JP2015535279A - Gpr120アゴニストとしてのチオアリール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
A、B、D、E、F、G、HおよびIは、それぞれ独立して、炭素または窒素を表し、
R1は任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールを表し、
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アミノシクロアルキル、アミノアリール、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリールを表し、
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、アルキルまたはシクロアルキルを表すか、R4とR6が互いに連結された環またはR5とR7が連結された環を形成するか、R4およびR5のいずれか一つとJが連結された環を形成し、
Jは存在しないか、炭素、窒素または酸素を表し、
KおよびMは、それぞれ独立して、炭素、窒素,酸素または硫黄を表し、
nは0〜4の整数を表す。)
R1は、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C1−C6−アルキル−C3−C10−シクロアルキル、C1−C6−アルキル−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、C1−C6−アルキルアリールまたはC1−C6−アルキル−C5−C6−ヘテロアリールを表し、
R2は、それぞれ独立して水素、ハロゲンまたは任意に置換されたC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロ−C1−C6−アルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C10−シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ−C1−C6−アルキル、アミノ−C3−C10−シクロアルキル、アミノアリール、ジ(C1−C6−アルキル)アミン、C3−C10−シクロアルキルアミン、アミノヘテロアリール、チオ−C1−C6−アルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリールを表し、
nは0〜3の整数を表し、
D、E、F、G、H、I、J、K、M、R3、R4、R5、R6およびR7は、それぞれ前記定義と同義である。)
R3は、それぞれ独立して水素、ハロゲンまたは任意に置換されたC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロ−C1−C6−アルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C10−シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ−C1−C6−アルキル、アミノ−C3−C10−シクロアルキル、アミノアリール、ジ(C1−C6−アルキル)アミン、C3−C10−シクロアルキルアミン、アミノヘテロアリール、チオ−C1−C6−アルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリールを表し、
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、フルオロまたはC1−C6−アルキルを表すか、R6とR7が互いに連結されたC3−C6−シクロアルキルを形成するか、またはN、OまたはSを含むC3−C6−複素環を形成し、
n、A、B、D、E、F、G、H、I、J、K、M、R1およびR2は、それぞれ前記式(1)に記載の定義と同義である。)
XはOH、SHまたはハロゲンを表し、
MはO、NまたはSを表し、
R8はアルキルまたはアリール基を表し、
A、B、D、E、F、G、H、I、J、K、M、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7およびnは前記式(1)に記載の定義と同義である。)
CH3CN:アセトニトリル
(CH3)3P:トリメチルホスフィン
Cs2CO3:炭酸セシウム
DCM、MC:ジクロロメタン、塩化メチレン
Dioxane:ジオキサン
DMAP:4−ジメチルアミノピリジン
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
EtOAc:酢酸エチル
EtOH:エタノール
Et2O:ジエチルエーテル
HCl:塩酸
Hex:n−ヘキサン
K2CO3:炭酸カリウム
KOH:水酸化カリウム
KHMDS:ヘキサメチルジシランカリウム
LAH:水素化アルミニウムリチウム
LDA:ジイソプロピルアミドリチウム
LiBH4:水素化ホウ素リチウム
LiOH:水酸化リチウム
MeI:ヨウ化メチル
MeOH:メタノール
MgSO4:硫酸マグネシウム
NaBH4:水素化ホウ素ナトリウム
NaCl:塩化ナトリウム
NaH:水素化ナトリウム
NaOH:水酸化ナトリウム
Na2S2O35H2O:チオ硫酸ナトリウム五水和物
Pd/C:パラジウム/カーボン
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
SOCl2:塩化チオニル
TEA:トリエチルアミン
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
工程A:2−イソプロピルスルファニル−ニコチン酸
2−メルカプト−ニコチン酸(5.0g、32.22mmol)をDMF(40mL)に溶解し、0〜5℃に冷却した。NaH(6.4g、161.1mmol)をゆっくり加え、混合物を0〜5℃で30分撹拌した。2−ヨード−プロパン(9.65mL、96.66mmol)を加え、室温で2時間撹拌した。反応完結後に、反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加えて希釈した。3N HClで水溶液のpHを2〜3に調整し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。反応生成物はさらに精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.57(1H, m), 8.12(1H, m), 7.16(1H, m), 3.96(1H, m), 1.28(6H, d)
工程Aで得られた2−イソプロピルスルファニル−ニコチン酸をTHF(50mL)に溶解し、0〜5℃に冷却した。LAH(3.06g、80.55mmol)をゆっくり加え、混合物を0〜5℃で30分間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。反応完結後に、飽和硫酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を30分間撹拌した。EtOAcの添加後、セライトで固体性物質を除去した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/3)で精製して、表題化合物(3.94g、67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.37(1H, m), 7.61(1H, m), 7.02(1H, m), 4.66(2H, s), 4.16(1H, m), 1.42(6H, d)
工程Bで得られた(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−メタノール(3.0g、16.37mmol)をCH3CN(20mL)に溶解し、SOCl2(2.39mL、32.74mmol)を0℃で滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応完結後に、反応液を減圧下で濃縮した。EtOAcの添加後に、有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(3.04g、92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41(1H, m), 7.61(1H, m), 7.01(1H, m), 4.6 0(2H, s), 4.17(1H, m), 1.41(6H, d)
工程A:3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
2,6−ジフルオロ−フェノール(1.0g、7.69mmol)とヘキサメチレンテトラアミン(1.08g、7.69mmol)にTFA(7mL)を加え、75〜80℃で12時間撹拌した。反応液を冷却し、水で希釈した後、DCM/MeOH(9:1)溶液で3〜4回抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣にDCMを加えた。混合物をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。反応生成物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
工程Aで得られた3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドをCH3CN(15mL)に溶解し、Cs2CO3(6.3g、19.23mmol)を加えた。混合物を0〜5℃に冷却した。ベンジルブロミド(1.1mL、9.23mmol)をゆっくり加え、室温で2時間撹拌した。反応完結後に、反応液をろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/7)で精製して、表題化合物(1.76g、92%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.81(t, 1H), 7.46-7.31(m, 7H), 5.32(s, 2H)
工程Bで得られた4−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(1.2g、4.83mmol)とカルベトキシメチレントリフェニルホスホラン(2.0g、5.78mmol)をTHF(10mL)に溶解し、溶液を65〜75℃で1時間撹拌した。反応完結後に、反応液を冷却し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/10)で精製して、表題化合物(1.2g、78%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48(d, 1H), 7.45-7.40(m, 2H), 7.39-7.29(m, 3H), 7.02(d, 2H), 6.29(d, 1H), 5.21(s, 2H), 4.25(q, 2H), 1.32(t, 3H)
工程Cで得られた(E)−3−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル(1.2g、3.77mmol)をEtOH(20mL)に溶解し、溶液に10%Pd/C(120mg)を加えた。混合物を水素雰囲気で、室温で12時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(0.85g、98%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.77(d, 2H), 4.11(q, 2H), 2.83(t, 2H), 2.59(t, 2H), 1.22(t, 3H)
工程A:(E)−3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−メチル−アクリル酸エチルエステル
カルベトキシエチリデントリフェニルホスホラン(1.02g、2.81mmol)を無水THF(25mL)に溶かし、4−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド(0.5g、2.36mmol)/THF(10mL)溶液を−78℃で滴下した。混合物を室温にゆっくり昇温した後、12時間撹拌した。反応完結後に、反応液を減圧下で濃縮した。得られた残渣に水を添加した後、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/9)で精製して、表題化合物(0.68g、97.4%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.28 および 1.34 (2t, 3H), 2.05 および 2.13 (2s, 3H), 4.18-4.30 (2q, 2H), 5.10 (s, 2H), 6.97-7.02 (m, 2H), 7.31-7.45 (m, 7H), 7.64 (br. s, 1H)
工程Aで得られた(E)−3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−メチル−アクリル酸エチルエステル(0.68g、2.29mmol)を製造例2の工程Dと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.47g、98.4%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.14 (d, 3H), 1.19 (t, 3H), 2.57-2.75 (m, 2H), 2.85-2.30 (m, 1H), 4.09 (d, 2H), 6.74(d, 2H), 7.03(d, 2H)
3−(4−ヒドロキシ−フェニル)プロピオン酸(3g、18mmol)にMeOH(6mL)を添加後、4M HCl/ジオキサン溶液(18mL、72mmol)を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。反応液を濃縮し、EtOAcを加えた後、NaCl水溶液で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、ろ過して、表題化合物(3.26g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.06(2H, m), 6.75(2H, m), 4.79(1H, brs, OH), 3.66(3H, s), 2.88(2H, t), 2.59(2H, t)
工程A:6−sec−ブチルスルファニル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
6−メルカプト−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(0.25g、1.3mmol)にDMF(7mL)を添加し、混合物を0℃に冷却した。NaH(0.065g、1.56mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。2−ヨードブタン(0.2mL、1.56mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応液に水を添加した後、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.17g、52%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.74(1H, d), 7.56(1H, t), 7.28(1H, d), 4.40(2H, q), 3.96(1H, m), 1.80(1H, m), 1.70(1H, m), 1.40(3H+3H), 1.03(3H, t)
工程Aで得られた6−sec−ブチルスルファニル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(0.17g、0.71mmol)を無水THF(3mL)に溶解した。2.0M LiBH4溶液(0.5mL、1.0mmol)を添加し、混合物を40℃で1時間撹拌した。反応完結後に、反応液を室温に冷却した。反応液に水を添加した後、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物(0.126g、90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.47(1H, m), 7.06(1H, m), 6.86(1H, m), 4.70(2H, d), 3.84(1H, m), 3.71(1H, t, OH), 1.76(1H, m), 1.70(1H, m), 1.40(3H, d), 1.03(3H, t)
工程Bで得られた(6−sec−ブチルスルファニル−ピリジン−2−イル)−メタノール(0.126g、0.64mmol)を製造例1の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.128g、93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.47(1H, m), 7.09(2H, m), 4.59(2H, s), 3.87(1H, m), 1.73(1H, m), 1.67(1H, m), 1.38(3H, d), 1.02(3H, t)
工程A:1−ベンジルオキシ−4−ブロモ−2−フルオロ−ベンゼン
4−ブロモ−2−フルオロフェノール(1.1g、5.7mmol)に、DMF(12mL)、K2CO3(1.19g、8.55mmol)及びベンジルブロミド(0.75mL、6.27mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応完結後に、反応液を濃縮し、20mLの水で希釈した。混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥して、表題化合物(1.62g、100%)を得た。
工程Aで得られた1−ベンジルオキシ−4−ブロモ−2−フルオロ−ベンゼン(1.62g、5.7mmol)に、メチルアクリレート(1mL)、1,4−ジオキサン(19mL)、Pd2(dba)3(0.1g、0.11mmol)、TEA(1.6mL、11.4mmol)及びトリ−t−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート(0.16g、0.57mmol)を添加し、混合物を100℃で6時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液をEtOAcで洗浄し、カラム・クロマトグラフィーで精製して、表題化合物(0.37g、22%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.58(1H, d, J=15.9Hz), 7.44-7.28(6H, m), 7.19(1H, m), 6.98(1H, t), 6.28(1H, d, J=15.9Hz), 5.18(2H, s), 3.79(3H, s)
工程Bで得られた(E)−3−(4−ベンジルオキシ−3−フルオロ−フェニル)−アクリル酸メチルエステル(0.37g、1.2mmol)をEtOAc(4mL)とMeOH(2mL)に溶解した。溶液に10%Pd/C(0.03g)を添加し、混合物を水素雰囲気で18時間撹拌した。セライトでろ過し、ろ液をEtOAcで洗浄して、表題化合物(0.25g、98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.93(1H, m), 6.91(1H, m), 6.85(1H, m), 5.02(1H, brs, OH), 3.67(3H, s), 2.87(2H, t), 2.59(2H, t)
工程A:(E)−3−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル
2−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(2g、12.98mmol)を製造例2の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(2.90g、99.7%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.75(1H, d, 16Hz), 7.45(1H, t, 8Hz), 6.71(1H, dd, 8 及び 2 Hz), 6.64(1H, dd, 12 及び2 Hz), 6.41(1H, d, 16Hz), 4.26(2H, q, 7Hz), 3.83(3H, s), 1.33(3H, t, 7Hz)
工程Aで得られた(E)−3−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル(2.90g、12.93mmol)を製造例2の工程Dと同様の方法で反応させ、表題化合物(2.85g、97%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.10(1H, t, 8Hz), 6.63-6.57(2H, m), 4.12(2H, q, 7Hz), 3.83(3H, s), 2.90(2H, t, 8Hz), 2.58(2H, t, 8Hz), 1.23(3H, t, 7Hz)
工程Bで得られた3−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル(2.5g、11.05mmol)を無水DCM(10mL)に溶解した。−78℃で1M BBr3溶液(33mL、33.15mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応完結後に、反応液に、MeOHを添加した。混合物を減圧下で濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/2)で精製して、表題化合物(1.88g、80%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03(1H, t, 8Hz), 6.55-6.51(2H, m), 5.38(1H, brs), 4.13(2H, q, 7Hz), 2.89(2H, t, 8Hz), 2.59(2H, t, 8Hz), 1.24(3H, t, 7Hz)
工程A:2−シクロペンチルスルファニル−ニコチン酸
2−メルカプト−ニコチン酸(1.0g、6.44mmol)とブロモ−シクロペンタン(2mL、19.33mmol)を製造例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物を得た。該化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
工程Aで得られた2−シクロペンチルスルファニル−ニコチン酸を製造例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.65g、47%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41-8.40(1H, m), 7.64-7.62(1H, m), 7.06-7.03(1H, q), 4.70-4.69(2H, d), 4.27-4.20(1H, m), 2.28-2.19(2H, m), 1.81-1.78(2H, m), 1.69-1.63(4H, m)
工程Bで得られた(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−メタノール(0.6g、2.87mmol)をCH3CN(5mL)に溶解し、SOCl2(0.42mL、5.74mmol)を0℃で滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応完結後に、反応液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。該化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
工程A:2−クロロ−6−メチル−ニコチン酸メチルエステル
2−クロロ−6−メチル−ニコチン酸(3.58g、20.86mmol)をDMF(34mL)に溶解した。MeI(5.8mL、93.88mmol)とK2CO3(7.78g、56.33mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下で蒸留して、溶媒を除去し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/2)で精製して、表題化合物(3.68g、94%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) 8.08(1H, d), 7.16(1H, d), 3.92(3H, s), 2.57(3H, s)
工程Aで得られた2−クロロ−6−メチル−ニコチン酸メチルエステル(1.39g、7.44mmol)をDMF(15mL)に溶解した。溶液に、Cs2CO3(4.88g、14.99mmol)とプロパン−2−チオール(1.39mL、14.99mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した。残渣に水を加えた後、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/5)で精製して、表題化合物(1.17g、69%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) 8.06(1H, d), 6.86(1H, d), 4.15(1H, m), 3.90(3H, s), 2.53(3H, s), 1.40(6H, d)
工程Bで得られた2−イソプロピルスルファニル−6−メチル−ニコチン酸メチルエステル(498mg、2.35mmol)を実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(384mg、82%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) 7.46(1H, d), 6.86(1H, d), 4.63(2H, d), 4.17(1H, m), 2.49(3H, s), 2.01(1H, t), 1.40(6H, d)
工程Cで得られた(2−イソプロピルスルファニル−6−メチル−ニコチン酸−3−イル)−メタノール(184mg、0.931mmol)を実施例8の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物を得た。該化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
工程A:2−ブチルスルファニル−ニコチン酸
2−メルカプト−ニコチン酸(1g、6mmol)に、MeOH(20mL)を添加した後、混合物を0℃に冷却し、6M NaOH水溶液(3.2mL)をゆっくり添加した。反応液を0℃で30分間撹拌した。反応液に1−ヨードブタン(0.74mL、6mmol)を添加し、混合物を80℃で、16時間還流下で撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、6M HCl水溶液を添加して、pH7に調整した。生成された沈澱物をろ過し、乾燥して、表題化合物(1.27g、93%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 13.3(1H, brs), 8.61(1H, m), 8.18(1H, m), 7.21(1H, m), 3.08(2H, t), 1.59(2H, m), 1.44(2H, m), 0.90(3H, t)
乾燥したフラスコ内で無水THF(30mL)を0℃に冷却し、LAH(1.14g、30mmol)をゆっくり添加し、混合物を30分間撹拌した。そこに、無水THF(10mL)に溶解され、工程Aで得られた2−ブチルスルファニル−ニコチン酸(1.27g、5.58mmol)をゆっくり添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応完結後に、0℃で水10mLをゆっくり添加し、混合物を30分間撹拌した。反応液をEtOAcで抽出し、有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物(0.85g、77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.36(1H, m), 7.60(1H, m), 7.00(1H, m), 4.68(2H, s), 3.25(2H, t), 2.10(1H, brs), 1.68(2H, m), 1.47(2H, m), 0.94(3H, t)
工程Bで得られた(2−ブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−メタノール(0.85g、4.3mmol)をCH3CN(20mL)に溶解した。SOCl2(0.63mL、8.6mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応完結後に、反応液を減圧下で濃縮して、溶媒を除去した後、EtOAcを添加した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物(0.77g、82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39(1H, m), 7.58(1H, m), 7.02(1H, m), 4.62(2H, s), 3.26(2H, t), 1.70(2H, m), 1.47(2H, m), 0.95(3H, t)
工程A:2−エチルスルファニル−ニコチン酸
2−メルカプト−ニコチン酸(2g、12.8mmol)とブロモエタンを、製造例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(1.9g、80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.61(1H, m), 8.31(1H, m), 7.08(1H, m), 3.20(2H, q), 1.38(3H, t)
工程Aで得られた2−エチルスルファニル−ニコチン酸(0.44g、2.4mmol)を、製造例10の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.2g、49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.37(1H, m), 7.60(1H, m), 7.02(1H, m), 4.68(2H, s), 3.26(2H, q), 2.00(1H, brs, OH), 1.38(3H, t)
工程Bで得られた(2−エチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−メタノール(0.2g、1.1mmol)を、製造例10の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.2g、90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.60(1H, m), 7.02(1H, m), 4.61(2H, s), 3.27(2H, q), 1.38(3H, t)
工程A:2−イソブチルスルファニル−ニコチン酸
2−メルカプト−ニコチン酸(2g、12.8mmol)とイソブチルヨージドを、製造例10の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(2.175g、92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.59(1H, m), 8.29(1H, m), 7.07(1H, m), 3.12(2H, d), 1.97(1H, m), 1.07(6H, d)
工程Aで得られた2−イソブチルスルファニル−ニコチン酸(0.43g、2mmol)を、製造例10の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.18g、46%収率)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.36(1H, m), 7.61(1H, m), 7.01(1H, m), 4.72(2H, s), 3.20(2H, d), 1.95(1H, m), 1.06(6H, d)
工程Bで得られた(2−イソブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−メタノール(0.18g、0.9mmol)を、製造例10の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.18g、92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.38(1H, m), 7.58(1H, m), 7.01(1H, m), 4.64(2H, s), 3.19(2H, d), 1.96(1H, m), 1.06(6H, d)
工程A:(4−ベンジルオキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル
(4−ヒドロキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル(1.0g、6.02mmol)をDMF(10mL)に溶解し、K2CO3(2.5g、18.06mmol)を加えた。ベンジルクロリド(0.83mL、7.22mmol)をゆっくり添加し、混合物を40〜50℃で12時間撹拌した。反応液を冷却し、減圧下で濃縮した。残渣に水を加えた後、EtOAcで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、得られた残渣をカラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/4)で精製して、表題化合物(1.4g、91%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43-7.27(m, 5H), 7.18(d, 2H), 6.92(d, 2H), 5.02(s, 2H), 3.66(s, 3H), 3.55(s, 2H)
工程Aで得られた(4−ベンジルオキシ−フェニル)−酢酸メチルエステル(1.4g、5.46mmol)を、製造例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.71g、57%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.29(m, 5H), 7.14(d, 2H), 6.93(d, 2H), 5.04(s, 2H), 3.82(q, 2H), 2.81(t, 2H), 1.39(t, 1H)
工程Bで得られた2−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−エタノール(0.64g、2.80mmol)をDCM(10mL)に溶解し、Dess−Martinペルヨージナン(2.38g、5.60mmol)を添加した。反応液を室温で2時間撹拌し、DCMで希釈し、Na2S2O3・5H2O水溶液で洗浄した。残った有機溶液をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/5)で精製して、表題化合物(0.50g、79%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.70(t, 1H), 7.44-7.29(m, 5H), 7.12(d, 2H), 6.97(d, 2H), 5.02(s, 2H), 3.61(d, 2H)
工程Cで得られた(4−ベンジルオキシ−フェニル)−アセトアルデヒド(0.5g、2.21mmol)を、製造例2の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.55g、84%)を得た。
工程Dで得られた(E)−4−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2−ブテン酸エチルエステル(0.55g、1.86mmol)を、製造例2の工程Dと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.37g、96%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.02(d, 2H), 6.75(d, 2H), 4.13(q, 2H), 2.57(t, 2H), 2.31(t, 2H), 1.91(m, 2H), 1.25(t, 3H)
工程A:2−プロピルスルファニル−ニコチン酸
2−メルカプト−ニコチン酸(1g、6.4mmol)と1−ヨードプロパンを、製造例10の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(1.22g、96%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 13.3(1H, brs), 8.60(1H, dd), 8.18(1H, dd), 7.20(1H, dd), 3.06(2H, t), 1.66(2H, m), 1.00(3H, t)
工程Aで得られた2−プロピルスルファニル−ニコチン酸(1.22g、6.2mmol)を、製造例10の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.9g、80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.37(1H, m), 7.60(1H, m), 7.02(1H, m), 4.69(2H, s), 3.24(2H, t), 1.74(2H, m), 1.05(3H, t)
工程Bで得られた(2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−メタノール(0.9g、4.9mmol)を、製造例10の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.9g、91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.59(1H, m), 7.01(1H, m), 4.62(2H, s), 3.24(2H, t), 1.74(2H, m), 1.05(3H, t)
工程A:2−フェニルスルファニル−ニコチン酸
2−メルカプト−ニコチン酸(100mg、0.64mmol)をDMF(5mL)に溶解し、Cu粉末(82mg、1.28mmol)とCs2CO3(630mg、1.92mmol)を順に添加した。混合物を150〜160℃で2時間撹拌し、室温に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈後、1N HClを加えて、水溶液のpHを2〜3に調整した。水溶液にEtOAcを加え、混合物を撹拌した後、ろ過した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。該化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
工程Aで得られた2−フェニルスルファニル−ニコチン酸を、製造例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(20mg、14%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37-8.32(m, 1H), 7.76-7.71(m, 1H), 7.49-7.44(m, 2H), 7.40-7.32(m, 3H), 7.15-7.10(m, 1H), 4.79(d, 2H), 2.14(t, 1H)
工程Bで得られた(2−フェニルスルファニル−ピリジン−3−イル)−メタノール(20mg、0.09mmol)をCH3CN(20mL)に溶解し、SOCl2(13μL、0.18mmol)を0℃で滴下した。混合物を室温で2時間撹拌した。反応完結後に、反応液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。該化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
工程A:6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
6−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.15g、0.69mmol)に、DMF(2.3mL)、Cs2CO3(0.45g、1.38mmol)及び2−プロパンチオール(0.064mL、0.69mmol)を順に添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応完結後に、反応液をろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(0.13g、88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.76(1H, d), 7.58(1H, t), 7.30(1H, d), 4.07(1H, m), 3.96(3H, s), 1.40(6H, d)
工程Aで得られた6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.13g、0.61mmol)を無水THF(3mL)に溶解した。2.0M LiBH4溶液(0.5mL、1mmol)を添加し、混合物を40℃で1時間撹拌した。反応完結後に、反応液を室温に冷却し、水を加え、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物(0.08g、70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.47(1H, t), 7.07(1H, d), 6.89(1H, d), 4.71(2H, s), 4.01(1H, m), 3.70(1H, brs, OH), 1.42(6H, d)
工程Bで得られた(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イル)−メタノール(0.08g、0.43mmol)を、製造例10の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.081g、92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.49(1H, t), 7.13(1H, d), 7.08(1H, d), 4.61(2H, s), 4.00(1H, m), 1.40(6H, d)
工程A:2−t−ブチルスルファニル−ニコチン酸エチルエステル
2−クロロ−ニコチン酸エチルエステル(0.23g、1.2mmol)とt−ブチルチオールを、製造例9の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.125g、42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.53(1H, m), 8.11(1H, m), 7.00(1H, m), 4.36(2H, q), 1.63(9H, s), 1.39(3H, t)
工程Aで得られた2−t−ブチルスルファニル−ニコチン酸エチルエステル(0.125g、0.52mmol)を、製造例9の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.094g、91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42(1H, m), 7.62(1H, m), 7.07(1H, m), 4.70(2H, s), 1.58(9H, s)
工程Bで得られた(2−t−ブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−メタノール(0.093g、0.47mmol)を、製造例8の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.082g、80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.44(1H, m), 7.64(1H, m), 7.06(1H, m), 4.68(2H, s), 1.58(9H, s)
工程A:2−シクロプロピルメチルスルファニル−ニコチン酸
2−メルカプト−ニコチン酸(1g、6.4mmol)とブロモメチルシクロプロパンを、製造例10の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(1.19g、88%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.61(1H, m), 8.20(1H, m), 7.22(1H, m), 3.01(2H, d), 1.07(1H, m), 0.53(2H, m), 0.27(2H, m)
