CN100518725C - 盐酸文拉法辛液体缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了在胃肠道环境中的盐酸文拉法辛液体缓释制剂及其制备方法。该制剂含有盐酸文拉法辛和药学上可接受的聚合物。按重量百分比该制剂含盐酸文拉法辛30-90%，起缓释作用的辅料为10-70%，其它辅料余量。其中起缓释作用的辅料为阳离子交换树脂和丙烯酸树脂和/或乙基纤维素。与速释制剂相比，本发明缓释制剂在24小时内能保持有效血药浓度，提高疗效，毒副作用小，服用、携带方便，减少服用次数。本制剂只需一天给药一次。本发明缓释制剂将在临床上作为抗抑郁药使用。

Description

盐酸文拉法辛液体缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，确切的说它是一种一日给药一次的抗抑郁药盐酸文拉法辛液体缓释制剂及其制备方法。

背景技术

盐酸文拉法辛(Venlafaxine Hydrochloride以下简称VL)是一种苯乙胺类新型抗抑郁药，不同于三环类抗抑郁药(TCAs)和单胺氧化酶抑制药(MAOI)，是第一个5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)双重再摄取强抑制药，多巴胺(DA)弱抑制药；具有独特的神经药理作用，与M胆碱受体，组胺H1受体，肾上腺素α1、α2、β受体几乎无亲和力。与同类药物相比，盐酸文拉法辛具有起效快、不良反应较少等特点，因此可以作为重症抑郁症的一线治疗药物。

盐酸文拉法辛口服给药吸收良好，单剂量口服可被吸收92％，生物利用度为45％。在肝脏内广泛代谢，主要代谢产物是O-去甲基-文拉法辛(ODV)。主要通过肾脏***，48h内，给药剂量的87％由尿***。盐酸文拉法辛和ODV的表现清除半衰期分别为5±2和11±2小时，表现分布容积分别为7.5±3.7和5.7±1.8L/kg。多次给药3天内可达稳态血药浓度。食物不影响药物的吸收。盐酸文拉法辛是一种白色或类白色结晶性粉末，熔点为215-217℃，水中溶解度为572mg/ml(用氯化钠调节离子强度为0.2M)，油水分配系数(正辛醇∶水)为0.43。

目前有关盐酸文拉法辛的专利有：中国专利：申请CN01818375.1公开了“盐酸文拉法辛的晶形”；美国专利：

1.6,475,521 Biphasic controlled release deliverysystem for high solubilitypharmaceuticals and method

2.6,419,958 Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride

3.6,403,120 Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride

4.6,274,171 Extended release formulation of venlafaxine hydrochloride

5.6,558,708 Methods for manipulating upper gastrointestinal transit，blood flow，and satiety，and for treating visceral hyperalgesia

6.6,572,890 Osmotic device containing venlafaxine and an anti-psychotic agent

7.6,569,463 Solid carriers for improved delivery of hydrophobic activeingredients in pharmaceutical compositions

8.6,248,363 Solid carriers for improved delivery of active ingredients inpharmaceutical compositions

但经检索未见盐酸文拉法辛液体缓释制剂的报道。

盐酸文拉法辛由美国Wyeth-Ayerst公司研究开发，已获FDA批准在美国上市，在意大利、法国、加拿大等国也获批准上市。目前在国内，已有盐酸文拉法辛原料药及其日服2～3次的普通胶囊剂及片剂生产，并广泛应用于临床，但是迄今为止尚未有盐酸文拉法辛缓释制剂上市。

口服缓控释制剂系指能在体内延长药物作用，减少服药次数的一类新型药物制剂，具有减少毒副作用，改善病人的耐受性和提供持久稳定的血药浓度等优点。但适宜幼儿及老人等特殊患者的剂型和制剂非常有限。由于这类病人与成年人在生理功能上的差异，除了给药剂量的区别外，对剂型的要求及服药的顺应性也有不同的要求，口服控释片剂或胶囊剂等固体制剂常因为口感不适或吞咽困难以及不易分剂量等问题，而导致此类患者的服用不便，影响正常治疗方案的完成和药效的发挥，一些膜控式片或缓释片在裂碎后服用，甚至发生严重副作用。而液体制剂具有吸收快，可分剂量服用，易被老人和儿童所接受的特点，因此研究开发口感好且能延长药效的液体缓释制剂受到药剂学家和临床医生的高度重视。

