CN105616338B - 一种丙戊酸钠口服缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种丙戊酸钠口服缓释制剂及其制备方法，其解决了现有技术维持药效的时间短、有不良异味的药物制成液体制剂后口感差、患者难以服用的技术问题，含有丙戊酸钠，缓释口服制剂还含有离子交换树脂、微囊囊材、助悬剂和纯化水；丙戊酸钠吸附在离子交换树脂上形成微粒，微粒由包衣材料包囊形成微囊，微囊均匀分布在助悬剂与纯化水的液体介质中。本发明同时提供了其制备方法。本发明可用于丙戊酸钠口服制剂缓释制剂的制备。

Description

一种丙戊酸钠口服缓释制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种含有丙戊酸钠的药物组合物及其制备方法，尤其涉及一种丙戊酸钠口服缓释制剂及其制备方法。
背景技术
丙戊酸在1882年由Burton首次合成，但是直到1962年Pierre Eymard在G.Carraz实验室中偶然发现它有抗癫痫作用之前，并未有丙戊酸应用于临床的记载，Carraz等人在1964年首次对丙戊酸钠盐的临床实验作了报导，随后于1967年，丙戊酸钠在法国由赛诺菲首先上市。
丙戊酸作为抗癫痫药物已经应用了近48年，目前已在全世界100多个国家上市。自从丙戊酸被引入临床以来，作为主要的抗癫痫药物，因其具有多种活性，用于治疗多种不同类型的癫痫发作，疗效逐渐得到全世界的公认。大量临床试验结果显示,在所有治疗儿童和成人癫痫的抗癫痫药物中，丙戊酸可能是抗癫痫活性范围最广的。除了治疗部分性和全面性癫痫发作外，研究证实，丙戊酸还能有效控制非常难治的癫痫综合征，例如Lennox-Gastaut综合征和West综合征。正因为如此，在治疗症状难控制的复杂类型癫痫发作患者方面，丙戊酸有十分突出的优势。此外，由于丙戊酸的抗癫痫活性范围广，不同于许多其它类型的抗癫痫药物，因此，任何类型的痫样发作和癫痫都在丙戊酸的治疗范围内。
目前丙戊酸钠己有多种剂型上市，如片剂、胶囊、口服溶液剂、糖浆剂、注射剂等，其中丙戊酸钠缓释片成人常用量：每日600～1200mg，分2～3次服用；小儿常用量：每日20～30mg/kg，分2～3次服用，但尚未有液体缓释制剂研究，如能将其制备成液体缓释制剂，将会增加适用人群(婴幼儿、老年患者)，提高病人服用的顺应性(宜于服用、便于分剂量等)。
缓控释制剂是近年来国内外医药工业发展的重要方向，该剂型能有效地延缓药物在体内的吸收，从而使血药浓度平稳、降低副作用，改善药物的有效性、安全性及服药的顺应性。其中液体缓释制剂更由于其所具有的独特优点成为国内外研究的热点领域。许多缓控释混悬剂己成功上市，如美沙芬控释混悬剂于1982年在美国上市；苯丙醇胺、扑尔敏复方控释混悬剂于1984年在美国上市；可待因、扑尔敏复方控释混悬剂于1985年在美国上市；依托度酸控释混悬剂于1993年在英国上市。国内在二十世纪七十年代开始有相关研究报道，但一直未有产品上市，直到2000年国内首个液体缓释制剂—右美沙芬缓释混悬剂由上海现代制药股份有限公司投产上市。
液体制剂具有吸收快、服用方便且可分剂量服用、易被儿童及老人所接受等优点。但传统的液体制剂维持药效的时间短，有不良异味的药物制成液体制剂后口感差，患者难以服用，因此研究开发口感好且能延长药效的液体型缓释制剂作为儿童用药已迫在眉睫。
发明内容
本发明就了为了克服现有技术维持药效的时间短、有不良异味的药物制成液体制剂后口感差、患者难以服用的技术问题，提供一种可提高病人服用的顺应性(宜于服用、便于分剂量等)、维持药效的时间长、口感好好的丙戊酸钠口服缓释制剂及其制备方法。
为此，本发明提供一种丙戊酸钠缓释口服制剂，该缓释口服制剂含有丙戊酸钠，缓释口服制剂还含有离子交换树脂、微囊囊材、助悬剂和纯化水；丙戊酸钠吸附在离子交换树脂上形成微粒，微粒由微囊囊材包囊形成微囊，微囊均匀分布在助悬剂与纯化水的液体介质中。
