CN1056085C - 母育酚在疫苗中用作佐剂 - Google Patents

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Abstract

油基疫苗常常在给药部位引起严重的局部副作用，和/或有很高的粘度以至使所说的疫苗难于注射。以母育酚在水中之稳定乳剂为佐剂的疫苗则没有这些不利影响并可诱导良好的免疫反应。

Description

母育酚在疫苗中用作佐剂
本发明涉及含有母育酚(tocols)的稳定乳剂的疫苗以及制备该疫苗的方法。
为预防传染性疾病，通常是给人或动物接种含免疫原性物质的疫苗，以产生保护性抗体。
为此目的，例如可使用活的但最好是非感染性的或杀死的病原体，或使用失去了感染性成分的病原体的抗原部分。
在后两种情况下，还须在抗原内加入一种或多种能刺激被保护机体产生免疫反应的成分。这类免疫反应刺激成分通常称为佐剂。弗氏完全佐剂是用矿物油和杀死的分枝杆菌制成的油包水(W/O)型乳剂，其被看作是最强有力的佐剂之一。其他已知佐剂是矿物油乳剂，如弗氏不完全佐剂，以及植物油如花生油、玉米油、棉籽油及葵花籽油，和半合成油，如Miglyol 812N和Myritol油的乳剂。
然而，上述乳剂，特别是其于矿物油的油包水型乳剂，可引起严重的组织刺激、炎性肿胀或在给药部位形成囊泡，所以对人或动物体常规使用这些乳剂不是太理想的，而且在某些情况下忌用这些乳剂。再者，以W/O型乳剂为基础的疫苗粘度大，因此也更难于注射。
降低油含量可使粘度升高，以至不能注射。同时还可影响乳剂的稳定性。
Afzal等人(Veterinary Immunology andImmunopathology7(1984)，293-304)描述了在预防羊布鲁氏杆菌(Brucella ovis)感染的疫苗中，使用α-生育酚乙酸酯作为油包水型乳剂。但该疫苗含有约50％d1-α-生育酚乙酸酯，所以很粘稠，故使用很不方便。
本发明的目的在于提供一种不会对人或动物体引起上述局部不利影响，同时又易于使用的疫苗。
根据本发明的疫苗，特征在于它含有由母育酚作为佐剂在水中形成的稳定乳剂。
已令人惊异地发现，这种类型的母育酚衍生物的水包油型乳剂具有粘度低易于处理的有利特征，同时具有至少与含相应母育酚衍生物之油包水型乳剂一样好的佐剂作用。该结果显然有违于水包油型乳剂作为佐剂不如油包水型乳剂好这一已知事实(Herbert W.J.，The mode of action of mineral-oil emulsionadjuvants on antibody production in mice，Immunology 14(1968)，301-318；Herbert，W.J.，Mineral-oil adjuvants and the immunizationof laboratory animals，in：Hand book of experimen-tal immunology Vol.3，ed.by D.M.Weir，thirdedition，Blackwell.1979)。
可见，根据本发明的疫苗，含有一种具有良好佐剂特性的稳定的水包油型乳剂，其在给药后不会引起不利的局部影响，并且很易于注射。
根据本发明用作佐剂的母育酚类化合物是指母育酚或其衍生物。可用下列通式I代表母育酚和其衍生物：
Figure C9010052000051
其中R可以是H或选自烷基、烷氧基、酰氧基、羟基、硫酸根或磷酸根
基团的一个或多个相同或不同的取代基；
R1和R3各自是H或烷基；
R2是H或烷基，且在各个单元中可以是不同的；
虚线表示单元中存在或不存在附加的碳-碳键，n为1至10的数值
为。
R、R1、R2和R3中的烷基基团尤其可选自有1-4个碳原子的线性或分支碳链，如甲基、乙基、丁基或异丁基。
可用式II代表母育酚化合物：
母育酚衍生物可以是：5-甲基母育酚、7-甲基母育酚、8-甲基母育酚、5，7-二甲基母育酚、5，8-二甲基母育酚、7，8-二甲基母育酚、5，7，8-三甲基母育酚、8-甲基母育三烯甘油酯(8-methyltocotrienol)、7，8-二甲基母育三烯甘油酯、5，8-二甲基母育三烯甘油酯、5，7，8三甲基母育三烯甘油酯、5，7-二乙基母育酚、5，7-二甲基-8-乙基母育酚、5，7-二乙基-8-甲基母育酚，这些化合物的酯如甲酸酯、乙酸酯、琥珀酸酯、烟酸酯、硫酸酯和磷酸酯，这些化合物的醚如甲醚和***，以及6-脱氧母育酚。
