CN105566257B - 一种高光学纯度乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高光学纯度乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法，属于化学合成领域，以四氢呋喃甲酸为原料，经氯化得到四氢呋喃甲酰氯，再与麦氏酸缩合，经水解得到目标化合物乙酰基四氢呋喃；本发明的制备方法，原料成本低，不需要使用格氏试剂，产品性状稳定，纯度可达98%以上，光学纯度可达99%以上，收率可达70%以上；本方法经过了实际工业化生产验证，质量稳定，反应条件温和，操作安全可靠，二氯甲烷可回收套用，工艺重现性好，制备成本低，是一种可靠的高光学纯度乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种高光学纯度乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法。
背景技术
乙酰基四氢呋喃（化学名：1-[(2S)-四氢-2-呋喃基]乙酮, CAS #: 131328-27-3）是合成抗菌药头孢维星（Cefovecin）及新型碳青霉烯的关键中间体,结构如式化合物（Ia）。
目前国内外报道的主要有以下两种常用的制备方法。
方法一：美国专利US2003-114693A，以S-2-四氢呋喃甲腈为起始原料，经与甲基氯化镁反应制备得到S-乙酰基四氢呋喃，收率60%。
该方法步骤简单，但所用的试剂S-2-四氢呋喃甲腈价格昂贵，来源受限，不适合大规模工业化，且该方法需要绝对无水，并隔绝空气，不利于实现工业化。
方法二：如文献：（S）-1-（四氢呋喃-2-基）乙酮合成工艺改进研究（柴洪伟），以S-四氢呋喃甲酸为原料，与氯化亚砜和甲醇反应成酯，再与氨甲醇反应成酰胺，酰胺脱水成腈，接着与甲基氯化镁反应合成S-乙酰基四氢呋喃粗品，粗品与亚硫酸氢钠成盐，水解得合格产品。
该方法步骤繁琐，同样用到格式试剂，条件苛刻，难以实现生产放大，且产品质量不合格，需用亚硫酸氢钠精制。
因此，在保证产品纯度和收率的情况下，现有的制备方法都很难形成稳定可靠的大生产工艺。
发明内容
本发明的发明目的在于：提供一种高光学纯度乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法，以解决现有工艺的操作复杂、成本较高、产品难以纯化，收率较低等问题。
本发明采用的技术方案是这样的：以四氢呋喃甲酸（Ⅳ）（化合物Ⅳ可以是S-四氢呋喃甲酸、R-四氢呋喃甲酸或消旋的四氢呋喃甲酸）为原料，经氯化得到四氢呋喃甲酰氯（Ⅲ），再与麦氏酸（化学名：丙二酸环(亚)异丙酯）缩合，经水解得到目标化合物乙酰基四氢呋喃（I），具体包括以下步骤：
(1) 以四氢呋喃甲酸（Ⅳ）为原料，在催化剂作用下，在有机溶剂环境下，滴加入酰氯化试剂，进行取代反应得到四氢呋喃甲酰氯（Ⅲ）；
(2) 步骤（1）所得的四氢呋喃甲酰氯，在碱存在下，在有机溶剂中与丙二酸亚异丙酯缩合，得到缩合物（Ⅱ）；
（3）步骤（2）所得的缩合物（Ⅱ）在酸存在下，进行水解，然后经过萃取、浓缩、蒸馏得产物乙酰基四氢呋喃（Ⅰ）。
其反应过程如下：
作为优选的技术方案，步骤（1）中，所述催化剂选自DMF、吡啶、三乙胺、哌啶、苯胺中的一种，优选为DMF；选用DMF可以使反应的收率更高。
作为优选的技术方案，步骤（1）中，所述酰氯化试剂选自二氯亚砜，草酰氯，三氯氧磷中的一种，优选为二氯亚砜，选用二氯亚砜更便宜，且可以使反应的收率更高。
作为优选的技术方案，步骤（1）中，所述四氢呋喃甲酸（Ⅳ）与酰氯化试剂的摩尔比为1：1 ～1：20。
作为优选的技术方案，步骤（1）中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚中的至少一种，优选为二氯甲烷，选用二氯甲烷可以使反应的收率更高。
作为优选的技术方案，步骤（2）中，所述碱选自吡啶、三乙胺、哌啶、苯胺中的一种，优选为吡啶，选用吡啶更便宜，且可以使反应的收率更高。
