CN110623934B - 一种***美他嗪缓释片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种***美他嗪缓释药物组合物及其制备方法。该组合物组成为有效量的***美他嗪及药用辅料，主药比例为10％～20％、缓释材料羟丙甲纤维素10％～45％、缓释材料卡波姆22％～40％、缓释材料尤特奇0.2％～10％，稀释剂磷酸氢钙二水合物10％～48％、助流剂胶体二氧化硅0.3％～1.5％、硬脂酸镁0.5％～1.5％。本发明还提供***美他嗪组合物的制备方法，即通过直混工艺或流化床制粒，压片，包衣。本发明克服了现有技术中因***美他嗪相对半衰期短，需多次给药的缺陷，可避免给药初始浓度过高的引起副作用；制备工艺简单，适合大规模工业化生产。

Description

一种***美他嗪缓释片及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种***美他嗪缓释片及其制备方法，属于药物制剂技术领域。
背景技术
***美他嗪(Trimetazidine dihydrochloride，TM)是具有临床疗效的抗心绞痛药物，已被用于预防和治疗心绞痛；与其他经典抗心绞痛药物(如β-受体阻滞剂，钙通道拮抗剂和长效硝酸盐)不同，***美他嗪是一种抗心肌缺血药物，它选择性的抑制3-酮酰基辅酶A硫解酶，减少游离脂肪酸代谢和增加葡萄糖氧化，从而增加心肌能量供应，改善心功能，并具有一定程度的心肌保护作用，临床上主要用于心绞痛的预防治疗和弦晕、耳鸣的辅助治疗。
***美他嗪化学名称为1-[(2,3,4-三甲氧基苯基)甲基]哌嗪，结构式如下式I所示，分子式为C14H22N2O3·2HCl，分子量为339.26，CAS号13171-25-0，它是一种白色结晶粉末，极易溶于水(20℃时水中溶解度为1g/ml以上)或甲酸，微溶于甲醇，难溶于乙醇(99.5)。
Figure GDA0002281361510000011
***美他嗪口服后被迅速吸收，其半衰期相对较短(t1/2＝6.0±1.4h)，因此，它被认为是持续给药的理想候选药物；此外，曲美他嗪二盐酸盐极易溶于水，20℃时水中溶解度为1g/ml以上，故开发曲美他嗪缓释药物递送***将是一项具有挑战性的任务。
目前，***美他嗪已有普通片、缓释片、胶囊等剂型上市。施维雅(天津)制药有限公司在国内正式上市销售***美他嗪缓释片，英文名称为TrimetazidineDihydrochloride Modified Release Tablets，活性成分为***美他嗪，规格为35mg/片，商品名万爽力(
Figure GDA0002281361510000012
MR)。
原研公司法国施维雅授权专利EP1108424/CN1166408C描述了一种能够长时间释放曲美他嗪的基质片，其所述长时间释放是通过羟丙甲纤维素单一缓释材料实现，其药物起始释放较快且维持时间较短。***美他嗪缓释片突释可能产生心悸、期外收缩、心动过速、直立性低血压等不良反应，故控制制剂前期释放速率尤为重要。
专利CN201110286002采用聚氧化乙烯(Poly Ethylene Oxide，PEO)为片芯控制释放的骨架，所得***美他嗪缓释片6小时后药物释放量才达到90％左右，但是PEO形成凝胶强度不高，对药物释放稳定性影响较大；同时，PEO玻璃化温度65℃～67℃，热稳定性不好，干燥温度不能太高，致使片剂制备过程中可能存在问题，在储备过程中，由于氧化作用，PEO还会产生游离基，会导致辅料和活性化合物的降解，不利于产品的长期保存。
专利EP0673649/CN1056057C描述了采用缓释微丸技术通过贮库***延缓曲美他嗪释放，工艺过程较为复杂，不利于工业化生产，且颗粒由于采用流化床包衣后颗粒进行胶囊填充或压片，制剂之间的含量差异相对较大。
CN201410013277和CN201510258067采用渗透泵技术实现体外零级释放，但渗透泵制剂也由于其工艺复杂，往往较难实现工业化生产。
发明内容
基于此，本发明提供一种***美他嗪缓释药物组合物及其制备方法。
