。具体而言，是碳原子数1～6的直链状烷氧基或碳原子数3～6的支链状烷氧基，作为C1-C6烷氧基的例子，可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等。
本说明书中，“C3-C6环烷基”表示碳原子数3～6的环状烷基。具体而言，可举出环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本说明书中，“C3-C6环烷氧基”表示上述“C3-C6环烷基”的1个氢原子取代成氧原子的基团。具体而言，可举出环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
本说明书中，“卤代C1-C4烷基”表示作为碳原子数1～4的直链状或碳原子数3～4的支链状烷基的C1-C4烷基的1个以上的氢原子取代成卤素原子的基团。作为卤代C1-C4烷基的例子，可举出氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、溴甲基、二溴甲基、三溴甲基、2-氯乙基、2,2-二氯乙基、2,2,2-三氯乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基、2-溴乙基、2,2,2-三溴乙基、3,3,3-三氯丙基、3,3,3-三氟丙基、3,3,3-三溴丙基、4,4,4-三氯丁基、4,4,4-三氟丁基。
本说明书中，“芳氧基”表示上述“C6-C10芳基”的1个氢原子取代成氧原子的基团。具体而言，可举出苯氧基、1-萘氧基、2-萘氧基。
本说明书中“C1-C3亚烷基链”表示碳原子数1～3的直链状的亚烷基。具体而言，可举出-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-。
本说明书中，“可以具有取代基”表示在无取代的或可取代的位置具有1个以上相同或不同的取代基，优选具有1～2个，更优选具有1个。作为该取代基，可举出卤素原子、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、C6-C10芳基、C6-C10芳氧基、苄基、苯乙基、苄氧基等。各取代基的定义与上述含义相同，进一步可以具有取代基。
作为R1、R2和R3表示的卤素原子，优选氟原子、氯原子。
R1，R2和R3表示的可以具有取代基的C1-C6烷基具有取代基时，作为该取代基，可举出C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基，其中，优选C3-C6环烷基，特别优选环戊基、环己基。作为可以具有取代基的C1-C6烷基，优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、3,3-二甲基丁基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基。其中，更优选叔丁基、3,3-二甲基丁基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基。
作为R1、R2和R3表示的C3-C6环烷基，优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基，其中，特别优选环丙基。
作为R1、R2和R3表示的卤代C1-C4烷基，优选取代有1个以上氟原子的C1-C4烷基，其中，更优选取代有1～5个氟原子的C1-C4烷基。具体而言，可举出三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1,1,2,2-四氟乙基、五氟乙基等，其中，特别优选三氟甲基。
作为R1、R2和R3表示的在芳香环上可以具有取代基的C6-C10芳基或在芳香环上可以具有取代基的C6-C10芳氧基的芳香环，优选苯环。芳香环具有取代基时，作为取代基，优选卤素原子、C1-C6烷基、氰基。作为在芳香环上可以具有取代基的C6-C10芳基或在芳香环上可以具有取代基的C6-C10芳氧基，优选无取代的或具有1～2个取代基。作为在芳香环上可以具有取代基的C6-C10芳基或在芳香环上可以具有取代基的C6-C10芳氧基，具体而言，可举出苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-甲基苯基、4-叔丁基苯基、4-氰基苯基、苯氧基、4-氟苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基、4-叔丁基苯氧基、4-氰基苯氧基等，其中，优选苯基、4-叔丁基苯基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基、4-氰基苯氧基。
作为R1、R2和R3表示的在苯环上可以具有取代基的苄基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基或在苯环上可以具有取代基的苄氧基(以下，将苄基和苄氧基统称为苄基等)，优选无取代的或在苯环上具有1～2个取代基，其中特别优选在对位具有1个取代基。作为该取代基，优选卤素原子、卤代C1-C4烷基，其中更优选氯原子、三氟甲基。作为苄基等，优选苯乙基、苄氧基。作为在苯环上可以具有取代基的苄基等，具体而言，可举出苯乙基、苄氧基、4-氟苯乙基、4-氯苯乙基、(4-三氟甲基)苯乙基等，其中优选苯乙基、苄氧基、4-氯苯乙基、(4-三氟甲基)苯乙基。
作为Ar表示的C6-C10芳基或者含有氮原子、氧原子或硫原子的5-6元环的杂芳基，具体而言，可举出苯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、唑基、咪唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基等，其中优选苯基、噻吩基。
Y为氢原子、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、氰基或卤素原子。
作为Y表示的C1-C6烷基，具体而言，可举出甲基、乙基、正丙基、正丁基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、2,2-二甲基丙基等。其中优选甲基、乙基、叔丁基，最优选甲基。
作为Y表示的卤代C1-C4烷基，优选氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基。
作为Y表示的卤素原子，具体而言，可举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子。其中优选氯原子或氟原子，特别优选氯原子。
Y特别优选甲基、氰基、氯原子。Ar为6元环时，作为这些Y对Ar的取代位置，优选间位或对位，最优选间位。Ar为杂芳基时，作为这些Y对Ar的取代位置，优选与杂原子邻接的碳原子。
作为A表示的可以取代有2个C1-C2烷基的C1-C3亚烷基链，具体而言，可举出-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或以下结构。
(各结构中左端表示与羧基的键合部位。)
其中优选-(CH2)2-或选自下式的结构。
(各结构中左端表示与羧基的键合部位。)
X为氢原子或卤素原子。其中优选X为氢原子或氟原子。作为这些X的取代位置，相对于羧基优选邻位。V表示氧原子或亚甲基链，其中优选氧原子。
R表示的基团为下式时，
n特别优选1或2。
R表示的基团为下式时，
式中的W为＝CH-或氮原子，其中优选＝CH-。
作为R表示的基团，优选选自下式的基团，
其中，特别优选以下基团。
作为R1，优选卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、在芳香环上可以具有取代基的芳基、在芳香环上可以具有取代基的芳氧基、在苯环上可以具有取代基的苄基等。其中更优选可以具有取代基的C1-C6烷基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基或苄氧基。作为R1的取代位置，优选间位或对位。另外，n为2时，优选邻位与对位的组合或间位彼此的组合。在此，作为C1-C6烷基上的取代基，优选C3-C6环烷基。作为芳基，优选苯基，作为芳氧基，优选苯氧基，作为这些芳基或芳氧基上的取代基，优选卤素原子、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基或氰基。作为苯环上的取代基，优选卤素原子、卤代C1-C4烷基。
作为R2，优选可以具有取代基的C1-C6烷基、在芳香环上可以具有取代基的芳基、在芳香环上可以具有取代基的芳氧基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基。其中最优选在苯环上可以具有取代基的苯乙基。在此，作为C1-C6烷基上的取代基，优选无取代。作为芳基，优选苯基，作为芳氧基，优选苯氧基，作为这些芳基或苯乙基上的取代基，优选无取代，但作为芳氧基上的取代基，优选C1-C6烷基。
作为R3，优选卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基或C3-C6的环烷基。R3的取代位置最优选6位。在此，作为C1-C6烷基或C3-C6环烷基上的取代基，优选无取代。
通式(1)中，Ar为苯基或噻吩基；
Y为氢原子、C1-C6烷基、氰基或卤素原子；
A可举出-(CH2)2-或下式表示的结构，
(各结构中左端表示与羧基的键合部位。)
X为氢原子或卤素原子；
V为氧原子；
优选R为以下基团，
在此，R1、R2、R3、W和n与上述相同。
通式(1)中，Ar为苯基或噻吩基；
Y为氢原子、C1-C6烷基、氰基或卤素原子；
A可举出-(CH2)2-或下式表示的结构，
(各结构中左端表示与羧基的键合部位。)
X为氢原子或卤素原子；
V为氧原子；
更优选R为以下基团
在此，R1、R2、R3、W和n与上述相同。
该优选的方式中，作为R1，优选卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、在芳香环上可以具有取代基的芳氧基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基。其中更优选可以具有取代基的C1-C6烷基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、在苯环上可以具有取代基的苄氧基。这里，在烷基、芳氧基和苯环上的取代基优选与上述相同的取代基。
作为R2，优选可以具有取代基的C1-C6烷基、在芳香环上可以具有取代基的芳基、在芳香环上可以具有取代基的芳氧基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基。其中最优选在苯环上可以具有取代基的苯乙基。这里，在烷基、芳基、芳氧基和苯环上的取代基优选与上述相同的取代基。
