CN105085320B - 一种二氰基取代联苯类化合物的合成方法 - Google Patents
一种二氰基取代联苯类化合物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105085320B CN105085320B CN201510566364.0A CN201510566364A CN105085320B CN 105085320 B CN105085320 B CN 105085320B CN 201510566364 A CN201510566364 A CN 201510566364A CN 105085320 B CN105085320 B CN 105085320B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- formula
- compound
- synthetic method
- catalyst
- nickel
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract 2
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims description 30
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000012190 activator Substances 0.000 claims description 16
- -1 biphenyl class compound Chemical class 0.000 claims description 11
- 229940113115 polyethylene glycol 200 Drugs 0.000 claims description 11
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 claims description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 6
- 238000010792 warming Methods 0.000 claims description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- REACWASHYHDPSQ-UHFFFAOYSA-N 1-butylpyridin-1-ium Chemical compound CCCC[N+]1=CC=CC=C1 REACWASHYHDPSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 claims description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MJFCDPLEATUOPF-UHFFFAOYSA-L dichloronickel;triphenylphosphane Chemical compound Cl[Ni]Cl.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MJFCDPLEATUOPF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- SHWZFQPXYGHRKT-FDGPNNRMSA-N (z)-4-hydroxypent-3-en-2-one;nickel Chemical compound [Ni].C\C(O)=C\C(C)=O.C\C(O)=C\C(C)=O SHWZFQPXYGHRKT-FDGPNNRMSA-N 0.000 claims 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 claims 1
- KDJHHFWQUAOVNB-UHFFFAOYSA-L dichloronickel tricyclohexylphosphane Chemical compound Cl[Ni]Cl.C1CCC(CC1)P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 KDJHHFWQUAOVNB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 abstract description 12
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 abstract 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000005245 nitryl group Chemical group [N+](=O)([O-])* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000035126 Facies Diseases 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L nickel dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl QMMRZOWCJAIUJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910021586 Nickel(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 5
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 5
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 5
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 5
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 0 CC(C)(CN*C(CC=C1)=CC=C1[N+]([O-])=O)CO Chemical compound CC(C)(CN*C(CC=C1)=CC=C1[N+]([O-])=O)CO 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000006254 arylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000005347 biaryls Chemical group 0.000 description 2