本发明克服了现有技术中缓释片质量不稳定，在不同pH值介质中释药速率变化大，不能真正起到缓释效果缺点。
本发明制成的***美他嗪缓释药物组合物，在体内实验中表现出更为平稳的血药浓度波动，克服了现有技术中因***美他嗪相对半衰期短、需多次给药的缺陷，避免为了维持有效量的血药浓度达到治疗效果、给药初期的初始过量引起较多的副作用。
本发明制成的缓释药物组合物，每日给药2次可达到普通片每日3次的多剂量给药的效果，减少服用中的副作用，提高用药安全性，为患者增加一种可供选择的药物；可减少服药次数，提高患者的依从性。
本发明制成的缓释药物组合物，对缓释材料进行筛选，制备方法易于操作，稳定性高，释放行为可控，生产成本低，适合大规模工业化生产。
本发明提供一种***美他嗪缓释药物组合物及其制备方法，所述组合物以重量百分比计组成为：
***美他嗪10％～20％
羟丙甲纤维素10％～45％
卡波姆22％～40％
尤特奇0.2％～10％
磷酸氢钙二水合物10％～48％
胶体二氧化硅0.3％～1.5％
硬脂酸镁0.5％～1.5％
本发明所述的骨架材料包括了羟丙甲纤维素、卡波姆和尤特奇(尤特奇S/L系列的 树脂)。
本发明所述的羟丙甲纤维素作为缓释骨架，其黏度范围为2000mPas～100000mPas，优选羟丙甲纤维素黏度范围为4000mPas～15000mPas；其含量优选为25％～35％。
本发明所述的卡波姆可选自934P、971P和974P中的一种或多种，与羟丙甲纤维素、尤特奇合用作骨架材料。这时卡波姆的含量为总重量的22％～40％，优选25％～40％，进一步优选25％～35％。
本发明所述的尤特奇可选自肠溶材料尤特奇S/L系列的树脂，进一步优选尤特奇L100或S100中的一种或多种，与羟丙甲纤维素、卡波姆合用作为骨架材料。这时尤特奇的含量为总重量的0.2％～10％，优选3％～8％，进一步优选3％～5％。
本发明中尤特奇L100和S100为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯(1：1)共聚物，结构中含有羟基，在水中很容易与碱生成盐，尤特奇L100在大于pH6的溶液中溶解，尤特奇S100在大于pH7的溶液中溶解，常用作肠溶包衣材料。本发明通过调节亲水凝胶缓释材料(羟丙甲纤维素)和pH依赖型缓释材料(卡波姆、尤特奇)比例，可获得可稳定释放且释放完全的***美他嗪缓释片。
本发明还提供了一种***美他嗪缓释片的制备方法，包括以下步骤：
1、将***美他嗪与稀释剂、缓释材料、助流剂和润滑剂混合后直接进行压片、包衣即得。
2、将***美他嗪、稀释剂混合后采用流化床制粒制成颗粒后再与缓释材料、助流剂和润滑剂混匀压片、包衣即得。
所述包衣工艺使用胃溶型薄膜包衣预混剂，为普通胃溶型薄膜包衣。
附图说明
图1是实施例1～7与市售品
Figure GDA0002281361510000041
释放曲线对比图(pH1.2盐酸溶液)；
图2是实施例8～11、对比例1、对比例2与市售品(
Figure GDA0002281361510000042
MR)释放曲线对比图(pH1.2盐酸溶液)；
图3是实施例1、实施例9、对比例3和与市售品(
Figure GDA0002281361510000043
MR)释放曲线对比图(pH6.8磷酸盐缓冲液)；
图4是市售品
Figure GDA0002281361510000044
MR、实施例9及对比例1药时曲线对比图(第1-4日)
图5是
Figure GDA0002281361510000045
MR、实施例9及对比例1药时曲线对比图(第4日)
具体实施方式
下面结合附图和实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
实施例1.***美他嗪缓释片处方组成：规格35mg，处方量为1000片。
Figure GDA0002281361510000046
制备方法：