作为R3，优选卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、C3-C6环烷基。在此，烷基的取代基优选与上述相同的取代基。
作为本发明的通式(1)的化合物中特别优选的化合物，具体而言，可举出以下化合物。
4-{[N-(4-羧丁基)-N-[2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]-2-苯基乙基]氨基]甲基}苯甲酸(实施例2)
4-{[N-[2-(3-叔丁基苄氧基)-2-苯基乙基]-N-(4-羧丁基)氨基]甲基}苯甲酸(实施例10)
4-{[N-(5-羧戊基)-N-[2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]-2-苯基乙基]氨基]甲基}苯甲酸(实施例15)
4-{[N-(4-羧基-4-甲基戊基)-N-[2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]-2-苯基乙基]氨基]甲基}苯甲酸(实施例16)
4-{[N-(4-羧基-3,3-二甲基丁基)-N-[2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]-2-苯基乙基]氨基]甲基}苯甲酸(实施例18)
4-{[N-(4-羧丁基)-N-[2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]-2-(2-噻吩基)乙基]氨基]甲基}苯甲酸(实施例19)
4-{[N-(4-羧丁基)-N-[2-(3-氯苯基)-2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]乙基]氨基]甲基}苯甲酸(实施例22)
4-{[N-(4-羧丁基)-N-[2-(3-甲基苯基)-2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]乙基]氨基]甲基}苯甲酸(实施例23)
4-{[N-(4-羧丁基)-N-[2-(3-氯苯基)-2-[5-(2-苯基乙基)噻吩-2-基甲氧基]乙基]氨基]甲基}苯甲酸(实施例24)
4-{[N-(4-羧丁基)-N-[2-[5-(2-苯基乙基)噻吩-2-基甲氧基]-2-苯基乙基]氨基]甲基}苯甲酸(实施例25)
4-{[N-(4-羧丁基)-N-[2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]-2-(3-噻吩基)乙基]氨基]甲基}苯甲酸(实施例26)
4-{[N-(4-羧丁基)-N-[2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]-2-(5-氯-2-噻吩基)乙基]氨基]甲基}苯甲酸(实施例27)
4-{[N-(4-羧丁基)-N-[2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]-2-(5-甲基-2-噻吩基)乙基]氨基]甲基}-2-氟苯甲酸(实施例28)
(-)-4-{[N-(4-羧丁基)-N-[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]乙基]氨基]甲基}苯甲酸(实施例29)
(-)-4-{[N-(4-羧丁基)-N-[(2R)-2-(3-氰基苯基)-2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]乙基]氨基]甲基}苯甲酸(实施例30)
(-)-4-{[N-(4-羧丁基)-N-[(2R)-2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]-2-苯基乙基]氨基]甲基}苯甲酸(实施例32)
(-)-4-{[N-[(2R)-2-(3-叔丁基苄氧基)-2-(3-氯苯基)乙基]-N-(4-羧丁基)氨基]甲基}苯甲酸(实施例34)
(-)-4-{[N-(4-羧丁基)-N-[(2R)-2-[4-(2-环戊基乙基)苄氧基]-2-苯基乙基]氨基]甲基}苯甲酸(实施例39)
(-)-4-{[N-(4-羧丁基)-N-[(2R)-2-[4-[2-(4-氯苯基)乙基]苄氧基]-2-苯基乙基]氨基]甲基}苯甲酸(实施例40)
(-)-4-{[N-(4-羧丁基)-N-[(2R)-2-[4-(4-氯苯氧基)苄氧基]-2-苯基乙基]氨基]甲基}苯甲酸(实施例42)
(-)-4-{[N-(4-羧丁基)-N-[(2R)-2-[5-(2-苯基乙基)噻吩-2-基甲氧基]-2-苯基乙基]氨基]甲基}苯甲酸(实施例43)
(-)-4-{[N-(4-羧丁基)-N-[(2R)-2-[2-氟-4-(2-苯基乙基)苄氧基]-2-苯基乙基]氨基]甲基}苯甲酸(实施例45)
(-)-4-{[N-(4-羧丁基)-N-[(2R)-2-(3,5-二叔丁基苄氧基)-2-苯基乙基]氨基]甲基}苯甲酸(实施例46)
4-{[N-(4-羧丁基)-N-[2-[3-(2-苯基乙基)苄氧基]-2-苯基乙基]氨基]甲基}苯甲酸(实施例60)
本说明书中，通式(1)的化合物有时产生几何异构体、光学异构体、立体异构体、互变异构体等异构体，但作为本发明的通式(1)的化合物，包括该异构体中的任一方或它们的混合物。
此外，本发明的通式(1)化合物包括用同位素(例如2H、3H、14C、35S、125I等)等标记的化合物。
另外，本发明中包含通式(1)的化合物的药学上允许的盐。具体而言，可举出盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸、甲酸盐、乙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(4-甲基苯磺酸盐)、天冬氨酸盐或谷氨酸盐等与有机酸的酸加成盐；钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、铵盐、铝盐等无机碱、甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等与有机碱的碱加成盐等。
此外，本发明中有时存在本发明化合物(1)及其药学上允许的盐的水合物、各种溶剂合物和多晶型，但同样不受限定，任一晶型可以是单一的，也可以是晶型混合物，均包含于本发明。
此外，本发明化合物(1)可以通过药理学上允许的基团而前药化。作为形成前药的药理学上允许的基团，例如可举出Prog.Med.，5，2157-2161(1985)、“药品的开发”(广川书店，1990年)第7卷分子设计163-198中记载的基团。
本发明的通式(1)的化合物、其药学上允许的盐或它们的溶剂合物(以下，将它们统称为本发明化合物)可以利用基于其基本骨架或其取代基的种类的特征，采用关于取代基导入、官能团转化的各种原本公知的合成法进行制造。
以下，例示本发明化合物的制造方法，但本发明化合物的制造方法不受这些例子任何限定。
通式(1)的化合物例如可以根据下式制造。
(式中，Ar、Y、R、V、X和A与上述含义相同。R4、R5分别表示C1-C6烷基或苄基。E1表示离去基团或甲酰基。)
在此，“离去基团”表示在存在碱的情况下被替换的基团或具有被活化的氧原子的基团。具体而言，可举出卤素原子；三氯甲氧基等三卤代甲氧基；甲磺酰氧基、乙磺酰氧基等低级烷烃磺酰氧基；三氟甲磺酰氧基、五氟乙磺酰氧基等卤代低级烷烃磺酰氧基；苯磺酰氧基、4-甲苯磺酰氧基、4-硝基苯磺酰氧基等芳基磺酰氧基。
工序1：还原氨基化
在不存在酸或存在酸的情况下，在不存在溶剂的情况下或非活性溶剂中使化合物(2)与化合物(3)反应，最初得到席夫(Schiff)碱，接着使其在存在还原剂的情况下反应，由此能够制造化合物(4)。
化合物(3)的使用量相对于化合物(2)通常为1～3当量，优选为1～1.5当量。作为使用的酸，例如为盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸等无机酸；甲酸、乙酸、丙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸。使用的还原剂，例如可举出硼烷-四氢呋喃配合物、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等硼氢化物；氢化锂铝等氢化铝化合物；过渡金属催化剂共存下的氢。还原剂的使用量相对于化合物(2)通常为1～10当量，优选为1～5当量。使用的溶剂，例如为苯、甲苯等芳香族烃类、氯仿、二氯甲烷等卤代烃类、***、四氢呋喃(以下称为THF)等醚类、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等酯类、甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类或它们的混合物。反应温度通常为-78℃～150℃，优选为0℃～60℃。反应时间通常为5分钟～48小时，优选为30分钟～24小时。
工序2：烷基化或还原氨基化
化合物(5)中，E1为离去基团时，使化合物(4)和化合物(5)与碱根据需要在存在添加剂的情况下，在不存在溶剂的情况下或非活性溶剂中反应，由此能够制造化合物(6)。化合物(5)的使用量相对于化合物(4)通常为1～5当量，优选为1～3当量。使用的碱例如有碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢化物、碱金属醇盐或三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机胺。作为使用的添加剂，例如有碱金属碘化物、四丁基铵盐、冠醚等相转移催化剂。使用的溶剂例如有苯、甲苯等芳香族烃类、乙腈、丙腈、丁腈等腈类、氯仿、二氯甲烷等卤代烃类、丙酮、甲乙酮等酮类、***、THF等醚类、甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类、N,N-二甲基甲酰胺(以下称为DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(以下称为DMA)等酰胺类或它们的混合物。反应温度通常为-30℃～150℃，优选为0℃～100℃。反应时间通常为0.5～72小时，优选为0.5～48小时。
另外，化合物(5)中，E1为甲酰基时，化合物(6)可以由化合物(4)和化合物(5)利用与上述工序1相同的方法进行制造。
工序3：水解
通过对在工序2中得到的化合物(6)附加脱酯化反应，能够制造通式(1)的化合物。脱酯化反应可以根据酯基(CO2R4、CO2R5)的种类，按照一般在有机合成化学的领域中公知的方法进行。例如通过存在碱的情况下进行水解反应能够制造通式(1)的化合物。