工程Aで得られた2−シクロプロピルメチルスルファニル−ニコチン酸(0.53g、2.5mmol)を、製造例10の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.45g、90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.36(1H, m), 7.62(1H, m), 7.03(1H, m), 4.70(2H, s), 3.21(2H, d), 2.06(1H, brs, OH), 1.15(1H, m), 0.58(2H, m), 0.32(2H, m)
工程Bで得られた(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−メタノール(0.427g、2.1mmol)を、製造例10の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.044g、94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39(1H, m), 7.60(1H, m), 7.03(1H, m), 4.64(2H, s), 3.21(2H, d), 1.17(1H, m), 0.61(2H, m), 0.34(2H, m)
工程A:2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルスルファニル)−ニコチン酸
2−メルカプト−ニコチン酸(1g、6.4mmol)を、製造例10の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.46g、30%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 13.69(1H, brs), 8.70(1H, m), 8.30(1H, m), 7.36(1H, m), 4.30(2H, q)
工程Aで得られた2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルスルファニル)−ニコチン酸(0.46g、1.93mmol)を、製造例10の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.38g、89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.38(1H, m), 7.70(1H, m), 7.11(1H, m), 4.70(2H, s), 4.12(2H, q), 1.91(1H, brs, OH)
工程Bで得られた[2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルスルファニル)−ピリジン−3−イル]−メタノール(0.38g、1.7mmol)を、製造例10の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.039g、95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42(1H, m), 7.65(1H, m), 7.10(1H, m), 4.60(2H, s), 4.14(2H, q)
工程A:6−メルカプト−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
6−ヒドロキシ−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(1.8g、10.7mmol)をTHF(50mL)に溶解し、ローソン試薬(2.18g、5.35mmol)を添加した。混合物を室温で24時間撹拌した。反応終結後、反応液に水を添加した後、DCMで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した後、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(1.17g、59%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 13.0(1H, brs), 7.47(2H, d), 7.29(1H, m), 4.33(2H, q), 1.32(3H, t)
工程Aで得られた6−メルカプト−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(0.54g、2.94mmol)とブロモメチルシクロプロパンを、製造例16の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.568g、81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.76(1H, d), 7.59(1H, t), 7.33(1H, d), 4.42(2H, q), 3.22(2H, d), 1.43(3H, t), 1.20(1H, m), 0.60(2H, m), 0.39(2H, m)
工程Bで得られた6−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(0.56g、2.35mmol)を、製造例16の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.446g、95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.48(1H, t), 7.11(1H, d), 6.90(1H, d), 4.72(2H, d), 3.68(1H, t, OH), 3.13(2H, d), 1.16(1H, d), 0.62(2H, d), 0.32(2H, d)
工程Cで得られた(6−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−2−イル)−メタノール(0.446g、2.28mmol)を、製造例16の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.43g、88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.49(1H, t), 7.12(2H, m), 4.60(2H, s), 3.12(2H, d), 1.25(1H, m), 0.58(2H, m), 0.32(2H, m)
工程A:3−メルカプト−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル
3−クロロ−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.4g、2.3mmol)をMeOH(46mL)に溶解し、ナトリウムヒドロスルフィド一水和物(0.65g、6.9mmol)を添加した。混合物を室温で9時間撹拌した。反応完結後に、反応液を減圧下で濃縮し、1N HCl水溶液を用いてpH3に調整した。反応液をEtOAcで抽出し、有機層を分離して、表題化合物(0.35g、89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43(1H, m), 8.42(1H, m), 5.18(1H, brs), 4.04(3H, s)
工程Aで得られた3−メルカプト−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.35g、2.0mmol)と2−ヨードプロパンを、製造例5の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.267g、61%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.57(1H, d), 8.35(1H, d), 4.12(1H, m), 4.05(3H, s), 1.45(6H, d)
工程Bで得られた3−イソプロピルスルファニル−ピラジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.135g、0.63mmol)を、製造例16の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.08g、65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.32(1H, d), 8.18(1H, d), 4.62(2H, s), 4.12(1H, m), 3.96(1H, brs, OH), 1.42(6H, d)
工程Cで得られた(3−イソプロピルスルファニル−ピラジン−2−イル)−メタノール(0.08g、0.4mmol)を、製造例16の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.04g、49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.35(1H, d), 8.21(1H, d), 4.68(2H, s), 2.10(1H, m), 1.43(6H, d)
工程A:2−シクロヘキシルスルファニル−ニコチン酸
2−メルカプト−ニコチン酸(0.5g、3.22mmol)をDMF(5mL)に溶解し、0〜5℃に冷却した。NaH(0.64g、16.11mmol)をゆっくり添加し、0〜5℃で30分撹拌した。ブロモ−シクロヘキサン(1.19mL、9.66mmol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。反応完結後に、反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水で希釈した。3N HClを用いて水溶液のpHを2〜3に調整し、溶液をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。該化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
工程Aで得られた2−シクロヘキシルスルファニル−ニコチン酸を、製造例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.29g、40%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36(d, 1 H), 7.59(d, 1H), 7.03-6.98(m, 1H), 4.66(d, 2H), 4.07-3.97(m, 1H), 2.31-2.24(m, 1H), 2.12-2.01(m, 2H), 1.82-1.71(m, 2H), 1.69-1.60(m, 1H), 1.56-1.40(m, 3H), 1.38-1.23(m, 2H)
工程Bで得られた(2−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−3−イル)−メタノール(0.25g、1.12mmol)を、製造例14の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物を得た。該化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
工程A:2−シクロブチルスルファニル−ニコチン酸
2−メルカプト−ニコチン酸(0.1g、0.64mmol)をDMF(2mL)に溶解し、0〜5℃に冷却した。NaH(0.13g、3.2mmol)をゆっくり添加し、混合物を0〜5℃で30分撹拌した。ブロモ−シクロブタン(0.12mL、1.28mmol)を添加し、混合物を55〜65℃で、3時間撹拌した後、室温で12時間撹拌した。反応完結後に、反応液を減圧下で濃縮した。残渣を水で希釈した後、3N HClを用いて水溶液のpHを2〜3に調整した。溶液をEtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。該化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
工程Aで得られた2−シクロブチルスルファニル−ニコチン酸を、製造例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.066g、52%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.36-8.30(m, 1 H), 7.62-7.57(m, 1H), 7.02-6.97(m, 1H), 4.63(d, 2H), 4.54-4.45(m, 1H), 2.59-2.47(m, 3H), 2.18-1.98(m, 4H)
工程Bで得られた(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−メタノール(0.06g、0.31mmol)を、製造例14の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物を得た。該化合物は、精製することなく、次の反応に用いた。
工程A:2−クロロピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル
2−クロロピリミジン−4−カルボン酸(0.223g、1.4mmol)をDCM(7mL)に溶解し、ジシクロヘキシルカルボジイミド(0.29g、1.4mmol)、DMAP(0.017g、0.14mmol)及びEtOH(0.1mL、1.4mmol)を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。反応完結後に、反応液をろ過し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(0.13g、50%)を得た。
工程Aで得られた2−クロロピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.024g、0.13mmol)と2−プロパンチオールを、製造例16の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.02g、68%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.72(1H, d), 7.57(1H, d), 4.46(2H, q), 3.99(1H, m), 1.44(6H, d), 1.42(3H, t)
工程Bで得られた2−イソプロピルスルファニル−ピリミジン−4−カルボン酸エチルエステル(0.1g、0.44mmol)をMeOH(4mL)に溶解し、NaBH4(0.033g、0.9mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応完結後に、反応液に水を添加した後、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、カラム・クロマトグラフィーで分離して、表題化合物(0.063g、77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.46(1H, d), 6.92(1H, d), 4.68(2H, d), 3.96(1H, m), 3.24(1H, t, OH), 1.44(6H, d)
工程A:2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピルスルファニル)−ニコチン酸
2−メルカプト−ニコチン酸(1g、6.4mmol)と3−ブロモ−1,1,1−トリフルオロプロパンを、製造例10の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.16g、10%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.65(1H, m), 8.22(1H, m), 7.25(1H, m), 3.26(2H, m), 2.63(2H, m)
工程Aで得られた2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピルスルファニル)−ニコチン酸(0.16g、0.64mmol)を、製造例10の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.12g、79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.37(1H, m), 7.65(1H, m), 7.06(1H, m), 4.72(2H, s), 3.40(2H, m), 2.57(2H, m), 2.06(1H, brs, OH)
工程Bで得られた[2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピルスルファニル)−ピリジン−3−イル]−メタノールを、製造例10の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.12g、92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41(1H, m), 7.61(1H, m), 7.05(1H, m), 4.58(2H, s), 3.41(2H, m), 2.57(2H, m)
工程A:2−(2,2−ジメチル−プロピルスルファニル)ピリジン−3−カルボン酸
2−メルカプト−ニコチン酸(0.5g、3.2mmol)と1−ヨード−2,2−ジメチル−プロパノールを、製造例10の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.12g、16%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.60(1H, m), 8.18(1H, m), 7.20(1H, m), 3.17(2H, s), 1.00(9H, s)
工程Aで得られた2−(2,2−ジメチル−プロピルスルファニル)ピリジン−3−カルボン酸(0.12g、0.53mmol)を、製造例10の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.1g、89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.35(1H, m), 7.60(1H, m), 7.02(1H, m), 4.73(2H, s), 3.30(2H, s), 1.00(9H, s)
工程Bで得られた[2−(2,2−ジメチル−プロピルスルファニル)ピリジン−3−イル]−メタノール(0.1g、0.47mmol)を、製造例10の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.035g、32%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.37(1H, m), 7.60(1H, m), 7.00(1H, m), 4.67(2H, s), 3.31(2H, s), 1.05(9H, s)
工程A:6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
6−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.5g、2.3mmol)とブロモシクロペンタンを、製造例16の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.45g、77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.76(1H, dd), 7.59(1H, t), 7.32(1H, dd), 4.08(1H, m), 3.97(3H, s), 2.25(2H, m), 1.78(2H, m), 1.65(4H, m)
工程Aで得られた6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.45g、1.9mmol)を、製造例16の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.276g、73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.47(1H, t), 7.07(1H, d), 6.87(1H, d), 4.70(2H, d), 4.04(1H, m), 3.79(1H, t, OH), 2.20(2H, m), 1.79(2H, m), 1.66(4H, m)
工程Bで得られた(6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イル)−メタノール(0.276g、1.3mmol)を、製造例16の工程Cと同様の方法で反応させ表題化合物(0.276g、92%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.49(1H, t), 7.12(1H, d), 7.09(1H, d), 4.60(2H, s), 4.02(1H, m), 2.21(2H, m), 1.78(2H, m), 1.64(4H, m)
工程A:6−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル
6−ブロモ−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.30g、1.39mmol)をDMF(4mL)に溶解し、K2CO3(0.575g、4.16mmol)、シクロヘキサンチオール(0.25mL、2.08mmol)を順に添加し、混合物を70℃で18時間撹拌した。反応完結後に、反応液を減圧下で濃縮し、EtOAcで抽出し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/5)で精製して、表題化合物(0.162g、46%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.77-7.75(1H, d), 7.60-7.56(1H, t), 7.31-7.29(1H, d), 3.97(3H, s), 3.90-3.89(1H, m), 2.12-2.09(2H, m), 1.79-1.77(2H, m), 1.66-1.63(1H, m), 1.56-1.43(4H, m), 1.34-1.32(1H, m)
工程Aで得られた6−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−2−カルボン酸メチルエステル(0.162g、0.64mmol)を、製造例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.025g、17%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.48-7.42(1H, t), 7.08-7.06(1H, d), 6.89-6.87(1H, d), 4.70(2H, s), 3.83-3.78(1H, m), 2.11-2.07(2H, m), 1.81-1.77(2H, m), 1.63-1.62(1H, m), 1.53-1.31(5H, m)
工程Bで得られた(6−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−2−イル)−メタノール(0.025g、0.11mmol)を製造例1の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物を得た。該化合物は、精製することなく、次の反応に用いた。
工程A:6−エチル−2−イソプロピルスルファニル−ニコチン酸メチルエステル
2−イソプロピルスルファニル−6−メチル−ニコチン酸メチルエステル(105mg、0.46mmol)をTHF(3mL)に溶解し、−78℃でKHMDS(1mL、0.51mmol)をゆっくり添加し、混合物を30分間撹拌した。反応液に、MeI(72mg、0.51mmol)を−78℃でゆっくり添加し、混合物を室温で1時間撹拌した。反応液を冷却し、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥してろ過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/5)で精製して、表題化合物(60mg、54%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) 8.09(1H, d), 6.85(1H, d), 4.15(1H, m), 3.90(3H, s), 2.80(2H, q), 1.40(6H, d), 1.32(3H, t)
工程Aで得られた6−エチル−2−イソプロピルスルファニル−ニコチン酸メチルエステル(60mg、0.25mmol)を、製造例16の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(29mg、55%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) 7.47(1H, d), 6.85(1H, d), 4.63(1H, d), 4.19(1H, m), 2.76(2H, q), 1.99(1H, t), 1.41(6H, d), 1.29(3H, t)
工程Bで得られた(6−エチル−2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イル)−メタノール(29mg、0.13mmol)を、製造例16の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物を得た。該化合物は、精製することなく、次の反応に用いた。
工程A:2−イソプロピルスルファニル−5−メチル−ピリジン−3−カルボニトリル
5−メチル−2−スルファニル−ピリジン−3−カルボニトリル(0.2g、1.3mmol)と2−ブロモプロパンを、製造例5の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.18g、70%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42(1H, dd), 7.60(1H, dd), 4.10(1H, m), 2.31(3H, s), 1.42(6H, d)
工程Aで得られた2−イソプロピルスルファニル−5−メチル−ピリジン−3−カルボニトリル(0.186g、0.97mmol)を水(0.4mL)とDMSO(0.04mL)に溶解し、KOH(0.76g)を添加し、混合物を100℃で16時間撹拌した。反応完結後に、6N HCl水溶液で反応液をpH2に調整し、混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物(0.15g、73%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 13.29(1H, brs), 8.46(1H, d), 8.01(1H, d), 3.97(1H, m), 2.28(3H, s), 1.30(6H, d)
工程Bで得られた2−イソプロピルスルファニル−5−メチル−ニコチン酸(0.075g、0.35mmol)を、製造例10の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.038g、54%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.23(1H, m), 7.44(1H, m), 4.65(2H, d), 4.11(1H, m), 2.29(3H, s), 2.07(1H, brs, OH), 1.39(6H, d)
工程Cで得られた(2−イソプロピルスルファニル−5−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノール(0.037g、0.18mmol)を、製造例10の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.031g、77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.25(1H, s), 7.43(1H, s), 4.59(3H, s), 4.10(1H, m), 2.29(3H, s), 1.40(6H, d)
工程A:2−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
製造例2の工程Cで得られた(E)−3−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル(2.5g、7.85mmol)をTHF(10mL)に溶解し、ジアゾメタン(94mL、23.55mmol、0.25M エーテル)溶液を添加した。反応液を0〜5℃に冷却した後、酢酸パラジウム(II)(0.29g、1.30mmol)をゆっくり添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。反応完結後に、反応液に水を加えた後、抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/10)で精製して、表題化合物(2.27g、87%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45-7.40(m, 2H), 7.38-7.29(m, 3H), 6.62(d, 2H), 5.11(s, 2H), 4.16(q, 2H), 2.44-2.38(m, 1H), 1.85-1.79(m, 1H), 1.60-1.54(m, 1H), 1.28(t, 3H), 1.23-1.18(m, 1H)
工程Aで得られた2−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(0.65g、1.96mmol)をEtOH(15mL)に溶解し、10%Pd/C(65mg)を添加した。混合物を水素雰囲気の室温で3時間撹拌した。反応液をセライトでろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(0.46g、97%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.66(d, 2H), 4.18(q, 2H), 2.47-2.38(m, 1H), 1.84-1.78(m, 1H), 1.60-1.53(m, 1H), 1.28(t, 3H), 1.25-1.18(m, 1H)
工程A:(E)−3−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−2−メチル−アクリル酸エチルエステル
3−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(0.50g、3.24mmol)を無水THF(10mL)に溶解し、0℃でカルベトキシエチリデントリフェニルホスホラン(1.75g、4.86mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応完結後に、反応液を減圧下で濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/2)で精製して、表題化合物(0.768g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.57(1H, s), 7.21-7.14(2H, m), 7.06-6.99(1H, t), 4.29-4.20(2H, q), 3.92(3H, s), 2.12(3H, s), 1.36-1.33(3H, t)
工程Aで得られた(E)−3−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−2−メチル−アクリル酸エチルエステル(0.728g、3.0mmol)をEtOH(10mL)に溶解し、10%Pd/C(0.073g)を添加し、混合物をて水素雰囲気の室温で12時間撹拌した。反応完結後に、反応液をセライトでろ過し、減圧下で濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/2)で精製して、表題化合物(0.726g、98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.91-6.84(3H, m), 4.15-4.08(2H, q), 3.86(3H, s), 2.95-2.91(1H, q), 2.71-2.58(2H, m), 1.23-1.20(3H, t), 1.15-1.14(3H, d)
工程Bで得られた3−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(0.728g、3.03mmol)を無水DCM(10mL)に溶解し、−78℃で1M BBr3溶液(4.5mL、4.5mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応完結後に、反応液にMeOHを添加し、減圧下で濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/2)で精製して、表題化合物(0.64g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.91-6.80(2H, m), 6.69-6.67(1H, m), 5.29-5.28(1H, d), 3.64(3H, s), 2.95-2.90(1H, q), 2.73-2.65(1H, m), 2.62-2.57(1H, m), 1.16-1.14(3H, d)
工程A:2−sec−ブチルスルファニル−ニコチン酸
2−メルカプト−ニコチン酸(1.0g、6.4mmol)を、製造例10の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.89g、66%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 13.32(1H, brs), 8.59(1H, m), 8.17(1H, m), 7.19(1H, m), 3.91(1H, m), 1.70(1H, m), 1.58(1H, m), 1.29(3H, d), 0.95(3H, t)
工程Aで得られた2−sec−ブチルスルファニル−ニコチン酸(0.89g、4.2mmol)を、製造例10の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.76g、90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.36(1H, m), 7.61(1H, m), 7.01(1H, m), 4.67(2H, s), 4.04(1H, m), 2.20(1H, brs, OH), 1.76(1H, m), 1.69(1H, m), 1.39(3H, d), 1.04(3H, t)
工程Bで得られた(2−sec−ブチルスルファニル−ピリジン−3−イル)−メタノール(0.76g、3.8mmol)を、製造例10の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.072g、87%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.60(1H, m), 7.01(1H, m), 4.62(2H, s), 4.06(1H, m), 1.76(1H, m), 1.69(1H, m), 1.42(3H, d), 1.03(3H, t)
工程A:(E)−3−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−アクリル酸エチルエステル
4−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(1.68g、6.77mmol)を、製造例3の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(2.19g、97%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.43(3H, m), 7.39-7.31(3H, m), 6.97-6.90(2H, m), 5.21(2H, s), 4.26(2H, q, 7Hz), 2.10(3H, s), 1.34(3H, t, 7Hz)
工程Aで得られた(E)−3−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−メチル−アクリル酸エチルエステル(2.19g、6.59mmol)を、製造例2の工程Dと同様の方法で反応させ、表題化合物(1.60g、99%)を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.93(1H, brs), 6.89-6.81(2H, m), 4.01(2H, q, 7Hz), 2.79-2.65(2H, m), 2.58(1H, dd, 12 及び 6 Hz), 1.11(3H, t, 7Hz), 1.04(3H, d, 7Hz)
工程A:2−クロロ−6−メトキシ−ニコチン酸
2,6−ジクロロ−ニコチン酸(207mg、1.07mmol)にカリウムブトキシド(483mg、4.31mmol)、MeOH(8mL)を添加し、混合物をマイクロ波を用いて60℃で1時間撹拌した。反応完結後に、反応液をろ過し、0℃で1N HClを添加して、pH3に調整した。固体をN2ガスで乾燥して、表題化合物(106mg、52%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ 8.17(1H, d), 6.92(1H, d), 3.92(3H, s)
工程Aで得られた2−クロロ−6−メトキシ−ニコチン酸(106mg、0.56mmol)とK2CO3(156mg、1.13mmol)を製造例9の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(61mg、53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.13(1H, d), 6.70(1H, d), 4.00(3H, s), 3.91(3H, s)
工程Bで得られた2−クロロ−6−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル(52mg、0.26mmol)とイソプロピルチオールを、製造例9の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(54mg、87%)を得た。
NMR: 1H-NMR (CDCl3) 8.10(1H, d), 6.42(1H, d), 4.13(1H, m), 4.00(3H, s), 3.87(3H, s), 1.43(6H, d)
工程Cで得られた2−イソプロピルスルファニル−6−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル(54mg、0.22mmol)を、製造例9の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(17mg、96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.47(1H, d), 6.44(1H, d), 4.60(1H, d), 4.12(1H, m), 3.94(3H, s), 1.87(1H, t), 1.44(6H, d)
工程Dで得られた(2−イソプロピルスルファニル−6−メトキシ−ピリジン−3−イル)−メタノール(27mg、0.12mmol)を、製造例8の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物を得た。該化合物は、精製することなく、次の反応に用いた。
工程A:2−シクロペンチルスルファニル−6−メチル−ニコチン酸メチルエステル
2−クロロ−6−メチル−ニコチン酸メチルエステル(511mg、2.75mmol)を製造例9の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(418mg、60%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.06(1H, d), 6.86(1H, d), 4.15(1H, m), 3.89(3H, s), 2.53(3H, s), 2.23(2H, m), 1.75(2H, m), 1.65(4H, m)
工程Aで得られた2−シクロペンチルスルファニル−6−メチル−ニコチン酸メチルエステル(210mg、0.83mmol)を、製造例9の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(168mg、90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.42(1H, d), 6.83(1H, d), 4.16(2H, d), 4.19(1H, m), 2.48(3H, s), 2.21(2H, m), 1.76(2H, m), 1.65(4H, m)
工程Bで得られた(2−シクロペンチルスルファニル−6−メチル−ピリジン−3−イル)−メタノール(35mg、0.15mmol)を、製造例8の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物を得た。該化合物は、精製することなく、次の反応に用いた。
工程A:6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル
6−メルカプト−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(0.40g、2.18mmol)をCH3CN(9mL)に溶解し、Cs2CO3(2.667g、6.54mmol)、ブロモシクロブタン(0.385mL、3.27mmol)を添加し、混合物を50℃で18時間撹拌した。反応完結後に、反応液をろ過し、減圧下で濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/5)で精製して、表題化合物(0.481g、92%)を得た。
工程Aで得られた6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−カルボン酸エチルエステル(0.481g、2.03mmol)を、製造例16の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.377g、95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.75-7.73(1H, d), 7.59-7.56(1H, t), 7.22-7.20(1H, d), 4.45-4.33(3H, m), 2.59-2.56(2H, m), 2.21-2.03(4H, m), 1.44-1.40(3H, t)
工程Bで得られた(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イル)−メタノール(0.04g、0.20mmol)を、製造例16の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物を得た。該化合物は、精製することなく、次の反応に用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.49-7.45(1H, t), 7.01-6.99(1H, d), 6.88-6.86(1H, d), 4.70-4.69(2H, d), 4.35-4.27(1H, m), 3.78-3.75(1H, t), 2.60-2.53(2H, m), 2.21-2.03(4H, m)
工程A:4−ベンジルオキシ−3−メトキシ−ベンズアルデヒド
4−ヒドロキシ−3−メトキシ−ベンズアルデヒド(2.17g、14.26mmol)を、製造例2の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(3.40g、98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 9.87(1H, s), 7.52〜7.31(7H, m), 6.99(1H, d), 5.30(2H, s), 3.95(3H, s)