预处理：将原辅料物料过40目筛预处理；混合：称取处方量***美他嗪与磷酸氢钙二水合物置于料斗混合机中混合均匀后，将羟丙甲纤维素、卡波姆974P、尤特奇L100加入上述物料混合均匀，上述物料与胶体二氧化硅过30目筛混合2次后置于料斗混合机中，加入硬脂酸镁混合均匀，得总混粉；压片：将总混粉置于旋转压片机压片，得素片；包衣：素片置于高效包衣机进行薄膜包衣。
实施例2.***美他嗪缓释片处方组成：规格35mg，处方量为1000片。
Figure GDA0002281361510000051
制备方法如下：
预处理：将原辅料物料过40目筛预处理；混合：称取处方量***美他嗪与磷酸氢钙二水合物置于料斗混合机中混合均匀后，将羟丙甲纤维素、卡波姆934P、尤特奇S100加入上述物料混合均匀，上述物料与胶体二氧化硅过30目筛混合2次后置于料斗混合机中，加入硬脂酸镁混合均匀，得总混粉；压片：将总混粉置于旋转压片机压片，得素片；包衣：素片置于高效包衣机进行薄膜包衣。
实施例3.***美他嗪缓释片处方组成：规格35mg，处方量为1000片。
Figure GDA0002281361510000052
Figure GDA0002281361510000061
制备方法如下：
预处理：将原辅料物料过40目筛预处理；混合：称取处方量***美他嗪与磷酸氢钙二水合物置于料斗混合机中混合均匀后，将羟丙甲纤维素、卡波姆974P、尤特奇S100加入上述物料混合均匀，上述物料与胶体二氧化硅过30目筛混合2次后置于料斗混合机中，加入硬脂酸镁混合均匀，得总混粉；压片：将总混粉置于旋转压片机压片，得素片；包衣：素片置于高效包衣机进行薄膜包衣。
实施例4.***美他嗪缓释片处方组成：规格35mg，处方量为1000片。
Figure GDA0002281361510000062
制备方法如下：
预处理：将原辅料物料过40目筛预处理；
混合：称取处方量***美他嗪与磷酸氢钙二水合物置于料斗混合机中混合均匀后，将羟丙甲纤维素、卡波姆971P、尤特奇L100加入上述物料混合均匀，上述物料与胶体二氧化硅过30目筛混合2次后置于料斗混合机中，加入硬脂酸镁混合均匀，得总混粉；压片：将总混粉置于旋转压片机压片，得素片；包衣：素片置于高效包衣机进行薄膜包衣。
实施例5.***美他嗪缓释片处方组成：规格35mg，处方量为1000片。
Figure GDA0002281361510000071
制备方法如下：
预处理：将原辅料物料过40目筛预处理；
混合：称取处方量***美他嗪与磷酸氢钙二水合物置于料斗混合机中混合均匀后，将羟丙甲纤维素、卡波姆974P、尤特奇L100加入上述物料混合均匀，上述物料与胶体二氧化硅过30目筛混合2次后置于料斗混合机中，加入硬脂酸镁混合均匀，得总混粉；压片：将总混粉置于旋转压片机压片，得素片；包衣：素片置于高效包衣机进行薄膜包衣。
实施例6.***美他嗪缓释片处方组成：规格35mg，处方量为1000片。
Figure GDA0002281361510000072
Figure GDA0002281361510000081
制备方法如下：
预处理：将原辅料物料过40目筛预处理；
混合：称取处方量***美他嗪与磷酸氢钙二水合物置于料斗混合机中混合均匀后，将羟丙甲纤维素、卡波姆974P、尤特奇S100加入上述物料混合均匀，上述物料与胶体二氧化硅过30目筛混合2次后置于料斗混合机中，加入硬脂酸镁混合均匀，得总混粉；压片：将总混粉置于旋转压片机压片，得素片；包衣：素片置于高效包衣机进行薄膜包衣。
实施例7.***美他嗪缓释片处方组成：规格35mg，处方量为1000片。
Figure GDA0002281361510000082
制备方法如下：
预处理：将原辅料物料过40目筛预处理；
混合：称取处方量***美他嗪与磷酸氢钙二水合物置于料斗混合机中混合均匀后，将羟丙甲纤维素、卡波姆934P、尤特奇L100加入上述物料混合均匀，上述物料与胶体二氧化硅过30目筛混合2次后置于料斗混合机中，加入硬脂酸镁混合均匀，得总混粉；压片：将总混粉置于旋转压片机压片，得素片；包衣：素片置于高效包衣机进行薄膜包衣。
实施例8.***美他嗪缓释片处方组成：规格35mg，处方量为1000片。
Figure GDA0002281361510000091
制备方法如下：