优选地，离子交换树脂为苯乙烯弱碱性阴离子交换树脂、苯乙烯强碱性性阴离子交换树脂、丙烯酸或甲基丙烯酸弱碱性阴离子交换树脂、多乙烯多胺类弱碱性阴离子交换树脂之一，或者其中的两种或以上的混合物；微囊囊材为乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚丙烯酸树脂、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、羟丙基纤维素之一，或者其中的两种或以上的混合物；助悬剂为***胶、海藻酸钠、黄原胶、MC、PVP、HPMC、西黄耆胶、Carbopol、Avicel RC591之一，或者其中的两种或以上的混合物。
优选地，缓释口服制剂还含有增塑剂、润湿剂；增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、甘油三醋酸酯、柠檬酸三丁酯、PEG200，PEG400、丙二醇中之一，或者其中的两种或以上的混合物；润湿剂为非离子型表面活性剂为聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物之一，或者其中的两种或以上的混合物。
本发明丙戊酸钠口服缓释制剂是由丙戊酸钠、药用离子交换树脂、微囊囊材、增塑剂，助悬剂、纯化水制备而成，由于本发明脂质体制剂的最终剂型为口服制剂，因此，本发明的液体介质中，包含常规剂量的防腐剂、矫味剂和着色剂。
本发明同时提供一种丙戊酸钠缓释口服制剂的制备方法，其包括如下步骤：(1)载药树脂的制备：室温下，将离子交换树脂加入至丙戊酸钠水溶液，恒温搅拌，定时取样，测定溶液中药物的浓度；待达到平衡后，用去离子水洗去树脂表面的未结合药物，在40-60℃干燥即得载药树脂；(2)含药微囊的制备：采用流化床底喷式包衣，将载药树脂放入流化室中，调节风量，使粒子在流化室内处于理想流化状态，以恒流泵匀速泵入含有增塑剂以及微囊囊材的包衣液，使包衣液雾化效果良好，连续包衣无间歇干燥时间，确保包衣过程中微粒子间基本无粘连现象；(3)丙戊酸钠口服缓释制剂的制备：取药物树脂缓释微囊、助悬剂、润湿剂、防腐剂、矫味剂、着色剂，加纯化水，混合均匀即得丙戊酸钠口服缓释制剂。
优选地，步骤(1)中，离子交换树脂的粒径为30-150um；丙戊酸钠水溶液的浓度为100-1500mg/ml。
优选地，步骤(1)中，离子交换树脂的粒径为50-80um；丙戊酸钠水溶液的浓度为700-900mg/ml。
优选地，步骤(2)中，微囊囊材乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚丙烯酸树脂、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、羟丙基纤维素之一，或者上述中两种或以上的混合物；微囊囊材的用量为0.5％-20％w/w，相对于含药干燥树脂而言；增塑剂材邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、甘油三醋酸酯、柠檬酸三丁酯、PEG200、PEG400、丙二醇之一、或者上述中两种或以上的混合物；增塑剂的用量为2％-20％w/w，相对于微囊囊材而言；流化床包衣的温度为20-50℃；包衣液的用量为2-5v/w，相对于含药干燥树脂而言；包衣液的溶剂为乙醇或水，或者上述中两种的混合物。
优选地，步骤(2)中，微囊囊材为乙基纤维素；微囊囊材的用量为2％-7％w/w，相对于含药干燥树脂而言；增塑剂材为癸二酸二丁酯，柠檬酸三丁酯；增塑剂的用量为8％-10％w/w，相对于微囊囊材而言；流化床包衣的温度为35-40℃；包衣液的用量为3-4v/w，相对于含药干燥树脂而言；包衣液的溶剂为乙醇。
优选地，步骤(3)中，润湿剂选自阴离子型表面活性剂包括烷基硫酸盐、磺酸盐、脂肪酸或脂肪酸酯硫酸盐、羧酸皂类、磷酸酯；非离子型表面活性剂包括聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物；润湿剂的用量为0.02％-0.1％w/v，相对于混悬剂总体积而言；助悬剂的用量为0.05％-2.0％w/v，相对于混悬剂总体积而言。
优选地，步骤(3)中，非离子型表面活性剂为吐温-80；润湿剂的用量为0.03-0.05％w/v，相对于混悬剂总体积而言；助悬剂的用量为0.8-1.2％w/v，相对于混悬剂总体积而言。