工程Aで得られた4−ベンジルオキシ−3−メトキシ−ベンズアルデヒド(1.17g、4.85mmol)を、製造例2の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(1.0g、66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.70(1H, d), 7.52〜7.29(5H, m), 7.07〜7.02(2H, m), 6.97(1H, d), 6.30(1H, d), 5.19(2H, s), 4.25(2H, q), 3.92(3H, s), 1.25(3H, t)
工程Bで得られた(E)−3−(4−ベンジルオキシ−3−メトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル(1.0g、3.20mmol)を、製造例2の工程Dと同様の方法で反応させ、表題化合物(679mg、94%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.00(1H, d), 6.69(2H, m), 5.47(1H, s), 4.13(2H, q), 3.87(3H, s), 2.88(2H, t), 2.59(2H, t), 1.24(3H, t)
工程A:4−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド
4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(1.0g、8.19mmol)を、製造例2の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(1.70g、98%)を得た。
エチルイソブチレート(2.5mL、18.42mmol)をTHF(8mL)に溶解し、−78℃に冷却した。LDA(9.2mL、18.42mmol)を添加し、混合物を該当温度で2時間撹拌した。工程Aで得られた4−ベンジルオキシ−ベンズアルデヒド(1.7g、8.01mmol)を−78℃で添加後、混合物を室温に昇温し、2日間撹拌した。反応液に水を加えた後、EtOAcで抽出した。有機層を減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/5)で精製して、表題化合物(1.77g、67%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.42-7.38(m, 2H), 7.37-7.32(m, 2H), 7.31-7.26(m, 1H), 7.19(d, 2H), 6.89(d, 2H), 5.00(s, 2H), 4.81(d, 1H), 4.13(q, 2H), 3.26(d, 1H), 1.23(t, 3H),1.11(s, 3H), 1.06(s, 3H)
工程Bで得られた3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−3−ヒドロキシ-2,2−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル(1.5g、4.57mmol)をDCM(20mL)に溶解した。トリエチルシラン(0.81mL、5.03mmol)を添加し、反応液を0〜5℃に冷却した。ホウ素トリフルオリドジエチルエーテル(0.62mL、5.03mmol)を0〜5℃で添加後、室温に昇温し、2時間撹拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウムを添加し、撹拌した。分離された有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/5)で精製して、表題化合物(1.34g、94%)を得た。
工程Cで得られた3−(4−ベンジルオキシ−フェニル)−2,2−ジメチル−プロピオン酸エチルエステル(1.3g、4.16mmol)を、製造例2の工程Dと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.92g、99%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.96(d, 2H), 6.70(d, 2H), 4.11(q, 2H), 2.78(s, 2H), 1.24(t, 3H), 1.16(s, 6H)
工程A:4−イソプロピルスルファニル−2−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル
4−クロロ−2−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(0.105g、0.56mmol)と2−プロパンチオールを、製造例16の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.114g、90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.89(1H, s), 4.17(1H, m), 3.92(3H, s), 2.69(3H, s), 1.41(6H, d)
工程Aで得られた4−イソプロピルスルファニル−2−メチル−ピリミジン−5−カルボン酸メチルエステル(0.057g、0.25mmol)を、製造例16の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.006g、12%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.30(1H, s), 4.61(2H, d), 4.22(1H, m), 2.65(3H, s), 1.94(1H, brs, OH), 1.43(6H, d)
工程A:2−シクロペンチルスルファニル−6−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル
2−クロロ−6−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル(54mg、0.26mmol)とシクロペンタンチオールを、製造例16の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(55mg、77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.09(1H, d), 6.42(1H, d), 4.16(1H, m), 4.00(3H, s), 3.87(3H, s), 2.22(2H, m), 1.82〜1.60(6H, m)
工程Aで得られた2−シクロペンチルスルファニル−6−メトキシ−ニコチン酸メチルエステル(55mg、0.20mmol)を、製造例16の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(36mg、73%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.46(1H, d), 6.43(1H, d), 4.60(1H, d), 4.17(1H, m), 3.94(3H, s), 2.22(2H, m), 1.82〜1.60(6H, m)
工程A:4−ベンジルオキシ−3−クロロ−ベンズアルデヒド
4−ヒドロキシ−3−クロロ−ベンズアルデヒド(1.13g、14.26mmol)を、製造例2の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(2.12g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 9.84(1H, s), 7.93(1H, s), 7.73(1H, d), 7.52〜7.31(5H, m), 7.07(1H, d), 5.25(2H, s)
工程Aで得られた4−ベンジルオキシ−3−クロロ−ベンズアルデヒド(814mg、3.29mmol)を、製造例2の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(843mg、80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.60〜7.50(2H, m), 7.47〜7.29(6H, m), 6.94(1H, d), 6.30(1H, d), 5.19(2H, s), 4.23(2H, q), 1.32(3H, t)
工程Bで得られた(E)−3−(4−ベンジルオキシ−3−クロロ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル(1.1g、3.32mmol)を、製造例2の工程Dと同様の方法で反応させ、表題化合物(807mg、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.16(1H, s), 7.02(1H, d), 6.93(1H, d), 5.40(1H, s), 4.13(2H, q), 2.86(2H, t), 2.57(2H, t), 1.23(3H, t)
工程A:4−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ベンズアルデヒド
4−メトキシ−2,3−ジメチル−ベンズアルデヒド(2.0g、12.18mmol)をDCM(48mL)に溶解し、−78℃に冷却した。1M BBr3(24mL、24.13mmol)をゆっくり添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。反応完結後に、残渣を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた残渣をカラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/5)で精製して、表題化合物(187mg、10%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 10.16(1H, s), 7.60(1H, d), 6.75(1H, d), 5.23(1H, s), 2.61(3H, s), 2.22(3H, s)
工程Aで得られた4−ヒドロキシ−2,3−ジメチル−ベンズアルデヒド(187mg、1.24mmol)を、製造例2の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(256mg、84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 10.15(1H, s), 7.64(1H, d),7.50〜7.30(6H, m), 6.88(1H, d), 5.15(2H, s), 2.61(3H, s), 2.25(3H, s)
工程Bで得られた4−ベンジルオキシ−2,3−ジメチル−ベンズアルデヒド(256mg、1.05mmol)を、製造例2の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(306mg、93%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.03(1H, d), 7.52〜7.31(6H, m), 6.78(1H, d), 6.23(1H, d), 5.10(2H, s), 4.26(2H, q), 2.36(3H, s), 2.23(3H, s), 1.34(3H, t)
工程Cで得られた(E)−3−(4−ベンジルオキシ−2,3−ジメチル−フェニル)−アクリル酸エチルエステル(306mg、0.98mmol)を、製造例2の工程Dと同様の方法で反応させ、表題化合物(131mg、59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.88(1H, d), 6.57(1H, d), 4.56(1H, s), 4.14(2H, q), 2.91(2H, t), 2.52(2H, t), 2.22(3H, s), 2.18(3H, s), 1.25(t, 3H)
工程A:(E)−3−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル
3−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(0.50g、3.2mmol)を、製造例2の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.60g、82%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.60-7.56(1H, d), 7.30-7.23(2H, m), 6.97-6.93(1H, t), 6.31-6.27(1H, d), 4.28-4.23(2H, q), 3.92(3H, s), 1.35-1.31(3H, t)
工程Aで得られた(E)−3−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル(0.39g、1.74mmol)を、製造例31の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.367g、88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.89-6.80(3H, m), 4.19-4.14(2H, q), 3.86(3H, s), 2.48-2.43(1H, m), 1.84-1.79(1H, m), 1.59-1.54(1H, m), 1.30-1.26(3H, t), 1.25-1.21(1H, m)
工程Bで得られた2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(0.494g、2.07mmol)を無水DCM(7mL)に溶解し、−78℃でBBr3 1M DCM溶液(3mL、3.11mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応完結後に、反応液にMeOHを添加し、減圧下で濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/2)で精製して、表題化合物(0.424g、91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.93-6.88(1H, t), 6.84-6.78(2H, m), 5.00-5.01(1H, d), 4.19-4.13(2H, q), 2.46-2.44(1H, m), 1.82-1.79(1H, m), 1.58-1.54(1H, m), 1.30-1.26(3H, t), 1.25-1.21(1H, m)
工程A:2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド
2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンゾニトリル(2g、0.013mol)を無水THF(40mL)に溶解し、−78℃でDIBAL−H 1M ヘキサン溶液(21.7mL、0.032mol)を添加し、混合物を1時間撹拌した後、室温で2時間撹拌した。反応完結後に、反応液に0℃で1M HClを添加し、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。該化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
工程Aで得られた2−クロロ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドをCH3CN(20mL)に溶解した。Cs2CO3(8.7g、0.027mol)を添加後、ベンジルブロミド(1.5mL、0.013mol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応完結後に、反応液をセライトでろ過し、減圧下で濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/5)で精製して、表題化合物(1.89g、59%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 10.33(1H, s), 7.91-7.88(1H, m), 7.42-7.35(5H, m), 7.02(1H, m), 6.97-6.94(1H, m), 5.18(2H, s)
工程Bで得られた4−ベンジルオキシ−2−クロロ−ベンズアルデヒド(0.50g、2.02mmol)を、製造例2の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.61g、ラセミ体混合物、95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.05-8.01(1H, d), 7.57-7.55(1H, d), 7.41-7.34(5H, m), 7.03(1H, m), 6.90-6.88(1H, m), 6.35-6.31(1H, d), 5.07(2H, s), 4.29-4.24(2H, q), 1.35-1.32(3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.61-7.59(1H, d), 7.41-7.34(5H, m), 7.11-7.08(1H, d), 7.01(1H, m), 6.87-6.84(1H, m), 6.00-5.97(1H, d), 5.06(2H, s), 4.16-4.11(2H, q), 1.23-1.20(3H, t)
工程Cで得られた(E)−3−(4−ベンジルオキシ−2−クロロ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル(0.612g、1.93mmol)を、製造例31の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.415g、64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.41-7.32(5H, m), 7.02-7.01(1H, m), 6.94-6.92(1H, m), 6.80-6.78(1H, m), 5.03(2H, s), 4.25-4.15(2H, q), 2.67-2.62(1H, m), 1.77-1.72(1H, m), 1.60-1.56(1H, m), 1.31-1.24(4H, m)
工程Dで得られた2−(4−ベンジルオキシ−2−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(0.415g、1.25mmol)を、製造例31の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.30g、99%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.91-6.89(2H, m), 6.67-6.65(1H, m), 4.85(1H, m), 4.23-4.16(2H, q), 2.66-2.61(1H, m), 1.76-1.72(1H, m), 1.60-1.55(1H, m), 1.31-1.24(4H, m)
工程A:(E)−3−(4−ベンジルオキシ−3−クロロ−フェニル)−2−メチル−アクリル酸エチルエステル
4−ベンジルオキシ−3−クロロ−ベンズアルデヒド(814mg、3.29mmol)を、製造例2の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(843mg、80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.60〜7.50(2H, m), 7.47〜7.29(6H, m), 6.94(1H, d), 6.30(1H, d), 5.19(2H, s), 4.23(2H, q), 1.32(3H, t)
工程Aで得られた(E)−3−(4−ベンジルオキシ−3−クロロ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル(1.1g、3.32mmol)を、製造例2の工程Dと同様の方法で反応させ、表題化合物(807mg、99%)を得た。
工程A:2−(4−ベンジルオキシ−3−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル
製造例42の工程Bで得られた(E)−3−(4−ベンジルオキシ−3−クロロ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル(1.03g、3.26mmol)を、製造例31の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(805mg、74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.52〜7.27(5H, m), 7.12(1H, s), 6.92(1H, m), 6.86(1H, d), 5.13(2H, s), 4.14(2H, q), 2.44(1H, m), 1.82(1H, m), 1.57(1H, m), 1.34〜1.20(4H, m)
工程Aで得られた2−(4−ベンジルオキシ−3−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(847mg、2.56mmol)を、製造例31の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(500mg、81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.13(1H, s), 6.93(2H, s), 5.40(1H, s), 4.15(2H, q), 2.44(1H, m), 1.82(1H, m), 1.54(1H, m), 1.30〜1.20(4H, m)
工程A:(E)−3−(4−メトキシ−2,3−ジメチル−フェニル)−アクリル酸エチルエステル
4−メトキシ−2,3−ジメチル−ベンズアルデヒド(1.0g、6.09mmol)を、製造例2の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(1.3g、91%)を得た。
工程Aで得られた(E)−3−(4−メトキシ−2,3−ジメチル−フェニル)−アクリル酸エチルエステル(0.98g、4.18mmol)を、製造例31の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.80g、77%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86(d, 2H), 6.59(d, 2H), 4.23-4.14(m, 2H), 3.75(s, 3H), 2.5-2.43(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.15(s, 3H),1.71-1.66(m, 1H), 1.56-1.50(m, 1H), 1.28(t, 3H), 1.27-1.20(m, 1H)
工程Bで得られた2−(4−メトキシ−2,3−ジメチル−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(0.32g、1.29mmol)をDCM(5mL)に溶解し、反応液を0〜5℃に冷却した。BBr3(3.90mL、3.87mmol、1M/DCM)溶液を滴下し、混合物を0〜5℃で2時間撹拌した。反応完結後に、EtOHと飽和炭酸水素ナトリウム溶液を順に添加し、混合物を撹拌した。分離された有機層を減圧下で濃縮し、残渣をカラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/5)で精製して、表題化合物(0.24g、79%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.77(d, 2H), 6.56(d, 2H), 5.48(s, 1H), 4.25-4.17(m, 2H), 2.5-2.42(m, 1H), 2.29(s, 3H), 2.18(s, 3H),1.72-1.67(m, 1H), 1.57-1.50(m, 1H), 1.30(t, 3H), 1.27-1.20(m, 1H)
工程A:(4−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−アセトアルデヒド
メトキシメチルトリフェニルホスホニウムクロリド(1.04g、3.02mmol)を無水THF(9mL)に溶かし、0℃で、LiHMDS 1.0M THF溶液(3mL、3.02mmol)を添加し、混合物を15分撹拌した。製造例2の工程Bで得られた4−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−ベンズアルデヒド(0.50g、2.01mmol)を無水THF(6mL)に溶解し、溶液を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。反応完結後に、反応液に水を添加した後、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮した後、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/5)で精製した。得られた化合物をTHF(7.68mL)に溶解し、2N HCl(3.84mL)を添加し、混合物を70℃で5時間撹拌した。反応完結後に、反応液を減圧下で濃縮し、水を添加した後、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/5)で精製して、表題化合物(0.107g、20%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 9.82(1H, s), 7.45-7.30(7H, m), 5.22(2H, s)
工程Aで得られた(4−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−アセトアルデヒド(0.107mg、0.40mmol)を、製造例2の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.10g、74%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.47-7.43(2H, m), 7.39-7.33(3H, m), 7.03-6.97(1H, m), 6.71-6.69(2H, m), 5.82-5.77(1H, d), 5.14(2H, s), 4.22-4.14(2H, q), 3.43-3.41(2H, d), 1.31-1.27(3H, t)
工程Bで得られた(E)−4−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−2−ブテン酸エチルエステル(0.10g、0.30mmol)を、製造例31の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.082g、78%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.46-7.33(5H, m), 6.76-6.74(2H, m), 5.13(2H, s), 4.19-4.10(2H, m), 2.66-2.61(1H, m), 2.53-2.47(1H, m), 1.60-1.58(1H, m), 1.52-1.48(1H, m), 1.28-1.24(4H, m), 0.84-0.80(1H, m)
工程Cで得られた2−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−ベンジル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(0.082g、0.24mmol)を、製造例31の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.026g、43%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.78-6.77(2H, m), 4.97(1H, s), 4.19-4.10(2H, m), 2.66-2.61(1H, m), 2.53-2.47(1H, m), 1.60-1.58(1H, m), 1.52-1.48(1H, m), 1.28-1.24(4H, m), 0.84-0.80(1H, m)
工程A:4−クロロメチル−6,8−ジフルオロ−7−ヒドロキシ−2−クロメノン
硫酸(2mL)をフラスコに入れ、0℃に冷却した。エチル4−クロロアセトアセテート(0.62g、3.8mmol)を添加し、2,4−ジフルオロレゾシノール(0.5g、3.4mmol)を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌し、反応液を氷水に入れた。沈殿物をろ過し、水で洗浄し、窒素ガスで乾燥して、表題化合物(0.2g、24%)を得た。
工程Aで得られた4−クロロメチル−6,8−ジフルオロ−7−ヒドロキシ−2−クロメノン(0.2g、0.81mmol)を1N NaOH水溶液(8mL)に溶解し、混合物を2時間還流下で撹拌した。反応液に硫酸を加えることにより酸性化した後、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で蒸留して、表題化合物(0.16g)を得た。
工程Bで得られた(5,7−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ベンゾフラン−3−イル)−酢酸を精製せずに、MeOH(1mL)に溶解し、SOCl2(0.10mL、1.4mmol)をゆっくり添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、減圧下で蒸留した。残渣をカラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex(1:4))で精製して、表題化合物(0.16g、89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.62(1H, s), 7.02(1H, m), 3.70(2H, s), 2.39(3H, s)
製造例50の工程Cで得られた(5,7−ジフルオロ−6−ヒドロキシ−ベンゾフラン−3−イル)−酢酸メチルエステル(0.16g、0.66mmol)をMeOHに溶解し、10%Pd/C30mgを添加した。混合物を水素雰囲気の室温で3時間撹拌し、ろ過した。ろ液を減圧下で蒸留した後、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex(1:4))で精製して、表題化合物(0.13g、81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.73(1H, d), 4.83(1H, t), 4.35(1H, m), 3.86(1H, m), 3.72(3H, s), 2.72(1H, m), 2.60(1H, m)
レゾシノール(1.0g、9.1mmol)を、製造例50と製造例51の同様の方法で順に反応させ、表題化合物(0.45g、24%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.07(1H, m), 6.48(2H, m), 4.78(1H, t), 4.31(1H, m), 3.82(1H, m), 3.72(3H, s), 2.80(1H, m), 2.65(1H, m)
工程A:[2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]−メタノール
2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸-エチルエステル(0.71g、2.98mmol)を無水THF(10mL)で溶解し、LiBH4の2.0M THF溶液(3mL、5.96mmol)を添加し、混合物を50℃で2時間撹拌した。反応完結後に、反応液を室温に冷却し、水を添加した後、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物(0.519g、88%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.88-6.77(3H, m), 3.86(3H, s), 3.63-3.60(2H, m), 1.80-1.75(1H, m), 1.40-1.35(2H, m), 0.92-0.88(2H, m)
工程Aで得られた[2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]−メタノール(0.30g、1.52mmol)をDMSO(5mL)に溶解し、0℃で、2−ヨードキシ安息香酸(1.248g、4.58mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応完結後に、反応液を減圧下で濃縮し、水を添加した後、EtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮してカラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/3)で精製して、表題化合物(0.265g、89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 9.34(1H, s), 6.90-6.81(3H, m), 3.87(3H, s), 2.57-2.55(1H, m), 2.12-2.09(1H, m), 1.73-1.68(1H, m), 1.48-1.43(1H, m)
工程Bで得られた2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルバルデヒド(0.265g、1.36mmol)を、製造例48の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.088g、31%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 9.84(1H, s), 6.88-6.80(3H, m), 3.86(3H, s), 2.50(2H, m), 1.72-1.68(1H, m), 1.26(1H, m), 1.02-0.97(1H, m), 0.87-0.82(1H, m)
工程Cで得られた[2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]−アセトアルデヒド(0.088g、0.42mmol)をEtOH(2mL)に溶解した。水(0.26mL)に溶解したAgNO3(0.143g、0.84mmol)、水(0.26mL)に溶解したNaOH(0.067g、1.69mmol)を、順に添加し、混合物を3時間撹拌した。反応完結後に、反応液をセライトでろ過し、固体性物質を除去し、1N HCl水溶液を添加して、pH2に調整した。EtOAcで抽出して得られた有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物(0.075g、79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.88-6.81(3H, m), 3.85(3H, s), 2.45-2.43(2H, dd), 1.76-1.71(1H, m), 1.33-1.29(1H, m), 0.98-0.93(1H, m), 0.88-0.83(1H, m)
工程Dで得られた[2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]−酢酸(0.075g、0.33mmol)をTHF(1mL)に溶解し、ジアゾメタン(2.7mL、0.66mmol、0.25M エーテル)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応完結後に、反応液を減圧下で濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/2)で精製して、表題化合物(0.063g、79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.87-6.80(3H, m), 3.85(3H, s), 3.70(3H, s), 2.40-2.38(2H, dd), 1.72-1.68(1H, m), 1.31-1.27(1H, m), 0.95-0.90(1H, m), 0.85-0.80(1H, m)
工程Eで得られた[2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロピル]−酢酸メチルエステル(0.067g、0.28mmol)を無水DCM(2mL)に溶解し、−78℃でBBr3 1M DCM溶液(0.42mL、0.42mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応完結後に、反応液にMeOHを添加し、減圧下で濃縮した後、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/2)で精製して、表題化合物(0.053g、84%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 6.90-6.78(3H, m), 4.92-4.91(1H, d), 3.71(3H, s), 2.40-2.38(2H, dd), 1.71-1.67(1H, m), 1.29-1.26(1H, m), 0.94-0.89(1H, m), 0.84-0.79(1H, m)
2−メチルレゾシノール(1.2g、9.7mmol)を、製造例50と同様の方法で反応させ、表題化合物(0.6g、28%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.53(1H, s), 7.22(1H, d), 6.77(1H, d), 4.79(1H, s), 3.71(3H, s), 3.65(2H, s), 2.38(3H, s)
製造例52で得られた(6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル)−酢酸メチルエステル(40mg、0.19mmol)をPrep−HPLC(CHIRALPAK AD、ヘキサン/2−プロパノール(90/10))で分離して、溶出時間27分で溶出された表題化合物(18mg、45%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.07(1H, m), 6.48(2H, m), 4.78(1H, t), 4.31(1H, m), 3.82(1H, m), 3.72(3H, s), 2.80(1H, m), 2.65(1H, m)
製造例52で得られた(6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル)−酢酸メチルエステル(40mg、0.19mmol)をPrep−HPLC(CHIRALPAK AD、ヘキサン/2−プロパノール(90/10))で分離して、溶出時間29分で溶出された表題化合物(18mg、45%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.07(1H, m), 6.48(2H, m), 4.78(1H, t), 4.31(1H, m), 3.82(1H, m), 3.72(3H, s), 2.80(1H, m), 2.65(1H, m)
工程A:2−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニルクロリド
2−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(75mg、0.246mmol)を無水MC(5ml)に溶解し、SOCl2(0.58g、4.92mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応完結後に、反応液を減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。該化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
(R)−4−ベンジル−オキサゾリジン−2−オン(52mg、0.295mmol)を無水THF(2mL)に溶解し、NaH(60%、14mg、0.344mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。次いで、工程Aで得られた2−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニルクロリドを−78℃で添加し、混合物を15分撹拌した後、室温で1時間撹拌した。反応完結後に、NH4Cl溶液を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/2)で精製して、それぞれの表題化合物[(極性がより大きい、41mg、36%),(極性がより小さい、44mg、38%)]を得た。
(57、極性がより大きい)NMR (400 MHz, CDCl3) 1.32-1.38 (m, 1H), 1.71-1.77 (m, 1H), 2.57-2.63 (m, 1H), 2.80 (dd, 13.2 及び 9.6 Hz, 1H), 3.30 (dd, 13.2 及び 3.2 Hz, 1H), 3.46-3.51 (m, 1H), 4.17-4.26 (m, 2H), 4.65-4.73 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 6.71-6.77 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.27-7.39 (m, 6H), 7.42-7.46 (m, 2H) ppm.
(58、極性がより小さい)NMR (400 MHz, CDCl3) 1.37-1.43 (m, 1H), 1.75-1.81 (m, 1H), 2.54-2.60 (m, 1H), 2.79 (dd, 13.2 及び 9.6 Hz, 1H), 3.30 (dd, 13.2 及び 3.2 Hz, 1H), 3.46-3.52 (m, 1H), 4.16-4.25 (m, 2H), 4.66-4.72 (m, 1H), 5.12 (s, 2H), 6.67-6.73 (m, 2H), 7.18-7.22 (m, 2H), 7.27-7.39 (m, 6H), 7.42-7.46 (m, 2H) ppm.
工程A:2−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸
LiOH(6.4mg、0.152mmol)を水(1mL)に溶解し、H2O2(35%、37mg、0.38mmol)を添加し、混合物を室温で30分撹拌し、0℃に冷却した。この反応液を、製造例58の工程Bで得られた(R)−4−ベンジル−3−[2−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニル]−オキサゾリジン−2−オン(極性がより小さい、44mg、0.095mmol)をTHF/H2O(2mL/0.5mL)で溶かした溶液に添加し、混合物を1時間撹拌した。反応完結後に、Na2SO3溶液(H2O 1mL中の0.1g)を添加し、混合物を0℃で1時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残渣に水を添加し、6N塩酸水溶液を添加してpH2に調整した。酢酸エチルで抽出して得られた有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物と4−ベンジルオキサゾリジン−2−オンとの混合物(41mg)を得た。該混合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
工程Aで得られた2−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸と4−ベンジルオキサゾリジン−2−オンの混合物(41mg)をTHF(2mL)に溶解し、CH2N2(Et2O中の0.25M、1mL、0.158mmol)を添加した。混合物を室温で1時間反応した後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をカラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/2)で精製して、表題化合物(22.7mg、2工程収率75%)を得た。
NMR(400 MHz, CDCl3) 1.20-1.26 (m, 1H), 1.56-1.62 (m, 1H), 1.80-1.86 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.58-6.66 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.42-7.46 (m, 2H) ppm.