预处理：将原辅料物料过40目筛预处理；
流化床制粒：称取处方量***美他嗪与磷酸氢钙二水合物、羟丙甲纤维素、卡波姆934P、尤特奇L100置于流化床制粒锅中流化10min后，在流化条件下雾化喷入足够量纯化水，喷液结束后，调节进风温度为60℃，干燥至水分值小于3％，得干燥后物料；
整粒及总混：将上述干燥后物料与处方量胶体二氧化硅过孔径为1.5mm筛网整粒得干颗粒；将干颗粒与处方量硬脂酸镁置于料斗混合机混合均匀，得总混粉；
压片：将总混粉置于旋转压片机压片，得素片；
包衣：素片置于高效包衣机进行薄膜包衣。
实施例9.***美他嗪缓释片处方组成：规格35mg，处方量为1000片。
Figure GDA0002281361510000101
制备方法如下：
预处理：将原辅料物料过40目筛预处理；
混合：称取处方量***美他嗪与磷酸氢钙二水合物置于料斗混合机中混合均匀后，将羟丙甲纤维素、卡波姆934P、尤特奇L100加入上述物料混合均匀，上述物料与胶体二氧化硅过30目筛混合2次后置于料斗混合机中，加入硬脂酸镁混合均匀，得总混粉；压片：将总混粉置于旋转压片机压片，得素片；包衣：素片置于高效包衣机进行薄膜包衣。
对比例1～对比例3.***美他嗪缓释片处方组成：规格35mg，处方量为1000片，羟丙甲纤维素单独用作缓释材料。
Figure GDA0002281361510000102
Figure GDA0002281361510000111
制备方法如下：
预处理：将原辅料物料过40目筛预处理；
混合：称取处方量***美他嗪与磷酸氢钙二水合物置于料斗混合机中混合均匀后，将羟丙甲纤维素、卡波姆、尤特奇加入上述物料混合均匀，上述物料与胶体二氧化硅过30目筛混合2次后置于料斗混合机中，加入硬脂酸镁混合均匀，得总混粉；压片：将总混粉置于旋转压片机压片，得素片；包衣：素片置于高效包衣机进行薄膜包衣。
实施例1～11和对比例1～3的***美他嗪缓释片和市售品((
Figure GDA0002281361510000112
MR))释放曲线对比图如图1～3所示。
效果对比实验
1、释放度实验
将所得片剂进行体外试验，测定1、2、3、4、5、6、8h累积释放度。为使***美他嗪缓释片能够平稳的释放，根据《中国药典》2015版缓释制剂指导原则及本品缓释要求，设定***美他嗪缓释片释放曲线各时间点释放度分别为1h 20％～35％，2h 40％～50％，4h65％～75％，6h 85％～90％，8h>90％，处方筛选过程中，按各处方制成***美他嗪缓释片后，测定***美他嗪缓释片在各时间点的累积释放度，考察实施例1～11以及对比例1和对比例2在pH1.2盐酸介质中释放曲线；并对实施例1、实施例9、对比例3和
Figure GDA0002281361510000121
MR进行了pH6.8磷酸盐缓冲液中的释放曲线测定。
分别对实施例1～11以及对比例1～3制得的自制品与市售***美他嗪缓释片(
Figure GDA0002281361510000122
MR)进行释放度实验对比，研究其体外释放情况，结果如图1-3和表1-3所示。
表1实施例1～7制得的片剂的释放度与市售品(
Figure GDA0002281361510000123
MR)结果(pH1.2盐酸溶液)
Figure GDA0002281361510000124
表2实施例7～11以及对比例1～2制得的片剂的释放度与市售品(
Figure GDA0002281361510000125
MR)结果(pH1.2盐酸溶液)
Figure GDA0002281361510000126
Figure GDA0002281361510000131
表3实施例9、对比例3制得的片剂的释放度与市售品(
Figure GDA0002281361510000132
MR)结果(pH6.8磷酸盐缓冲液)
Figure GDA0002281361510000133
由图1-2和表1-2可知，与市售***美他嗪缓释片(
Figure GDA0002281361510000134