作为优选的技术方案，步骤（2）中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚中的至少一种，优选为二氯甲烷，选用二氯甲烷可以使反应的收率更高。
作为优选的技术方案，步骤（3）中，水解时所采用的酸选自盐酸、醋酸、硫酸中的一种。
作为优选的技术方案，步骤（3）中，水解时缩合物（Ⅱ）与酸的摩尔比为1：0.1 ～1：10，优选为1:0.3-1:0.5，优选该比例成本更低，收率更高。
作为优选的技术方案，步骤（3）中，萃取时调节pH值为6-10。
本发明所涉及的“纯度”，除非特别说明，均是指HPLC测定的纯度（归一法）。
本发明所涉及的“光学纯度”，均是指对映体过量，即ee，Enantiomeric excess,即（R-S）/(R+S)×100%。
通过大量实验研究证明，乙酰基四氢呋喃有强挥发性，真空蒸馏时，通过降低的冷凝器温度能明显减少产品的损失，提高产率。
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：本发明的制备方法，原料成本低，不需要使用格氏试剂，产品性状稳定，纯度可达98%以上，光学纯度可达99%以上，收率可达70%以上；本方法经过了实际工业化生产验证，质量稳定，反应条件温和，操作安全可靠，二氯甲烷可回收套用，工艺重现性好，制备成本低，是一种可靠的高光学纯度乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法。
具体实施方式
下面对本发明作详细的说明。
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
一种高光学纯度S-乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法，包括以下步骤：
（1）S-四氢呋喃甲酰氯（Ⅲ）的制备
向干燥反应釜中加入S-四氢呋喃甲酸100 Kg、二氯甲烷100 Kg、DMF 5 Kg，缓慢抽入二氯亚砜160 Kg，20-30℃保温搅拌3 h，尾气用液碱（即液态状的氢氧化钠）吸收，然后升温至50 ℃，减压浓缩，当真空不再增大时，分别抽入50 Kg二氯甲烷，继续浓缩三次；浓缩完，加入270 Kg二氯甲烷，降至室温，装桶中备用于下步反应，光学纯度：99.3%；
（2）缩合物（Ⅱ）的制备
向反应釜中加入二氯甲烷 270 Kg，丙二酸亚异丙酯132 Kg，搅拌降温至5～10℃，加入吡啶265 Kg，加完，控制温度在-5～0℃滴加入制备好的S-四氢呋喃甲酰氯（Ⅲ）的二氯甲烷溶液（步骤（1）得到的物料），加完，在-5～0℃继续搅拌反应5 h，然后用质量分数为10%的盐酸调pH=3～4，静置分层，水相再用200 Kg二氯甲烷萃取2次，合并有机相，45 ℃减压浓缩至固体，化学纯度96.2%，光学纯度99.5%（HPLC）；
（3）S-乙酰基四氢呋喃（Ⅰ）的制备
向步骤（2）所得的缩合物（Ⅱ）物料中加入水155 Kg、醋酸15 Kg，搅拌升温至65-70℃，保温反应1.5-2 h，降温至-5～0℃滴加入液碱，调节pH=7-9，分别用250 Kg二氯甲烷萃取三次，有机相合并，用10 Kg无水硫酸钠干燥，过滤，滤液45℃减压浓缩至无液出，升温至60-90℃真空蒸馏得无色液体：76 Kg，收率77.6%，化学纯度99.1%，光学纯度99.6%。
实施例2
一种高光学纯度S-乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法，包括以下步骤：
（1）S-四氢呋喃甲酰氯（Ⅲ）的制备
向干燥反应釜中加入S-四氢呋喃甲酸100 Kg、甲苯120 Kg、吡啶 4 Kg，缓慢抽入三氯氧磷200 Kg，20-40℃保温搅拌4 h，尾气用液碱（即液态状的氢氧化钠）吸收吸收，然后升温至50 ℃，减压浓缩，当真空不再增大时，分别抽入50 Kg甲苯，继续浓缩三次；浓缩完，加入270 Kg甲苯，降至室温，装桶中备用于下步反应，光学纯度：99.3%；
（2）缩合物（Ⅱ）的制备