工程Bで得られた2−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(21mg、0.066mmol)をTHF/MeOH(1mL/1mL)に溶解し、Pd/C(10%,10mg)を添加した。混合物を水素雰囲気で12時間撹拌し、セライトでろ過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(17mg、99%)を得た。
NMR(400 MHz, CDCl3) 1.20-1.26 (m, 1H), 1.55-1.61 (m, 1H), 1.78-1.84 (m, 1H), 2.40-2.46 (m, 1H) 3.72 (s, 3H), 〜3.8-3.9 (brs, 1H), 6.62-6.70 (m, 2H) ppm.
工程A:2−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸
製造例57の工程Bで得られた(R)−4−ベンジル−3−[2−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニル]−オキサゾリジン−2−オン(極性がより大きい、41mg、0.088mmol)を、製造例59の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物と4−ベンジルオキサゾリジン−2−オンとの混合物(44mg)を得た。該混合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
工程Aで得られた2−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸と4−ベンジルオキサゾリジン−2−オンの混合物(44mg)を、製造例59の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(26.75mg、2工程収率95%)を得た。
NMR(400 MHz, CDCl3) 1.20-1.26 (m, 1H), 1.56-1.62 (m, 1H), 1.80-1.86 (m, 1H), 2.39-2.45 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 5.12 (s, 2H), 6.58-6.66 (m, 2H), 7.30-7.39 (m, 3H), 7.42-7.46 (m, 2H) ppm.
工程Bで得られた2−(4−ベンジルオキシ−3,5−ジフルオロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(26mg、0.082mmol)を、製造例59の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(17mg、89%)を得た。
NMR(400 MHz, CDCl3) 1.20-1.26 (m, 1H), 1.55-1.61 (m, 1H), 1.78-1.84 (m, 1H), 2.40-2.46 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.8-3.9 (brs, 1H), 6.62-6.70 (m, 2H) ppm.
工程A:2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸
2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(1.15g、4.83mmol)をTHF(6mL)とメチルアルコール(1mL)、水(1mL)に溶解し、水酸化ナトリウムを過量添加し、混合物を室温で4時間撹拌した。反応完結後に、反応液を減圧下で濃縮し、1N塩酸水溶液を用いてpH2に調整した。酢酸エチルで抽出して得られた有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物(0.985g、97%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 6.90-6.81 (3H, m), 3.86 (3H, s), 2.56-2.51 (1H, m), 1.85-1.81 (1H, m), 1.65-1.61 (1H, m), 1.36-1.31 (1H, m)
工程Aで得られた2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(0.848g、4.03mmol)を無水MC(10mL)に溶解し、SOCl2(3mL、40.34mmol)を添加し、混合物を室温で18時間撹拌した。反応完結後に、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。該化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
(R)−4−ベンジル−オキサゾリジン−2−オン(0.858g、4.84mmol)を無水THF(15mL)で溶解し、NaH(0.226g、5.64mmol)を添加し、混合物を30分間撹拌した。次いで、工程Bで得られた2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボニルクロリドを−78℃で添加し、混合物を15分撹拌した後、室温で2時間撹拌した。反応完結後に、反応液にNH4Clを添加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex/MC=1/5/10)で精製して、それぞれの表題化合物[(極性がより大きい、33mg、49%),(極性がより小さい、33mg、49%)]を得た。
(61、極性がより大きい)1H NMR (CDCl3) δ 7.36-7.33 (2H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 7.23-7,21 (2H, m), 6.92-6.84 (3H, m), 4.72-4.68 (1H, m), 4.24-4.17 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.50-3.46 (1H, m), 3.33-3.29 (1H, dd), 2.83-2.77 (1H, q), 2.63-2.60 (1H, m), 1.80-1.75 (1H, m), 1.44-1.40 (1H, m)
(62、極性がより小さい)1H NMR (CDCl3) δ 7.36-7.33 (2H, m), 7.30-7.28 (1H, m), 7.23-7,21 (2H, m), 6.92-6.84 (3H, m), 4.72-4.68 (1H, m), 4.24-4.17 (2H, m), 3.86 (3H, s), 3.50-3.46 (1H, m), 3.33-3.29 (1H, dd), 2.83-2.77 (1H, q), 2.63-2.60 (1H, m), 1.80-1.75 (1H, m), 1.44-1.40 (1H, m)
工程A:2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸
LiOH(0.059g、1.40mmol)を水(5mL)で溶解し、H2O2(0.3mL、3.52mmol)を添加し、混合物を室温で30分撹拌した。この反応液を、製造例61の工程Cで得られた(R)−4−ベンジル−3−[2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボニル]−オキサゾリジン−2−オン(0.325g、0.88mmol)をTHF/H2O(17mL/4.4mL)に溶解した溶液に、0℃で添加し、混合物を1時間撹拌した。反応完結後に、水(5mL)に溶解したNa2SO3(1g)を添加し、混合物を1時間0℃で撹拌した。6N塩酸水溶液を用いてpH2に調整し、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。該化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.90-6.81 (3H, m), 3.86 (3H, s), 2.56-2.51 (1H, m), 1.85-1.81 (1H, m), 1.65-1.61 (1H, m), 1.36-1.31 (1H, m)
工程Aで得られた2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸を、製造例59の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.173g、2工程収率87%)を得た。
工程Bで得られた2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを、製造例32の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.034g、21%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 6.92-6.88 (1H, m), 6.83-6.78 (2H, m), 4.97 (1H, m), 3.71 (3H, s), 2.46 (1H, m), 1.84-1.79 (1H, m), 1.59-1.54 (1H, m), 1.25-1.21 (1H, m)
工程A:2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸
LiOH(0.059g、1.40mmol)を水(5mL)で溶解し、H2O2(0.3mL、3.52mmol)を添加し、混合物を室温で30分撹拌した。この反応液を、製造例62の工程Cで得られた(R)−4−ベンジル−3−[2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボニル]−オキサゾリジン−2−オン(0.325g、0.88mmol)をTHF/H2O(17mL/4.4mL)に溶かした溶液に、0℃で添加し、混合物を1時間撹拌した。反応完結後に、水(5mL)に溶解したNa2SO3(1g)を添加し、混合物を1時間0℃で撹拌した。6N塩酸を添加してpH2に調整し、反応液を酢酸エチルで抽出した。有機層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。該化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
1H NMR (CDCl3) δ 6.90-6.81 (3H, m), 3.86 (3H, s), 2.56-2.51 (1H, m), 1.85-1.81 (1H, m), 1.65-1.61 (1H, m), 1.36-1.31 (1H, m)
工程Aで得られた(1S,2S)−2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸を、製造例59の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.170g、2工程収率86%)を得た。
工程Bで得られた(1S,2S)−2−(3−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを、製造例59の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.080g、50%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 6.92-6.88 (1H, m), 6.83-6.78 (2H, m), 4.97 (1H, m), 3.71 (3H, s), 2.46 (1H, m), 1.84-1.79 (1H, m), 1.59-1.54 (1H, m), 1.25-1.21 (1H, m)
工程A:2−(4−ベンジルオキシ−3−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸
2−(4−ベンジルオキシ−3−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(4.64g、14.02mmol)を、製造例61の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(4.14g、97%)を得た。
1H NMR (CDCl3) 7.45〜7.27(5H, m), 7.12(1H, s), 6.93(1H, m), 6.86(1H, d), 5.14(2H, s), 2.52(1H, m), 1.82(1H, m), 1.62(1H, m), 1.32(1H, m)
工程Aで得られた2−(4−ベンジルオキシ−3−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸(2.02g、6.67mmol)を、製造例61の工程Bと同様の方法で反応させ、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。該化合物は、さらに精製することなく、次の反応に用いた。
工程Bで得られた2−(4−ベンジルオキシ−3−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニルクロリドを、製造例61の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.91g、59%)を得た。
1H NMR (CDCl3) 7.52〜7.20(11H, m), 7.00(1H, m), 6.88(1H, d), 5.15(2H, s), 4.70(1H, m), 4.20(2H, m), 3.47(1H, m), 3.28(1H, m), 2.81(1H, m), 2.63(1H, m), 1.74(1H, m), 1.32(1H, m)
工程Cで得られた(R)−4−ベンジル−3−[2−(4−ベンジルオキシ−3−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニル]−オキサゾリジン−2−オン(918mg、1.98mmol)を、製造例59の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物と4−ベンジルオキサゾリジン−2−オンとの混合物(650mg)を得た。
1H NMR (CDCl3) 7.45〜7.27(5H, m), 7.12(1H, s), 6.93(1H, m), 6.86(1H, d), 5.14(2H, s), 2.52(1H, m), 1.82(1H, m), 1.62(1H, m), 1.32(1H, m)
工程Dで得られた2−(4−ベンジルオキシ−3−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸と4−ベンジルオキサゾリジン−2−オンの混合物(650mg)を製造例59の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(379mg、2工程収率38%)を得た。
1H NMR (CDCl3) 7.45〜7.27(5H, m), 7.12(1H, s), 6.93(1H, m), 6.86(1H, d), 5.13(2H, s), 3.71(3H, s), 2.45(1H, m), 1.82(1H, m), 1.62(1H, m), 1.24(1H, m)
工程Eで得られた2−(4−ベンジルオキシ−3−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステルを、製造例59の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.034g、21%)を得た。
1H NMR (CDCl3) 7.07(1H, s), 6.93(2H, s), 5.44(1H, s), 3.72(3H, s), 2.45(1H, m), 1.82(1H, m), 1.24(2H, m)
工程A:2−(4−ベンジルオキシ−3−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸
(R)−4−ベンジル−3−[2−(4−ベンジルオキシ−3−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボニル]−オキサゾリジン−2−オン(132mg、0.28mmol)を、製造例59の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物と4−ベンジルオキサゾリジン−2−オンとの混合物(85mg)を得た。
1H NMR (CDCl3) 7.45〜7.26(5H, m), 7.14(1H, s), 6.93(1H, m), 6.85(1H, d), 5.14(2H, s), 2.52(1H, m), 1.82(1H, m), 1.62(1H, m), 1.32(1H, m)
工程Aで得られた2−(4−ベンジルオキシ−3−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸と4−ベンジルオキサゾリジン−2−オンとの混合物(85mg)を、製造例59の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(54mg、2工程収率60%)を得た。
1H NMR (CDCl3) 7.45〜7.27(5H, m), 7.12(1H, s), 6.93(1H, m), 6.86(1H, d), 5.13(2H, s), 3.71(3H, s), 2.45(1H, m), 1.82(1H, m), 1.62(1H, m), 1.24(1H, m)
工程Bで得られた2−(4−ベンジルオキシ−3−クロロ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(54mg、0.17mmol)を、製造例59の工程Cと同様の方法で反応させ、表題化合物(37mg、97%)を得た。
1H NMR (CDCl3) 7.07(1H, s), 6.93(2H, s), 5.42(1H, s), 3.72(3H, s), 2.45(1H, m), 1.82(1H, m), 1.24(2H, m)
0〜5℃で、SOCl2(1.5mL)をMeOH(6mL)にゆっくり添加し、混合物を10分撹拌した。同温度で、3−(4−アミノ-フェニル)−プロピオン酸(1g、6.05mmol)を添加した。温度を室温昇温した後、混合物を12時間撹拌した。反応完結後に、反応液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、EtOAcで抽出した。有機層にNaCl水溶液を添加し、再度抽出した後、セライトでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮した。残渣にn−Hexを添加した後、再び減圧下で濃縮した。生成された固体にn‐Hex(20mL)を添加し、混合物を1時間還流下で撹拌した後、室温で2時間撹拌した。混合物をろ過して、表題化合物(0.85g、78%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.98(d, 2H), 6.61(d, 2H), 3.65(s, 3H), 2.83(t, 2H), 2.56(t, 2H)
工程A:(E)−3−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル
2−フルオロ−4−メトキシ−ベンズアルデヒド(1.24g、3.56mmol)とカルベトキシメチレントリフェニルホスホラン(2.0g、5.78mmol)をTHF(10mL)に溶解し、混合物を65〜75℃で1時間撹拌した。反応完結後に、反応液を冷却し、減圧下で濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/10)で精製して、表題化合物(0.6g、83%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.73(d, 1H), 7.43(t, 1H), 6.71-6.67(m, 1H), 6.64-6.59(m, 1H), 6.35(d, 1H), 4.29(q, 2H), 3.80(s, 3H), 1.33(t, 3H)
工程Aで得られた(E)−3−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−アクリル酸エチルエステル(0.3g、1.34mmol)をTHF(10mL)に溶解し、ジアゾメタン(21.4mL、5.36mmol、0.25M エーテル)溶液を添加した。反応液を0〜5℃に冷却した後、酢酸パラジウム(II)(45mg、0.2mmol)をゆっくり添加し、混合物を室温で5時間撹拌した。反応完結後に、反応液をセライトでろ過し、減圧下で濃縮し、残渣をカラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/10)で精製して、表題化合物(0.16g、51%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91-6.84(m, 1H), 6.63-6.56(m, 2H), 4.17(q, 2H), 3.76(s, 3H), 2.60-2.52(m, 1H), 1.88-1.82(m, 1H), 1.58-1.50(m, 1H), 1.31-1.25(m, 1H), 1.28(t, 3H)
工程Bで得られた2−(2−フルオロ−4−メトキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(0.16g、0.67mmol)を無水DCM(10mL)に溶解し、−78℃で1M BBr3溶液(3.36mL、3.35mmol)を添加し、混合物を室温で3時間撹拌した。反応完結後に、EtOHを添加し、混合物を室温で30分間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、DCMで抽出した。有機層を減圧下で濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/4)で精製して、表題化合物(0.25g、97%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.85-6.78(m, 1H), 6.59-6.51(m, 2H), 4.19(q, 2H), 2.61-2.52(m, 1H), 1.88-1.82(m, 1H), 1.59-1.52(m, 1H), 1.33-1.27(m, 1H), 1.29(t, 3H)
製造例2の工程Dで得られた3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル(40mg、0.174mmol)をCH3CN(5mL)に溶解し、Cs2CO3(171mg、0.52mmol)を添加した後、製造例1の工程Cで得られた3−クロロメチル−2−イソプロピルスルファニル−ピリジン(35mg、0.174mmol)を添加した。混合物を80〜85℃で1時間撹拌した。反応完結後に、反応液を冷却した後、セライトでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/10)で精製して、表題化合物(66mg、96%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44-8.38(m, 1H), 7.83-7.77(m, 1H), 7.07-7.02(m, 1H), 6.76(d, 2H), 5.10(s, 2H), 4.19-4.09(m, 3H), 2.88(t, 2H), 2.58(t, 2H), 1.39(d, 6H), 1.24(t, 3H)
工程Aで得られた3−[3,5−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(66mg、0.167mmol)をTHF/MeOH/水(2:2:1,5mL)に溶解し、水酸化リチウム(12mg、0.50mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応完結後に、反応液を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。水層にジエチルエーテルを添加し、撹拌した後、抽出した。水層を1N HClを用いてpHを2〜3に調整し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、表題化合物(56mg、91%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45-8.40(m, 1H), 7.84-7.79(m, 1H), 7.10-7.02(m, 1H), 6.77(d, 2H), 5.12(s, 2H), 4.20-4.08(m, 1H), 2.89(t, 2H), 2.66(t, 2H), 1.39(d, 6H)
製造例1の工程Cで得られた3−クロロメチル−2−イソプロピルスルファニル−ピリジン(0.056g、0.27mmol)と製造例4で得られた3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(0.05g、0.27mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.066g、69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.68(1H, m), 7.12(2H, d), 7.02(1H, m), 6.88(2H, d), 4.98(2H, s), 4.18(1H, m), 3.66(3H, s), 2.89(2H, t), 2.60(2H, t), 1.42(3H, t)
工程Aで得られた3−[4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−プロピオン酸メチルエステル(0.064g、0.18mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.027mg、44%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.68(1H, m), 7.14(2H, d), 7.02(1H, m), 6.90(2H, d), 4.99(2H, s), 4.18(1H, m), 2.93(2H, t), 2.66(2H, t), 1.42(6H, d)
Mass(EI): 332(M+1)
製造例30の工程Dで得られた3−クロロメチル−2−イソプロピルスルファニル−5−メチル−ピリジン(0.02g、0.09mmol)と製造例3の工程Bで得られた3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステルを、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.012g、33%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.24(1H, s), 7.53(1H,s), 7.10(2H, d), 6.90(2H, d), 4.97(2H, s), 4.13(1H, m), 4.08(2H, q), 2.94(1H, m), 2.67(2H, m), 2.28(3H, s), 1.39(6H, d), 1.19(3H, t), 1.14(3H, d)
工程Aで得られた3−[4−(2−イソプロピルスルファニル−5−メチル−ピリジン−3−イルメトキシ)フェニル]−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(0.012g、0.03mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.007g、63%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.25(1H, s), 7.54(1H, s), 7.11(2H, d), 6.90(2H, d), 4.97(2H, s), 4.11(1H, m), 3.01(1H, m), 2.72(1H, m), 2.62(1H, m), 2.28(3H, s), 1.40(6H, d), 1.18(3H, d)
製造例1の工程Cで得られた3−クロロメチル−2−イソプロピルスルファニル−ピリジン(0.063g、0.31mmol)と製造例3の工程Bで得られた3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(0.065g、0.31mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.062g、53%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.70(1H, m), 7.08(2H, d), 7.02(1H, m), 6.88(2H, d), 4.98(2H, s), 4.19(1H, m), 4.06(2H, q), 2.95(1H, m), 2.63(2H, m), 1.43(6H, d), 1.20(3H, t), 1.14(3H, d)
工程Aで得られた3−[4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(0.06g、0.16mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.037g、66%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.69(1H, m), 7.11(2H, d), 7.02(1H, m), 6.89(2H, d), 4.99(2H, s), 4.18(1H, m), 3.00(1H, m), 2.72(1H, m), 2.64(1H, m), 1.43(6H, d), 1.19(3H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ8.25(1H, s), 7.54(1H, s), 7.14(2H, d), 6.91(2H, d), 4.98(2H, s), 4.12(1H, m), 2.92(2H, t), 2.66(2H, t), 2.28(3H, s), 1.39(6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.74(1H, m), 7.04(1H, m), 6.95(1H, m), 6.90(2H, m), 5.05(2H, s), 4.17(1H, m), 2.88(2H, t), 2.65(2H, t), 1.42(6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41(1H, m), 7.66(1H, m), 7.12(1H, m), 7.02(1H, m), 6.68(2H, m), 4.97(2H, s), 4.18(1H, m), 2.92(2H, t), 2.66(2H, t), 1.43(6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40-8.39(1H, m), 7.68- 7.67(1H, m), 7.14-7.12(2H, d), 7.03-7.01(1H, q), 6.91- 6.89(2H, d), 4.99(2H, s), 4.26-4.18(1H, m), 2.93-2.89(2H, t), 2.67-2.63(2H, t), 2.25-2.19(2H, m), 1.79-1.77(2H, m), 1.71-1.60(4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.62(1H, d), 6.87(1H, d), 6.74(2H, m), 5.10(2H, s), 4.13(1H, m), 2.86(2H, t), 2.65(2H, t), 2.48(3H, s), 1.35(6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.78(1H, m), 7.04(1H, m), 6.77(2H, m), 5.11(2H, s), 3.25(2H, q), 2.87(2H, t), 2.66(2H, t), 1.35(3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.38(1H, m), 7.78(1H, m), 7.03(1H, m), 6.78(2H, m), 5.14(2H, s), 3.17(2H, d), 2.88(2H, t), 2.66(2H, t), 1.92(1H, m), 1.03(6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41-8.40(1H, m), 7.79-7.78(1H, m), 7.06- 7.03(1H, q), 5.11(2H, s), 4.22-4.15(1H, m), 2.91-2.87(2H, t), 2.68-2.64(2H, t), 2.22-2.19(2H, m), 1.76-1.75(2H, m), 1.67-1.59(4H, m)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42-8.38(m, 1H), 7.72-7.67(m, 1H), 7.10(d, 2H), 7.05-7.00(m, 1H), 6.89(d, 2H), 4.99(s, 2H), 4.23-4.12(m, 1H), 2.62(t, 2H), 2.36(t, 2H), 1.98-1.88(m, 2H), 1.42(d, 6H)
製造例14の工程Cで得られた3−クロロメチル−2−プロピルスルファニル−ピリジン(0.1g、0.49mmol)と製造例2の工程Dで得られた3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルを、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.155g、79%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39(1H, m), 7.78(1H, m), 7.04(1H, m), 6.76(2H, m), 5.12(2H, s), 4.13(2H, q), 3.22(2H, t), 2.87(2H, t), 2.58(2H, t), 1.73(2H, m), 1.24(3H, t), 1.03(3H, t)
工程Aで得られた3−[3,5−ジフルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(0.155g、0.39mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.139g、96%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39(1H, m), 7.78(1H, m), 7.04(1H, m), 6.77(2H, m), 5.13(2H, s), 3.22(2H, t), 2.88(2H, t), 2.68(2H, t), 1.73(2H, m), 1.03(3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39(1H, d), 7.91(1H, d), 7.50(2H, m), 7.30(3H, m), 7.10(1H, m), 6.76(2H, m), 5.26(2H, s), 2.89(2H, t), 2.65(2H, t)
製造例17の工程Cで得られた2−t−ブチルスルファニル−3−クロロメチル−ピリジン(0.08g、0.37mmol)と製造例2の工程Dで得られた3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルを、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.13g、86%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.45(1H, m), 7.88(1H, m), 7.11(1H, m), 6.76(2H, m), 5.17(2H, m), 4.13(2H, q), 2.87(2H, t), 2.58(2H, t), 1.54(9H, s), 1.24(3H, t)
工程Aで得られた3−[4−(2−t−ブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(0.13g、0.31mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.108g、89%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.47(1H, m), 7.89(1H, m), 7.14(1H, m), 6.76(2H, m), 5.19(2H, s), 2.87(2H, t), 2.67(2H, t), 1.53(9H, s)
製造例18の工程Cで得られた3−クロロメチル−2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン(0.07g、0.32mmol)と製造例2の工程Dで得られた3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルを、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.1g、80%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.38(1H, m), 7.80(1H, m), 7.05(1H, m), 6.75(2H, m), 5.13(2H, s), 4.13(2H, q), 3.20(2H, d), 2.88(2H, t), 2.59(2H, t), 1.24(3H, t), 1.15(1H, m), 0.58(2H, m), 0.32(2H, m)
工程Aで得られた3−[4−(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(0.1g、0.24mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.08g、85%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.38(1H, m), 7.80(1H, m), 7.05(1H, m), 6.76(2H, m), 5.14(2H, s), 3.18(2H, d), 2.87(2H, t), 2.66(2H, t), 1.14(1H, m), 0.56(2H, m), 0.29(2H, m)
製造例19の工程Cで得られた3−クロロメチル−2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルスルファニル)−ピリジン(0.07g、0.28mmol)と製造例2の工程Dで得られた3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルを、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.082g、65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42(1H, m), 7.82(1H, m), 7.14(1H, m), 6.75(2H, m), 5.14(2H, s), 4.15(2H, q), 4.12(2H, q), 2.87(2H, t), 2.58(2H, t), 1.24(3H, t)
工程Aで得られた3−{3,5−ジフルオロ−4−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルスルファニル)−ピリジン−3−イルメトキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル(0.082g、0.18mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.043g、56%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41(1H. m), 7.81(1H, m), 7.13(1H, m), 6.76(2H, m), 5.15(2H, s), 4.10(2H, q), 2.88(2H, t), 2.65(2H, t)