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BMGNSKKZFQMGDH-FDGPNNRMSA-L nickel(2+);(z)-4-oxopent-2-en-2-olate Chemical compound [Ni+2].C\C([O-])=C\C(C)=O.C\C([O-])=C\C(C)=O BMGNSKKZFQMGDH-FDGPNNRMSA-L 0.000 description 2
- ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);triphenylphosphane;dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ni+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZBRJXVVKPBZPAN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012805 post-processing Methods 0.000 description 2
- 230000037452 priming Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N tricyclohexylphosphine Chemical class C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 WLPUWLXVBWGYMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenoxy)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=CN=C1OC1=CC=C(F)C=C1F LCPVQAHEFVXVKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLPATYNQCGVFFH-UHFFFAOYSA-N 2-phenylbenzonitrile Chemical class N#CC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 WLPATYNQCGVFFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JTJMYIZHNJBNRY-UHFFFAOYSA-N CC1(C)COB(c(cc2)ccc2OC)OC1 Chemical compound CC1(C)COB(c(cc2)ccc2OC)OC1 JTJMYIZHNJBNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N acetylacetonate Chemical compound CC(=O)[CH-]C(C)=O CUJRVFIICFDLGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YOCBOYPGZVFUCQ-UHFFFAOYSA-L nickel(2+);tricyclohexylphosphane;dichloride Chemical compound Cl[Ni]Cl.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1.C1CCCCC1P(C1CCCCC1)C1CCCCC1 YOCBOYPGZVFUCQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L sodium persulfate Substances [Na+].[Na+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O CHQMHPLRPQMAMX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
Landscapes
- Catalysts (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
本发明提供了一种下式(III)所示二氰基取代联苯类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围和室温下，向有机溶剂中加入下式(I)化合物、下式(II)化合物、催化剂、配体和活化剂，升温至80‑100℃并搅拌反应6‑8小时，反应完毕后经后处理，而得到所述式(III)化合物，其中，R选自H、C1‑C6烷氧基、硝基或氰基。所述方法通过催化剂、配体、活化剂和有机溶剂的选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，在有机化学合成尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
Description
技术领域
本发明涉及一种联苯类化合物的合成方法，更特别地涉及一种二氰基取代联苯类化合物的合成方法，属于有机合成尤其是医药中间体合成领域。
背景技术
联芳基出现于许许多多的药物化合物之中，其在分子中通常扮演药物母核的角色，因而吸引了科研人员的广泛研究兴趣。此外，联芳基还常常出现在半导体、发光器件和液晶材料之中。
构建联芳基化合物的传统方法有几种，例如：Stille、Suzuki、Kumada和Negishi等偶联反应方法。而近年来又发展了新的策略而广受好评，这就是直接的C-H活化反应。
经过多年的研究和总结，现有技术中已经陆续报道了多种有关C-H活化反应的方法，例如：
Do Hien Quang等(“A General Method for Copper-Catalyzed Arylation ofArene C-H Bonds”,J.Am.Chem.Soc.,2008,130,1585-15192)报道了一种铜催化的芳族化合物的直接C-H芳基化反应方法，其反应式如下：
Li Wu等(“Synthesis of Biphenyl-2-carbonitrile Derivatives via aPalladium-Catalyzed sp2 C-H Bond Activation Using Cyano as a DirectingGroup”,Organic Letters,2011,13,1286-1289)报道了一种PdII催化的联苯-2-氰基化合物合成方法，其反应式如下：