本发明采用离子交换树脂交换技术、包衣技术、混悬技术制备丙戊酸钠口服缓释制剂，将丙戊酸钠吸附在离子交换树脂上形成微粒，微粒由包衣材料形成微囊，将含药微囊均匀分布在助悬剂与纯化水的液体介质中，加入常规剂量的防腐剂、矫味剂和着色剂得到的口服缓释制剂。该发明所提供的制备方法简单，具有明显缓释作用，减少服药次数，降低毒副作用，方便儿童和老年人用药，且口感良好，可用于任何类型的痫样发作和癫痫，解决了现有丙戊酸钠缓释制剂顺应性差等缺点，适合儿童的要求，消除孩子对药物的恐惧感，提高小儿患者的用药依从性，满足了儿童临床用药的需要。
附图说明
图1为丙戊酸钠含药微囊在体外介质中的溶出曲线。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步说明。
实施例1：
配方：
制备工艺：
1)含药树脂的制备：室温下将离子交换树脂加入至700mg/ml的丙戊酸钠水溶液，恒温搅拌，定时取样，测定溶液中药物的浓度。待达到平衡后，用去离子水洗去树脂表面的未结合药物，在40-60℃干燥即得载药树脂；
2)含药微囊的制备：采用流化床底喷式包衣，将药物树脂放入流化室中，调节风量使粒子在流化室内处于理想流化状态，控制温度20℃，以恒流泵匀速泵入含有增塑剂以及微囊囊材的包衣液，使包衣液雾化效果良好，连续包衣无间歇干燥时间，确保包衣过程中微粒子间基本无粘连现象；
3)丙戊酸钠口服缓释制剂的制备：取药物树脂缓释微囊，助悬剂，润湿剂，防腐剂、矫味剂、着色剂、加纯化水，混合均匀即得丙戊酸钠口服缓释制剂。
实施例2：
配方：
制备工艺：
1)含药树脂的制备：室温下将离子交换树脂加入至800mg/ml的丙戊酸钠水溶液，恒温搅拌，定时取样，测定溶液中药物的浓度。待达到平衡后，用去离子水洗去树脂表面的未结合药物，在40-60℃干燥即得载药树脂；
2)含药微囊的制备：采用流化床底喷式包衣，将药物树脂放入流化室中，调节风量使粒子在流化室内处于理想流化状态，控制温度35℃，以恒流泵匀速泵入含有增塑剂以及微囊囊材的包衣液，使包衣液雾化效果良好，连续包衣无间歇干燥时间，确保包衣过程中微粒子间基本无粘连现象；
3)丙戊酸钠口服缓释制剂的制备：取药物树脂缓释微囊，助悬剂，润湿剂，防腐剂、矫味剂、着色剂、加纯化水，混合均匀即得丙戊酸钠口服缓释制剂。
实施例3：
配方：
制备工艺：
1)含药树脂的制备：室温下将离子交换树脂加入至900mg/ml的丙戊酸钠水溶液，恒温搅拌，定时取样，测定溶液中药物的浓度。待达到平衡后，用去离子水洗去树脂表面的未结合药物，在40-60℃干燥即得载药树脂；
2)含药微囊的制备：采用流化床底喷式包衣，将药物树脂放入流化室中，调节风量使粒子在流化室内处于理想流化状态，控制温度40℃，以恒流泵匀速泵入含有增塑剂以及微囊囊材的包衣液，使包衣液雾化效果良好，连续包衣无间歇干燥时间，确保包衣过程中微粒子间基本无粘连现象；
3)丙戊酸钠口服缓释制剂的制备：取药物树脂缓释微囊，助悬剂，润湿剂，防腐剂、矫味剂、着色剂、加纯化水，混合均匀即得丙戊酸钠口服缓释制剂。
实施例4：
配方：
制备工艺：
1)含药树脂的制备：室温下将离子交换树脂加入至900mg/ml的丙戊酸钠水溶液，恒温搅拌，定时取样，测定溶液中药物的浓度。待达到平衡后，用去离子水洗去树脂表面的未结合药物，在40-60℃干燥即得载药树脂；
2)含药微囊的制备：采用流化床底喷式包衣，将药物树脂放入流化室中，调节风量使粒子在流化室内处于理想流化状态，控制温度40℃，以恒流泵匀速泵入含有增塑剂以及微囊囊材的包衣液，使包衣液雾化效果良好，连续包衣无间歇干燥时间，确保包衣过程中微粒子间基本无粘连现象；
3)丙戊酸钠口服缓释制剂的制备：取药物树脂缓释微囊，助悬剂，润湿剂，防腐剂、矫味剂、着色剂、加纯化水，混合均匀即得丙戊酸钠口服缓释制剂。
实施例5：
配方：
制备工艺：
1)含药树脂的制备：室温下将离子交换树脂加入至900mg/ml的丙戊酸钠水溶液，恒温搅拌，定时取样，测定溶液中药物的浓度。待达到平衡后，用去离子水洗去树脂表面的未结合药物，在40-60℃干燥即得载药树脂；
2)含药微囊的制备：采用流化床底喷式包衣，将药物树脂放入流化室中，调节风量使粒子在流化室内处于理想流化状态，控制温度30℃，以恒流泵匀速泵入含有增塑剂以及微囊囊材的包衣液，使包衣液雾化效果良好，连续包衣无间歇干燥时间，确保包衣过程中微粒子间基本无粘连现象；