製造例33の工程Cで得られた2−sec−ブチルスルファニル−3−クロロメチル−ピリジン(0.06g、0.27mmol)と製造例2の工程Dで得られた3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルを、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.074g、65%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39(1H, m), 7.79(1H, m), 7.04(1H, m), 6.76(2H, m), 5.11(2H, s), 4.12(2H, q), 4.03(1H, m), 2.87(2H, t), 2,58(2H, t), 1.74(1H, m), 1.66(1H, m), 1.38(3H, d), 1.24(3H, t), 1.02(3H, t)
工程Aで得られた3−[4−(2−sec−ブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(0.074g、0.18mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.068g、98%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.79(1H, m), 7.04(1H, m), 6.77(2H, m), 5.12(2H, s), 4.04(1H, m), 2.89(2H, t), 2.65(2H, t), 1.74(1H, m), 1.66(1H, m), 1.38(3H, d), 1.01(3H, t)
製造例21の工程Dで得られた2−クロロメチル−3−イソプロピルスルファニル−ピラジン(0.04g、0.2mmol)と製造例2の工程Dで得られた3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルを、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.06g、75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.34(1H, d), 8.20(1H, d), 6.73(2H, m), 5.21(2H, s), 4.12(2H, q), 4.07(1H, m), 2.86(2H, t), 2.57(2H, t), 1.40(6H, d), 1.23(3H, t)
工程Aで得られた3−[3,5−ジフルオロ−4−(3−イソプロピルスルファニル−ピラジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(0.06g、0.15mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.05g、90%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.36(1H, d), 8.21(1H, d), 6.74(2H, m), 5.22(2H, s), 4.10(1H, m), 2.88(2H, t), 2.65(2H, t), 1.41(6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42-8.41(1H, m), 7.71- 7.69(1H, m), 7.11-7.09(2H, d), 7.04-7.01(1H, q), 6.90- 6.88(2H, d), 4.99(2H, s), 4.25- 4.22(1H, m), 2.63-2.59(2H, t), 2.38-2.34(2H, t), 2.24-2.22(2H, m), 1.97-1.89(2H, m), 1.89(2H, m), 1.66(4H, m)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42-8.39(m, 1H), 7.83-7.79(m, 1H), 7.08-7.01(m, 1H), 6.77(d, 2H), 5.12(s, 2H), 4.04-3.95(m, 1H), 2.89(t, 3H), 2.66(t, 3H), 2.10-2.00(m, 2H), 1.80-1.70(m, 1H), 1.69-1.58(m, 1H), 1.53-1.39(m, 4H), 1.37-1.25(m, 1H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42-8.37(m, 1H), 7.82-7.74(m, 1H), 7.09-7.00(m, 1H), 6.77(d, 2H), 5.10(s, 2H), 4.56-4.44(m, 1H), 2.89(t, 2H), 2.66(t, 2H), 2.60-2.49(m, 2H), 2.20-1.99(m, 4H)
製造例24の工程Cで得られた(2−イソプロピルスルファニル−ピリミジン−4−イル)−メタノール(0.08g、0.43mmol)と製造例2の工程Dで得られた3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル(0.1g、0.43mmol)、トリフェニルホスフィン(0.114g、0.43mmol)を無水THF(3mL)に溶解し、混合物を室温で10分間撹拌した。ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(0.085mL、0.43mmol)をゆっくり添加した。混合物を室温で18時間撹拌し、減圧下で濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液:100%DCM)で分離して、表題化合物(0.14g、81%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.56(1H, d), 7.36(1H, d), 6.78(2H, m), 5.13(2H, s), 4.14(2H, q), 3.93(1H, m), 2.88(2H, t), 2.59(2H, t), 1.41(6H, d), 1.25(3H, t)
工程Aで得られた3−[3,5−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリミジン−4−イルメトキシ)フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(0.14g、0.35mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.09g、69%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.56(1H, d), 7.36(1H, d), 6.79(2H, m), 5.14(2H, s), 3.93(1H, m), 2.88(2H, t), 2.66(2H, t), 1.41(6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.38(1H, m), 7.67(1H, m), 7.10(2H, d), 7.01(1H, m), 6.88(2H, d), 4.98(2H, s), 4.22(1H, m), 3.01(1H, m), 2.72(1H, m), 2.63(1H, m), 2.22(2H, m), 1.77(2H, m), 1.65(4H, m), 1.17(3H, d)
製造例10の工程Cで得られた2−ブチルスルファニル−3−クロロメチル−ピリジン(0.069g、0.32mmol)と製造例2の工程Dで得られた3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルを、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.12g、91%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.78(1H, m), 7.04(1H, m), 6.77(2H, m), 5.12(2H, s), 4.13(2H, q), 3.25(2H, t), 2.88(2H, t), 2.59(2H, t), 1.67(2H, m), 1.48(2H, m), 1.25(3H, t), 0.94(3H, t)
工程Aで得られた3−[4−(2−ブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(0.12g、0.29mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.071g、64%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.79(1H, m), 7.04(1H, m), 6.76(2H, m), 5.13(2H, s), 3.24(2H, t), 2.88(2H, t), 2.68(2H, t), 1.67(2H, m), 1.47(2H, m), 0.93(3H, t)
製造例25の工程Cで得られた3−クロロメチル−2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピルスルファニル)−ピリジン(0.058g、0.22mmol)と製造例2の工程Dで得られた3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルを、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.079g、77%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42(1H, m), 7.78(1H, m), 7.09(1H, m), 6.77(2H, m), 5.10(2H, s), 4.13(2H, q), 3.40(2H, m), 2.88(2H, t), 2.61(2H, t), 2.55(2H, m), 1.25(3H, t)
工程Aで得られた3−{3,5−ジフルオロ−4−[2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピルスルファニル)−ピリジン−3−イルメトキシ]−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル(0.079g、0.17mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.035g、49%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42(1H, m), 7.79(1H, m), 7.08(1H, m), 6.78(2H, m), 5.10(2H, s), 3.39(2H, m), 2.89(2H, t), 2.66(2H, t), 2.55(2H, m)
製造例26の工程Cで得られた3−クロロメチル−2−(2,2−ジメチル−プロピルスルファニル)−ピリジン(0.034g、0.15mmol)と製造例2の工程Dで得られた3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステルを、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.06g、95%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.38(1H, m), 7.79(1H, m), 7.03(1H, m), 6.75(2H, m), 5.16(2H, s), 4.13(2H, q), 3.29(2H, s), 2.87(2H, t), 2.58(2H, t), 1.25(3H, t), 1.02(9H, s)
工程Aで得られた3−{4−[2−(2,2−ジメチル−プロピルスルファニル)−ピリジン−3−イルメトキシ]−3,5−ジフルオロ−フェニル}−プロピオン酸エチルエステル(0.06g、0.14mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.022g、40%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.38(1H, m), 7.79(1H, m), 7.03(1H, m), 6.78(2H, m), 5.17(2H, s), 3.29(2H, s), 2.88(2H, t), 2.66(2H, t), 1.02(9H, s)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48(t, 1H), 7.18-7.06(m, 4H), 6.90(d, 2H), 5.12(s, 2H), 4.04-3.96(m, 1H), 2.90(t, 2H), 2.64(t, 2H), 2.25-2.12(m, 2H), 1.85-1.73(m, 2H), 1.71-1.59(m, 4H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52(t, 1H), 7.31(d, 1H), 7.09(d, 1H), 6.76(d, 2H), 5.20(s, 2H), 4.01-3.91(m, 1H), 2.88(t, 2H), 2.65(t, 2H), 2.23-2.10(m, 2H), 1.83-1.70(m, 2H), 1.69-1.55(m, 4H)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.53-7.49(1H, t), 7.32-7.30(1H, d), 7.09- 7.07(1H, d), 6.79-6.74(2H, m), 5.19(2H, s), 3.75-3.74(1H, m), 2.90-2.86(2H, t), 2.67-2.63(2H, t), 2.04-2.02(2H, m), 1.76-1.74(2H, m), 1.61(1H, m), 1.50-1.36(5H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.66(1H, d), 6.87(1H, d), 6.76(2H, m), 5.09(2H, s), 4.17(1H, m), 2.88(2H, t), 2.78(2H, q), 2.65(2H, t), 1.39(6H, d) 1.28(3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.51(1H, m), 7.31(1H, d), 7.07(1H, d), 6.74(2H, m), 5.19(2H, s), 3.92(1H, m), 2.85(2H, t), 2.65(2H, t), 1.34(6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.51(1H, t), 7.31(1H, d), 7.08(1H, d), 6.75(2H, m), 5.20(2H, s), 3.78(1H, m), 2.88(2H, t), 2.65(2H, t), 1.72(1H, m), 1.62(1H, m), 1.34(3H, d), 1.00(3H, t)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52(t, 1H), 7.29(d, 1H), 7.09(d, 1H), 6.66(d, 2H), 5.20(s, 2H), 3.98-3.89(m, 1H), 2.54-2.47(m, 1H), 2.20-2.09(m, 2H), 1.87-1.81(m, 1H), 1.81-1.70(m, 2H), 1.69-1.54(m, 5H), 1.37-1.29(m, 1H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.37(m, 1H), 7.78-7.72(m, 1H), 7.07-7.00(m, 1H), 6.67(d, 2H), 5.10(s, 2H), 4.54-4.44(m, 1H), 2.59-2.48(m, 3H), 2.18-1.98(m, 4H), 1.88-1.82(m, 1H), 1.70-1.62(m, 1H), 1.37-1.29(m, 1H)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.38(1H, m), 7.72-7.70(1H, m), 7.03-7.00(1H, q), 6.97-6.85(3H, m), 5.04(2H, s), 4.56-4.51(1H, m), 3.01-2.96(1H, q), 2.74-2.71(1H, m), 2.65-2.54(3H, m), 2.17-2.05(4H, m), 1.19-1.18(3H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41-8.40(1H, m), 7.75-7.73(1H, m), 7.05-7.02(1H, q), 6.97-6.85(3H, m), 5.06(2H, s), 4.26-4.24(1H, m), 3.01-2.96(1H, q), 2.75-2.70(1H, m), 2.65-2.60(1H, m), 2.25-2.22(2H, m), 1.79-1.77(2H, m), 1.66-1.63(4H, m), 1.19-1.18(3H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.75-7.73(1H, m), 7.05-7.02(1H, q), 6.96-6.87(3H, m), 5.07(2H, s), 4.11-4.08(1H, m), 3.01-2.96(1H, q), 2.75-2.73(1H, m), 2.66-2.60(1H, m), 1.78-1.69(2H, m), 1.41-1.39(3H, d), 1.20-1.18(3H, d), 1.06-1.02(3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39-8.38(1H, m), 7.75-7.73(1H, m), 7.05-7.02(1H, q), 6.97-6.85(3H, m), 5.09(2H, s), 3.24-3.22(2H, d), 3.01-2.96(1H, q), 2.76-2.71(1H, m), 2.66-2.60(1H, m), 1.20-1.17(4H, m), 0.62-0.57(2H, m), 0.35-0.32(2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.80(1H, m), 7.06(1H, m), 6.74(2H, m), 5.11(2H, s), 4.14(1H, m), 2.97(1H, m), 2.72(1H, m), 2.61(1H, m), 1.39(6H, d), 1.21(3H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m) 7.79(1H, m), 7.05(1H, m), 6.74(2H, m), 5.12(2H, s), 4.03(1H, m), 2.97(1H, m), 2.73(1H, m), 2.64(1H, m), 1.74(1H, m), 1.65(1H, m), 1.36(3H, d), 1.20(3H, d), 1.02(3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.58(1H, d), 6.75(2H, m), 6.44(1H, d), 5.06(2H, s), 4.11(1H, m), 3.94(3H, s), 2.89(2H, t), 2.66(2H, t), 1.41(6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39(1H, m), 7.78(1H, m), 7.03(1H, m), 6.73(2H, m), 5.10(2H, s), 4.27(1H, m), 4.11(2H, q), 2.97(1H, m), 2.74(1H, m), 2.60(1H, m), 2.20(2H, m), 1.74(2H, m), 1.63(4H, m), 1.20(3H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.61(1H, d), 6.87(1H, d), 6.75(2H, m), 5.09(2H, s), 4.19(1H, m), 2.88(2H, t), 2.65(2H, t), 2.49(3H, s), 2.20(2H, m), 1.76(2H, m), 1.62(4H, m)
製造例37の工程Cで得られた2−クロロメチル−6−シクロブチルスルファニル−ピリジン(0.018g、0.08mmol)と製造例34の工程Bで得られた3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(0.021g、0.08mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.024g、67%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.52(1H, t), 7.32(1H, d), 7.00(1H, d), 6.72(2H, m), 5.18(2H, s), 4.25(1H, m), 4.10(2H, q), 2.92(1H, m), 2.67(1H, m), 2.61(1H, m), 2.49(2H, m), 2.08(4H, m), 1.20(3H, t), 1.15(3H, d)
工程Aで得られた3−[4−(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(0.024g、0.057mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.0023g、10%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.52(1H, t), 7.32(1H, d), 7.00(1H, d), 6.74(2H, m), 5.19(2H, s), 4.23(1H, m), 2.97(1H, m), 2.74(1H, m), 2.62(1H, m), 2.49(2H, m), 2.08(4H, m), 1.19(3H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39(1H, m), 7.78(1H, m), 7.04(1H, m), 6.73(2H, m), 5.10(2H, s), 4.18(1H, m), 2.96(1H, m), 2.72(1H, m), 2.63(1H, m), 2.19(2H, m), 1.74(2H, m), 1.63(4H, m), 1.20(3H, d)
製造例5の工程Cで得られた2−sec−ブチルスルファニル−6−クロロメチル−ピリジン(28mg、0.13mmol)と製造例34の工程Bで得られた3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(30mg、0.13mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(50mg、96%)を得た。
工程Aで得られた3−[4−(6−sec−ブチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸エチルエステル(50mg、0.12mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(35mg、75%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 7.53(1H, t), 7.31(1H, d), 7.08(1H, d), 6.74(2H, m), 5.19(2H, s), 3.81(1H, m), 2.97(1H, m), 2.73(1H, m), 2.62(1H, m), 1.71(1H, m), 1.63(1H, m), 1.34(3H, d), 1.20(3H, d), 1.00(3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.51(1H, t), 7.32(1H, d), 7.08(1H, d), 6.74(2H, m), 5.20(2H, s), 3.93(1H, m), 2.97(1H, m), 2.73(1H, m), 2.62(1H, m), 1.36(6H, d), 1.20(3H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.38(1H, m), 7.80(1H, m), 7.05(1H, m), 6.76(2H, m), 5.14(2H, s), 3.20(2H, d), 2.98(1H, m), 2.73(1H, m), 2.63(1H, m), 1.21(3H, d), 1.14(1H, m), 0.58(2H, m), 0.31(2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39(1H, m), 7.78(1H, m), 7.04(1H, m), 6.75(2H, m), 5.13(2H, s), 3.22(2H, t), 2.97(1H, m), 2.74(1H, m), 2.63(1H, m), 1.71(2H, m), 1.21(3H, d), 1.02(3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.52-7.48(1H, t), 7.23-7.21(1H, d), 7.09-7.07(1H, d), 6.96-6.90(2H, m), 6.85-6.83(1H, m), 5.19(2H, s), 4.00-3.93(1H, m), 3.01-2.96(1H, q), 2.76-2.67(1H, m), 2.64-2.58(1H, m), 1.40-1.39(6H, d), 1.18-1.17(3H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.50-7.46(1H, t), 7.21-7.19(1H, d), 7.09-7.07(1H, d), 6.96-6.89(2H, m), 6.84-6.82(1H, m), 5.17(2H, s), 3.88-3.79(1H, m), 3.00-2.95(1H, q), 2.72-2.58(1H, m), 1.76-1.64(2H, m), 1.38-1.36(3H, d), 1.18-1.16(3H, d), 0.88-0.83(3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.52-7.48(1H, t), 7.22-7.20(1H, d), 7.09-7.07(1H, d), 6.96-6.84(3H, m), 5.18(2H, s), 4.03-3.96(1H, m), 3.00-2.97(1H, q), 2.71-2.66(1H, m), 2.63-2.60(1H, m), 2.22-2.16(2H, m), 1.79-1.76(2H, m), 1.66-1.60(4H, m), 1.19-1.16(3H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.52-7.48(1H, t), 7.22-7.20(1H, d), 7.00-6.98(1H, d), 6.97-6.83(3H, m), 5.17(2H, s), 4.32-4.24(1H, m), 3.00-2.95(1H, q), 2.75-2.70(1H, m), 2.64-2.59(1H, m), 2.56-2.51(2H, m), 2.16-2.00(4H, m), 1.19-1.17(3H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.36(1H, m), 7.76(1H, m), 7.02(1H, m), 6.75(2H, m), 5.09(2H, s), 4.49(1H, m), 2.97(1H, m), 2.74(1H, m), 2.63(1H, m), 2.51(2H, m), 2.10(2H, m), 2.05(2H, m), 1.20(3H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.38(1H, m), 7.72(1H, d), 7.00(1H, m), 6.77(2H, m), 6.69(1H, m), 5.06(2H, s), 4.18(1H, m), 3.89(3H, s), 2.91(2H, t), 2.66(2H, t), 1.43(6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.37(1H, m), 7.72(1H, d), 7.00(1H, m), 6.76(2H, m), 6.68(1H, m), 5.06(2H, s), 4.22(1H, m), 3.89(3H, s), 2.91(2H, t), 2.67(2H, t), 2.24(2H, m), 1.79(2H, m), 1.54(4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41(1H, d), 7.68(1H, d), 7.07(2H, m), 6.48(2H, m), 4.97(2H, s), 4.78(1H, t), 4.31(1H, m), 4.16(1H, m), 3.82(1H, m), 2.80(1H, m), 2.65(1H, m), 1.41(6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41-8.40(1H, m), 7.75-7.73(1H, m), 7.05-7.02(1H, q), 6.97-6.84(3H, m), 5.05(2H, s), 4.22-4.15(1H, m), 3.01-2.96(1H, q), 2.75-2.70(1H, m), 2.65-2.60(1H, m), 1.43-1.41(6H, d), 1.19-1.18(3H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.44(1H, m), 7.77-7.75(1H, m), 7.07(1H, m), 6.97-6.85(3H, m), 5.08(2H, s), 3.33-3.29(2H, m), 3.01-2.96(1H, q), 2.75-2.70(1H, m), 2.65-2.60(1H, m), 1.73-1.67(2H, m), 1.51-1.46(2H, m), 1.19-1.18(3H, d), 0.97-0.93(3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41-8.40(1H, m), 7.77-7.75(1H, m), 7.05-7.02(1H, q), 6.68-6.66(2H, m), 5.11(2H, s), 4.21-4.19(1H, m), 2.51-2.48(1H, m), 2.21(2H, m), 1.88-1.84(1H, m), 1.76(2H, m), 1.68-1.60(5H, m), 1.36-1.31(1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40-8.39(1H, m), 7.79-7.77(1H, m), 7.06-7.03(1H, q), 6.69-6.66(2H, m), 5.15(2H, s), 3.21-3.19(2H, d), 2.51(1H, m), 1.87-1.84(1H, m), 1.67-1.65(1H, m), 1.35-1.33(1H, m), 1.14(1H, m), 0.59-0.57(2H, m), 0.32-0.30(2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.53-7.50(1H, t), 7.30-7.28(1H, d), 7.09-7.07(1H, d), 6.66-6.64(2H, m), 5.19(2H, s), 3.92-3.89(1H, m), 2.49(1H, m), 1.84(1H, m), 1.65(1H, m), 1.36-1.35(6H, d), 1.34(1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.43-8.42(1H, m), 7.80-7.78(1H, m), 7.07-7.04(1H, q), 6.68-6.64(2H, m), 5.11(2H, s), 4.18-4.11(1H, m), 2.54-2.50(1H, m), 1.88-1.83(1H, m), 1.68-1.64(1H, m), 1.40-1.38(6H, d), 1.36-1.31(1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42-8.41(1H, m), 7.78-7.76(1H, m), 7.07-7.04(1H, q), 6.69-6.64(2H, m), 5.12(2H, s), 3.27-3.23(2H, t), 2.54-2.50(1H, m), 1.86-1.83(1H, m), 1.69-1.65(3H, m), 1.49-1.43(2H, m), 1.35-1.30(1H, m), 0.95-0.91(3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.49(1H, t), 7.15(1H, d), 7.07(2H, t), 6.49(2H, m), 5.10(2H, s), 4.77(1H, t), 4.28(1H, m), 3.98(1H, m), 3.81(1H, m), 2.79(1H, m), 2.64(1H, m), 1.40(6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.49(1H, t), 7.15(1H, d), 7.06(2H, m), 6.48(2H, m), 5.09(2H, s), 4.77(1H, t), 4.28(1H, m), 4.01(1H, m), 3.81(1H, m), 2.81(1H, m), 2.64(1H, m), 2.19(2H, m), 1.78(2H, m), 1.64(4H, m)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42-8.38(m, 1H), 7.72-7.67(m, 1H), 7.09(d, 2H), 7.04-6.99(m, 1H), 6.88(d, 2H), 4.99(s, 2H), 4.23-4.12(m, 1H), 2.84(s, 2H), 1.41(d, 6H), 1.20(s, 6H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47(t, 1H), 7.17(d, 1H), 7.10-7.02(m, 3H), 6.89(d, 2H), 5.12(s, 2H), 4.02-3.90(m, 1H), 2.83(s, 2H), 1.39(d, 6H), 1.19(s, 6H)
製造例40の工程Bで得られた(4−イソプロピルスルファニル−2−メチル−ピリミジン−5−イル)−メタノール(0.006g、0.03mmol)と製造例2の工程Dで得られた3−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル(0.007g、0.03mmol)を、実施例24の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.009g、72%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.36(1H, s), 6.74(2H, m), 5.03(2H, s), 4.21(2H, q), 2.85(2H, t), 2.65(3H, s), 2.58(2H, t), 1.42(6H, d), 1.24(3H, t)