如上所述，尽管现有技术中已经公开了多种联苯类化合物的合成方法，但仍存在着如何提高反应选择性和产物收率等诸多严峻的问题。
综合各种因素的考虑，本发明提供了一种二氰基取代联苯类化合物的合成方法，其采用了多种复合型反应试剂如催化剂、助剂等，有效地改善了反应的微观进程，大大提高了物料反应的专一性或特异性，达到了提高产物收率的目的，表现出广泛的市场应用前景。
发明内容
为了克服上述所指出的诸多缺陷以及寻求氰基取代联苯类化合物的合成方法，本发明人进行了深入的研究和探索，在付出了足够的创造性劳动后，从而完成了本发明。
具体而言，本发明的技术方案和内容涉及一种下式(III)所示二氰基取代联苯类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围和室温下，向有机溶剂中加入下式(I)化合物、下式(II)化合物、催化剂、配体和活化剂，升温至80-100℃并搅拌反应6-8小时，反应完毕后经后处理，而得到所述式(III)化合物，
其中，R选自H、C1-C6烷氧基、硝基或氰基。
在本发明的所述合成方法中，所述C1-C6烷氧基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基与氧原子相连接，具有1-6个碳原子的直链或支链烷基非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为有机镍化合物与CuOTf(三氟甲磺酸亚铜)的混合物，其中，有机镍化合物与CuOTf(三氟甲磺酸亚铜)的摩尔比为1:2-3。
其中，所述有机镍化合物为二(三苯基膦)氯化镍(NiCl2(PPh3)2)、二(三环己基膦)氯化镍(NiCl2(PCy3)2)或乙酰丙酮镍(Ni(acac)2)中的任意一种，最优选为NiCl2(PPh3)2。
在本发明的所述合成方法中，所述配体为下式L1-L4中的任意一种，
最优选为L1。
在本发明的所述合成方法中，所述活化剂为N-磺酸丁基吡啶对甲苯磺酸盐或N-氟代双苯磺酰胺(NFSI)，最优选为NFSI。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、DMSO(二甲基亚砜)、1,4-二氧六环、甲苯、苯、二甲苯、乙醇、乙腈、聚乙二醇200(PEG-200)中的任意一种或任意多种的混合物，最优选为1,4-二氧六环与PEG-200的等体积混合物。
其中，所述有机溶剂的用量并没有严格的限定，本领域技术人员可根据实际情况进行合适的选择与确定，例如其用量大小以方便反应进行和后处理即可，在此不再进行详细描述。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2，例如可为1:1.5、1:1.7、1:1.9或1:2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.03-0.07，即所述式(I)化合物的摩尔用量与构成所述催化剂的有机镍化合物与CuOTf(三氟甲磺酸亚铜)的摩尔用量之和的比为1:0.03-0.07，例如可为1:0.03、1:0.04、1:0.05、1:0.06或1:0.07。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与配体的摩尔比为1:0.1-0.2，例如可为1:0.1、1:0.15或1:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述式(I)化合物与活化剂的摩尔比为1:0.1-0.16，例如可为1:0.1、1:0.13或1:0.16。
在本发明的所述合成方法中，反应完毕后的所述后处理具体如下：反应完毕后，将反应混合物自然冷却至室温，向其中加入体积比为1:1的乙酸乙酯和去离子水的混合液，充分振荡，静置分层，分出有机相，水相再次用乙酸乙酯萃取2-3次，合并所有的有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物过200-300目硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和二氯甲烷混合液作为淋洗液，从而得到所述式(III)化合物。
综上所述，本发明提供了一种二氰基取代联苯类化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、配体、活化剂和有机溶剂的选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，在有机化学合成尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
在氮气氛围和室温下，向适量有机溶剂(为1,4-二氧六环与PEG-200的等体积混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、150mmol上式(II)化合物、3mmol催化剂(为1mmol NiCl2(PPh3)2与2mmol CuOTf的混合物)、10mmol配体L1和10mmol活化剂NFSI，升温至80℃并在该温度下搅拌反应8小时；
反应完毕后，将反应混合物自然冷却至室温，向其中加入体积比为1:1的乙酸乙酯和去离子水的混合液，充分振荡，静置分层，分出有机相，水相再次用乙酸乙酯萃取2-3次，合并所有的有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物过200-300目硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和二氯甲烷混合液作为淋洗液，从而得到上式(III)化合物，产率为97.4％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.33(d,J＝7.9Hz,2H),7.81(t,J＝7.9Hz,1H),7.62(s,5H)。
实施例2
在氮气氛围和室温下，向适量有机溶剂(为1,4-二氧六环与PEG-200的等体积混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、170mmol上式(II)化合物、5mmol催化剂(为1.25mmolNiCl2(PPh3)2与3.75mmol CuOTf的混合物)、15mmol配体L1和13mmol活化剂NFSI，升温至90℃并在该温度下搅拌反应7小时；