3)丙戊酸钠口服缓释制剂的制备：取药物树脂缓释微囊，助悬剂，润湿剂，防腐剂、矫味剂、着色剂、加纯化水，混合均匀即得丙戊酸钠口服缓释制剂。
实施例6：体外释药试验
采用美国药典23版关于缓释制剂体外释放度测定法中的桨法。精密称取适量实施例1制备的含药微囊(约相当于300mg丙戊酸钠)，将pH 6.8的磷酸缓冲液500ml,预热至37±0.5℃,转速为100r·min-1，加入样品后，在1、2、3、4、5、6、8、10、12h取样，同时补充等量介质。精取续滤液10ml，加***10ml，照永停滴定法，用0.1mol·L-1盐酸滴定液滴定至电流计指针指零，记录消耗盐酸的体积，根据滴定度计算缓释片的累积释药百分量。结果见图1。由图1可知含药微囊在早期释放较快，在仅有药物扩散的中间期释放较为缓慢，在10-12h出现平台期，其体外释放具有明显的缓释作用。
实施例7
丙戊酸钠缓释溶液与常规口服溶液治疗儿童癫痫的疗效比较
1.资料与方法
资料：将60例癫痫患者以随机抽样法分为2组，缓释溶液组30例，男性16例，女性14例，年龄为(7.2±1.8)周岁，平均发病率为每月3次，平均病程为8个月；对照组(常规溶液组)30例，男性15例，女性15例，年龄为(,7.6±1.2)周岁；平均发病率为每月3次，平均病程为7个月。
方法：缓释溶液组给予本发明实施例1制得丙戊酸钠缓释溶液30mg·kg－1·d－1，每日按照30mg·kg－1口服1次，连续服用至有效或不能耐受为止；对照组(常规溶液组)给予常规丙戊酸钠溶液30mg·kg－1·d－1，每日按照15mg·kg－1分2次口服，连续服用至有效或不能耐受为止。16周后观察疗效。
疗效判定标准：基本控制:发作频率减少达到100％，癫痫不再发作；显效：100％＞发作频率减少≥75％；有效：75％＞发作频率减少≥50％；无效：发作频率减少≤25％。总有效率＝控制率+显效率+有效率。
2.结果
2.1两种口服溶液的临床疗效
对照组(常规溶液组)：基本控制
结果见表1：
表1两种类型丙戊酸钠口服溶液的临床疗效
组别 病例数 基本控制率 显效率 有效率 总有效率
常规口服溶液 30 20.0％ 33.3％ 26.7％ 80.0％
缓释口服溶液 30 33.3％ 36.7％ 23.3％ 93.3％
2.2不良反应
常规口服溶液组用药期间发生恶心食欲减退2例，肝功能损害1例，用药初期出现头晕嗜睡1例，其不良反应发生率为13.3％；缓释口服溶液组用药期间发生恶心食欲减退2例，肝功能损害1例，其不良反应发生率为10％。两组不良反应发生率相近，但缓释口服溶液组更低。
3.结论
通过以上研究证明，缓释溶液组的临床总有效率(93.3％)要明显优于常规溶液组(80.0％)，且不良反应发生率也低于常规溶液组。说明丙戊酸钠缓释口服溶液在治疗儿童癫痫方面其临床效果明显优于常规溶液剂，同时考虑到儿童用药的特殊性，由于其服药次数少，大大提高了儿童患者用药顺应性，可以作为临床治疗儿童癫痫的首选药物。

Claims (10)

1.一种丙戊酸钠口服缓释制剂，该口服缓释制剂含有丙戊酸钠，其特征是，所述口服缓释制剂还含有离子交换树脂、微囊囊材、助悬剂和纯化水；所述丙戊酸钠吸附在离子交换树脂上形成微粒，所述微粒由微囊囊材包囊形成微囊，所述微囊均匀分布在助悬剂与纯化水的液体介质中；所述离子交换树脂为苯乙烯弱碱性阴离子交换树脂。
2.根据权利要求1所述的丙戊酸钠口服缓释制剂，其特征在于所述微囊囊材为乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚丙烯酸树脂、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、羟丙基纤维素之一，或者其中的两种或以上的混合物；
所述助悬剂为***胶、海藻酸钠、黄原胶、MC、PVP、HPMC、西黄耆胶、Carbopol、AvicelRC591之一，或者其中的两种或以上的混合物。
3.根据权利要求1所述的丙戊酸钠口服缓释制剂，其特征在于所述口服缓释制剂还含有增塑剂、润湿剂；