工程Aで得られた3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−イソプロピルスルファニル−2−メチル−ピリミジン−5−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(0.009g、0.02mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(0.0035g、42%)を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ 8.34(1H, s), 6.76(2H, m), 5.02(2H, s), 4.21(1H, m), 2.88(2H, t), 2.64(3H, s), 2.63(2H, t), 1.41(6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.49(1H, t), 7.20(1H, d), 7.06(1H, d), 6.77(2H, m), 6.68(1H, m), 5.21(2H, s), 4.00(1H, m), 3.90(3H, s), 2.90(2H, t), 2.66(2H, t), 1.40(6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.49(1H, t), 7.19(1H, d), 7.06(1H, d), 6.77(2H, m), 6.68(1H, m), 5.20(2H, s), 4.00(1H, m), 3.90(3H, s), 2.90(2H, t), 2.66(2H, t), 2.18(2H, m), 1.79(2H, m), 1.54(4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39(1H, d), 7.66(1H, d), 7.07(1H, d), 7.01(1H, m), 6.49(2H, m), 4.97(2H, s), 4.76(1H, t), 4.30(1H, m), 4.20(1H, m), 3.82(1H, m), 2.80(1H, m), 2.65(1H, m), 2.23(2H, m), 1.77(2H, m), 1.65(4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.55-7.51(1H, t), 7.31-7.29(1H, d), 7.01-6.99(1H, d), 6.68-6.64(2H, m), 5.19(2H, s), 4.27-4.19(1H, m), 2.52-2.50(3H, m), 2.13-2.05(4H, m), 1.86-1.84(1H, m), 1.67-1.65(1H, m), 1.34-1.31(1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.56(1H, d), 6.75(2H, m), 6.43(1H, d), 5.06(2H, s), 4.16(1H, m), 3.94(3H, s), 2.99(2H, t), 2.65(2H, t), 2.20(2H, m), 1.77(2H, m), 1.54(4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41(1H, m), 7.83(1H, d), 7.27(1H, m), 7.05(2H, m), 6.89(1H, d), 5.05(2H, s), 4.20(1H, m), 2.89(2H, t), 2.66(2H, t), 1.43(6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, m), 7.81(1H, d), 7.27(1H, m), 7.05(2H, m), 6.89(1H, d), 5.05(2H, s), 4.25(1H, m), 2.89(2H, t), 2.65(2H, t), 2.20(2H, m), 1.78(2H, m), 1.55(4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41(1H, m), 7.83(1H, d), 7.01(1H, m), 6.97(1H, m), 6.69(1H, d), 4.97(2H, s), 4.18(1H, m), 2.95(2H, t), 2.60(2H, t), 2.25(d, 6H), 1.42(6H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39(1H, m), 7.72(1H, d), 7.05(1H, m), 6.96(1H, m), 6.70(1H, d), 5.14(2H, s), 4.22(1H, m), 2.94(2H, t), 2.59(2H, t), 2.23(m, 8H), 1.78(2H, m), 1.55(4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39(1H, d), 7.66(1H, d), 7.07(1H, d), 7.01(1H, m), 6.49(2H, m), 4.97(2H, s), 4.78(1H, t), 4.30(1H, m), 4.20(1H, m), 3.82(1H, m), 2.80(1H, m), 2.65(1H, m), 2.23(2H, m), 1.77(2H, m), 1.65(4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39(1H, d), 7.66(1H, d), 7.07(1H, d), 7.01(1H, m), 6.49(2H, m), 4.97(2H, s), 4.78(1H, t), 4.30(1H, m), 4.20(1H, m), 3.81(1H, m), 2.84(1H, m), 2.65(1H, m), 2.23(2H, m), 1.77(2H, m), 1.65(4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42-8.40(1H, m), 7.73-7.71(1H, m), 7.05-7.03(1H, q), 6.94-6.81(3H, m), 5.06(2H, s), 4.22-4.15(2H, m), 2.53-2.51(1H, m), 1.85-1.81(1H, m), 1.66-1.61(1H, m), 1.61-1.43(6H, d), 1.36-1.31(1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39-8.38(1H, m), 7.73-7.71(1H, m), 7.05-7.02(1H, q), 6.94-6.81(3H, m), 5.09(2H, s), 3.24-3.22(2H, d), 2.53-2.51(1H, m), 1.86-1.81(1H, m), 1.66-1.61(1H, m), 1.34-1.32(1H, m), 1.19-1.15(1H, m), 0.61-0.57(2H, m), 0.35-0.32(2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.52-7.48(1H, t), 7.20-7.19(1H, d), 7.10-7.08(1H, d), 6.93-6.78(3H, m), 5.19(2H, s), 4.02-3.97(1H, m), 2.55-2.50(1H, m), 2.19-2.17(2H, m), 1.84-1.79(3H, m), 1.65-1.61(5H, m), 1.35-1.30(1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.53-7.50(1H, t), 7.22-7.20(1H, d), 7.01-6.99(1H, d), 6.93-6.79(3H, m), 5.22(2H, s), 4.32-4.24(1H, m), 2.56-2.50(3H, m), 2.15-2.03(4H, m), 1.83-1.81(1H, m), 1.64-1.61(1H, m), 1.35-1.30(1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40-8.39(1H, m), 7.71-7.70(1H, m), 7.04-7.01(1H, q), 6.93-6.81(3H, m), 5.06(2H, s), 4.24-4.21(1H, m), 2.53(1H, m), 2.24-2.22(2H, m), 1.86-1.81(3H, m), 1.65-1.62(5H, m), 1.36-1.31(1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.38-8.37(1H, m), 7.70-7.68(1H, m), 7.03-7.01(1H, q), 6.93-6.81(3H, m), 5.04(2H, s), 4.56-4.52(1H, m), 2.56-2.54(3H, m), 2.17-2.06(4H, m), 1.86-1.82(1H, m), 1.66-1.61(1H, m), 1.36-1.33(1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42-8.41(1H, m), 7.66-7.64(1H, m), 7.04-7.03(2H, m), 6.97-6.95(1H, d), 6.81-6.79(1H, m), 4.98(2H, s), 4.21-4.17(1H, m), 2.72(1H, m), 1.78-1.75(1H, m), 1.67-1.64(1H, m), 1.44-1.42(6H, d), 1.39-1.37(1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.50-7.46(1H, t), 7.12-7.10(1H, d), 7.05(1H, s), 7.02-7.00(1H, d), 6.96-6.93(1H, m), 6.81-6.78(1H, m), 5.11(2H, s), 4.33-4.25(1H, m), 2.74-2.69(1H, m), 2.55- 2.50(2H, m), 2.16-2.07(4H, m), 1.77-1.72(1H, m), 1.66-1.61(1H, m), 1.39-1.34(1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.38(1H, m), 7.83(1H, d), 7.26(1H, m), 7.05(2H, m), 6.90(1H, d), 5.04(2H, s), 3.24(2H, d), 3.00(1H, m), 2.73(1H, m), 2.61(1H, m), 1.20(4H, m), 0.61(2H, m), 0.34(2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39(1H, m), 7.80(1H, d), 7.26(1H, m), 7.05(2H, m), 6.89(1H, d), 5.07(2H, s), 3.28(2H, t), 3.00(1H, m), 2.74(1H, m), 2.63(1H, m), 1.76(2H, m), 1.19(3H, d), 1.05(3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.51(1H, m), 7.25(2H, m), 7.08(1H, m), 7.00(1H, m), 6.89(1H, d), 5.19(2H, s), 3.96(1H, m), 2.98(1H, m), 2.75(1H, m), 2.61(1H, m), 1.40(6H, d), 1.18(3H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.51(1H, t), 7.25(2H, m), 7.09(1H, d), 6.99(1H, m), 6.88(1H, d), 5.19(2H, s), 4.00(1H, m), 3.00(1H, m), 2.98(1H, m), 2.74(1H, m), 2.61(1H, m), 2.19(2H, m), 1.79(2H, m), 1.64(4H, m), 1.18(3H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.36(1H, m), 7.80(1H, d), 7.24(1H, m), 7.04(2H, m), 6.89(1H, d), 5.04(2H, s), 4.55(1H, m), 2.98(1H, m), 2.73(1H, m), 2.69〜2.65(3H, m), 2.20〜2.00(4H, m), 1.19(3H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.52(1H, t), 7.25(2H, m), 7.01(2H, m), 6.89(1H, m), 5.18(2H, s), 4.29(1H, m), 2.98(1H, m), 2.73(1H, m), 2.69〜2.45(3H, m), 2.20〜2.00(4H, m), 1.19(3H, d)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41(1H, m), 7.80(1H, d), 7.14(1H, m), 7.05(1H, m), 6.97(1H, m), 6.87(1H, d), 5.05(2H, s), 4.20(1H, m), 2.52(1H, m), 1.83(1H, m), 1.62(1H, m), 1.43(6H, d), 1.33(1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.51(1H, t), 7.25(2H, m), 7.15(1H, m), 7.10(1H, m), 6.88(1H, m), 5.19(2H, s), 3.11(2H, d), 2.52(1H, m), 1.84(1H, m), 1.62(1H, m), 1.30(1H, m), 1.10(1H, m), 0.60(2H, m), 0.30(2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.51(1H, t), 7.25(1H, m), 7.15(1H, m), 7.08(1H, m), 6.89(2H, m), 5.20(2H, s), 3.97(1H, m), 2.52(1H, m), 1.83(1H, m), 1.62(1H, m), 1.40(6H, d), 1.34(1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.51(1H, t), 7.25(1H, m), 7.15(1H, m), 7.08(1H, m), 6.93(1H, m), 6.89(1H, d), 5.19(2H, s), 3.99(1H, m), 2.52(1H, m), 2.18(2H, m), 1.90〜1.75(3H, m), 1.70〜50(5H, m), 1.34(1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39(1H, m), 7.79(1H, d), 7.15(1H, m), 7.05(1H, m), 6.90(1H, m), 6.88(1H, d), 5.05(2H, s), 4.13(1H, m), 2.53(1H, m), 2.22(2H, m), 1.90〜1.75(3H, m), 1.70〜50(5H, m), 1.35(1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.37(1H, m), 7.78(1H, d), 7.15(1H, m), 7.05(1H, m), 6.90(1H, m), 6.88(1H, d), 5.04(2H, s), 4.55(1H, m), 2.60〜2.45(3H, m), 2.22〜2.00(4H, m), 1.84(1H, m), 1.63(1H, m), 1.34(1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.51(1H, t), 7.25(1H, m), 7.10(1H, m), 6.95(2H, m), 6.87(1H, d), 5.18(2H, s), 4.27(1H, m), 2.59〜2.45(3H, m), 2.22〜2.00(4H, m), 1.83(1H, m), 1.61(1H, m), 1.35(1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.52-7.48(1H, t), 7.17-7.09(2H, q), 7.05(1H, s), 6.95-6.93(1H, d), 6.82-6.79(1H, m), 5.12(2H, s), 4.04-3.97(1H, m), 2.74-2.69(1H, m), 2.21- 2.18(2H, m), 1.79-1.73(3H, m), 1.66-1.62(5H, m), 1.39-1.34(1H, m)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43-8.39(m, 1H), 7.74-7.70(m, 1H), 7.07-7.01(m, 1H), 6.88(d, 1H), 6.67(d, 1H), 4.98(s, 2H), 4.23-4.12(m, 1H), 2.62-2.53(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.27(s, 3H),1.76-1.69(m, 1H), 1.65-1.58(m, 1H), 1.42(d, 6H), 1.40-1.33(m, 1H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42-8.38(m, 1H), 7.77-7.69(m, 1H), 7.09-7.01(m, 1H), 6.88(d, 1H), 6.69(d, 1H), 5.01(s, 2H), 3.23(d, 2H), 2.63-2.55(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.77-1.69(m, 1H), 1.67-1.59(m, 1H), 1.42-1.33(m, 1H), 1.23-1.11(m, 1H), 0.65-0.57(m, 1H), 0.40-0.30(m, 1H)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.37(1H, m), 7.88(1H, d), 7.14(1H, m), 7.05(1H, m), 6.99(1H, m), 6.98(1H, m), 5.08(2H, s), 3.23(2H, d), 2.52(1H, m), 1.83(1H, m), 1.62(1H, m), 1.34(1H, m), 1.16(1H, m), 0.60(2H, m), 0.32(2H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39(1H, m), 7.79(1H, d), 7.15(1H, m), 7.05(1H, m), 6.96(1H, m), 6.89(1H, d), 5.08(2H, s), 3.27(2H, t), 2.51(1H, m), 1.84(1H, m), 1.75(2H, m), 1.62(1H, m), 1.34(1H, m), 1.16(1H, m), 1.60(3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.64(1H, d), 7.12(1H, m), 6.95(1H, m), 6.88(1H, d), 6.47(1H, d), 5.01(2H, s), 4.15(1H, m), 3.94(3H, s), 2.52(1H, m), 1.83(1H, m), 1.62(1H, m), 1.44(6H, d), 1.35(1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.54-7.51(1H, t), 7.33-7.31(1H, d), 7.10-7.08(1H, d), 6.78-6.76(2H, m), 5.20(2H, s), 3.98-3.94(1H, m), 2.68-2.62(1H, m), 2.57-2.51(1H, m), 2.15(2H, m), 1.70(2H, m), 1.67(1H, m), 1.62(4H, m), 1.54-1.51(1H, m), 1.36-1.32(1H, m), 0.94-0.89(1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.38(1H, d), 7.77(1H, d), 7.04(1H, m), 6.78(1H, d), 5.13(2H, s), 4.86(1H, t), 4.49(1H, m), 4.38(1H, m), 3.90(1H, m), 2.82(1H, m), 2.69(1H, m), 2.53(2H, m), 2.11(2H, m), 2.03(2H, m)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.43-8.37(m, 1H), 7.74-7.68(m, 1H), 7.06-7.00(m, 1H), 6.88(d, 1H), 6.68(d, 1H), 5.00(s, 2H), 3.26(t, 2H), 2.62-2.54(m, 1H), 2.35(s, 3H), 2.27(s, 3H), 1.80-1.69(m, 3H), 1.65-1.58(m, 1H), 1.40-1.32(m, 1H), 1.05(t, 3H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.37(m, 1H), 7.72-7.67(m, 1H), 7.05-6.99(m, 1H), 6.88(d, 1H), 6.67(d, 1H), 4.97(s, 2H), 4.59-4.49(m, 1H), 2.62-2.51(m, 3H), 2.35(s, 3H), 2.26(s, 3H), 2.20-2.10(m, 2H), 2.10-2.00(m, 2H), 1.75-1.69(m, 1H), 1.66-1.58(m, 1H), 1.40-1.33(m, 1H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49(t, 1H), 7.19(d, 1H), 7.07(d, 1H), 6.86(d, 1H), 6.67(d, 1H), 5.12(s, 2H), 4.03-3.92(m, 1H), 2.61-2.53(m, 1H), 2.34(s, 3H), 2.28(s, 3H), 1.73-1.67(m, 1H), 1.64-1.57(m, 1H), 1.40(d, 6H), 1.38-1.31(m, 1H)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.55-7.51(1H, t), 7.34-7.32(1H, d), 7.02-7.00(1H, d), 6.78-6.76(2H, m), 5.20(2H, s), 4.27-4.23(1H, m), 2.68-2.63(1H, m), 2.57-2.47(3H, m), 2.14-2.02(4H, m), 1.70(1H, m), 1.54-1.52(1H, m), 1.37-1.34(1H, m), 0.94-0.89(1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42-8.41(1H, m), 7.82-7.80(1H, m), 7.07-7.04(1H, q), 6.80-6.75(2H, m), 5.12(2H, s), 4.18-4.10(1H, m), 2.64-2.52(2H, m), 1.71-1.69(1H, m), 1.55-1.51(1H, m), 1.40-1.38(6H, d), 1.37-1.32(1H, m), 0.94-0.89(1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41-8.40(1H, m), 7.81-7.79(1H, m), 7.07-7.04(1H, q), 6.81-6.74(2H, m), 5.14(2H, s), 3.25-3.21(2H, m), 2.66-2.56(2H, m), 1.75-1.68(3H, m), 1.54-1.52(1H, m), 1.37-1.32(1H, m), 1.05-1.01(1H, t), 0.94-0.89(1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41(1H, d), 7.73(1H, d), 7.57(1H, s), 7.29(1H, d), 7.04(1H, m), 6.91(1H, d), 5.06(2H, s), 4.24(1H, m), 3.70(2H, s), 2.44(3H, s), 2.22(2H, m), 1.78(2H, m), 1.66(4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42-8.41(1H, m), 7.74-7.72(1H, m), 7.06-7.03(1H, q), 6.94-6.81(3H, m), 5.08(2H, s), 3.29-3.25(2H, t), 2.55-2.52(1H, m), 1.84-1.81(1H, m), 1.78-1.72(2H, m), 1.66-1.61(1H, m), 1.36-1.31(1H, m), 1.07-1.04(3H, t)
1H-NMR (CDCl3) δ 7.51-7.47(1H, t), 7.21-7.19(1H, d), 7.09-7.07(1H, d), 6.90-6.76(3H, m), 5.17(2H, s), 4.00-3.97(1H, m), 2.44-2.42(2H, m), 2.19-2.17(2H, m), 1.79(2H, m), 1.73-1.70(1H, m), 1.66-1.63(4H, m), 1.31-1.30(1H, m), 0.95-0.93(1H, m), 0.86-0.84(1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40-8.39(1H, m), 7.73-7.71(1H, m), 7.04-7.01(1H, q), 6.91-6.79(3H, m), 5.07(2H, s), 3.27-3.23(2H, m), 2.45-2.43(2H, m), 1.77-1.71(3H, m), 1.31-1.28(1H, m), 1.07-1.02(3H, m), 0.96-0.94(1H, m), 0.87-0.85(1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.42(1H, d), 7.82(1H, d), 7.66(1H, s), 7.06(2H, m), 5.17(2H, s), 4.18(1H, m), 3.69(2H, s), 2.19(2H, m), 1.74(2H, m), 1.62(4H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.40(1H, d), 7.79(1H, d), 7.05(1H, m), 6.77(1H, d), 5.12(2H, s), 4.86(1H, t), 4.38(1H, m), 4.19(1H, m), 3.88(1H, m), 2.82(1H, m), 2.69(1H, m), 2.20(2H, m), 1.75(2H, m), 1.64(4H, m)
1H NMR (CDCl3) 8.37(1H, m), 7.77(1H, d), 7.15(1H, m), 7.03(1H, m), 6.97(1H, m), 6.87(1H, d), 5.04(2H, s), 4.55(1H, m), 2.60〜2.45(3H, m), 2.22〜2.00(4H, m), 1.84(1H, m), 1.63(1H, m), 1.34(1H, m)
1H NMR (CDCl3) 8.37(1H, m), 7.77(1H, d), 7.15(1H, m), 7.03(1H, m), 6.97(1H, m), 6.87(1H, d), 5.04(2H, s), 4.55(1H, m), 2.60〜2.45(3H, m), 2.22〜2.00(4H, m), 1.84(1H, m), 1.63(1H, m), 1.34(1H, m)
1H NMR (CDCl3) 8.39(1H, d), 7.79(1H, d), 7.13(1H, m), 7.04(1H, m), 6.87(1H, m), 6.86(1H, d), 5.04(2H, s), 4.18(1H, m), 2.52(1H, m), 1.82(1H, m), 1.61(1H, m), 1.41(6H, d), 1.33(1H, m)
1H NMR (CDCl3) 8.38(1H, m), 7.80(1H, d), 7.14(1H, m), 7.05(1H, m), 6.99(1H, m), 6.88(1H, m), 5.09(2H, s), 3.24(2H, d), 2.52(1H, m), 1.85(1H, m), 1.62(1H, m), 1.35(1H, m), 1.17(1H, m), 0.61(2H, m), 0.33(2H, m)
1H NMR (CDCl3) 7.51(1H, t), 7.25(1H, m), 7.15(2H, m), 7.00(1H, m), 6.88(1H, m), 5.19(2H, s), 3.11(2H, d), 2.51(1H, m), 1.82(1H, m), 1.62(1H, m), 1.32(1H, m), 1.15(1H, m), 0.58(2H, m), 0.31(2H, m)
1H NMR (CDCl3) δ 8.38 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.04 (1H, m), 6.92 (1H, t), 6.90〜6.80 (2H, m), 5.09 (2H, s), 3.23 (2H, d), 2.53 (1H, m), 1.84 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.33 (1H, m), 1.17 (1H, m), 0.59 (2H, m), 0.33 (2H, m)
1H NMR (CDCl3) δ 8.40 (1H, m), 7.70 (1H, m), 7.03 (1H, m), 6.90 (1H, t), 6.88〜6.80 (2H, m), 5.05 (2H, s), 4.22 (1H, m), 2.52 (1H, m), 2.23 (2H, m), 1.83 (1H, m), 1.79 (2H, m), 1.65 (5H, m), 1.33 (1H, m)
1H NMR (CDCl3) δ 7.49 (1H, t), 7.19 (1H, d), 7.07 (1H, d), 6.90 (1H, t), 6.84 (1H, m), 6.80 (1H, m), 5.18 (2H, s), 3.96 (1H, m), 2.52 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.63 (1H, m), 1.39 (6H, d), 1.32 (1H, m)
1H NMR (CDCl3) 7.51(1H, t), 7.25(1H, m), 7.15(1H, m), 7.08(1H, m), 6.93(1H, m), 6.89(1H, d), 5.18(2H, s), 4.27(1H, m), 2.53(3H, m), 2.20〜2.00(4H, m), 1.84(1H, m), 1.61(1H, m), 1.33(1H, m)
1H NMR (CDCl3) δ 8.37 (1H, m), 7.68 (1H, m), 7.02 (1H, m), 6.90 (1H, t), 6.88〜6.80 (2H, m), 5.04 (2H, s), 4.53 (1H, m), 2.55 (3H, m), 2.20〜2.05 (4H, m), 1.83 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.34 (1H, m)
1H NMR (CDCl3) δ 7.50 (1H, t), 7.19 (1H, d), 7.09 (1H, d), 6.90 (1H, t), 6.84 (1H, m), 6.80 (1H, m), 5.18 (2H, s), 4.00 (1H, m), 2.53 (1H, m), 2.19 (2H, m), 1.80 (3H, m), 1.64 (5H, m), 1.33 (1H, m)
1H NMR (CDCl3) δ 7.53-7.50 (1H, t), 7.22-7.20 (1H, d), 7.01-6.99 (1H, d), 6.93-6.79 (3H, m), 5.22 (2H, s), 4.32-4.24 (1H, m), 2.56-2.50 (3H, m), 2.15-2.03 (4H, m), 1.83-1.81 (1H, m), 1.64-1.61 (1H, m), 1.35-1.30 (1H, m)
製造例59の工程Cで得られた2−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(極性がより小さい)(8mg、0.035mmol)と製造例18の工程Cで得られた3−クロロメチル−2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン(7.5mg、0.035mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(13mg、90%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 0.28-0.33 (m., 2H), 0.55-0.60 (m., 2H), 1.12-1.16 (m., 1H), 1.22-1.27 (m., 1H), 1.57-1.63 (m., 1H), 1.82-1.87 (m., 1H), 2.42-2.47 (m., 1H), 3.20 (d., 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s., 3H), 5.14 (s., 2H), 6.62-6.70 (m., 2H), 7.04 (d.d., 7.6 及び 4.8 Hz, 1H), 7.77 (d.d., 7.6 及び 1.6 Hz, 1H), 8.39 (d.d., 4.8 及び 1.6 Hz, 1H) ppm.
工程Aで得られた2−[4−(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(13mg、0.031mmol)をTHF/MeOH(1mL/1mL)に溶解し、10N水酸化ナトリウム溶液(30mg、0.31mmol)を添加し、混合物を室温で12時間撹拌した。反応完結後に、反応液を減圧下で濃縮し、残渣を水で希釈した。水層に1N HClを添加してpHを2〜3に調整し、EtOAcで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、MeOH/DCM=5/95)で精製して、表題化合物(12mg、97%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 0.28-0.33 (m., 2H), 0.55-0.60 (m., 2H), 1.09-1.19 (m., 1H), 1.28-1.35 (m., 1H), 1.63-1.68 (m., 1H), 1.83-1.88 (m., 1H), 2.49-2.53 (m., 1H), 3.20 (d., 7.2 Hz, 2H), 5.14 (s., 2H), 6.64-6.70 (m., 2H), 7.05 (d.d., 7.6 及び 4.8 Hz, 1H), 7.78 (d.d., 7.6 及び 1.6 Hz, 1H), 8.39 (d.d., 4.8 及び 1.6 Hz, 1H) ppm.
製造例60の工程Cで得られた2−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(極性がより大きい)(8mg、0.035mmol)と製造例18の工程Cで得られた3−クロロメチル−2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン(7.5mg、0.035mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(15mg、99%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 0.28-0.33 (m., 2H), 0.55-0.60 (m., 2H), 1.12-1.16 (m., 1H), 1.22-1.27 (m., 1H), 1.57-1.63 (m., 1H), 1.82-1.87 (m., 1H), 2.42-2.47 (m., 1H), 3.20 (d., 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s., 3H), 5.14 (s., 2H), 6.62-6.70 (m., 2H), 7.04 (d.d., 7.6 及び 4.8 Hz, 1H), 7.77 (d.d., 7.6 及び 1.6 Hz, 1H), 8.39 (d.d., 4.8 及び 1.6 Hz, 1H) ppm.
工程Aで得られた2−[4−(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(15mg、0.035mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(12mg、85%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 0.28-0.33 (m., 2H), 0.55-0.60 (m., 2H), 1.09-1.19 (m., 1H), 1.28-1.35 (m., 1H), 1.63-1.68 (m., 1H), 1.83-1.88 (m., 1H), 2.49-2.53 (m., 1H), 3.20 (d., 7.2 Hz, 2H), 5.14 (s., 2H), 6.64-6.70 (m., 2H), 7.05 (d.d., 7.6 及び 4.8 Hz, 1H), 7.78 (d.d., 7.6 及び 1.6 Hz, 1H), 8.39 (d.d., 4.8 及び 1.6 Hz, 1H) ppm.
製造例60の工程Cで得られた2−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(極性がより大きい)(22.5mg、0.1mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(38.5mg、98%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22-1.27 (m., 1H), 1.39 (d., 6.4 Hz, 6H), 1.57-1.63 (m., 1H), 1.82-1.87 (m., 1H), 2.41-2.47 (m., 1H), 3.72 (s., 3H), 4.13 (sep., 6.4 Hz, 1H), 5.10 (s., 2H), 6.62-6.70 (m., 2H), 7.04 (d.d., 7.6 及び 4.8 Hz, 1H), 7.77 (d.d., 7.6 及び 1.6 Hz, 1H), 8.40 (d.d., 4.8 及び 1.6 Hz, 1H) ppm.
工程Aで得られた2−[3,5−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(38mg、0.098mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(28mg、76%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22-1.27 (m., 1H), 1.38 (d., 6.4 Hz, 6H), 1.55-1.65 (m., 1H), 1.79-1.87 (m., 1H), 2.44-2.50 (m., 1H), 4.15 (sep., 6.4 Hz, 1H), 5.10 (s., 2H), 6.62-6.70 (m., 2H), 7.03 (d.d., 7.6 及び 4.8 Hz, 1H), 7.77 (d.d., 7.6 及び 1.6 Hz, 1H), 8.40 (d.d., 4.8 及び 1.6 Hz, 1H) ppm.
製造例60の工程Cで得られた2−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(極性がより大きい)(20mg、0.088mmol)と製造例14の工程Cで得られた3−クロロメチル−2−プロピルスルファニル−ピリジン(17.7mg、0.088mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(33.5mg、97%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.03 (t., 7.6 Hz., 3H), 1.22-1.27 (m., 1H), 1.57-1.63 (m., 1H), 1.71 (sex., 7.6 Hz, 2H), 1.82-1.87 (m., 1H), 2.41-2.47 (m., 1H), 3.22 (t., 7.6 Hz, 2H), 3.72 (s., 3H), 5.12 (s., 2H), 6.62-6.69 (m., 2H), 7.03 (d.d., 7.6 及び 4.8 Hz, 1H), 7.74 (d.d., 7.6 及び 1.6 Hz, 1H), 8.39 (d.d., 4.8 及び 1.6 Hz, 1H) ppm.
工程Aで得られた2−[3,5−ジフルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(33mg、0.085mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(25mg、77%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.01 (t., 7.6 Hz., 3H), 1.22-1.27 (m., 1H), 1.52-1.62 (m., 1H), 1.69 (sex., 7.6 Hz, 2H), 1.75-1.85 (m., 1H), 2.38-2.47 (m., 1H), 3.19 (t., 7.6 Hz, 2H), 5.10 (s., 2H), 6.62-6.69 (m., 2H), 7.00 (d.d., 7.6 及び 4.8 Hz, 1H), 7.73 (d.d., 7.6 及び 1.6 Hz, 1H), 8.38 (d.d., 4.8 及び 1.6 Hz, 1H) ppm.
製造例60の工程Cで得られた2−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(極性がより大きい)(20.8mg、0.091mmol)と製造例8の工程Cで得られた3−クロロメチル−2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン(20.76mg、0.091mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(38mg、99%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23-1.27 (m., 1H), 1.57-1.70 (m., 5H), 1.70-1.80 (m., 2H), 1.82-1.87 (m., 1H), 2.17-2.22 (m., 2H), 2.41-2.47 (m., 1H), 3.72 (s., 3H), 4.15-4.22 (m., 1H), 5.10 (s., 2H), 6.62-6.69 (m., 2H), 7.03 (d.d., 7.6 及び 4.8 Hz, 1H), 7.73 (d.d., 7.6 及び 1.6 Hz, 1H), 8.39 (d.d., 4.8 及び 1.6 Hz, 1H) ppm.