反应完毕后，将反应混合物自然冷却至室温，向其中加入体积比为1:1的乙酸乙酯和去离子水的混合液，充分振荡，静置分层，分出有机相，水相再次用乙酸乙酯萃取2-3次，合并所有的有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物过200-300目硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和二氯甲烷混合液作为淋洗液，从而得到上式(III)化合物，产率为97.6％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.26(d,J＝7.9Hz,2H),7.74(t,J＝7.9Hz,1H),7.51(dt,J＝8.7Hz,2.9Hz,2.1Hz,2H),7.13(dt,J＝8.7Hz,2.9Hz,2.1,2H),3.88(s,3H)。
实施例3
在氮气氛围和室温下，向适量有机溶剂(为1,4-二氧六环与PEG-200的等体积混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、200mmol上式(II)化合物、6mmol催化剂(为1.8mmolNiCl2(PPh3)2与4.2mmol CuOTf的混合物)、20mmol配体L1和16mmol活化剂NFSI，升温至100℃并在该温度下搅拌反应6小时；
反应完毕后，将反应混合物自然冷却至室温，向其中加入体积比为1:1的乙酸乙酯和去离子水的混合液，充分振荡，静置分层，分出有机相，水相再次用乙酸乙酯萃取2-3次，合并所有的有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物过200-300目硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和二氯甲烷混合液作为淋洗液，从而得到上式(III)化合物，产率为97.3％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.47(d,J＝8.7Hz,2H),8.35(d,J＝7.9Hz,2H),7.94(d,J＝8.7Hz,2H),7.86(t,J＝7.9Hz,1H)。
实施例4
在氮气氛围和室温下，向适量有机溶剂(为1,4-二氧六环与PEG-200的等体积混合物)中加入100mmol上式(I)化合物、180mmol上式(II)化合物、4mmol催化剂(为1mmol NiCl2(PPh3)2与3mmol CuOTf的混合物)、12mmol配体L1和15mmol活化剂NFSI，升温至85℃并在该温度下搅拌反应7小时；
反应完毕后，将反应混合物自然冷却至室温，向其中加入体积比为1:1的乙酸乙酯和去离子水的混合液，充分振荡，静置分层，分出有机相，水相再次用乙酸乙酯萃取2-3次，合并所有的有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏，残留物过200-300目硅胶柱色谱，以等体积比的丙酮和二氯甲烷混合液作为淋洗液，从而得到上式(III)化合物，产率为97.8％。
1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ8.35(d,J＝7.9Hz,2H),8.22(t,J＝1.4Hz,1H),8.11(dt,J＝7.9Hz,1.3Hz,1H),8.02(dt,J＝7.9Hz,1.2Hz,1H),7.83-7.88(m,2H)。
实施例5-20
实施例5-8：除将催化剂中的NiCl2(PPh3)2替换为NiCl2(PCy3)2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例5-8。
实施例9-12：除将催化剂中的NiCl2(PPh3)2替换为Ni(acac)2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例9-12。
实施例13-16：除将催化剂替换为用量为原来两重组分的总用量的单一组分NiCl2(PPh3)2外，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例13-16。
实施例17-20：除将催化剂替换为用量为原来两重组分的总用量的单一组分CuOTf外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例17-20。
结果见下表1。
表1
“--”表示不添加。
由上表1数据可见，当单独使用NiCl2(PPh3)2或CuOTf作为唯一的催化剂时，产物产率有显著降低，尤其是CuOTf急剧降低，已经失去了工业化研究的意义。而使用其它有机镍化合物时，产率也有着显著的降低。所有的这些均证明了只有同时使用NiCl2(PPh3)2与CuOTf的双组分催化剂时，才能取得实施例1-4的优异技术效果。
实施例21-36
实施例21-24：除将配体L1替换为L2外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例21-24。
实施例25-28：除将配体L1替换为L3外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例25-28。
实施例29-32：除将配体L1替换为L4外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例29-32。
实施例33-36：除将配体L1省略外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例33-36。
结果见下表2。
表2
由上表2数据可见，在配体L1-L4中，L1具有最好的效果，其它配体的产率均有着显著的降低。而当不使用任何配体时，产率降低最为明显，但与配体L2、L4相差不大，这证明配体L2、L4对反应没有起到显著的正面促进作用。
实施例37-44
实施例37-40：除将活化剂替换为N-磺酸丁基吡啶对甲苯磺酸盐外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例37-40。
实施例41-44：除将活化剂予以省略外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例41-44。
结果见下表3。
表3
由上表3数据可见，当省略掉活化剂NFSI时，产物产率有急剧降低，这证明NFSI具有显著的活化效果(由于式(II)化合物中的两个-CN，导致中间的苯环C原子电子云密度较大而较难反应)，而N-磺酸丁基吡啶对甲苯磺酸盐的活化效果要有明显的降低。
实施例45-53
除将有机溶剂由1,4-二氧六环和PEG-200的混合物替换为如下的单一溶剂外，其它操作均不变，从而重复进行了实施例1-4，得到实施例45-，所使用的组分、对应实施例和产物产率见下表4。
表4
由此可见，当使用单一溶剂时，产率均有明显的降低，即便是单独使用1,4-二氧六环或PEG-200时，产率也显著低于两者混合物时的产率，这证明1,4-二氧六环与PEG-200的复合有机溶剂具有最好的效果。