用于本发明的优选母育酚可由下列通式III代表：
Figure C9010052000071
其中R4是羟基、酰氧基，所说的基团最好是衍生于有1-8个碳
原子的脂族或芳族羧酸，或硫酸根或磷酸根基团；
R5可以是H或一至三个有1-4个碳原子的相同或不同的烷基
基团：
更具体地说，根据通式III的母育酚和其酯以及5，7，8-三甲基母育酚(维生素E)和其酯均适用于本发明的疫苗中。
根据本发明，特别适用的母育酚衍生物是5，7，8-三甲基母育酚乙酸酯(α-生育酚乙酸酯)。实践中通常使用外消旋d1-α-生育酚乙酸酯，但也可以使用其他适用的活性化合物。
本发明疫苗中母育酚的浓度较好是大约0.1-40％(重量)，最好是大约2.5-10.0％(重量)。
也可以在疫苗中使用有佐剂作用的两种或多种不同母育酚化合物的混合物。除母育酚或其衍生物外，乳剂还可含有其他有佐剂作用的成分。
适用的其他成分包括avridin、卡波姆(carbomers)、非离子嵌段共聚物及胞壁酰二肽。
用于本发明稳定乳剂中的乳化剂可选自于通常适用于该目的的乳化剂。适用的乳化剂有非离子表面活性剂如聚氧乙烯山梨糖醇酐一油酸酯、聚氧乙烯-月桂酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯如聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧烷基酯如聚氧乙烯十六烷基酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素、卵磷脂及明胶；阴离子表面活性剂包括烷基硫酸酯的盐如十二烷基硫酸钠；阳离子表面活性剂以及两性表面活性剂。用于本发明之乳化剂的浓度一般为1.0-20％(重量)，最好是2.5-7.5％(重量)。
可使母育酚与包含在水溶剂中的免疫原性物质乳化制成疫苗。另外，也可先使母育酚与水溶剂一起乳化，然后再混入免疫原性物质。或者使用其中加入了免疫原性物质的母育酚作为起始材料，然后再与水溶剂一起乳化，制成本发明的疫苗。
制备疫苗时，最好先使母育酚与乳化剂混合，然而将该混合物与水乳化。向如此得到的乳剂内加入免疫原性物质，以形成所需的稳定乳剂。为使疫苗保持物理稳定性，分散的母育酚颗粒须有一定的大小。业已发现，当分散颗粒小于20μm，特别是小于1μm时，即可使之保持极好的物理稳定性。
本发明疫苗适于使用活的或失活的材料作免疫原。失活的抗原材料可选***死的病原体或其免疫原性部分(亚单位)。疫苗亦适于产生抗非病原体物质的免疫反应，如产生用于诊断试验和免疫学不育化或去势作用的抗血清。
病原体可以是病毒、细菌或寄生虫。这些病原体可以是用化学或物理方法杀死的。这里所说的杀死是指失活，如改变遗传物质和/或其他使病原体不能再生的活体组分。适于杀死病原体的化学药剂包括甲醛、戊二醛、β-丙醇酸内酯、哌嗪和衍生物，以及可与病原体的反应性基团发生双功能或多功能反应的其他化合物。可杀死病原体的物理因素包括紫外光幅射、γ射线幅射、“热体克”及X射线幅射。
可使用化学或物理方法制得上述病原体或非病原体物质的抗原部分，必要时可用层析、离心及其他技术进一步分离之。如此制得的这些成分虽然很纯，但常常致使免疫原性较差。必要时可将病原体或非病原体物质的这些成分结合到载体(如锁孔蜮血蓝蛋白、脂质体或其他胶团复合物)上，以增加免疫原性。上述的“病原体或非病原体物质的免疫原性部分”还可以是合成抗原或半抗原，借以仿制有所说病原体或非病原体之天然抗原性质的材料。可使用已知的有机合成方法制备这种类型的合成抗原或半抗原，例如制备多肽抗原时可使用DNA重组方法。
本发明的疫苗中，抗原的浓度一般为1-85％(重量)。
除了这种只含有来自一种病原体之免疫原性物质的疫苗(所谓单价疫苗)外，还有包含来自几种病原体之免疫原性物质的疫苗(即所谓联合疫苗)，这些均落入本发明的范周内。这种类型的联合疫苗可含有来自不同病毒或单一病毒的不同株、或来自病毒/细菌或不同细菌的免疫原性物质。这种类型的联合疫苗还可含有来自寄生虫的物质。
                 实施例1