工程Aで得られた2−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(38mg、0.09mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(34mg、93%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23-1.27 (m., 1H), 1.55-1.86 (m., 8H), 2.17-2.22 (m., 2H), 2.45-2.51 (m., 1H), 4.15-4.22 (m., 1H), 5.10 (s., 2H), 6.62-6.69 (m., 2H), 7.03 (d.d., 7.6 及び 4.8 Hz, 1H), 7.75 (d.d., 7.6 及び 1.6 Hz, 1H), 8.39 (d.d., 4.8 及び 1.6 Hz, 1H) ppm.
1H NMR (CDCl3) 7.52(1H, t), 7.26(1H, m), 7.08(1H, m), 6.90(1H, m), 6.88(1H, d), 5.19(2H, s), 3.97(1H, m), 2.88(2H, t), 2.65(2H, t), 1.40(6H, d)
1H NMR (CDCl3) 7.50(1H, t), 7.25(2H, m), 7.11(1H, m), 6.90(1H, m), 6.88(1H, m), 5.19(2H, s), 3.11(2H, d), 2.89(2H, t), 2.65(2H, t), 1.15(1H, m), 0.60(1H, m), 0.32(1H, m)
1H NMR (CDCl3) 7.51(1H, t), 7.25(1H, m), 7.09(1H, m), 6.99(1H, m), 6.88(1H, d), 5.19(2H, s), 4.00(1H, m), 2.88(2H, m), 2.64(2H, m), 2.19(2H, m), 1.67(3H, m), 1.64(4H, m)
1H NMR (CDCl3) δ 8.40-8.39 (1H, m), 7.74-7.72 (1H, m), 7.05-7.01 (1H, q), 6.99-6.87 (3H, m), 5.08 (2H, s), 3.27-3.24 (2H, t), 2.91-2.88 (2H, t), 2.67-2.63 (2H, t), 1.79-1.70 (2H, m), 1.07-1.03 (3H, m)
1H NMR (CDCl3) δ 8.38-8.37 (1H, m), 7.72-7.70 (1H, m), 7.03-7.00 (1H, q), 6.99-6.87 (3H, m), 5.04 (2H, s), 4.58-4.50 (1H, m), 2.92-2.88 (2H, t), 2.67-2.63 (2H, t), 2.60-2.53 (2H, m), 2.20-2.02 (4H, m)
1H NMR (CDCl3) δ 8.40-8.39 (1H, m), 7.73-7.71 (1H, m), 7.04-7.01 (1H, q), 6.98-6.87 (3H, m), 5.05 (2H, s), 4.22 (1H, m), 2.92-2.88 (2H, t), 2.67-2.63 (2H, t), 2.24 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.66 (4H, m)
1H NMR (CDCl3) δ 8.39 (1H, m), 7.74-7.72 (1H, m), 7.03-7.02 (1H, q), 6.99-6.87 (3H, m), 5.09 (2H, s), 3.24-3.22 (2H, d), 2.92-2.88 (2H, t), 2.67-2.63 (2H, t), 1.17 (1H, m), 0.61-0.59 (2H, m), 0.34-0.32 (2H, m)
1H NMR (CDCl3) δ 7.52-7.48 (1H, t), 7.21-7.19 (1H, d), 7.00-6.98 (1H, d), 6.96-6.85 (3H, m), 5.17 (2H, s), 4.30-4.24 (1H, m), 2.91-2.87 (2H, t), 2.66-2.62 (2H, t), 2.56-2.51 (2H, m), 2.17-2.02 (4H, m)
1H NMR (CDCl3) δ 7.52-7.48 (1H, t), 7.22-7.20 (1H, d), 7.09-7.07 (1H, d), 6.99-6.85 (3H, m), 5.18 (2H, s), 4.00-3.93 (1H, m), 2.91-2.87 (2H, t), 2.66-2.62 (2H, t), 1.40-1.39 (6H, d)
1H NMR (CDCl3) δ 7.52-7.48 (1H, t), 7.21-7.20 (1H, d), 7.09-7.07 (1H, d), 6.98-6.85 (3H, m), 5.18 (2H, s), 4.01-3.98 (1H, m), 2.90-2.87 (2H, t), 2.66-2.62 (2H, t), 2.21-2.19 (2H, m), 1.79 (2H, m), 1.67-1.63 (4H, m)
1H NMR (CDCl3) δ 7.51-7.47 (1H, t), 7.22-7.20 (1H, d), 7.11-7.09 (1H, d), 6.99-6.85 (3H, m), 5.18 (2H, s), 3.12-3.10 (2H, d), 2.91-2.87 (2H, t), 2.66-2.62 (2H, t), 1.15 (1H, m), 0.61-0.56 (2H, m), 0.33-0.29 (2H, m)
製造例60の工程Cで得られた2−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(極性がより大きい)(20.3mg、0.089mmol)と製造例16の工程Cで得られた2−クロロメチル−6−イソプロピルスルファニル−ピリジン(17.94mg、0.089mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(32mg、91%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22-1.27 (m., 1H), 1.35 (d., 6.8 Hz, 6H), 1.57-1.63 (m., 1H), 1.82-1.87 (m., 1H), 2.41-2.46 (m., 1H), 3.72 (s., 3H), 3.91 (sep., 6.8 Hz, 1H), 5.19 (s., 2H), 6.62-6.70 (m., 2H), 7.08 (d., 8 Hz, 1H), 7.29 (d., 8 Hz, 1H), 7.51 (t., 8 Hz, 1H) ppm.
工程Aで得られた2−[3,5−ジフルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(32mg、0.081mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(27mg、87%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22-1.36 (m.+d. (重複), 7H), 1.62-1.68 (m., 1H), 1.82-1.87 (m., 1H), 2.48-2.53 (m., 1H), 3.91 (sep., 6.8 Hz, 1H), 5.20 (s., 2H), 6.62-6.70 (m., 2H), 7.08 (d., 8 Hz, 1H), 7.29 (d., 8 Hz, 1H), 7.51 (t., 8 Hz, 1H) ppm.
製造例60の工程Cで得られた2−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(極性がより大きい)(21mg、0.092mmol)と製造例20の工程Dで得られた2−クロロメチル−6−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン(19.67mg、0.092mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(37mg、99%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 0.26-0.30 (m., 2H), 0.53-0.58 (m., 2H), 1.08-1.13 (m., 1H), 1.22-1.27 (m., 1H), 1.57-1.63 (m., 1H), 1.82-1.87 (m., 1H), 2.41-2.46 (m., 1H), 3.05 (d., 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s., 3H), 5.18 (s., 2H), 6.62-6.68 (m., 2H), 7.10 (d., 8 Hz, 1H), 7.29 (d., 8 Hz, 1H), 7.51 (t., 8 Hz, 1H) ppm.
工程Aで得られた2−[4−(6−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(37mg、0.091mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(31.5mg、88%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 0.26-0.30 (m., 2H), 0.53-0.58 (m., 2H), 1.06-1.16 (m., 1H), 1.29-1.35 (m., 1H), 1.62-1.68 (m., 1H), 1.82-1.87 (m., 1H), 2.48-2.53 (m., 1H), 3.05 (d., 7.2 Hz, 2H), 5.19 (s., 2H), 6.62-6.69 (m., 2H), 7.10 (d., 8 Hz, 1H), 7.28 (d., 8 Hz, 1H), 7.51 (t., 8 Hz, 1H) ppm.
製造例60の工程Cで得られた2−(3,5−ジフルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(極性がより大きい)(21.7mg、0.095mmol)と製造例27の工程Cで得られた2−クロロメチル−6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン(21.66mg、0.095mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(37mg、93%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23-1.27 (m., 1H), 1.57-1.70 (m., 5H), 1.70-1.80 (m., 2H), 1.82-1.87 (m., 1H), 2.10-2.18 (m., 2H), 2.41-2.46 (m., 1H), 3.72 (s., 3H), 3.90-3.97 (m., 1H), 5.18 (s., 2H), 6.62-6.68 (m., 2H), 7.08 (d., 8 Hz, 1H), 7.29 (d., 8 Hz, 1H), 7.51 (t., 8 Hz, 1H) ppm.
工程Aで得られた2−[4−(6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(37mg、0.089mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(33mg、92%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.29-1.35 (m., 1H), 1.55-1.68 (m., 5H), 1.70-1.80 (m., 2H), 1.82-1.88 (m., 1H), 2.10-2.18 (m., 2H), 2.48-2.53 (m., 1H), 3.90-3.97 (m., 1H), 5.19 (s., 2H), 6.62-6.69 (m., 2H), 7.09 (d., 8 Hz, 1H), 7.29 (d., 8 Hz, 1H), 7.52 (t., 8 Hz, 1H) ppm.
1H-NMR (CDCl3) δ 7.54-7.50 (1H, t), 7.30-7.29 (1H, d), 7.01-6.99 (1H, d), 6.70-6.64 (2H, m), 5.18 (2H, s), 4.27-4.19 (1H, m), 2.53-2.48 (3H, m), 2.13-2.04 (4H, m), 1.86-1.84 (1H, m), 1.67-1.64 (1H, m), 1.34-1.32 (1H, m)
1H-NMR (CDCl3) δ 8.39-8.38 (1H, m), 8.05-8.03 (1H, m), 7.05-7.02 (1H, q), 6.70-6.65 (2H, m), 5.10 (2H, s), 4.54-4.46 (1H, m), 2.54-2.50 (3H, m), 2.14-2.03 (4H, m), 1.87-1.84 (1H, m), 1.67-1.65 (1H, m), 1.34-1.32 (1H, m)
1H NMR (CDCl3) 8.38(1H, m), 7.82(1H, d), 7.26(1H, m), 7.05(2H, m), 6.90(1H, d), 5.09(2H, s), 3.24(2H, d), 2.91(2H, t), 2.66(2H, t), 1.17(1H, m), 0.59(2H, m), 0.34(2H, m)
1H NMR (CDCl3) 8.37(1H, m), 7.80(1H, d), 7.26(1H, m), 7.04(2H, m), 6.88(1H, d), 5.04(2H, s), 4.55(1H, m), 2.98(2H, t), 2.64(2H, t), 2.55(2H, m), 2.20〜2.00(4H, m)
1H NMR (CDCl3) 7.52(1H, m), 7.25(2H, m), 7.04(2H, m), 6.88(1H, m), 5.18(2H, s), 4.27(1H, m), 2.89(2H, m), 2.65(2H, m), 2.54(2H, m), 2.12(4H, m)
1H NMR (CDCl3) 7.66(1H, m), 7.26(1H, m), 7.02(1H, m), 6.88(2H, m), 5.04(2H, s), 4.20(1H, m), 2.88(2H, t), 2.65(2H, t), 2.50(3H, s), 1.42(6H, d)
1H NMR (CDCl3) 7.66(1H, m), 7.26(2H, m), 7.02(1H, m), 6.89(2H, d), 5.04(2H, s), 4.24(1H, m), 2.88(2H, t), 2.65(2H, t), 2.50(3H, s), 2.23(2H, m), 1.78(2H, m), 1.55(4H, m)
製造例63の工程Cで得られた2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(極性がより大きい)(32mg、0.153mmol)と製造例1の工程Cで得られた3−クロロメチル−2−イソプロピルスルファニル−ピリジン(31mg、0.153mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(56mg、97%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22-1.27 (m., 1H), 1.42 (d., 6.4 Hz, 6H), 1.54-1.60 (m., 1H), 1.80-1.85 (m., 1H), 2.43-2.49 (m., 1H), 3.72 (s., 3H), 4.18 (sep., 6.4 Hz, 1H), 5.05 (s., 2H), 6.77-6.88 (m., 2H), 6.92 (t., 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d.d., 7.6 及び 4.8 Hz, 1H), 7.71 (d.d., 7.6 及び 1.6 Hz, 1H), 8.40 (d.d., 4.8 及び 1.6 Hz, 1H) ppm.
工程Aで得られた2−[3−フルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(56mg、0.148mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(52mg、97%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.27-1.35 (m., 1H), 1.42 (d., 6.4 Hz, 6H), 1.60-1.66 (m., 1H), 1.81-1.85 (m., 1H), 2.51-2.56 (m., 1H), 4.18 (sep., 6.4 Hz, 1H), 5.06 (s., 2H), 6.80-6.88 (m., 2H), 6.91 (t., 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d.d., 7.6 及び 4.8 Hz, 1H), 7.72 (d.d., 7.6 及び 1.6 Hz, 1H), 8.40 (d.d., 4.8 及び 1.6 Hz, 1H) ppm.
製造例63の工程Cで得られた2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(極性がより大きい)(30mg、0.142mmol)と製造例14の工程Cで得られた3−クロロメチル−2−プロピルスルファニル−ピリジン(28.79mg、0.142mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(50mg、95%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.05 (t., 7.6 Hz., 3H), 1.22-1.27 (m., 1H), 1.55-1.60 (m., 1H), 1.74 (sex., 7.6 Hz, 2H), 1.82-1.87 (m., 1H), 2.43-2.49 (m., 1H), 3.26 (t., 7.6 Hz, 2H), 3.72 (s., 3H), 5.07 (s., 2H), 6.77-6.89 (m., 2H), 6.92 (t., 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d.d., 7.6 及び 4.8 Hz, 1H), 7.71 (d.d., 7.6 及び 1.6 Hz, 1H), 8.39 (d.d., 4.8 及び 1.6 Hz, 1H) ppm.
工程Aで得られた2−[3−フルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(51mg、0.135mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(47mg、97%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.05 (t., 7.6 Hz., 3H), 1.31-1.36 (m., 1H), 1.61-1.66 (m., 1H), 1.74 (sex., 7.6 Hz, 2H), 1.81-1.86 (m., 1H), 2.51-2.56 (m., 1H), 3.26 (t., 7.6 Hz, 2H), 5.08 (s., 2H), 6.81-6.87 (m., 2H), 6.92 (t., 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d.d., 7.6 及び 4.8 Hz, 1H), 7.71 (d.d., 7.6 及び 1.6 Hz, 1H), 8.39 (d.d., 4.8 及び 1.6 Hz, 1H) ppm.
製造例63の工程Cで得られた2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(極性がより大きい)(33mg、0.158mmol)と製造例8の工程Cで得られた3−クロロメチル−2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン(35.76mg、0.158mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(61mg、97%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23-1.27 (m., 1H), 1.56-1.72 (m., 5H), 1.72-1.84 (m., 3H), 2.17-2.22 (m. 2H), 2.43-2.49 (m., 1H), 3.71 (s., 3H), 4.19-4.26 (m., 1H), 5.05 (s., 2H), 6.77-6.89 (m., 2H), 6.92 (t., 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d.d., 7.6 及び 4.8 Hz, 1H), 7.70 (d.d., 7.6 及び 1.6 Hz, 1H), 8.39 (d.d., 4.8 及び 1.6 Hz, 1H) ppm.
工程Aで得られた2−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(61mg、0.153mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(58mg、97%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.32-1.36 (m., 1H), 1.58-1.72 (m., 5H), 1.72-1.84 (m., 3H), 2.17-2.25 (m., 2H), 2.51-2.56 (m., 1H), 4.19-4.26 (m., 1H), 5.06 (s., 2H), 6.80-6.87 (m., 2H), 6.91 (t., 8.4 Hz, 1H), 7.02 (d.d., 7.6 及び 4.8 Hz, 1H), 7.70 (d.d., 7.6 及び 1.6 Hz, 1H), 8.39 (d.d., 4.8 及び 1.6 Hz, 1H) ppm.
製造例63の工程Cで得られた2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(極性がより大きい)(32mg、0.152mmol)と製造例18の工程Cで得られた3−クロロメチル−2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン(32.54mg、0.152mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(56mg、95%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 0.31-0.35 (m., 2H), 0.57-0.62 (m., 2H), 1.13-1.20 (m., 1H), 1.22-1.27 (m., 1H), 1.55-1.60 (m., 1H), 1.81-1.86 (m., 1H), 2.43-2.49 (m., 1H), 3.23 (d., 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s., 3H), 5.09 (s., 2H), 6.77-6.89 (m., 2H), 6.91 (t., 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d.d., 7.6 及び 4.8 Hz, 1H), 7.71 (d.d., 7.6 及び 1.6 Hz, 1H), 8.38 (d.d., 4.8 及び 1.6 Hz, 1H) ppm.
工程Aで得られた2−[4−(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(56mg、0.144mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(47mg、87%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 0.31-0.35 (m., 2H), 0.57-0.62 (m., 2H), 1.12-1.21 (m., 1H), 1.31-1.36 (m., 1H), 1.61-1.66 (m., 1H), 1.81-1.86 (m., 1H), 2.51-2.56 (m., 1H), 3.23 (d., 7.2 Hz, 2H), 5.09 (s., 2H), 6.80-6.87 (m., 2H), 6.92 (t., 8.4 Hz, 1H), 7.03 (d.d., 7.6 及び 4.8 Hz, 1H), 7.71 (d.d., 7.6 及び 1.6 Hz, 1H), 8.38 (d.d., 4.8 及び 1.6 Hz, 1H) ppm.
製造例63の工程Cで得られた2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(極性がより大きい)(29mg、0.140mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(50mg、96%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22-1.27 (m., 1H), 1.39 (d., 6.8 Hz, 6H), 1.54-1.59 (m., 1H), 1.80-1.84 (m., 1H), 2.43-2.48 (m., 1H), 3.71 (s., 3H), 3.96 (sep., 6.8 Hz, 1H), 5.18 (s., 2H), 6.77-6.85 (m., 2H), 6.90 (t., 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d., 8 Hz, 1H), 7.19 (d., 8 Hz, 1H), 7.49 (t., 8 Hz, 1H) ppm.
工程Aで得られた2−[3−フルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(50mg、0.134mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(39mg、81%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.30-1.35 (m., 1H), 1.39 (d., 6.8 Hz, 6H), 1.60-1.65 (m., 1H), 1.80-1.85 (m., 1H), 2.50-2.55 (m., 1H), 3.96 (sep., 6.8 Hz, 1H), 5.18 (s., 2H), 6.78-6.87 (m., 2H), 6.91 (t., 8.4 Hz, 1H), 7.07 (d., 8 Hz, 1H), 7.19 (d., 8 Hz, 1H), 7.49 (t., 8 Hz, 1H) ppm.
製造例63の工程Cで得られた2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(極性がより大きい)(30mg、0.143mmol)と製造例37の工程Cで得られた2−クロロメチル−6−シクロブチルスルファニル−ピリジン(30.5mg、0.143mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(52mg、95%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23-1.27 (m., 1H), 1.54-1.59 (m., 1H), 1.80-1.84 (m., 1H), 2.02-2.20 (m., 4H), 2.42-2.47 (m., 1H), 2.47-2.55 (m., 2H), 3.71 (s., 3H), 4.28 (quin., 7.6 Hz, 1H), 5.16 (s., 2H), 6.77-6.86 (m., 2H), 6.90 (t., 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d., 8 Hz, 1H), 7.18 (d., 8 Hz, 1H), 7.49 (t., 8 Hz, 1H) ppm.
工程Aで得られた2−[4−(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(52mg、0.135mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(44mg、87%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.30-1.35 (m., 1H), 1.60-1.65 (m., 1H), 1.80-1.85 (m., 1H), 2.02-2.20 (m., 4H), 2.50-2.58 (m., 3H), 4.28 (quin., 7.6 Hz, 1H), 5.17 (s., 2H), 6.78-6.87 (m., 2H), 6.91 (t., 8.4 Hz, 1H), 6.99 (d., 8 Hz, 1H), 7.18 (d., 8 Hz, 1H), 7.49 (t., 8 Hz, 1H) ppm.
製造例63の工程Cで得られた2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(極性がより大きい)(33mg、0.159mmol)と製造例27の工程Cで得られた2−クロロメチル−6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン(35.76mg、0.159mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(59mg、93%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.23-1.27 (m., 1H), 1.54-1.70 (m., 5H), 1.70-1.87 (m., 3H), 2.12-2.22 (m., 2H), 2.43-2.48 (m., 1H), 3.71 (s., 3H), 3.95-4.03 (m., 1H), 5.17 (s., 2H), 6.77-6.85 (m., 2H), 6.90 (t., 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d., 8 Hz, 1H), 7.18 (d., 8 Hz, 1H), 7.49 (t., 8 Hz, 1H) ppm.
工程Aで得られた2−[4−(6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(59mg、0.148mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(52mg、91%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.30-1.35 (m., 1H), 1.58-1.70 (m., 5H), 1.70-1.85 (m., 3H), 2.13-2.22 (m., 2H), 2.50-2.55 (m., 1H), 3.95-4.03 (m., 1H), 5.18 (s., 2H), 6.77-6.86 (m., 2H), 6.91 (t., 8.4 Hz, 1H), 7.08 (d., 8 Hz, 1H), 7.18 (d., 8 Hz, 1H), 7.49 (t., 8 Hz, 1H) ppm.
製造例63の工程Cで得られた2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(極性がより大きい)(31mg、0.149mmol)と製造例23の工程Cで得られた3−クロロメチル−2−シクロブチルスルファニル−ピリジン(31.52mg、0.149mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(57mg、99%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.22-1.27 (m., 1H), 1.57-1.60 (m., 1H), 1.81-1.85 (m., 1H), 2.03-2.20 (m., 4H), 2.42-2.47 (m., 1H), 2.53-2.58 (m., 2H), 3.72 (s., 3H), 4.54 (quin., 7.6 Hz, 1H), 5.04 (s., 2H), 6.78-6.86 (m., 2H), 6.90 (t., 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d.d., 7.6 及び 4.8 Hz, 1H), 7.68 (d.d., 7.6 及び 1.6 Hz, 1H), 8.37 (d.d., 4.8 及び 1.6 Hz, 1H) ppm.
工程Aで得られた2−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(57mg、0.148mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(52mg、94%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 1.31-1.36 (m., 1H), 1.61-1.66 (m., 1H), 1.81-1.86 (m., 1H), 2.03-2.20 (m., 4H), 2.53-2.60 (m., 3H), 4.54 (quin., 7.6 Hz, 1H), 5.04 (s., 2H), 6.80-6.87 (m., 2H), 6.91 (t., 8.4 Hz, 1H), 7.01 (d.d., 7.6 及び 4.8 Hz, 1H), 7.69 (d.d., 7.6 及び 1.6 Hz, 1H), 8.37 (d.d., 4.8 及び 1.6 Hz, 1H) ppm.
製造例63の工程Cで得られた2−(3−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(極性がより大きい)(31mg、0.146mmol)と製造例20の工程Dで得られた2−クロロメチル−6−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン(31.52mg、0.146mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(50mg、89%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 0.29-0.33 (m., 2H), 0.56-0.61 (m., 2H), 1.11-1.17 (m., 1H), 1.22-1.28 (m., 1H), 1.54-1.59 (m., 1H), 1.80-1.84 (m., 1H), 2.43-2.48 (m., 1H), 3.10 (d., 7.2 Hz, 2H), 3.71 (s., 3H), 5.18 (s., 2H), 6.77-6.85 (m., 2H), 6.90 (t., 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d., 8 Hz, 1H), 7.18 (d., 8 Hz, 1H), 7.49 (t., 8 Hz, 1H) ppm.
工程Aで得られた2−[4−(6−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸メチルエステル(50mg、0.130mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(38mg、79%)を得た。
NMR (400 MHz, CDCl3): 0.29-0.33 (m., 2H), 0.56-0.61 (m., 2H), 1.11-1.17 (m., 1H), 1.30-1.35 (m., 1H), 1.60-1.65 (m., 1H), 1.80-1.85 (m., 1H), 2.50-2.55 (m., 1H), 3.11 (d., 7.2 Hz, 2H), 5.18 (s., 2H), 6.78-6.87 (m., 2H), 6.91 (t., 8.4 Hz, 1H), 7.10 (d., 8 Hz, 1H), 7.18 (d., 8 Hz, 1H), 7.49 (t., 8 Hz, 1H) ppm.