综上所述，本发明提供了一种二氰基取代联苯类化合物的合成方法，所述方法通过催化剂、配体、活化剂和有机溶剂的选择与协同，从而可以高产率得到目的产物，在有机化学合成尤其是医药中间体合成技术领域具有良好的应用前景和工业化生产潜力。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种下式(III)所示二氰基取代联苯类化合物的合成方法，所述方法包括：在氮气氛围和室温下，向有机溶剂中加入下式(I)化合物、下式(II)化合物、催化剂、配体和活化剂，升温至80-100℃并搅拌反应6-8小时，反应完毕后经后处理，而得到所述式(III)化合物，
其中，R选自H、C1-C6烷氧基、硝基或氰基；
所述催化剂为有机镍化合物与三氟甲磺酸亚铜的混合物，其中，有机镍化合物与三氟甲磺酸亚铜的摩尔比为1:2-3；
所述有机镍化合物为二(三苯基膦)氯化镍、二(三环己基膦)氯化镍或乙酰丙酮镍中的任意一种；
所述配体为下式L1-L4中的任意一种，
所述活化剂为N-磺酸丁基吡啶对甲苯磺酸盐或N-氟代双苯磺酰胺。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述有机镍化合物为二(三苯基膦)氯化镍。
3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述配体为L1。
4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述活化剂为N-氟代双苯磺酰胺。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、甲苯、苯、二甲苯、乙醇、乙腈、聚乙二醇200的任意一种或任意多种的混合物。
6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为1,4-二氧六环与PEG-200的等体积混合物。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与式(II)化合物的摩尔比为1:1.5-2。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.03-0.06。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与配体的摩尔比为1:0.1-0.2。
10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(I)化合物与活化剂的摩尔比为1:0.1-0.16。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510566364.0A CN105085320B (zh) | 2015-09-08 | 2015-09-08 | 一种二氰基取代联苯类化合物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510566364.0A CN105085320B (zh) | 2015-09-08 | 2015-09-08 | 一种二氰基取代联苯类化合物的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105085320A CN105085320A (zh) | 2015-11-25 |
| CN105085320B true CN105085320B (zh) | 2017-03-22 |
Family
ID=54566751
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510566364.0A Active CN105085320B (zh) | 2015-09-08 | 2015-09-08 | 一种二氰基取代联苯类化合物的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105085320B (zh) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105541590B (zh) * | 2016-01-29 | 2017-11-14 | 福建品派包装有限公司 | 一种氟化芴类化合物的合成方法 |
| CN112592263A (zh) * | 2020-12-04 | 2021-04-02 | 盐城师范学院 | 一种氟化芴类化合物的合成方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014146750A1 (de) * | 2013-03-22 | 2014-09-25 | Merck Patent Gmbh | Synthesebausteine für die herstellung von materialien für organische elektrolumineszenzvorrichtungen |
| CN104693067A (zh) * | 2013-12-03 | 2015-06-10 | 乐金显示有限公司 | 有机化合物和包含所述有机化合物的有机发光器件 |
-
2015
- 2015-09-08 CN CN201510566364.0A patent/CN105085320B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2014146750A1 (de) * | 2013-03-22 | 2014-09-25 | Merck Patent Gmbh | Synthesebausteine für die herstellung von materialien für organische elektrolumineszenzvorrichtungen |
| CN104693067A (zh) * | 2013-12-03 | 2015-06-10 | 乐金显示有限公司 | 有机化合物和包含所述有机化合物的有机发光器件 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Palladium-Catalyzed Direct C-H Arylation of Dicyanobenzenes;Netta E. Ihanainen et al.;《Eur. J. Org. Chem.》;20150420;第3226-3229页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105085320A (zh) | 2015-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104876995B (zh) | 鹅去氧胆酸衍生物的制备方法 | |