MR)相比，使用羟丙甲纤维素与卡波姆934P、974P或971P和尤特奇S100或L100合用后，在pH1.2盐酸介质中，前期1h～4h释放度均小于市售品(
Figure GDA0002281361510000135
MR)，而5h～8h释放度与市售品(
Figure GDA0002281361510000136
MR)基本接近，且8h终溶在90％以上。而对比例中，缓释材料中缺少了卡波姆或尤特奇，前期释放度均高于实施例。
由图3和表3可知，在pH6.8磷酸盐缓冲液中，市售品(
Figure GDA0002281361510000137
MR)和对比例3前期释放(4h前)均快于实施例1和实施例9。
以上结果说明相比于市售品(
Figure GDA0002281361510000138
MR)，自制品缓释材料采用羟丙甲纤维素、卡波姆和尤特奇合用，可保证制剂在酸性和碱性介质中均能避免药物突释，从而达到理想的缓释效果。
2、体内试验
对实施例9、对比例1及市售品
Figure GDA0002281361510000139
进行药代动力学试验，比较体内稳态情况。具体试验方法如下：
选择健康雄性Beagle犬18只，体重为(10±1.0)kg，分成3组，分别服用市售品
Figure GDA0002281361510000141
实施例9、对比例1。实验前14日内未用任何药物，与实验前1日20：00开始禁食，试验当日晨6：00和晚18：00餐时服用1片(35mg)，连续服药4天。于第1～3天每次给药前由前肢静脉取血3.0ml置于抗凝管中，进行血药浓度分析，用于确证是否达到稳态，在多次给药达稳态试验的第4天，晨6：00服药后1h、2h、3h、4h、6h、8h、12h、13h、14h、15h、16h、18h、20h、24h，由前肢静脉取血3.0ml置于抗凝管中，进行血药浓度分析。实施例9、对比例1及市售品第1-4日药时曲线图见图4，第4日药时曲线见图5。
试验结果：
从图4可见，本发明的实施例9、对比例1(缓释材料仅为羟丙甲纤维素)和市售品
Figure GDA0002281361510000142
MR在服药后60小时后，Beagle犬体内血药浓度均达到稳态；而对比例1和市售品
Figure GDA0002281361510000143
MR血药浓度明显低于实施例9。
由图5可见，实施例9和对比例1在服药3～4小时后，Beagle犬血药浓度达到峰值，峰浓度为90～93μg/ml，二者峰浓度基本接近；而对比例1在服药前血药浓度明显低于实施例9；相比于对比例1和市售品
Figure GDA0002281361510000144
MR，实施例9血药浓度变化更为平稳。
以上结果表明，缓释材料采用羟丙甲纤维素、卡波姆和尤特奇合用后，制备方式为直混压片后包衣或流化床制粒压片后包衣，自制品释放均能体现出优于市售品
Figure GDA0002281361510000145
MR的缓慢持续释放特性，并能使血药浓度保持在更高的水平。

Claims (2)

1.一种***美他嗪缓释片，由片芯和包衣层组成，其特征在于，以重量百分比计，所述片芯由如下原辅料组成：
***美他嗪：17.5％
羟丙甲纤维素：30％
卡波姆934P：35％
尤特奇L100：5％
磷酸氢钙二水合物：11.5％
胶体二氧化硅：0.5％
硬脂酸镁：0.5％
其中，所述羟丙甲纤维素的黏度范围为4000mPa·s～15000mPa·s；
所述包衣层由薄膜包衣预混剂组成，用量为片芯质量的3％。
2.一种如权利要求1所述的***美他嗪缓释片的制备方法，其特征在于，使用直接压片工艺，包括以下步骤：
(1)将原辅料分别过40目筛预处理；
(2)取处方量的***美他嗪、磷酸氢钙二水合物、卡波姆934P、尤特奇L100、羟丙甲纤维素，混合均匀，得预混粉；
(3)在步骤(2)所得的预混粉中加入处方量的胶体二氧化硅，过30目筛混合2次，再加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，得总混粉；
(4)对总混粉压片、包衣，即得。
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