製造例67で得られた3−(4−アミノ-フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(50mg、0.28mmol)をCH3CN(5mL)に溶解し、Cs2CO3(227mg、0.7mmol)を添加した。製造例8の工程Cで得られた3−クロロメチル−2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン(64mg、0.28mmol)を添加した後、混合物を80〜85℃で5時間撹拌した。反応完結後に、反応液を冷却した後、セライトでろ過した。ろ液を減圧下で濃縮し、カラム・クロマトグラフィー(溶離液、EtOAc/Hex=1/7)で精製して、表題化合物(28mg、27%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.37-8.31(m, 1H), 7.54-7.48(m, 1H), 6.99(d, 2H), 6.97-6.90(m, 1H), 6.52(d, 2H), 4.25(s, 2H), 4.25-4.18(m, 1H), 4.12(s, 1H), 3.66(s, 3H), 2.83(t, 2H), 2.56(t, 2H), 2.30-2.18(m, 2H), 1.85-1.72(m, 2H), 1.72-1.59(m, 4H)
工程Aで得られた3−{4−[(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル(28mg、0.076mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(26mg、97%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49-8.43(m, 1H), 7.79-7.71(m, 1H), 7.10-7.02(m, 1H), 7.06(d, 2H), 6.65(d, 2H), 4.40-4.33(m, 1H), 4.33(s, 2H), 2.85(t, 2H), 2.62(t, 2H), 2.32-2.21(m, 2H), 1.83-1.57(m, 6H)
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.42(t, 1H), 7.07-7.00(m, 3H), 6.98-6.94(m, 1H), 6.63-6.58(m, 2H), 4.36(s, 2H), 4.05-3.97(m, 1H), 2.84(t, 2H), 2.61(t, 2H), 2.26-2.14(m, 2H), 1.84-1.74(m, 2H), 1.72-1.60(m, 4H)
製造例7の工程Cで得られた3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル(28mg、0.13mmol)と製造例8の工程Cで得られた3−クロロメチル−2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン(30mg、0.13mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(45mg、85%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42-8.37(m, 1H), 7.67-7.61(m, 1H), 7.11(t, 1H), 7.04-6.99(m, 1H), 6.77-6.63(m, 2H), 4.97(s, 2H), 4.28-4.18(m, 1H), 4.12(q, 2H), 2.90(t, 2H), 2.58(t, 2H), 2.29-2.18(m, 2H), 1.83-1.73(m, 2H), 1.71-1.59(m, 4H), 1.23(t, 3H)
工程Aで得られた3−[4−[(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−フルオロ−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(45mg、0.11mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(41mg、98%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45-8.39(m, 1H), 7.69-7.61(m, 1H), 7.12(t, 1H), 7.06-7.00(m, 1H), 6.75-6.65(m, 2H), 4.97(s, 2H), 4.28-4.18(m, 1H), 2.92(t, 2H), 2.65(t, 2H), 2.33-2.18(m, 2H), 1.87-1.73(m, 2H), 1.73-1.59(m, 4H)
製造例68の工程Cで得られた2−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(29.5mg、0.13mmol)と製造例8の工程Cで得られた3−クロロメチル−2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン(30mg、0.13mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(52mg、95%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42-8.37(m, 1H), 7.65-7.60(m, 1H), 7.04-6.98(m, 1H), 6.88(t, 1H), 6.70-6.63(m, 2H), 4.99(s, 2H), 4.28-4.18(m, 1H), 4.17(q, 2H), 2.60-2.52(m, 1H), 2.28-2.17(m, 2H), 1.89-1.81(m, 1H), 1.81-1.71(m, 2H), 1.71-1.59(m, 4H), 1.59-1.51(m, 1H), 1.31-1.22(m, 1H), 1.28(t, 3H)
工程Aで得られた2−[4−[(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−フルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸エチルエステル(52mg、0.125mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(48mg、99%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44-8.38(m, 1H), 7.67-7.60(m, 1H), 7.07-6.99(m, 1H), 6.90(t, 1H), 6.71-6.63(m, 2H), 4.98(s, 2H), 4.28-4.18(m, 1H), 2.69-2.60(m, 1H), 2.30-2.17(m, 2H), 1.90-1.82(m, 1H), 1.82-1.71(m, 2H), 1.71-1.59(m, 4H), 1.45-1.34(m, 1H), 1.30-1.20(m, 1H)
製造例7の工程Cで得られた3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル(20mg、0.094mmol)と製造例23の工程Cで得られた3−クロロメチル−2−シクロブチルスルファニル−ピリジン(20.14mg、0.094mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(35mg、95%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.34(m, 1H), 7.67-7.60(m, 1H), 7.11(t, 1H), 7.03-6.98(m, 1H), 6.71-6.65(m, 2H), 4.96(s, 2H), 4.59-4.49(m, 1H), 4.12(q, 2H), 2.91(t, 2H), 2.59(t, 2H), 2.59-2.50(m, 2H), 2.20-2.09(m, 2H), 2.09-2.00(m, 2H), 1.23(t, 3H)
工程Aで得られた3−[4−[(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−フルオロ−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(35mg、0.09mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(31mg、95%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.36(m, 1H), 7.67-7.61(m, 1H), 7.12(t, 1H), 7.05-6.99(m, 1H), 6.72-6.65(m, 2H), 4.96(s, 2H), 4.58-4.49(m, 1H), 2.92(t, 2H), 2.66(t, 2H), 2.61-2.50(m, 2H), 2.20-2.00(m, 4H)
製造例7の工程Cで得られた3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル(20mg、0.094mmol)と製造例37の工程Cで得られた2−クロロメチル−6−シクロブチルスルファニル−ピリジン(20.14mg、0.094mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(36mg、98%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49(t, 1H), 7.16-7.05(m, 2H), 6.99(d, 1H), 6.72-6.65(m, 2H), 5.09(s, 2H), 4.35-4.25(m, 1H), 4.12(q, 2H), 2.90(t, 2H), 2.58(t, 2H), 2.58-2.49(m, 2H), 2.20-2.00(m, 4H), 1.23(t, 3H)
工程Aで得られた3−[4−[(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−2−フルオロ−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(36mg、0.092mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(32mg、96%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49(t, 1H), 7.17-7.08(m, 2H), 6.99(d, 1H), 6.72-6.66(m, 2H), 5.09(s, 2H), 4.33-4.23(m, 1H), 2.91(t, 2H), 2.64(t, 2H), 2.60-2.49(m, 2H), 2.20-1.99(m, 4H)
製造例7の工程Cで得られた3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル(20mg、0.094mmol)と製造例27の工程Cで得られた2−クロロメチル−6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン(21.46mg、0.094mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(34mg、89%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48(t, 1H), 7.16-7.05(m, 3H), 6.71-6.65(m, 2H), 5.10(s, 2H), 4.12(q, 2H), 4.06-3.97(m, 1H), 2.90(t, 2H), 2.58(t, 2H), 2.24-2.13(m, 2H), 1.83-1.71(m, 2H), 1.70-1.58(m, 4H), 1.23(t, 3H)
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.49(t, 1H), 7.16-7.07(m, 3H), 6.72-6.66(m, 2H), 5.11(s, 2H), 4.05-3.96(m, 1H), 2.90(t, 2H), 2.64(t, 2H), 2.25-2.11(m, 2H), 1.84-1.71(m, 2H), 1.71-1.58(m, 4H)
製造例7の工程Cで得られた3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル(20mg、0.094mmol)と製造例18の工程Cで得られた3−クロロメチル−2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン(20.14mg、0.094mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(36mg、98%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.37(m, 1H), 7.69-7.63(m, 1H), 7.11(t, 1H), 7.05-6.99(m, 1H), 6.72-6.65(m, 2H), 5.01(s, 2H), 4.12(q, 2H), 3.23(d, 2H), 2.91(t, 2H), 2.59(t, 2H), 1.23(t, 3H), 1.20-1.11(m, 1H), 0.63-0.57(m, 2H), 0.36-0.30(m, 2H)
工程Aで得られた3−[4−[(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−フルオロ−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(36mg、0.092mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(33mg、99%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.42-8.37(m, 1H), 7.70-7.62(m, 1H), 7.12(t, 1H), 7.08-7.00(m, 1H), 6.74-6.65(m, 2H), 5.01(s, 2H), 3.23(d, 2H), 2.92(t, 2H), 2.66(t, 2H), 1.22-1.10(m, 1H), 0.64-0.56(m, 2H), 0.37-0.30(m, 2H)
製造例7の工程Cで得られた3−(2−フルオロ−4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸エチルエステル(20mg、0.094mmol)と製造例20の工程Dで得られた2−クロロメチル−6−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン(20.14mg、0.094mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(36mg、98%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48(t, 1H), 7.15-7.06(m, 3H), 6.71-6.66(m, 2H), 5.10(s, 2H), 4.12(q, 2H), 3.12(d, 2H), 2.90(t, 2H), 2.58(t, 2H), 1.23(t, 3H), 1.20-1.10(m, 1H), 0.62-0.55(m, 2H), 0.35-0.29(m, 2H)
工程Aで得られた3−[4−[(6−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−2−フルオロ−フェニル]−プロピオン酸エチルエステル(36mg、0.092mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(33mg、99%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48(t, 1H), 7.16-7.07(m, 3H), 6.72-6.66(m, 2H), 5.10(s, 2H), 3.12(d, 2H), 2.91(t, 2H), 2.64(t, 2H), 1.20-1.10(m, 1H), 0.63-0.55(m, 2H), 0.35-0.28(m, 2H)
製造例4で得られた3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(20mg、0.11mmol)と製造例23の工程Cで得られた3−クロロメチル−2−シクロブチルスルファニル−ピリジン(23.72mg、0.11mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(35mg、88%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39-8.33(m, 1H), 7.68-7.62(m, 1H), 7.15-7.09(m, 2H), 7.01-6.97(m, 1H), 6.92-6.87(m, 2H), 4.97(s, 2H), 4.59-4.49(m, 1H), 3.66(s, 3H), 2.90(t, 2H), 2.60(t, 2H), 2.59-2.51(m, 2H), 2.20-2.09(m, 2H), 2.09-2.00(m, 2H)
工程Aで得られた3−[4−[(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル(35mg、0.098mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(31mg、95%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.34(m, 1H), 7.69-7.63(m, 1H), 7.18-7.09(m, 2H), 7.04-6.97(m, 1H), 6.94-6.86(m, 2H), 4.97(s, 2H), 4.57-4.48(m, 1H), 2.90(t, 2H), 2.65(t, 2H), 2.60-2.49(m, 2H), 2.20-2.08(m, 2H), 2.08-1.97(m, 2H)
製造例4で得られた3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(20mg、0.11mmol)と製造例37の工程Cで得られた2−クロロメチル−6−シクロブチルスルファニル−ピリジン(23.72mg、0.11mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(37mg、93%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47(t, 1H), 7.18-7.13(m, 1H), 7.13-7.08(m, 2H), 6.99-6.95(m, 1H), 6.92-6.87(m, 2H), 5.11(s, 2H), 4.33-4.24(m, 1H), 3.66(s, 3H), 2.89(t, 2H), 2.59(t, 2H), 2.58-2.49(m, 2H), 2.20-2.00(m, 4H)
工程Aで得られた3−[4−[(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル(37mg、0.092mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(33mg、93%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.48(t, 1H), 7.18-7.13(m, 1H), 7.13-7.08(m, 2H), 7.00-6.95(m, 1H), 6.93-6.86(m, 2H), 5.11(s, 2H), 4.32-4.23(m, 1H), 2.89(t, 2H), 2.64(t, 2H), 2.60-2.47(m, 2H), 2.20-1.98(m, 4H)
製造例4で得られた3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(20mg、0.11mmol)と製造例18の工程Cで得られた3−クロロメチル−2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン(23.72mg、0.11mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(37mg、93%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.40-8.34(m, 1H), 7.70-7.65(m, 1H), 7.15-7.10(m, 2H), 7.05-6.99(m, 1H), 6.93-6.88(m, 2H), 5.02(s, 2H), 3.66(s, 3H), 3.23(d, 2H), 2.90(t, 2H), 2.60(t, 2H), 1.22-1.10(m, 1H), 0.63-0.56(m, 2H), 0.38-0.30(m, 2H)
工程Aで得られた3−[4−[(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル(37mg、0.104mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(34mg、96%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.41-8.35(m, 1H), 7.71-7.66(m, 1H), 7.18-7.10(m, 2H), 7.05-6.99(m, 1H), 6.95-6.86(m, 2H), 5.02(s, 2H), 3.22(d, 2H), 2.90(t, 2H), 2.64(t, 2H), 1.21-1.10(m, 1H), 0.64-0.54(m, 2H), 0.37-0.27(m, 2H)
製造例4で得られた3−(4−ヒドロキシ−フェニル)−プロピオン酸メチルエステル(20mg、0.11mmol)と製造例20の工程Dで得られた2−クロロメチル−6−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン(23.72mg、0.11mmol)を、実施例1の工程Aと同様の方法で反応させ、表題化合物(36mg、91%)を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47(t, 1H), 7.17-7.14(m, 1H), 7.13-7.07(m, 3H), 6.93-6.88(m, 2H), 5.12(s, 2H), 3.66(s, 3H), 3.12(d, 2H), 2.89(t, 2H), 2.59(t, 2H), 1.20-1.10(m, 1H), 0.62-0.56(m, 2H), 0.35-0.29(m, 2H)
工程Aで得られた3−[4−[(6−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸メチルエステル(36mg、0.10mmol)を、実施例1の工程Bと同様の方法で反応させ、表題化合物(34mg、98%)を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.47(t, 1H), 7.19-7.14(m, 1H), 7.14-7.06(m, 3H), 6.93-6.87(m, 2H), 5.11(s, 2H), 3.12(d, 2H), 2.89(t, 2H), 2.64(t, 2H), 1.20-1.10(m, 1H), 0.62-0.54(m, 2H), 0.35-0.28(m, 2H)
1H NMR (CDCl3) 7.53(1H, m), 7.13(2H, m), 6.87(3H, m), 4.97(2H, s), 4.22(1H, m), 2.91(2H, t), 2.65(2H, t), 2.49(3H, s), 2.22(2H, m), 1.78(2H, m), 1.55(4H, m)
1H NMR (CDCl3) 7.54(1H, m), 7.13(1H, m), 6.87(3H, m), 4.97(2H, s), 4.19(1H, m), 2.91(2H, t), 2.66(2H, t), 2.50(3H, s), 1.41(6H, d)
Ga16とhGPR120を発現するCHO−K1細胞を、96−ウェルプレートの各ウェルに100μLの培養液中、3×104細胞になるように添加した後、5%CO2、37℃恒温培養器で18時間培養した。2%DMSOを含むカルシウム5dye(Molecular Devices)溶液を各ウェルに100μLずつ処理し、5%CO2、37℃恒温培養器で1時間培養した。濃度別に希釈したGPR120アゴニストを、96ウェルプレート中0.5%DMSOの最終濃度になるように用意した。Plexstation IIを用いてアゴニスト化合物を各ウェル50μLずつ処理しながらEx485nm、Em525nmで蛍光を測定した。
Claims (8)
- 式(1)のチオアリール誘導体、その薬学的に許容される塩または異性体。
A、B、D、E、F、G、HおよびIは、それぞれ独立して、炭素または窒素を表し、
R1は、任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルキルシクロアルキル、アリール、アルキルアリール、ヘテロアリール、またはアルキルヘテロアリールを表し、
R2およびR3は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、または任意に置換されたアルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノアルキル、アミノシクロアルキル、アミノアリール、アルキルアミン、シクロアルキルアミン、アミノヘテロアリール、チオアルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリールを表し、
R4、R5、R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、フルオロ、アルキルまたはシクロアルキルを表すか、R4とR6が互いに連結された環またはR5とR7が連結された環を形成するか、R4およびR5のいずれか一つとJが連結された環を形成し、
Jは、存在しないか、炭素、窒素または酸素を表し、
KおよびMは、それぞれ独立して、炭素、窒素、酸素または硫黄を表し、
nは0〜4の整数を表す。) - 下記式(1−1)および式(1−2)から選ばれる請求項1に記載のチオアリール誘導体、その薬学的に許容される塩または異性体。
R1は、C1−C6−アルキル、C3−C10−シクロアルキル、C1−C6−アルキル−C3−C10−シクロアルキル、C1−C6−アルキル−C3−C10−ヘテロシクロアルキル、アリール、C1−C6−アルキルアリールまたはC1−C6−アルキル−C5−C6−ヘテロアリールを表し、
R2は、それぞれ独立して水素、ハロゲンまたは任意に置換されたC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロ−C1−C6−アルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C10−シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ−C1−C6−アルキル、アミノ−C3−C10−シクロアルキル、アミノアリール、ジ(C1−C6−アルキル)アミン、C3−C10−シクロアルキルアミン、アミノヘテロアリール、チオ−C1−C6−アルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリールを表し、
nは0〜3の整数を表し、
D、E、F、G、H、I、J、K、M、R3、R4、R5、R6およびR7は、それぞれ請求項1に記載の定義と同義である。) - 下記式(1−3)〜式(1−7)の化合物から選ばれる請求項1に記載のチオアリール誘導体、その薬学的に許容される塩または異性体。
R3は、それぞれ独立して水素、ハロゲンまたは任意に置換されたC1−C6−アルキル、C3−C10−シクロ−C1−C6−アルキル、ヘテロシクロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C10−シクロアルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アミノ−C1−C6−アルキル、アミノ−C3−C10−シクロアルキル、アミノアリール、ジ(C1−C6−アルキル)アミン、C3−C10−シクロアルキルアミン、アミノヘテロアリール、チオ−C1−C6−アルキル、チオアリールまたはチオヘテロアリールを表し、
R6およびR7は、それぞれ独立して、水素、フルオロまたはC1−C6−アルキルを表すか、R6とR7が互いに連結されたC3−C6−シクロアルキルを形成するか、またはN、OまたはSを含むC3−C6−複素環を形成し、
n、A、B、D、E、F、G、H、I、J、K、M、R1およびR2は、それぞれ請求項1の定義と同義である。) - 下記化合物から選ばれる請求項1に記載のチオアリール誘導体、その薬学的に許容される塩または異性体:
3−[3,5−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−(2−イソプロピルスルファニル−5−メチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[4−(2−イソプロピルスルファニル−5−メチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[3−フルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[2−フルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[3,5−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−6−メチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−(2−エチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−プロピオン酸;
3−[3,5−ジフルオロ−4−(2−イソブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−プロピオン酸;
4−[4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−酪酸;
3−[3,5−ジフルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[3,5−ジフルオロ−4−(2−フェニルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−(2−t−ブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−プロピオン酸;
3−{3,5−ジフルオロ−4−[2−(2,2,2−トリフルオロ−エチルスルファニル)−ピリジン−3−イルメトキシ]−フェニル}−プロピオン酸;
3−[4−(2−sec−ブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−プロピオン酸;
3−[3,5−ジフルオロ−4−(3−イソプロピルスルファニル−ピラジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
4−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−酪酸;
3−[4−(2−シクロヘキシルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−プロピオン酸;
3−[3,5−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリミジン−4−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[4−(2−ブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−プロピオン酸;
3−{3,5−ジフルオロ−4−[2−(3,3,3−トリフルオロ−プロピルスルファニル)−ピリジン−3−イルメトキシ]−フェニル}−プロピオン酸;
3−{4−[2−(2,2−ジメチル−プロピルスルファニル)−ピリジン−3−イルメトキシ]−3,5−ジフルオロ−フェニル}−プロピオン酸;
3−[4−(6−シクロペンチルスルファニル)−ピリジン−2−イルメトキシ]−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−(6−シクロペンチルスルファニル)−ピリジン−2−イルメトキシ]−3,5−ジフルオロ−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−(6−シクロヘキシルスルファニル)−ピリジン−2−イルメトキシ]−3,5−ジフルオロ−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−(6−エチル−2−イソプロピルスルファニル)−ピリジン−3−イルメトキシ]−3,5−ジフルオロ−フェニル]−プロピオン酸;
3−[3,5−ジフルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−(6−sec−ブチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−プロピオン酸;
2−[4−(6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
3−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[4−(2−sec−ブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[4−(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[3,5−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[4−(2−sec−ブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[3,5−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−(6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−6−メチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[4−(6−sec−ブチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[3,5−ジフルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[4−(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[3,5−ジフルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[3−フルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[4−(6−sec−ブチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[4−(6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[4−(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3−メトキシ−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3−メトキシ−フェニル]−プロピオン酸;
[6−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル]−酢酸;
3−[3−フルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[4−(2−ブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
2−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[4−(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[3,5−ジフルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[3,5−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[4−(2−ブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
[6−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル]−酢酸;
[6−(6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル]−酢酸;
3−[4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−2,2−ジメチル−プロピオン酸;
3−[4−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−2,2−ジメチル−プロピオン酸;
3−[3,5−ジフルオロ−4−(4−イソプロピルスルファニル−2−メチル−ピリミジン−5−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3−メトキシ−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−(6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3−メトキシ−フェニル]−プロピオン酸;
[6−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル]−酢酸;
2−[4−(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
3−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−プロピオン酸;
3−[3−クロロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[3−クロロ−4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−2,3−ジメチル−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−2,3−ジメチル−フェニル]−プロピオン酸;
[(S)−6−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル]−酢酸;
[(R)−6−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル]−酢酸;
2−[3−フルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[4−(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[4−(6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[4−(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[2−クロロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[2−クロロ−4−(6−クロロブチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
3−[3−クロロ−4−(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[3−クロロ−4−(2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[3−クロロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[3−クロロ−4−(6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[3−クロロ−4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
3−[3−クロロ−4−(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−2−メチル−プロピオン酸;
2−[3−クロロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[3−クロロ−4−(6−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[3−クロロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[3−クロロ−4−(6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[3−クロロ−4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[3−クロロ−4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[3−クロロ−4−(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[2−クロロ−4−(6−クロロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−2,3−ジメチル−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[4−(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−2,3−ジメチル−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[3−クロロ−4−(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[3−クロロ−4−(2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[3−クロロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−6−メトキシ−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[4−(6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−ベンジル]−シクロプロパンカルボン酸;
[6−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−5,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル]−酢酸;
2−[2,3−ジメチル−4−(2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−2,3−ジメチル−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[4−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−2,3−ジメチル−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[4−(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−ベンジル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[3,5−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−ベンジル]−シクロプロパンカルボン酸;
2−[3,5−ジフルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−ベンジル]−シクロプロパンカルボン酸;
[6−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−7-メチル−ベンゾフラン−3−イル]−酢酸;
2−[3−フルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより小さい);
{2−[4−(6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−シクロプロピル}−酢酸;
{2−[3−フルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロピル}−酢酸;
[6−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−5,7−ジフルオロ−ベンゾフラン−3−イル]−酢酸;
[6−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−5,7−ジフルオロ−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−3−イル]−酢酸;
2−[3−クロロ−4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより小さい);
2−[3−クロロ−4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより大きい);
2−[3−クロロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより大きい);
2−[3−クロロ−4−(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより大きい);
2−[3−クロロ−4−(6−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより大きい);
2−[4−(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより小さい);
2−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより小さい);
2−[3−フルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより小さい);
2−[3−クロロ−4−(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより大きい);
2−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより小さい);
2−[4−(6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより小さい);
2−[4−(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより小さい);
2−[4−(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより小さい);
2−[4−(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより大きい);
2−[3,5−ジフルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより大きい);
2−[3,5−ジフルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより大きい);
2−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより大きい);
3−[3−クロロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[3−クロロ−4−(6−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[3−クロロ−4−(6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[3−フルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−プロピオン酸;
3−[3−フルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−(6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−(6−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−プロピオン酸;
2−[3,5−ジフルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより大きい);
2−[4−(6−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより大きい);
2−[4−(6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより大きい);
2−[4−(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより大きい);
2−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3,5−ジフルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより大きい);
3−[3−クロロ−4−(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[3−クロロ−4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[3−クロロ−4−(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[3−クロロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−6−メチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[3−クロロ−4−(2−シクロペンチルスルファニル−6−メチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
2−[3−フルオロ−4−(2−イソプロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより大きい);
2−[3−フルオロ−4−(2−プロピルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより大きい);
2−[4−(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより大きい);
2−[4−(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより大きい);
2−[3−フルオロ−4−(6−イソプロピルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより大きい);
2−[4−(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより大きい);
2−[4−(6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより大きい);
2−[4−(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより大きい);
2−[4−(6−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−3−フルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸(極性がより大きい);
3−[4−[(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメチル)−アミノ]−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−[(6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イルメチル)−アミノ]−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−[(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−フルオロ−フェニル]−プロピオン酸;
2−[4−[(2−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−フルオロ−フェニル]−シクロプロパンカルボン酸;
3−[4−[(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−フルオロ−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−[(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−2−フルオロ−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−[(6−シクロペンチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−2−フルオロ−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−[(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−2−フルオロ−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−[(6−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−2−フルオロ−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−[(2−シクロブチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−[(6−シクロブチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−[(2−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−[(6−シクロプロピルメチルスルファニル−ピリジン−2−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;
3−[4−[(2−シクロペンチルスルファニル−6−メチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸;および
3−[4−[(2−イソプロピルスルファニル−6−メチル−ピリジン−3−イルメトキシ)−フェニル]−プロピオン酸。 - 薬学的に許容される担体と共に、請求項1に記載のチオアリール誘導体、その薬学的に許容される塩または異性体を含有することを特徴とするGPR120アゴニスト用医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体と共に、請求項1に記載のチオアリール誘導体、その薬学的に許容される塩または異性体を含有することを特徴とする糖尿病、糖尿病の合併症、炎症、肥満、非アルコール性脂肪肝、脂肪性肝炎または骨粗鬆症の予防または治療用医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体と共に、請求項1に記載のチオアリール誘導体、その薬学的に許容される塩または異性体を含有することを特徴とする血糖降下用組成物。
- 請求項1に記載のチオアリール誘導体、その薬学的に許容される塩または異性体を、薬学的に許容される担体と混合する工程を含む糖尿病、糖尿病の合併症、炎症、肥満、非アルコール性脂肪肝、脂肪性肝炎または骨粗鬆症の予防または治療用組成物を製造する方法。
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