使用的碱例如为碱金属碳酸盐、碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或碱金属醇盐。使用的溶剂为***、THF等醚类、甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类、水或它们的混合物。应予说明，该水解反应中，水是必需的。反应温度通常为0℃～150℃，优选为室温～80℃。反应时间通常为1～48小时，优选为3～24小时。
应予说明，通过使用光学活性的化合物(2)能够制造光学活性的通式(1)的化合物。进而，对于通式(1)的化合物，也可以经由利用手性柱进行的HPLC分离等方法来制造光学活性的通式(1)的化合物。
另外，化合物(2)、化合物(3)、化合物(5)可以市售，或者可以利用公知的方法进行制造。
应予说明，V为-O-的情况下，可以利用下式的方法制造化合物(2)。
(式中，Ar、Y、R与上述含义相同，V在此为-O-。E2表示离去基团。)
工序4：烷基化
化合物(9)可以由化合物(7)和化合物(8)利用与上述工序2相同的方法进行制造。
应予说明，化合物(7)、化合物(8)可以市售，或者用公知的方法进行制造。
工序5：氨基化
使在工序4中得到的化合物(9)和有机磷化合物在存在水的情况下，在不存在溶剂的情况下或非活性溶剂中反应，由此能够制造化合物(2)。
使用的有机磷化合物例如为三苯基膦、三正丁基膦或1,2-双(二苯基膦基)乙烷。有机磷化合物的使用量相对于化合物(9)，通常为1～10当量，优选为1～5当量。使用的溶剂例如为苯、甲苯等芳香族烃类，乙腈、丙腈、丁腈等腈类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类，***、THF等醚类，乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等酯类，DMF、DMA等酰胺类，二甲基亚砜(以下称为DMSO)、环丁砜等亚砜类，水或它们的混合物。反应温度通常为0℃～100℃，优选为0℃～60℃。反应时间通常为0.5～48小时，优选为1～24小时。
另外，化合物(4)也可以通过使化合物(9)与有机磷化合物在不存在溶剂的情况下或非活性溶剂中反应，最初得到膦亚胺，接着使其与化合物(3)反应而得到席夫碱，之后使其在存在还原剂的情况下反应而制造。
使用的有机磷化合物例如为三苯基膦、三正丁基膦或1,2-双(二苯基膦基)乙烷。有机磷化合物的使用量相对于化合物(9)，通常为1～10当量，优选为1～3当量。化合物(3)的使用量相对于化合物(9)，通常为1～3当量，优选为1～1.5当量。使用的还原剂例如可举出硼烷-四氢呋喃配合物、硼氢化钠、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠等硼氢化物；氢化锂铝等氢化铝化合物；过渡金属催化剂共存下的氢。还原剂的使用量相对于化合物(9)，通常为1～10当量，优选为1～5当量。使用的溶剂例如为苯、甲苯等的芳香族烃类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类，***、THF等醚类，乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等酯类，甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类或它们的混合物。反应温度通常为-30℃～100℃，优选为0℃～60℃。反应时间通常为1～48小时，优选为2～24小时。
另外，V为-CH2-的情况下，可以利用下式的方法制造化合物(2)。
(式中，Ar、Y、R、E2与上述含义相同，V在此为-CH2-。)
工序6：烷基化
化合物(12)可以由化合物(10)和化合物(11)利用与上述工序2相同的方法进行制造。
应予说明，化合物(10)、化合物(11)可以市售，或者可以利用公知的方法进行制造。
工序7：还原
使在工序6中得到的化合物(12)与还原剂在非活性溶剂中反应，由此能够制造化合物(2)。
使用的还原剂例如为氢化铝锂、氢化铝钠等氢化铝化合物；三乙基硼氢化锂等硼氢化物；雷尼镍、钯-碳等金属催化剂和氢的组合。还原剂的使用量相对于化合物(12)，通常为1～10当量，优选为1～3当量。本工序中，可以根据需要适当地使用酸或碱。使用的酸例如为盐酸、氢溴酸等无机酸；甲酸、乙酸、丙酸等有机酸。使用的碱例如为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾这样的碱金属氢氧化物；甲醇锂、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾这样的碱金属醇盐；氨。使用的溶剂例如为苯、甲苯等芳香族烃类，***、THF等醚类，甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类，DMF、DMA等酰胺类，水或它们的混合物。反应温度通常为-30℃～100℃，优选为0℃～80℃。反应时间通常为30分钟～48小时，优选为1～24小时。
另外，化合物(6)中的Y为氰基或甲基的化合物可以通过使化合物(6)中的Y为氯基的化合物分别与氰化物试剂或硼酸衍生物在不存在钯催化剂和碱或者存在钯催化剂和碱的情况下，在不存在溶剂的情况下或溶剂中反应来制造而在工序3中使用。
使用的氰化物试剂例如为三正丁基锡氰化物、氰化锌、氰化铜、***、***。氰化物试剂的使用量相对于化合物(6)，通常为1～5当量，优选为1～2当量。使用的硼酸衍生物例如为甲基偏硼酸、甲基偏硼酸酐、甲基三氟硼酸钾。硼酸衍生物的使用量相对于化合物(6)，通常为1～5当量，优选为1～3当量。使用的钯催化剂通常只要可以在碳-碳键生成反应中使用，就没有特别限定，例如为四(三苯基膦)钯(0)、双[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)、双(三叔丁基膦)钯(0)、乙酸钯(II)、二氯双(三苯基膦)钯(II)、二氯双[亚甲基双(二苯基膦)]二钯-二氯甲烷加合物。本工序中，可以根据需要适当地使用能够配位于上述钯催化剂的磷配体。使用的磷配体例如为三苯基膦、三邻甲苯基膦、三叔丁基膦、1,3-双(二苯基膦基)丙烷、1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁、2-(二环己基膦基)-2’,6’-二甲氧基1,1’-联苯、2-(二环己基膦基)-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯或2-(二环己基膦基)-3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三异丙基-1,1’-联苯。使用的碱例如为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属磷酸盐或三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等有机胺。本工序中，可以根据需要适当地使用金属盐作为催化剂。使用的金属盐例如为氯化铜(I)、溴化铜(I)、碘化铜(I)、氯化铜(II)、溴化铜(II)、碘化铜(II)这样的铜盐。使用的溶剂例如为苯、甲苯等芳香族烃类，乙腈、丙腈、丁腈等腈类，氯仿、二氯甲烷等卤代烃类，酮类，***、THF、1,4-二烷等醚类，甲醇、乙醇、2-丙醇等醇类，DMF、N-甲基-2-吡咯烷酮、DMA等酰胺类或它们的混合物。反应温度通常为0℃～200℃，优选为50℃～180℃。反应时间通常为30分钟～48小时，优选为1～24小时。
这样得到的本发明化合物如后述试验例所示，具有血红素非依赖性优异的sGC活化作用。因此，本发明化合物作为包括人在内的动物的sGC参与的疾病，特别是sGC活化作用有效的各种疾病的预防治疗用的药物是有用的。作为该疾病的例子，可举出心力衰竭、高血压症、肺动脉高压或缺血性心脏病等。
使用本发明化合物用作药物时，可以通过口服给药或非口服给药进行给药。本发明化合物的给药量可以考虑成为对象的疾病、症状、给药对象的年龄、体重、性别等，根据各自情况而适当地决定。通常口服给药时，成人(体重约60kg)每1天的本发明化合物的给药量为1～1000mg，优选为3～300mg，进一步优选为10～200mg，上述给药量给药1次，或分2～4次给药。另外，静脉内给药时，通常成人1天的给药量为每1kg体重0.01～100mg，优选为0.01～50mg，更优选为0.01～20mg，1天1次～分几次给药。
本发明的药物组合物可以使用1种以上的本发明化合物和药学上允许的添加剂，按照通常方法进行制造。
作为用于口服给药的本发明的药物组合物，可举出片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂或酏剂等。它们通常可以作为混合1种以上的本发明化合物与药学上允许的稀释剂、赋形剂、载体等添加剂而成的药物组合物进行制造。另外，可以含有结合剂、崩解剂、润滑剂、溶胀剂、溶胀辅助剂、包衣剂、增塑剂、稳定剂、防腐剂、抗氧化剂、着色剂、增溶剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂、保存剂、缓冲剂、湿润剂等添加剂。
作为用于非口服给药的本发明的药物组合物，可举出注射剂、栓剂、点眼剂、吸入剂、软膏剂、凝胶剂、膏剂、贴剂等。它们通常可以作为混合1种以上的本发明化合物与药学上允许的稀释剂、赋形剂、载体等添加剂而成的药物组合物进行制造。另外，可以含有稳定剂、防腐剂、增溶剂、保湿剂、保存剂、抗氧化剂、调味剂、凝胶剂、中和剂、缓冲剂、等渗剂、表面活性剂、着色剂、缓冲剂、增稠剂、湿润剂、填充剂、吸收促进剂、悬浮剂、结合剂等添加剂。
另外，只要不违背本发明的目的，含有本发明化合物的药物组合物中也可以适当含有利尿药等其他种类的药效成分。
实施例
以下，举出实施例对本发明进行具体说明，但本发明不限定于此。
参考例1 2-叠氮基-1-(5-甲基噻吩-2-基)-乙酮
将2-溴-1-(5-甲基噻吩-2-基)-乙酮(1.19g)溶解于丙酮(5.0mL)，加入叠氮化钠(414mg)、水(2.5mL)，在室温下搅拌1.25小时。减压下馏去溶剂，用***萃取。用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(6～40％乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到黄色油状物质的标题化合物(753mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.54(1H，d，J＝3.7Hz)，6.84(1H，d，J＝3.7Hz)，4.39(2H，s)，2.56(3H，s).