向反应釜中加入甲苯 270 Kg，丙二酸亚异丙酯132 Kg，搅拌降温至5～10℃，加入三乙胺255 Kg，加完，控制温度在-5～0℃滴加入制备好的S-四氢呋喃甲酰氯（Ⅲ）的甲苯溶液（步骤（1）得到的物料），加完，在-5～0℃继续搅拌反应5 h，然后用10%的盐酸调pH=3～4，静置分层，水相再用200 Kg甲苯萃取2次，合并有机相，45 ℃减压浓缩至固体，化学纯度96.1%，光学纯度99.4%（HPLC）；
（3）S-乙酰基四氢呋喃（Ⅰ）的制备
向步骤（2）所得的缩合物（Ⅱ）的物料中加入水165 Kg、盐酸14 Kg，搅拌升温至65-70℃，保温反应1.5-2 h，降温至-5～0℃滴加入液碱，调节pH=8-9，分别用250 Kg乙酸乙酯萃取三次，有机相合并，用10 Kg无水硫酸钠干燥，过滤，滤液45℃减压浓缩至无液出，升温至60-90℃真空蒸馏得无色液体：70 Kg，收率71.4%，化学纯度99.2%，光学纯度99.5%。
实施例3
一种高光学纯度R-乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法，包括以下步骤：
（1）R-四氢呋喃甲酰氯（Ⅲ）的制备
向干燥反应釜中加入R-四氢呋喃甲酸100 Kg、四氢呋喃100 Kg、DMF 5 Kg，缓慢抽入二氯亚砜160 Kg，20-30℃保温搅拌3 h，尾气用液碱（即液态状的氢氧化钠）吸收，然后升温至50 ℃，减压浓缩，当真空不再增大时，分别抽入50 Kg二氯甲烷，继续浓缩三次。浓缩完，加入270 Kg四氢呋喃，降至室温，装桶中备用于下步反应，光学纯度：99.4%；
（2）缩合物（Ⅱ）的制备
向反应釜中加入四氢呋喃 270 Kg，丙二酸亚异丙酯132 Kg，搅拌降温至5～10℃，加入哌啶273 Kg，加完，控制温度在-5～0℃滴加入制备好的R-四氢呋喃甲酰氯（Ⅲ）的四氢呋喃溶液（步骤（1）得到的物料），加完，在-5～0℃继续搅拌反应5 h，然后用10%的盐酸调pH=3～4，静置分层，水相再用200 Kg甲苯萃取2次，合并有机相，45 ℃减压浓缩至固体，化学纯度97.2%，光学纯度99.5%（HPLC）；
（3）R-乙酰基四氢呋喃（Ⅰ）的制备
向步骤（2）所得的缩合物（Ⅱ）的物料中加入水155 Kg、醋酸15 Kg，搅拌升温至65-70℃，保温反应1.5-2 h，降温至-5～0℃滴加入液碱，调节pH=7-9，分别用250 Kg甲苯萃取三次，有机相合并，用10 Kg无水硫酸钠干燥，过滤，滤液45℃减压浓缩至无液出，升温至60-90℃真空蒸馏得无色液体：75 Kg，收率76.5%，化学纯度99.1%，光学纯度99.5%。
实施例4
一种高光学纯度DL-乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法，包括以下步骤：
（1）DL-四氢呋喃甲酰氯（Ⅲ）的制备
向干燥反应釜中加入DL-四氢呋喃甲酸100 Kg、二氯甲烷100 Kg、DMF 5 Kg，缓慢抽入二氯亚砜160 Kg，20-30℃保温搅拌3 h，尾气用液碱（即液态状的氢氧化钠）吸收，然后升温至50 ℃，减压浓缩，当真空不再增大时，分别抽入50 Kg二氯甲烷，继续浓缩三次。浓缩完，加入270 Kg二氯甲烷，降至室温，装桶中备用于下步反应。
（2）缩合物（Ⅱ）的制备
向反应釜中加入二氯甲烷 270 Kg，丙二酸亚异丙酯132 Kg，搅拌降温至5～10℃，加入苯胺287 Kg，加完，控制温度在-5～0℃滴加入制备好的DL-四氢呋喃甲酰氯（Ⅲ）的甲基叔丁基醚溶液（步骤（1）得到的物料），加完，在-5～0℃继续搅拌反应5 h，然后用10%的盐酸调pH=3～4，静置分层，水相再用200 Kg二氯甲烷萃取2次，合并有机相，45 ℃减压浓缩至固体，化学纯度≥95.0%。
（3）DL-乙酰基四氢呋喃（Ⅰ）的制备
向步骤（2）所得缩合物（Ⅱ）的物料中加入水155 Kg、醋酸15 Kg，搅拌升温至65-70℃，保温反应1.5-2 h，降温至-5～0℃滴加入30%NaOH溶液，调节pH=7-9，分别用250 Kg二氯甲烷萃取三次，有机相合并，用10 Kg无水硫酸钠干燥，过滤，滤液45℃减压浓缩至无液出，升温至60-90℃真空蒸馏得无色液体：74 Kg，收率75.5%，化学纯度99.2%。
Claims (16)