发明内容

本发明目的是提供一种一日给药一次的盐酸文拉法辛液体缓释制剂，患者每日只需服用一次即可达到治疗效果。本发明针对现有制剂的不足，根据已上市缓释制剂一日用量确定盐酸文拉法辛用量为75mg，如有必要，可递增剂量至最大为225mg/天(间隔时间不少于4天，每次增加75mg/天)，以确保新制剂的有效性。再根据盐酸文拉法辛的性质进行大量的制剂研究，完成了一日给药一次缓释液体混悬剂的研制工作。本发明主要包括主药、阻滞剂、浸渍剂、增塑剂，助悬剂等其它辅料组成。盐酸文拉法辛缓释制剂，按重量百分比该制剂含有如下成分：

盐酸文拉法辛          30-90％

起缓释作用的辅料      10-70％

其它辅料              余量

本发明所选用的缓释材料为阳离子交换树脂、乙基纤维素、丙烯酸树脂等中的一种或几种。辅料为阻滞剂，浸渍剂，增塑剂，助悬剂，润湿剂，矫味剂，防腐剂。制剂的剂型为液体混悬制剂。

所述的盐酸文拉法辛缓释液体混悬制剂，当口服给予时，与盐酸文拉法辛的速释制剂相比，在血浆中将产生统计学上显著较低的平均波动系数，同时保持与盐酸文拉法辛的速释制剂基本相同的生物利用度。

浸渍剂有甲基纤维素，甘油，乳糖，PEG4000等中的一种或几种。

增塑剂有邻苯二甲酸二乙酯，邻苯二甲酸二丁酯，蓖麻油，癸二酸二丁酯，PEG200，PEG400，丙二醇等中的一种或几种。

助悬剂有***胶，海藻酸钠，黄原胶，MC，PVP，HPMC，西黄耆胶，Carbopol，Avicel RC591等中的一种或几种。

体外试验是筛选处方确定工艺的重要手段，而且对制剂的质量控制有着重要作用，主要通过溶出速率来考察。本发明采用经脱气处理的500ml0.15mol/l NaCl为释放介质：转速100r/min，温度37℃。根据中国药典2000版附录□C桨法操作，分别于2，4，6，8，12，24h取样5ml，经0.45μm微孔滤膜滤过，弃去初滤液，取续滤液备用，及时补加同温度，同体积的相应介质，将续滤液于274nm处测定吸光度，根据标准曲线计算不同时间样品液浓度，考察24小时的累计释放量与时间的关系。本发明提供的盐酸文拉法辛的体外释放度12小时为70％-90％，因而能够使药物缓慢释放进入体内，达到血药浓度平稳，药效持续时间长的目的。

将按照本发明制成的盐酸文拉法辛缓释制剂进行了高温、高湿、光照、暴露空气实验，结果表明本品在高温、高湿、光照、暴露空气的条件下，稳定性较好。

附图说明

图1是根据实施例1制备的盐酸文拉法辛缓释液体混悬制剂的释放曲线图。

图2是根据实施例2制备的盐酸文拉法辛缓释液体混悬制剂的释放曲线图。

具体实施方式

制备工艺如下：

1.药物树脂的制备

方法一：将阳离子交换树脂加入适量的去离子水，在搅拌下加入药物混匀，定时取样，测定溶液中药物的浓度。当药物浓度不再随时间而变化时即待达到平衡，用去离子水洗去树脂表面的未结合药物，在40℃-60℃干燥即得载药树脂。

方法二；将阳离子交换树脂混悬于水中倾入适当的长玻璃管内，再将高浓度药物溶液从吸附柱上端缓缓注入，当加入液和流出液的药物浓度大致相等时，再用蒸馏水或去离子水反复冲洗，洗去表面未结合的药物，在40℃-60℃干燥即得载药树脂。