参考例2 2-叠氮基-1-(5-氯噻吩-2-基)-乙酮
由2-溴-1-(5-氯-2-噻吩基)乙酮(718mg)用与参考例1相同的方法得到橙色粉末的标题化合物(446mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.52(1H，d，J＝4.2Hz)，7.00(1H，d，J＝4.2Hz)，4.38(2H，s).
参考例3 2-叠氮基-1-(5-甲基噻吩-2-基)乙醇
将参考例1(736mg)溶解于甲醇(12.0mL)，在冰冷下，加入硼氢化钠(178mg)，在室温下搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液，搅拌后，减压下馏去溶剂，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(2～22％乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到无色油状物质的标题化合物(774mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.82(1H，d，J＝3.5Hz)，6.66-6.61(1H，m)，5.03(1H，dt，J＝7.1，4.2Hz)，3.57(1H，dd，J＝12.5，7.1Hz)，3.51(1H，dd，J＝12.5，4.2Hz)，2.47(3H，s)，2.35(1H，d，J＝4.2Hz).
参考例4 2-叠氮基-1-(5-氯噻吩-2-基)乙醇
由参考例2(440mg)用与参考例3相同的方法得到橙色油状物质的标题化合物(444mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.83-6.78(2H，m)，5.07-4.95(1H，m)，3.55(1H，s)，3.53(1H，s)，2.51(1H，d，J＝4.2Hz).
参考例5 5-溴-2,2-二甲基戊酸乙酯
将异丁酸乙酯(2.32g)溶解于THF(25.0mL)，在-78℃下滴加1mol/L二异丙基氨基锂(21mL)，在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下滴加1,3-二溴丙烷(2.24mL)的THF溶液，搅拌1小时后，在室温下搅拌2小时。加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压下馏去溶剂。通过减压蒸馏(0.05mmHg，42～43℃)精制残渣，得到无色油状物质的标题化合物(3.55g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.12(2H，q，J＝7.1Hz)，3.38(2H，t，J＝6.6Hz)，1.86-1.62(4H，m)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，1.18(6H，s).
参考例6 1-(3-溴丙基)-1-环丁烷甲酸乙酯
由环丁烷甲酸乙酯(2.56g)用与参考例5相同的方法得到无色油状物质的标题化合物(3.09g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：4.15(2H，q，J＝7.0Hz)，3.40(2H，t，J＝6.5Hz)，2.49-2.34(2H，m)，1.95-1.84(6H，m)，1.80-1.71(2H，m)，1.27(3H，t，J＝7.0Hz).
参考例7 5-羟基-3,3-二甲基戊酸苄酯
将3,3-二甲基戊二酸单苄酯(200mg)溶解于THF(4.0mL)，滴加0.9mol/L硼烷-四氢呋喃/THF溶液(1.6mL)，在室温下搅拌1小时。在冰冷下，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥，减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(30～60％乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到无色油状物质的标题化合物(183mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.31(5H，m)，5.11(2H，s)，3.76-3.70(2H，m)，2.35(2H，s)，1.63(2H，t，J＝6.9Hz)，1.03(6H，s).
参考例8 3,3-二甲基-5-氧代戊酸苄酯
将参考例7(500mg)溶解于二氯甲烷(11.0mL)，在冰冷下，加入戴斯-马丁试剂(987mg)，在相同温度下搅拌1小时。用硅胶柱色谱(10～30％乙酸乙酯/己烷)精制反应溶液，得到无色油状物质的标题化合物(491mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.81(1H，t，J＝2.5Hz)，7.40-7.30(5H，m)，5.11(2H，s)，2.49(2H，d，J＝2.5Hz)，2.45(2H，s)，1.15(6H，s).
参考例9 5-(2-苯基乙基)噻吩-2-羧酸甲酯
将5-(2-苯基乙烯基)噻吩-2-羧酸甲酯(830mg)溶解于甲醇-THF混合溶液(4:1，25.0mL)，加入5％钯碳(STD型)(124mg)，在氢气氛下，在常压、室温下搅拌18小时。进行硅藻土过滤，用甲醇清洗后，减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(5～20％乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到无色油状物质的标题化合物(831mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.61(1H，d，J＝3.8Hz)，7.32-7.16(5H，m)，6.74(1H，d，J＝3.8Hz)，3.86(3H，s)，3.18-3.11(2H，m)，3.03-2.96(2H，m).
参考例10 4-(2-环戊基乙炔基)苯甲酸乙酯
将4-碘苯甲酸乙酯(1.00g)溶解于DMF(18.0mL)，依次加入环戊基乙炔(933μL)、三乙胺(1.51mL)、碘化铜(I)(34.5mg)、双(三苯基膦)钯(II)氯化物(254mg)，在氩气氛下，在室温下搅拌1.5小时。减压下馏去溶剂，用异丙醚将残渣悬浮，进行硅藻土过滤后，减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(1～6％乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到褐色粉末的标题化合物(1.07g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.95(2H，d，J＝8.2Hz)，7.43(2H，d，J＝8.2Hz)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，2.91-2.77(1H，m)，2.09-1.92(2H，m)，1.86-1.53(6H，m)，1.39(3H，t，J＝7.1Hz).
将使用对应的原料用与参考例10相同的方法制造的参考例11和12的化合物示于表1。
[表1]
参考例13 4-(2-环戊基乙基)苯甲酸乙酯
将参考例10(990mg)溶解于甲醇(16.0mL)，加入5％钯碳(STD型)(990mg)，在氢气氛下，在常压、室温下搅拌3小时。对反应溶液进行硅藻土过滤，用甲醇清洗后，减压下馏去溶剂。将残渣用乙酸乙酯稀释后，用无水硫酸钠干燥，减压下馏去溶剂，得到作为粗产物(黄色油状物质)的标题化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.95(2H，d，J＝8.2Hz)，7.24(2H，d，J＝8.2Hz)，4.36(2H，q，J＝7.1Hz)，2.74-2.58(2H，m)，1.78-1.12(14H，m).
将使用对应的原料或参考例11、12用与参考例13相同的方法制造的参考例14～参考例18的化合物示于表2。
[表2]
参考例19 4-(4-叔丁基苯基)-2-氟苯甲酸甲酯
将2-氟-4-碘苯甲酸甲酯(505mg)溶解于二甲氧基乙烷(4.0mL)，氩气氛下，在室温下依次加入4-叔丁基苯基硼酸(385mg)、双(三苯基膦)钯(II)氯化物(63.3mg)、无水碳酸钠(430mg)，加热回流下，搅拌4.66小时。冷却至室温后，减压下馏去溶剂。用氯仿将残渣悬浮，进行硅藻土过滤后，减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(1～10％乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到淡黄色固体的标题化合物(421mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.99(1H，t，J＝7.9Hz)，7.56(2H，d，J＝8.5Hz)，7.49(2H，d，J＝8.5Hz)，7.43(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.36(1H，dd，J＝12.1，1.6Hz)，3.95(3H，s)，1.36(9H，s).
参考例20 4-(4-氯苯氧基)-2-氟苯甲酸甲酯
将4-氯苯酚(200mg)溶解于二氯甲烷(16.0mL)，在冰冷下，加入[3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基]硼酸(400mg)、三乙胺(1.08mL)、乙酸铜(II)(282mg)，在室温下搅拌2.5小时。减压下馏去溶剂，用乙酸乙酯将残渣悬浮，进行硅藻土过滤后，减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(2～8％乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到无色油状物质的标题化合物(130mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.92(1H，t，J＝8.6Hz)，7.38(2H，d，J＝9.0Hz)，7.02(2H，d，J＝9.0Hz)，6.76(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，6.67(1H，dd，J＝11.9，2.4Hz)，3.91(3H，s).