| CN105884698B (zh) | 一种二苯基取代喹唑啉化合物的合成方法 | |
| CN105085320B (zh) | 一种二氰基取代联苯类化合物的合成方法 | |
| CN105237372A (zh) | 一种药物中间体芳基酮类化合物的催化合成方法 | |
| CN105330560A (zh) | 一种恩杂鲁胺中间体的制备方法 | |
| CN105504305B (zh) | 一种含3‑（4‑吡啶）吡唑‑丙酸的配位聚合物及其制备方法、用途 | |
| CN105801338B (zh) | 一种应用乙酰丙酮钯合成医药中间体菲类化合物的方法 | |
| CN105152826B (zh) | 一种医药中间体联苯基化合物的合成方法 | |
| CN105061286B (zh) | 一种炔基取代吡咯类化合物的合成方法 | |
| CN105198791B (zh) | 一种药物中间体氮杂螺环化合物的合成方法 | |
| CN105330690B (zh) | 一种药物中间体芳基酮膦酸酯化合物的合成方法 | |
| CN105348058B (zh) | 一种羰基醇类化合物的合成方法 | |
| CN105732297B (zh) | 一种有机中间体炔类化合物的合成方法 | |
| CN105272918A (zh) | 卤化-1-烃基-3-乙烯基-2,4,5-三芳基咪唑及制备方法和用途 | |
| CN111747975A (zh) | 贝达喹啉消旋体及其中间体的制备方法 | |
| CN104311377A (zh) | 一种联苯类化合物的合成方法 | |
| CN104926847B (zh) | 一种合成硼胺类化合物工艺及产品应用 | |
| CN109705027A (zh) | 1，2-二（吡啶基）-3，4-二（4-吡啶乙烯基-3-氟苯）环丁烷及其制备方法 | |
| CN105732456A (zh) | 一种非对称取代吡咯化合物的合成方法 | |
| CN109970520B (zh) | 一种热敏纸增感剂苄基-2-萘基醚的制备方法 | |
| CN105732426B (zh) | 一种4‑氧代‑4‑苯基丁腈化合物的合成方法 | |
| CN105061391B (zh) | 一种芳炔基取代杂环酮类化合物的合成方法 | |
| CN104628547B (zh) | 一种医药中间体二氟甲氧基化合物的合成方法 | |
| CN104529854B (zh) | 一种取代氮杂环丁烷类医药中间体化合物的合成方法 | |
| CN108794449B (zh) | 一种氘代富马酸沃诺拉赞代谢物的合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C41 | Transfer of patent application or patent right or utility model | ||
| CB03 | Change of inventor or designer information |
Inventor after: Shi Lu Inventor after: Zhang Yunxiang Inventor before: Li Qiang |
|
| COR | Change of bibliographic data | ||
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20170113 Address after: 100089 Beijing City, Haidian Avenue, building B, block 10, level 024, No., No. 3 Applicant after: Beijing Great Future Biotechnology Co.,Ltd. Address before: 261041 Shandong Province, Weifang city Kuiwei District in the State Road 766, building 27, unit 2, No. 101 Applicant before: Li Qiang |
|
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20200113 Address after: 523128 Room 302, floor 3, building C, zhongyun Smart City Industrial Park, Dongcheng Street, Niushan Guangming Avenue, Dongcheng, Dongguan City, Guangdong Province (cluster registration) Patentee after: China Union (Dongguan) Technology Co.,Ltd. Address before: 100089 Beijing City, Haidian Avenue, building B, block 10, level 024, No., No. 3 Patentee before: Beijing Great Future Biotechnology Co.,Ltd. |
|
| TR01 | Transfer of patent right | ||
| TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20230731 Address after: Room 201, Unit 1, Building 6, Gaoxin Chuangzhi City, No. 233 Jinou Road, Jianghai District, Jiangmen City, Guangdong Province, 529000 (self-made Room C2) (information declaration system, multiple photos for one address) Patentee after: Jiangmen Yanyuan Technology Co.,Ltd. Address before: 523128 Room 302, 3 / F, building C, zhongyun Smart City Industrial Park, Dongcheng Street, Dongguan City, Guangdong Province (cluster registration) Patentee before: China Union (Dongguan) Technology Co.,Ltd. |