2.药物树脂的浸渍

方法一：取载药树脂适量，加入药树脂重量的10％-30％的浸渍剂的水溶液中，搅拌0.5小时，干燥过筛得浸渍的药物树脂。

方法二：将药物树脂置于适当容器内，缓缓加入浸渍剂(加入量同上)并加热使之熔融，搅匀，冷却至室温后，过筛除去凝集团块后即可。

3.药物树脂微囊的制备

方法一(乳剂—溶剂挥发法)：首先将丙烯酸树脂和/或乙基纤维素溶于丙酮或乙醇中，然后加入浸渍过的载药树脂和增塑剂，用磁力搅拌器搅拌一定时间，使后两者均匀分散，形成混悬液。在搅拌条件下将此混悬液加至已混合均匀的液体石蜡和司盘80混合液中，随后在一定温度的水浴中搅拌至丙酮或乙醇挥干。将所得的微囊抽滤，以石油醚洗涤，于40℃温度下干燥八小时即得药物树脂微囊。

方法二(空气悬浮包衣法)：又称“Wurster”包衣技术。首先利用垂直强气流将浸渍过的载药树脂悬浮于流化室内，将丙烯酸树脂和/或乙基纤维素的丙酮或乙醇溶液(内加入适量的增塑剂、抗粘剂和消泡剂)喷雾附于树脂表面，热气流很快将溶剂蒸发，囊材在药物树脂表面沉积成膜，于40℃温度下干燥八小时即得药物树脂微囊。

方法三(喷雾干燥法)：将药物树脂直接分散于丙烯酸树脂和/或乙基纤维素的丙酮或乙醇溶液(内加入适量的增塑剂、抗粘剂和消泡剂)中，在惰性的热气流中雾化、干燥，使溶解囊材的溶剂迅速蒸发，将药物树脂包囊，得到近似球形的自由流动的干燥粉末。

4.药物树脂微囊混悬剂的制备

取药物-树脂微囊一定量，助悬剂(***胶，海藻酸钠，黄原胶，MC，PVP，HPMC，西黄耆胶，Carbopol，Avicel RC591等中的一种或几种)适量，再将矫味剂、防腐剂等适量加入，最后用去离子水溶解并稀释，混合均匀即得药物-树脂缓释混悬剂。

实施例1：

盐酸文拉法辛：                    75mg；

Amberlite IRP69：                 75mg；

PEG4000：                         30mg；

PEG400：                          2.5mg；

邻苯二甲酸二乙酯：                2.5mg；

EC(20cps)                         20mg；

PVP(K90)                          5mg

HPMC(K15M)                        10mg

Carbopol(934P)                    10mg

实施例2：

盐酸文拉法辛：                    75mg；

Amberlite IRP69：                 100mg；

PEG4000：                         35mg；

PEG400：                          2.5mg；

邻苯二甲酸二乙酯：                2.5mg；

Eudragit RS100                    20mg；

PVP(K30)                          10mg

HPMC(K4M)                         10mg

Avicel(RC591)                     10mg

实施例3：

盐酸文拉法辛：                    100mg；

Amberlite IRP69：                 75mg；

PEG4000：                         30mg；

PEG400：                          2.5mg；

癸二酸二丁酯：                    2.5mg；

EC(45cps)                         20mg；

西黄耆胶                          7.5mg

HPMC(K4M)                         7.5mg

Carbopol(934P)                    5mg

实施例4：

盐酸文拉法辛：                 75mg；

Amberlite IRP69：              75mg；

甘油：                         30mg；

PEG400：                       2.5mg；

癸二酸二丁酯：                 2.5mg；

Eudragit RS100                 20mg；

PVP(K30)                       5mg

西黄耆胶                       10mg

Avicel(RC591)                  10mg

Claims (1)