参考例21 [5-(2-苯基乙基)噻吩-2-基]甲基醇
对氢化锂铝(206mg)的THF(30.0mL)悬浊液，在冰冷下，以每次少量滴加的方式加入参考例9(2.06g)的THF溶液(12.0mL)，在相同温度下搅拌1小时。在相同温度下每次少量加入硫酸钠10水合物后，在室温下搅拌1小时。对反应溶液进行硅藻土过滤，用乙酸乙酯清洗后，减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(15～30％乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到无色油状物质的标题化合物(1.58g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.32-7.25(2H，m)，7.25-7.17(3H，m)，6.81(1H，d，J＝3.5Hz)，6.62(1H，d，J＝3.5Hz)，4.75(2H，d，J＝6.0Hz)，3.15-3.06(2H，m)，3.02-2.93(2H，m)，1.67(1H，t，J＝6.0Hz).
将使用参考例13～参考例20的化合物用与参考例21相同的方法制造的参考例22～参考例29的化合物示于表3。
[表3]
参考例30 (2-叔丁基-1,3-噻唑-5-基)甲醇
将2-叔丁基-1,3-噻唑-5-甲醛(535mg)溶解于甲醇(15.0mL)，在冰冷下，加入硼氢化钠(132mg)，在室温下搅拌1小时。加入饱和氯化铵水溶液，搅拌后，减压下馏去溶剂，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(5～50％乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到无色油状物质的标题化合物(467mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.53(1H，s)，4.83(2H，dd，J＝6.0，0.6Hz)，1.82(1H，t，J＝6.0Hz)，1.43(9H，s).
参考例31 [5-(4-甲基苯氧基)噻吩-2-基]甲醇
由[5-(4-甲基苯氧基)噻吩-2-甲醛(375mg)用与参考例30相同的方法得到无色油状物质的标题化合物(391mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.12(2H，d，J＝8.8Hz)，6.99(2H，d，J＝8.8Hz)，6.71(1H，dt，J＝3.8，0.8Hz)，6.35(1H，d，J＝3.8Hz)，4.70(2H，dd，J＝6.0，0.8Hz)，2.32(3H，s)，1.70(1H，t，J＝6.0Hz).
参考例32 (6-环丙基苯并[b]噻吩-2-基)甲醇
将(6-溴苯并[b]噻吩-2-基)甲醇(500mg)溶解于甲苯(9.0mL)，加入水(1.0mL)，氩气氛下，依次加入环丙基三氟硼酸钾(457mg)、碳酸钾(853mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(196mg)、乙酸钯(46mg)，在100℃下搅拌19小时。冷却至室温，将反应溶液进行硅藻土过滤，用乙酸乙酯清洗后，向滤液中加入水，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压下馏去溶剂。用氨基硅胶柱色谱(20～40％乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到无色油状物质的标题化合物(223mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.59(1H，d，J＝8.2Hz)，7.52(1H，d，J＝0.7Hz)，7.14(1H，d，J＝0.7Hz)，7.06(1H，dd，J＝8.2，1.5Hz)，4.89(2H，d，J＝5.5Hz)，2.05-1.95(1H，m)，1.87(1H，t，J＝5.5Hz)，1.03-0.93(2H，m)，0.77-0.67(2H，m).
参考例33 [5-(2-苯基乙基)-2-氯甲基]噻吩
将参考例21(327mg)溶解于二氯甲烷(8.0mL)，加入亚硫酰二氯(129μL)，在室温下搅拌1小时。减压下馏去溶剂和试剂，得到作为粗产物(浅紫色油状物质)的标题化合物。
1H-NMR(C6D6)δ：6.77-6.63(3H，m)，6.57-6.50(2H，m)，6.08(1H，d，J＝3.5Hz)，5.87(1H，d，J＝3.5Hz)，3.83(2H，s)，2.40-2.26(4H，m).
将使用参考例22～参考例29的化合物用与参考例33相同的方法制造的参考例34～参考例41的化合物示于表4。
[表4]
参考例42 5-溴甲基-2-叔丁基噻唑
将参考例30(375mg)溶解于二氯甲烷(7.0mL)，在冰冷下，加入三苯基膦(603mg)、四溴化碳(762mg)，在室温下搅拌1.16小时。减压下馏去溶剂，用乙酸乙酯萃取。用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(0～5％乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到无色油状物质的标题化合物(465mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(1H，s)，4.69(2H，s)，1.43(9H，s).
参考例43 2-叠氮基-1-苯基乙基4-叔丁基苄基醚
将2-叠氮基-1-苯基乙醇(362mg)溶解于DMF(11mL)，在冰冷下，加入氢化钠(133mg)，在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下加入4-叔丁基苄基溴化物(756mg)，在室温下搅拌1.25小时。向反应液中加入水，用***萃取。用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(0～2％乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到无色油状物质的标题化合物(606mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.43-7.24(9H，m)，4.58(1H，dd，J＝8.6，3.7Hz)，4.51(1H，d，J＝11.5Hz)，4.36(1H，d，J＝11.5Hz)，3.56(1H，dd，J＝12.9，8.6Hz)，3.19(1H，dd，J＝12.9，3.7Hz)，1.32(9H，s).
将使用对应的原料或参考例化合物用与参考例43相同的方法制造的参考例44～参考例81的化合物示于表5～表10。
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
参考例82 (1R)-2-叠氮基-1-(3-氯苯基)乙基6-环丙基苯并[b]噻吩-2-基醚
将参考例32(215mg)溶解于二氯甲烷(4.0mL)，加入亚硫酰二氯(151μL)，在室温下搅拌2小时。减压下馏去溶剂和试剂而得到粗产物(褐色油状物质)。将(1R)-2-叠氮基-1-(3-氯苯基)乙醇(198mg)溶解于DMF(4.0mL)，在冰冷下，加入氢化钠(48mg)，在相同温度下搅拌5分钟。在相同温度下加入粗产物，在室温下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取，减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(3～20％乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到淡黄色油状物质的标题化合物(240mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.60(1H，d，J＝8.2Hz)，7.53(1H，s)，7.38-7.30(4H，m)，7.10-7.04(2H，m)，4.79(1H，dd，J＝12.7，1.0Hz)，4.60(1H，dd，J＝8.0，3.8Hz)，4.58(1H，dd，J＝12.7，1.0Hz)，3.53(1H，dd，J＝13.0，8.0Hz)，3.26-3.18(1H，m)，3.22(1H，dd，J＝13.0，3.8Hz)，2.04-1.96(1H，m)，1.04-0.97(2H，m)，0.79-0.72(2H，m).
将使用对应的原料或参考例化合物用与参考例82相同的方法制造的参考例83和参考例84的化合物示于表11。
[表11]
参考例85 2-(4-叔丁基苄氧基)-2-苯基乙胺
将参考例43(600mg)溶解于THF-水混合溶液(9:1，10.0mL)，加入三苯基膦(661mg)，在室温下搅拌19小时。减压下馏去溶剂，用氯仿萃取，用水、饱和食盐水清洗。用无水硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱(1～9％甲醇/氯仿)精制残渣，得到无色油状物质的标题化合物(185mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.42-7.23(9H，m)，4.49(1H，d，J＝11.4Hz)，4.36(1H，dd，J＝7.8，4.3Hz)，4.29(1H，d，J＝11.4Hz)，2.96(1H，dd，J＝13.3，7.8Hz)，2.86(1H，dd，J＝13.3，4.3Hz)，1.32(9H，s).
将使用参考例44～参考例51和参考例53～参考例56的化合物用与参考例85相同的方法制造的参考例86～97的化合物示于表12和表13。
[表12]
[表13]
参考例98 1-(2-溴乙基)-4-(2-苯基乙基)苯
由2-[4-(2-苯基乙基)苯基]乙醇(600mg)用与参考例42相同的方法得到橙色粉末的标题化合物(446mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.31-7.26(2H，m)，7.21-7.16(3H，m)，7.15-7.09(4H，m)，3.55(2H，t，J＝7.7Hz)，3.13(2H，t，J＝7.7Hz)，2.91(4H，s).
参考例99 4-(4-(2-苯基乙基)苯基)-2-苯基丁腈
使用参考例98(732mg)和苯基乙腈(269mg)，用与参考例43相同的方法，得到无色油状物质的标题化合物(497mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.41-7.27(6H，m)，7.21-7.08(8H，m)，3.73(1H，dd，J＝8.9，6.1Hz)，2.90(4H，s)，2.82-2.74(2H，m)，2.32-2.04(2H，m).