为制备抗Gumboro氏病疫苗，首先于连续搅拌下将7.5g乙酸维生素E与5.0g乙氧基醚(Polysorbate 80)混合，然后加蒸馏水至50g。搅拌下，将50g上述混合物与50g失活免疫原性物质的水溶液混合即制成目的疫苗，其中Gumboro病毒抗原含量为18.2％(重量/体积)。
                   实施例2
分别用0.5ml按实施例1制得的含失活Gumboro病毒的疫苗(107，3 TCID50/ml)肌肉内接种三组各10只四周龄SPF鸡。接种后4，8，12，16和20周后采血，并用ELISA法(病毒包被的微量滴定板+鸡血清保温；与抗鸡Ig抗体—酶结合物保温)检测血清中的抗体滴度。
疫苗                               疫苗接种后的抗体反应
     4周       8周       12周      16周      20周
  盐水溶液维生素E乙酸酯b矿物油c 7.2±2.2a12.6±2.110.0±1.3 7.1±2.211.5±1.311.9±1.4 6.8±1.69.3±1.511.5±0.9 7.3±1.79.4±1.311.4±0.7 7.6±1.49.0±1.310.9±1.1
a)平均ELISA滴度(2log)±标准差
b)占O/W型乳剂的7.5％(重量)
c)W/O型弗氏不完全乳剂
实施例3
分别用基本上按实施例1方法制得的含失活Aujeszky病毒的疫苗经肌肉内途径接种两组各10只5周龄小鼠。疫苗接种后4、8和12周采血，然后用ELISA法(病毒包被的微量滴定板+小鼠血清保温；与抗小鼠Ig抗体-酶结合物保温)测定血清中的抗体滴度。
疫苗               疫苗接种后抗体反应
       4周        8周      12周
盐水溶液b维生素E乙酸酯   11.7±1.2a13.2±1.2   11.2±1.313.1±1.8   11.3±1.613.1±1.5
a)平均ELISA滴度(2log)±标准差
b)占O/W乳剂的7.5％(重量)
                    实施例4
分别用0.5ml含有按实施例1方法制得之纯化大肠杆菌-F11菌毛蛋白质(20μg/剂)的疫苗经肌肉内途径接种三组各10只四周龄SPF鸡。疫苗接种后4，8，12和16周采血，并用ELISA法(大肠杆菌F11菌毛蛋白质  被的微量滴定板+鸡血清保温；与抗鸡1g抗体-酶结合物保温)测定抗体滴度。
疫苗                      疫苗接种后抗体反应
      4周       8周      12周     16周
  盐水溶液维生素E乙酸酯b矿物油c   5.9±1.4a10.5±0.89.9±2.8    8.3±2.414.5±0.813.5±2.3    8.6±2.213.3±0.913.5±1.8   7.2±0.812.0±1.612.3±1.3
a)平均ELISA滴度(2log)±标准差
b)占O/W乳剂的7.5％(重量)
c)弗氏不完全W/O型乳剂
                     实施例5
在实施例4所述的同一实验中，还用蓖麻油基含维生素E乙酸酯的油包水型乳剂接种试验鸡，并将此结果与实施例4中使用含维生素E乙酸酯之水包油型乳剂的结果相比较。
疫苗                          疫苗接种后抗体反应
      4周       8周      12周     16周      20周
  W/O型乳剂bO/W型乳剂c  9.8±1.1a10.5±0.8   11.8±1.514.5±0.8   12.0±1.613.3±0.9  10.6±1.212.0±1.6   9.0±1.110.0±1.1
a)平均ELISA滴度(2log)±标准差
b)7.5％维生素E乙酸酯+蓖麻油(50％)
c)7.5％维生素E乙酸酯
实施例6
该实施例旨在证明母育酚和其衍生物在稳定的水包油型乳剂中的佐剂活性。下表中显示了所说化合物的佐剂活性，其中使用纯化的大肠杆菌-F-11-菌毛蛋白质作为抗原。实验方法与实施例4完全相同。
              疫苗接种后抗体反应
       4周        8周      12周