1、盐酸文拉法辛缓释制剂，其特征在于：该制剂处方组成如下：

    盐酸文拉法辛：                     75mg；

    Amberlite IRP69：                  75mg；

    PEG4000：                          30mg；

    PEG400：                           2.5mg；

    邻苯二甲酸二乙酯：                 2.5mg；

    EC 20cps：                         20mg；

    PVP K90：                          5mg；

    HPMC K15M.                         10mg；

    Carbopol 934P：                    10mg；

或  盐酸文拉法辛：                     75mg；

    Amberlite IRP69：                  100mg；

    PEG4000：                          35mg；

    PEG400：                           2.5mg；

    邻苯二甲酸二乙酯：                 2.5mg；

    Eudragit RS100：                   20mg；

    PVP K30：                          10mg；

    HPMC K4M：                         10mg；

    Avicel RC591：                     10mg；

或  盐酸文拉法辛：                     100mg；

    Amberlite IRP69：                  75mg；

    PEG4000：                          30mg；

    PEG400：                           2.5mg；

    癸二酸二丁酯：                     2.5mg；

    EC 45cps：                         20mg；

    西黄耆胶：                         7.5mg；

    HPMC K4M：                         7.5mg；

    Carbopol 934P：                    5mg；

或  盐酸文拉法辛；                     75mg；

    Amberlite IRP69：                  75mg；

    甘油：                             30mg；

    PEG400：                           2.5mg；

    癸二酸二丁酯：                     2.5mg；

    Eudragit RS100：                   20mg；

    PVP K30：                          5mg；

    西黄耆胶：                         10mg；

    Avicel RC591：                     10mg；

其制备工艺如下：

a.药物树脂的制备

1)将阳离子交换树脂Amberlite IRP69加入适量的去离子水，在搅拌下加入盐酸文拉法辛混匀，定时取样，测定溶液中药物的浓度，当药物浓度不再随时间而变化时即达到平衡，用去离子水洗去树脂表面的未结合药物，在40℃-60℃干燥即得载药树脂；

2)将阳离子交换树脂Amberlite IRP69混悬于水中倾入适当的长玻璃管内，再将高浓度药物溶液从吸附柱上端缓缓注入，当加入液和流出液的药物浓度大致相等时，再用蒸馏水或去离子水反复冲洗，洗去表面未结合的药物，在40℃-60℃干燥即得载药树脂；

b.药物树脂的浸渍

1)取载药树脂适量，加入载药树脂重量的10％-30％的浸渍剂的水溶液中，搅拌0.5小时，干燥过筛得浸渍的药物树脂；

2)将药物树脂置于适当容器内，缓缓加入浸渍剂，并加热使之熔融，搅匀，冷却至室温后，过筛除去凝集团块后即可；

c.药物树脂微囊的制备

1)乳剂—溶剂挥发法：首先将丙烯酸树脂和/或乙基纤维素溶于丙酮或乙醇中，然后加入浸渍过的载药树脂和增塑剂，用磁力搅拌器搅拌一定时间，使后两者均匀分散，形成混悬液，在搅拌条件下将此混悬液加至已混合均匀的液体石蜡和司盘80混合液中，随后在一定温度的水浴中搅拌至丙酮或乙醇挥干，将所得的微囊抽滤，以石油醚洗涤，于40℃温度下干燥八小时即得药物树脂微囊；

2)空气悬浮包衣法：又称“Wurster”包衣技术，首先利用垂直强气流将浸渍过的载药树脂悬浮于流化室内，将丙烯酸树脂和/或乙基纤维素的丙酮或乙醇溶液喷雾附于树脂表面，溶液内加入其它辅料，热气流很快将溶剂蒸发，囊材在药物树脂表面沉积成膜，于40℃温度下干燥八小时即得药物树脂微囊；

3)喷雾干燥法：将药物树脂直接分散于丙烯酸树脂和/或乙基纤维素的丙酮或乙醇溶液中，溶液内加入其它辅料，在惰性的热气流中雾化、干燥，使溶解囊材的溶剂迅速蒸发，将药物树脂包囊，得到近似球形的自由流动的干燥粉末；d.药物树脂微囊混悬剂的制备

取药物-树脂微囊一定量，助悬剂适量，助悬剂为PVP，HPMC，西黄耆胶，Carbopol，Avicel RC591中的一种或几种，再将矫味剂、防腐剂适量加入，最后用去离子水溶解并稀释，混合均匀即得药物-树脂缓释混悬剂。

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