参考例100 4-(4-(2-苯基乙基)苯基)-2-苯基丁胺
由参考例99(490mg)用与参考例21相同的方法得到无色油状物质的标题化合物(321mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.23(5H，m)，7.22-7.16(5H，m)，7.08(2H，d，J＝8.1Hz)，7.02(2H，d，J＝8.1Hz)，2.96-2.81(2H，m)，2.89(4H，s)，2.65-2.38(3H，m)，2.04-1.84(2H，m)，1.41-1.25(2H，m).
参考例101 4-{[N-[2-(4-叔丁基苄氧基)-2-苯基乙基]氨基]甲基}苯甲酸甲酯
将参考例85(180mg)和对甲醛基苯甲酸甲酯(104mg)溶解于THF(5.0mL)，加入乙酸(91μL)，在室温下搅拌30分钟。接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(403mg)后，在相同温度下搅拌16小时。减压下馏去溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌后，用乙酸乙酯萃取，用水、饱和食盐水进行清洗。用无水硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱(6～50％乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到无色油状物质的标题化合物(259mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.97(2H，d，J＝8.2Hz)，7.39-7.21(11H，m)，4.58(1H，dd，J＝9.0，3.7Hz)，4.46(1H，d，J＝11.4Hz)，4.27(1H，d，J＝11.4Hz)，3.90(3H，s)，3.84(1H，d，J＝13.8Hz)，3.79(1H，d，J＝13.8Hz)，2.95(1H，dd，J＝12.3，9.0Hz)，2.73(1H，dd，J＝12.3，3.7Hz)，1.31(9H，s).
将使用参考例86～参考例97和参考例100用与参考例101相同的方法制造的参考例102～参考例114的化合物示于表14～表16。
[表14]
[表15]
[表16]
参考例115 4-{[N-[2-(3-氯苯基)-2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]乙基]氨基]甲基}苯甲酸甲酯
将参考例57(1.60g)溶解于THF(26.0mL)，加入三正丁基膦(1.12mL)，在室温下搅拌30分钟。接着加入对甲醛基苯甲酸甲酯(670mg)，在相同温度下搅拌18小时后，加入硼氢化钠(231mg)、甲醇(16.0mL)后，在相同温度下搅拌3小时。加入1mol/L盐酸水溶液搅拌后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱(20～60％乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到淡黄色油状物质的标题化合物(1.99g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.06-7.96(2H，m)，7.45-7.12(15H，m)，4.53(1H，dd，J＝8.8，3.5Hz)，4.47(1H，d，J＝11.4Hz)，4.27(1H，d，J＝11.4Hz)，3.91(3H，s)，3.83(1H，d，J＝14.1Hz)，3.78(1H，d，J＝14.1Hz)，2.91(4H，s)，2.91(1H，dd，J＝12.5，8.8Hz)，2.71(1H，dd，J＝12.5，3.7Hz).
将使用参考例52和参考例58～参考例83的化合物用与参考例115相同的方法制造的参考例116～参考例142的化合物示于表17～表22。
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
参考例143 4-{[N-[2-(4-叔丁基苄氧基-2-苯基乙基]-N-(4-甲氧基羰基丁基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯
将参考例101(240mg)溶解于乙腈(1.0mL)，加入碳酸钾(154mg)、5-溴戊酸甲酯(0.12mL)、碘化钠(8mg)，加热回流下，搅拌23小时。冷却至室温，减压下馏去溶剂后，用水将残渣悬浮，用乙酸乙酯萃取。用水、饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠进行干燥，减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(2～20％乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到无色油状物质的标题化合物(276mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.91(2H，d，J＝8.2Hz)，7.38-7.19(11H，m)，4.49(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，4.41(1H，d，J＝11.5Hz)，4.25(1H，d，J＝11.5Hz)，3.91(3H，s)，3.76(1H，d，J＝14.3Hz)，3.64(3H，s)，3.62(1H，d，J＝14.3Hz)，2.88(1H，dd，J＝13.9，7.1Hz)，2.67(1H，dd，J＝13.9，4.9Hz)，2.53-2.42(2H，m)，2.18(2H，t，J＝7.2Hz)，1.57-1.33(4H，m)，1.31(9H，s).
将使用对应的参考例化合物用与参考例143相同的方法制造的参考例144～参考例190的化合物示于表23～表34。
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
参考例191 4-{[N-[(2R)-2-(3-氯苯基)-2-[5-(4-甲基苯氧基)噻吩-2-基甲氧基]乙基]-N-(4-乙氧基羰基丁基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯
将参考例84(37mg)溶解于THF(1.0mL)，加入三正丁基膦(25μL)，在室温下搅拌30分钟。接着加入对甲醛基苯甲酸甲酯(15mg)，在相同温度下搅拌18小时后，加入硼氢化钠(5mg)、甲醇(374μL)后，在相同温度下搅拌2小时。加入1mol/L盐酸水溶液搅拌后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱(20～40％乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到粗产物(淡黄色油状物质)。将粗产物溶解于乙腈(1.0mL)，加入碳酸钾(12mg)、5-溴戊酸甲酯(11μL)，加热回流下，搅拌20小时。冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取后，减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(10～30％乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到无色油状物质的标题化合物(24mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.91(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27-7.23(5H，m)，7.14-7.07(3H，m)，6.98(2H，d，J＝8.6Hz)，6.58(1H，d，J＝3.7Hz)，6.32(1H，d，J＝3.7Hz)，4.47(1H，d，J＝12.3Hz)，4.47(1H，dd，J＝6.7，5.3Hz)，4.29(1H，d，J＝12.3Hz)，4.10(2H，q，J＝7.1Hz)，3.91(3H，s)，3.74(1H，d，J＝14.2Hz)，3.60(1H，d，J＝14.2Hz)，2.82(1H，dd，J＝13.9，6.7Hz)，2.63(1H，dd，J＝13.9，5.3Hz)，2.46(2H，td，J＝6.8，2.9Hz)，2.32(3H，s)，2.18(2H，t，J＝7.1Hz)，1.53-1.34(4H，m)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz).
参考例192 4-{[N-(4-甲氧基羰基丁基)-N-[2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]-2-苯基乙基]氨基]甲基}-2-氟苯甲酸甲酯
将参考例86(309mg)和2-氟-4-甲酰基苯甲酸甲酯(164mg)溶解于THF(3.0mL)，加入乙酸(126μL)，在室温下搅拌30分钟。接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(474mg)后，在相同温度下搅拌17小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌后，用氯仿萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱(10～60％乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到无色油状物质的产物(156mg)。将产物(150mg)溶解于乙腈(2.0mL)，加入碳酸钾(83mg)、5-溴戊酸甲酯(67μL)，加热回流下，搅拌2天。冷却至室温，加入水，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(6～40％乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到无色油状物质的标题化合物(120mg)。
1H-NMR(CDCl3)：7.83-7.76(1H，m)，7.39-7.24(7H，m)，7.22-7.12(7H，m)，7.05-6.98(2H，m)，4.49(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，4.42(1H，d，J＝11.5Hz)，4.23(1H，d，J＝11.5Hz)，3.92(3H，s)，3.74(1H，d，J＝14.7Hz)，3.64(3H，s)，3.59(1H，d，J＝14.7Hz)，2.91(4H，s)，2.87(1H，dd，J＝13.5，7.1Hz)，2.66(1H，dd，J＝13.5，4.9Hz)，2.55-2.40(2H，m)，2.20(2H，t，J＝7.2Hz)，1.60-1.34(4H，m).
参考例193 4-{[N-(4-苄氧基羰基-3,3-二甲基丁基)-N-[2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]-2-苯基乙基]氨基]甲基}苯甲酸甲酯
由参考例102(215mg)和参考例8(105mg)用与参考例101相同的方法，得到无色油状物质的标题化合物(303mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37-7.27(13H，m)，7.25-7.15(6H，m)，7.12(2H，d，J＝8.2Hz)，5.05(2H，s)，4.46(1H，dd，J＝6.0，4.9Hz)，4.41(1H，d，J＝11.7Hz)，4.22(1H，d，J＝11.7Hz)，3.90(3H，s)，3.72(1H，d，J＝14.5Hz)，3.59(1H，d，J＝14.5Hz)，2.89(4H，s)，2.86(1H，dd，J＝13.7，6.0Hz)，2.63(1H，dd，J＝13.7，4.9Hz)，2.54-2.48(2H，m)，2.15(2H，s)，1.45(2H，t，J＝8.2Hz)，0.89(6H，s).