  盐水溶液维生素E乙酸酯b维生素E烟酸酯b母育酚b对照组     7.7±1.6a12.1±0.710.2±1.512.0±1.75.4±0.6     9.0±1.912.4±0.711.9±1.111.9±0.65.9±1.1   9.0±1.611.8±0.911.6±1.011.4±0.86.6±1.0
a)平均ELISA滴度(2log)±标准差
b)占O/W乳剂的7.5％(重量)
                    实施例7
将每组5只对假狂犬病血清反应阴性的4-6周龄猪放在分隔的单元内，并用滴度为每剂含106TCID50活体组分的活假狂犬病疫苗进行免疫接种。接种剂量为2ml。于耳后肌肉内注射。
活冻干疫苗中使用的溶剂是：
—含水稀释剂(Diluvac，购自Intervet：dil)
—矿物油O/W型乳剂(购自Duphar：O/W)
—维生素E乙酸酯O/W型乳剂(7.5％(重量)维生素E乙
酸酯)：GFA。
按图1所示的间隔期取血。制备血清样品并用ELISA法检测病毒中和抗体的存在。疫苗接种后16周时经鼻内注射107TCID50强毒力假狂犬病菌株75V19进行攻击。然后监测病毒排泌及体重增加量。
                       结果
                   病毒中和抗体
图1显示了用上述三种疫苗进行免疫接种后动物体内病毒中和(VN)抗体的存在。在攻击时，由维生素E乙酸酯O/W疫苗诱导的VN滴度比用矿物油O/W疫苗或用含水稀释剂之疫苗诱导的VN滴度高。
              病毒排泌
攻击后每天用鼻拭子收集分泌物，至少连续收集两天。给定组的所有动物在试验中均显示为阴性。图2中显示了以每毫升鼻洗出液中TCID50数代表的病毒滴度。结果显示含维生素E乙酸酯O/W佐剂的活PRV疫苗降低了病毒滴度，此结果表明了这种活疫苗佐剂的另一积极效果。
              体重增加
攻击前定期测定体重，并从攻击当天起每天测定体重(图3)。
按欧洲药典(1988年11月撰写，猪的冻干Aujeszky氏病活疫苗)所述方法，计算攻击后7天内体重变化的百分率，得到如下表所示的平均每天体重增加(或减少)量：
序号 疫苗 商标   每天的平均百分生长率(攻击后0至7天)
  1234   783783783对照组     GFAO/WDiluvac-     1.551.390.780.00(-1.45)
给出了每组与对照组的差数。对照组动物在7天内体重每天降低1.45％(如括号内所示)。
由图3和此表可以看出，活疫苗中维生素EO/W佐剂比矿物油O/W疫苗更有效，后者则比含水稀释剂的疫苗更有效。

Claims (9)

1.疫苗的制备方法，该方法包括
a)用包含在水溶剂中的免疫原性材料乳化母育酚；或
b)用水溶剂乳化母育酚，此后使乳剂与免疫原性材料混合；
或
c)用水溶剂乳化与免疫原性材料混合的母育酚，其特征在于使所述的母育酚分散在水中，所述的母育酚是通式III的化合物
Figure C9010052000021
其中R4是羟基、酰氧基，所述的基团衍生于具有1-8个碳原子的脂族或芳族羧酸，或硫酸根或磷酸根基团；R5是H或1至3个相同或不同的具有1-4个碳原子的烷基基团。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于使用5，7，8-三甲基母育酚。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于使至少一种具有佐剂作用的另一种成分与疫苗混合。
4.根据权利要求1或2的方法，其特征在于用0.1-40％(重量)的母育酚制备疫苗。
5.根据权利要求4的方法，其特征在于用2.5-10％(重量)的母育酚制备疫苗。
6.根据权利要求1的方法，其特征在于母育酚的分散颗粒小于20μm。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于母育酚的分散颗粒小于1μm。
8.含有母育酚在水中的稳定乳剂的佐剂混合物，所述的母育酚是通式III的化合物其中R4是羟基、酰氧基，所述的基团衍生于具有1-8个碳原子的脂族或芳族羧酸，或硫酸根或磷酸根基团；R5是H或1至3个相同或不同的具有1-4个碳原子的烷基基团。
9.使用根据权利要求8的佐剂混合物制备疫苗。
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