1.一种高光学纯度乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1) 以四氢呋喃甲酸（Ⅳ）为原料，在催化剂作用下，在有机溶剂环境下，滴加入酰氯化试剂，进行取代反应得到四氢呋喃甲酰氯（Ⅲ）；
(2) 步骤（1）所得的四氢呋喃甲酰氯，在碱存在下，在有机溶剂中与丙二酸亚异丙酯缩合，得到缩合物（Ⅱ）；
（3）步骤（2）所得的缩合物（Ⅱ）在酸存在下，进行水解，然后经过萃取、浓缩、蒸馏得产物乙酰基四氢呋喃（Ⅰ）；
其中，四氢呋喃甲酸（Ⅳ）选自S-四氢呋喃甲酸、R-四氢呋喃甲酸或消旋的四氢呋喃甲酸。
2.根据权利要求1所述的高光学纯度乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述催化剂选自DMF、吡啶、三乙胺、哌啶、苯胺中的一种。
3.根据权利要求2所述的高光学纯度乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述催化剂为DMF。
4.根据权利要求1所述的高光学纯度乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述酰氯化试剂选自二氯亚砜，草酰氯，三氯氧磷中的一种。
5.根据权利要求4所述的高光学纯度乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述酰氯化试剂为二氯亚砜。
6.根据权利要求1所述的高光学纯度乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述四氢呋喃甲酸（Ⅳ）与酰氯化试剂的摩尔比为1：1 ～1：20。
7.根据权利要求1所述的高光学纯度乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚中的至少一种。
8.根据权利要求7所述的高光学纯度乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法，其特征在于，步骤（1）中，所述有机溶剂为二氯甲烷。
9.根据权利要求1所述的高光学纯度乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述碱选自吡啶、三乙胺、哌啶、苯胺中的一种。
10.根据权利要求9所述的高光学纯度乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述碱为吡啶。
11.根据权利要求1所述的高光学纯度乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、四氢呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚中的至少一种。
12.根据权利要求11所述的高光学纯度乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法，其特征在于，步骤（2）中，所述有机溶剂为二氯甲烷。
13.根据权利要求1所述的高光学纯度乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法，其特征在于，步骤（3）中，水解时所采用的酸选自盐酸、醋酸、硫酸中的一种。
14.根据权利要求1所述的高光学纯度乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法，其特征在于，步骤（3）中，水解时缩合物（Ⅱ）与酸的摩尔比为1：0.1 ～1：10。
15.根据权利要求14所述的高光学纯度乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法，其特征在于，步骤（3）中，水解时缩合物（Ⅱ）与酸的摩尔比为1:0.3-1:0.5。
16.根据权利要求1所述的高光学纯度乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法，其特征在于，步骤（3）中，萃取时调节pH值为6-10。
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