参考例194 4-{[N-(4-乙氧基羰基丁基)-N-[2-(3-甲基苯基)-2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]乙基]氨基]甲基}苯甲酸甲酯
将参考例164(257mg)溶解于1,4-二烷(4.0mL)，氩气氛下，加入甲基偏硼酸(72mg)、三(二亚苄基丙酮)二钯(37mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(38mg)、碳酸钾(166mg)，加热回流下，搅拌18小时。冷却至室温，将反应溶液进行硅藻土过滤，用乙酸乙酯清洗后，减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(5～50％乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到淡黄色油状物质的标题化合物(201mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.91(2H，d，J＝8.1Hz)，7.30-7.25(5H，m)，7.23-7.06(10H，m)，4.45(1H，dd，J＝7.5，4.6Hz)，4.43(1H，d，J＝11.7Hz)，4.24(1H，d，J＝11.7Hz)，4.10(2H，q，J＝7.1Hz)，3.90(3H，s)，3.76(1H，d，J＝14.3Hz)，3.61(1H，d，J＝14.3Hz)，2.91(4H，s)，2.87(1H，dd，J＝13.9，7.5Hz)，2.65(1H，dd，J＝13.9，4.6Hz)，2.50-2.45(2H，m)，2.34(3H，s)，2.17(2H，t，J＝7.2Hz)，1.56-1.40(4H，m)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz).
参考例195 4-{[N-(4-乙氧基羰基丁基)-N-[2-(4-甲基苯基)-2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]乙基]氨基]甲基}苯甲酸乙酯
由参考例145(230mg)用与参考例194相同的方法得到淡黄色油状物质的标题化合物(155mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.90(2H，d，J＝8.2Hz)，7.28-7.26(3H，m)，7.21-7.12(12H，m)，4.45(1H，dd，J＝7.1，4.9Hz)，4.41(1H，d，J＝11.5Hz)，4.22(1H，d，J＝11.5Hz)，4.09(2H，q，J＝7.1Hz)，3.90(3H，s)，3.76(1H，d，J＝14.5Hz)，3.61(1H，d，J＝14.5Hz)，2.90(4H，s)，2.87(1H，dd，J＝13.6，7.1Hz)，2.64(1H，dd，J＝13.6，4.9Hz)，2.50-2.45(2H，m)，2.36(3H，s)，2.17(2H，t，J＝7.1Hz)，1.48-1.40(2H，m)，1.23(3H，t，J＝7.1Hz).
参考例196 4-{[N-[(2R)-2-(3-氰基苯基)-2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]乙基]-N-(4-乙氧基羰基丁基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯
将参考例170(200mg)溶解于DMF(3.0mL)，氩气氛下，加入三(二亚苄基丙酮)二钯(57mg)、氰化锌(73mg)、2-二环己基膦基-2’,4’,6’-三异丙基联苯(37mg)，微波照射下，在130℃下搅拌2小时。冷却至室温，加入28％铵水溶液后，用***萃取，用饱和食盐水清洗后，用无水硫酸钠干燥，减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(15～50％乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到淡黄色油状物质的标题化合物(167mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.90(2H，d，J＝8.4Hz)，7.61-7.53(2H，m)，7.49-7.39(2H，m)，7.33-7.26(2H，m)，7.23-7.13(9H，m)，4.45(1H，dd，J＝6.7，5.7Hz)，4.40(1H，d，J＝11.5Hz)，4.24(1H，d，J＝11.5Hz)，4.11(2H，q，J＝7.1Hz)，3.91(3H，s)，3.73(1H，d，J＝14.2Hz)，3.57(1H，d，J＝14.2Hz)，2.91(4H，s)，2.84(1H，dd，J＝13.9，6.7Hz)，2.63(1H，dd，J＝13.9，5.7Hz)，2.48(2H，td，J＝6.8，3.1Hz)，2.19(2H，t，J＝7.2Hz)，1.54-1.38(4H，m)，1.24(3H，t，J＝7.1Hz).
将使用参考例171和参考例172的化合物用与参考例196相同的方法制造的参考例197和参考例198的化合物示于表35。
[表35]
实施例1 4-{[N-[2-(4-叔丁基苄氧基)-2-苯基乙基]-N-(4-羧丁基)氨基]甲基}苯甲酸
将参考例143(270mg)溶解于甲醇(3.0mL)，加入2mol/L氢氧化钠水溶液(0.9mL)，在50℃下搅拌3小时。冷却至室温，减压下馏去溶剂，用2mol/L盐酸将残渣调节至pH4后，用甲醇-氯仿混合溶液(1:9)萃取，用无水硫酸钠干燥。减压下馏去溶剂后，用硅胶柱色谱(2％～10％甲醇/氯仿)精制残渣，得到白色无定形的标题化合物(234mg)。
1H-NMR(CD3OD)δ：7.99(2H，d，J＝8.2Hz)，7.49-7.32(9H，m)，7.25(2H，d，J＝8.2Hz)，4.69(1H，dd，J＝9.8，4.9Hz)，4.45(1H，d，J＝11.4Hz)，4.23(1H，d，J＝11.4Hz)，4.15(2H，s)，3.22(1H，dd，J＝13.7，9.8Hz)，3.02(1H，dd，J＝13.7，4.9Hz)，2.95-2.81(2H，m)，2.25(2H，t，J＝7.0Hz)，1.76-1.60(2H，m)，1.57-1.44(2H，m)，1.30(9H，s).ESI-MSFound：m/z 518(M+H)+
将使用对应的参考例的化合物用与实施例1相同的方法制造的实施例2～实施例56的化合物示于表36～表56。
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
[表43]
[表44]
[表45]
[表46]
[表47]
[表48]
[表49]
[表50]
[表51]
[表52]
[表53]
[表54]
[表55]
[表56]
实施例57 4-{[N-(4-羧基-3,3-二甲基丁基)-N-[2-(3-氯苯基)-2-[4-(2-苯基乙基)苄氧基]乙基]氨基]甲基}苯甲酸
将参考例115(206mg)溶解于THF(2.0mL)，加入乙酸(57μL)，在室温下搅拌10分钟。接着加入三乙酰氧基硼氢化钠(254mg)后，在相同温度下搅拌19小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液搅拌后，用乙酸乙酯萃取。减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱(10～40％乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到无色油状物质的产物(292mg)。将产物(285mg)溶解于甲醇-THF混合溶液(3：1，4.0mL)，加入2.5mol/L氢氧化钠水溶液(0.9mL)，在60℃下搅拌3小时。冷却至室温，用1mol/L盐酸调节至pH4后，用氯仿萃取。减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱(5％～15％甲醇/氯仿)精制残渣，得到白色无定形的标题化合物(199mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.80(2H，d，J＝8.1Hz)，7.41-7.14(15H，m)，4.55(1H，dd，J＝6.5，5.3Hz)，4.34(1H，d，J＝11.7Hz)，4.27(1H，d，J＝11.7Hz)，3.70(1H，d，J＝14.5Hz)，3.63(1H，d，J＝14.5Hz)，2.85(4H，s)，2.78(1H，dd，J＝13.3，6.5Hz)，2.56(1H，dd，J＝13.3，5.3Hz)，2.48-2.42(2H，m)，2.01(2H，s)，1.45-1.38(2H，m)，0.85(6H，s).ESI-MS Found：m/z629(M+H)+
将使用对应的参考例的化合物用与实施例57相同的方法制造的实施例58和实施例59的化合物示于表57。
[表57]
实施例60 4-{[N-(4-羧丁基)-N-[2-[3-(2-苯基乙基)苄氧基]-2-苯基乙基]氨基]甲基}苯甲酸