所述增塑剂为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、甘油三醋酸酯、柠檬酸三丁酯、PEG200，PEG400、丙二醇中之一，或者其中的两种或以上的混合物；
所述润湿剂为非离子型表面活性剂聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物之一，或者其中的两种或以上的混合物。
4.如权利要求1所述的丙戊酸钠口服缓释制剂的制备方法，其特征是，包括如下步骤：
(1)载药树脂的制备：室温下，将离子交换树脂加入至丙戊酸钠水溶液，恒温搅拌，定时取样，测定溶液中药物的浓度；待达到平衡后，用去离子水洗去树脂表面的未结合药物，在40-60℃干燥即得载药树脂；
(2)含药微囊的制备：采用流化床底喷式包衣，将载药树脂放入流化室中，调节风量，使粒子在流化室内处于理想流化状态，以恒流泵匀速泵入含有增塑剂以及微囊囊材的包衣液，使包衣液雾化效果良好，连续包衣无间歇干燥时间，确保包衣过程中微粒子间基本无粘连现象；
(3)丙戊酸钠口服缓释制剂的制备：取药物树脂缓释微囊、助悬剂、润湿剂、防腐剂、矫味剂、着色剂，加纯化水，混合均匀即得丙戊酸钠口服缓释制剂。
5.根据权利要求4所述的丙戊酸钠口服缓释制剂的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中，离子交换树脂的粒径为30-150um；所述丙戊酸钠水溶液的浓度为100-1500mg/ml。
6.根据权利要求5所述的丙戊酸钠口服缓释制剂的制备方法，其特征在于所述步骤(1)中，离子交换树脂的粒径为50-80um；丙戊酸钠水溶液的浓度为700-900mg/ml。
7.根据权利要求4所述的丙戊酸钠口服缓释制剂的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中，微囊囊材为乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、聚丙烯酸树脂、羟丙甲基纤维素、聚乙二醇、羟丙基纤维素之一，或者上述中两种或以上的混合物；微囊囊材的用量为0.5％-20％w/w，相对于含药干燥树脂而言；增塑剂材为邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、蓖麻油、癸二酸二丁酯、甘油三醋酸酯、柠檬酸三丁酯、PEG200、PEG400、丙二醇之一、或者上述中两种或以上的混合物；增塑剂的用量为2％-20％w/w，相对于微囊囊材而言；流化床包衣的温度为20-50℃；包衣液的用量为2-5v/w，相对于含药干燥树脂而言；包衣液的溶剂为乙醇或水，或者上述中两种的混合物。
8.根据权利要求7所述的丙戊酸钠口服缓释制剂的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中，微囊囊材为乙基纤维素；微囊囊材的用量为2％-7％w/w，相对于含药干燥树脂而言；增塑剂材为癸二酸二丁酯，柠檬酸三丁酯；增塑剂的用量为8％-10％w/w，相对于微囊囊材而言；流化床包衣的温度为35-40℃；包衣液的用量为3-4v/w，相对于含药干燥树脂而言；包衣液的溶剂为乙醇。
9.根据权利要求4所述的丙戊酸钠口服缓释制剂的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中，润湿剂选自非离子型表面活性剂包括聚氧乙烯烷基酚醚、聚氧乙烯脂肪醇醚、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物；润湿剂的用量为0.02％-0.1％w/v，相对于混悬剂总体积而言；助悬剂的用量为0.05％-2.0％w/v，相对于混悬剂总体积而言。
10.根据权利要求9所述的丙戊酸钠口服缓释制剂的制备方法，其特征在于所述步骤(3)中，润湿剂表为非离子表面活性剂吐温-80；润湿剂的用量为0.03-0.05％w/v，相对于混悬剂总体积而言；助悬剂的用量为0.8-1.2％w/v，相对于混悬剂总体积而言。
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