将参考例105(230mg)溶解于乙腈(6.0mL)，加入碳酸钾(199mg)、5-溴戊酸甲酯(167μL)、碘化钠(22mg)，加热回流下，搅拌23小时。冷却至室温，减压下馏去溶剂后，用水将残渣悬浮，用乙酸乙酯萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂。用硅胶柱色谱(10～50％乙酸乙酯/己烷)精制残渣，得到无色油状物质的产物(258mg)。将产物(250mg)溶解于甲醇-THF混合溶液(3:1，5.0mL)，加入1mol/L氢氧化钠水溶液(2.5mL)，在室温下搅拌18小时。减压下馏去溶剂，用1mol/L盐酸将残渣调节至pH4后，用甲醇-氯仿混合溶液(1：9)萃取。用无水硫酸钠干燥后，减压下馏去溶剂，用硅胶柱色谱(5％～15％甲醇/氯仿)精制残渣，得到白色无定形的标题化合物(208mg)。
1H-NMR(DMSO-D6)δ：7.80(2H，d，J＝8.1Hz)，7.35-7.08(16H，m)，4.55(1H，dd，J＝7.1，5.5Hz)，4.32(1H，d，J＝11.9Hz)，4.26(1H，d，J＝11.9Hz)，3.73(1H，d，J＝14.6Hz)，3.65(1H，d，J＝14.6Hz)，2.83(4H，s)，2.80(1H，dd，J＝13.0，7.1Hz)，2.57(1H，dd，J＝13.0，5.5Hz)，2.46-2.40(2H，m)，2.10-2.06(2H，m)，1.40-1.34(4H，m).ESI-MS Found：m/z 566(M+H)+
将使用对应的参考例的化合物用与实施例60相同的方法制造的实施例61和实施例62的化合物示于表58和表59。
[表58]
[表59]
对本发明化合物，通过下述试验例来测试对sGC的活化作用。
[试验例1]sGC活化作用的最大化能力
试验中使用人sGCα亚基和β亚基、小鼠环化核苷酸门控通道(CNGA2)稳定表达的中国仓鼠卵巢细胞(CHO-K1细胞)。
将人sGC和小鼠CNGA2稳定表达的CHO-K1细胞在37℃下在加入了10％(v/v)胎牛血清(FBS)、青霉素(100U/mL)、链霉素(100μg/mL)、G418(250μg/mL)、博来霉素(250μg/mL)的F-12培养基中进行培养。细胞悬浮在培养液中，接种于96孔板后，在37℃下培养24小时。用分析缓冲液1(140mmol/L氯化钠、5mmol/L氯化钾、0.5mmol/L氯化镁、0.01mmol/L氯化钙、10mmol/L葡萄糖、0.4mmol/L硫酸镁、10mmol/L 4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基乙磺酸、125μmol/L苯磺唑酮、pH7.4)清洗后，加入将作为荧光Ca2+指示剂的Fura2-AM以5μmol/L的浓度溶解在分析缓冲液1中而成的指示剂溶液，在37℃下培养60分钟。除去培养液，用分析缓冲液1清洗后，加入试验化合物溶液，在室温下培养10分钟。在荧光测定装置(FlexStationII，Molecular Devices公司)中设置平板，以激发波长340nm和380nm、检测波长510nm，以由各激发波长得到的荧光强度比的形式测定细胞内钙浓度。
应予说明，如下制备试验化合物溶液，即，将各试验化合物以成为10mmol/L的方式溶解于DMSO后，以试验浓度为10μmol/L的方式用分析缓冲液2(140mmol/L氯化钠、5mmol/L氯化钾、0.5mmol/L氯化镁、1mmol/L氯化钙、10mmol/L葡萄糖、0.4mmol/L硫酸镁、10mmol/L4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基乙磺酸、125μmol/L苯磺唑酮、100μmol/L异丁基甲基黄嘌呤、10μmol/L 1H-[1,2,4]-二唑[4,3-a]喹喔啉-1-酮(以下称为ODQ)，pH7.4)进行稀释而制备。在进行不含ODQ时的评价时，从分析缓冲液2除去ODQ，实施相同的评价。对照溶液使用DMSO稀释溶液代替试验化合物溶液。
对于试验化合物的活性，由添加试验化合物溶液时的sGC活性相对于添加对照溶液时的sGC活性的增加率(％)表示，通过将添加试验化合物时的荧光强度比除以对照溶液的荧光强度比，减去添加对照溶液时的sGC活性(100％)来计算。
将试验结果示于表60。
[表60]
本试验体系中，如果sGC被活化，则细胞内cGMP浓度上升，由于与其伴随的CNGA2的开口而引起细胞内Ca2+浓度上升。因此，可以测定sGC活化作为细胞内Ca2+浓度的变化。ODQ是对血红素结合性的铁原子特异性的氧化剂，在存在ODQ的情况下血红素的铁原子被氧化，因此不发生血红素依赖性的sGC的活化。因此，在不存在ODQ的情况下，能够评价包括血红素依赖性活化的最大的sGC活化作用，在存在ODQ的情况下，能够评价血红素非依赖性的sGC活化作用。应予说明，在存在ODQ的情况下和不存在ODQ的情况下，包括作为比较例的西那西呱在内，任一试验化合物均在10μmol/L以上的浓度时sGC活性显示最大值并为一定，因此将10μmol/L的活性值作为各试验化合物的sGC活性最大化能力(Emax)。
如表60所示，可知本发明化合物都是在存在ODQ的情况下使sGC活性显著增加，血红素非依赖性的直接性sGC活化剂。另外，可知本发明化合物与西那西呱相比，存在ODQ的情况下、不存在ODQ的情况下的任一情况下Emax都大，与西那西呱相比具有优异的sGC活化作用。
[试验例2]血管松弛作用评价
通过下述试验例对本发明的代表性化合物测试血管松弛作用。试验中，在戊巴比妥(30mg/kg)麻醉下将大鼠(雄性，SD)从心脏上部放血，摘出腹部大动脉。将腹部大动脉在冰冷Krebs-Henseleit液(KH液)(118mmol/L氯化钠、4.7mmol/L氯化钾、1.2mmol/L硫酸镁、1.2mmol/L磷酸二氢钾、25mmol/L碳酸氢钠、2.5mmol/L氯化钙、10mmol/L葡萄糖，pH7.4)中除去附着于血管周围的***。其后，制成长度2mm的环状标本，固定于装满KH液的5mL器官浴。KH液维持在37℃，通入95％O2和5％CO2混合气体。使标本在静息张力1g下稳定1小时。期间，更换2次KH液。标本的张力介由拾波器(ピックアップ)、放大器记录于多通道记录仪。标本稳定化后，用1μmol/L苯肾上腺素(Phe)引起收缩，进行各化合物的累积给药(0.001、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100、1000、10000nmol/L)。在进行含有ODQ时的评价时，在Phe给药10分钟前添加10μmol/L的ODQ，实施相同的评价。
EC50值采用Assay Explorer(Accelrys公司)利用4参数Logistic模型进行计算。应予说明，试验化合物溶液是将各试验化合物以成为最终浓度的1000倍的方式溶解于DMSO而得的。
将试验结果示于表61。
[表61]
如表61所示，本发明化合物的EC50比均低于西那西呱，可知与西那西呱相比，更是血红素非依赖性的。
产业上的可利用性
本发明的4-氨甲基苯甲酸衍生物、其药学上可允许的盐或它们的溶剂合物具有血红素非依赖性优异的sGC活化作用，因此作为可溶性鸟苷酸环化酶发挥作用的各种疾病，例如心力衰竭、高血压症、肺动脉高压或缺血性心脏病等的治疗剂或预防剂是有用的。

Claims (5)

1.通式(1)表示的化合物、其药学上允许的盐，
式中，Ar表示碳原子数6～10的单环式或多环式的芳香族烃基，或者含有氮原子、氧原子或硫原子的5-6元环的杂芳基；
Y表示氢原子、C1-C6烷基、卤代C1-C4烷基、氰基或卤素原子；
A表示可以取代有2个C1-C2烷基的C1-C3亚烷基链，该2个C1-C2烷基在C1-C3亚烷基链的同一碳原子上取代，此外，2个C1-C2烷基可以一起形成含有C1-C3亚烷基链的1个碳原子的C3-C5的饱和烃环；
X表示氢原子或卤素原子；
V表示氧原子或亚甲基即-CH2-；
R表示选自下式的基团，
在此，R1、R2和R3各自独立地表示氢原子、卤素原子、可以具有取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、C3-C6环烷氧基、卤代C1-C4烷基、在芳香环上可以具有取代基的C6-C10芳基、在芳香环上可以具有取代基的C6-C10芳氧基、在苯环上可以具有取代基的苄基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基、或在苯环上可以具有取代基的苄氧基，
所述可以具有取代基的C1-C6烷基具有取代基时，该取代基为C1-C6烷氧基、C3-C6环烷基、或C3-C6环烷氧基，
所述在芳香环上可以具有取代基的C6-C10芳基或在芳香环上可以具有取代基的C6-C10芳氧基的芳香环具有取代基时，该取代基为卤素原子、C1-C6烷基、或氰基，
所述在苯环上可以具有取代基的苄基、在苯环上可以具有取代基的苯乙基或在苯环上可以具有取代基的苄氧基的苯环具有取代基时，该取代基为卤素原子、或卤代C1-C4烷基，
W表示＝CH-或氮原子，
n表示1～3的整数，n为2以上时n个R1可以彼此不同。
2.根据权利要求1所述的化合物、其药学上允许的盐，其中，A为-CH2-、-(CH2)2-、-(CH2)3-或以下结构，
各结构中左端表示与羧基的键合部位。
3.一种药物，其中，含有权利要求1或2所述的化合物、其药学上允许的盐。
4.一种药物组合物，其中，含有权利要求1或2所述的化合物、其药学上允许的盐、以及药学上允许的载体。
5.权利要求1或2所述的化合物、其药学上允许的盐用于制造预防或治疗可溶性鸟苷酸环化酶参与的疾病的药物中的用途。
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