CN106749053B - 氯甲西泮重排产物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种氯甲西泮重排产物的制备方法，属于药物合成技术领域。所述的制备方法是先将氯甲西泮加入到有机溶剂中搅拌均匀，再加入氢氧化钠固体进行反应，然后通过减压蒸馏分离出有机溶剂，得到残留物，向残留物中加入纯化水进行一次洗涤，过滤后再用纯化水进行二次洗涤，最后经真空干燥后得到氯甲西泮重排产物。本发明采用氯甲西泮作为原料，仅用一步反应便得到了氯甲西泮重排产物，而目前的制备工艺用了很多剧毒或者不稳定的原料，且反应步骤太长，收率太低；本发明的制备方法的原料转化率接近100％，收率＞97％，产生的废水较少，具有原料易得、后处理简单、收率高、反应安全性高的特点。

Description

氯甲西泮重排产物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种氯甲西泮重排产物的制备方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
奥沙西泮、劳拉西泮、氯甲西泮等苯并二氮杂卓类药物已被广泛用于治疗失眠、抑郁症和相关的疾病。其中，氯甲西泮最早于德国上市，且对其重排产物的质量研究对于原料药生产和制剂生产具有更加重要深远的意义。J.Org.Chem.,Vol.40,No.10,1508-1510,(1975)公开了一种氯甲西泮重排产物的制备方法，该方法以劳拉西泮为主要原料，二氯亚砜、三甲氧基膦或三乙氧基膦、硫酸二甲酯、氢化钠为其余原料，总共进行了五步反应才得到氯甲西泮重排产物，反应中也出现了很多剧毒中间体，存在反应步骤过长、收率低、易造成环境污染的问题，因此，有必要对其制备方法进行改进。
发明内容
本发明的目的是提供一种氯甲西泮重排产物的制备方法，解决了当前制备方法中存在的制备步骤过长、使用剧毒试剂、污染环境的问题，具有原料易得、操作简单、反应安全性高、收率高的特点。
本发明所述的氯甲西泮重排产物的制备方法，包括以下步骤：
(1)先将氯甲西泮加入到有机溶剂中搅拌均匀，再加入氢氧化钠固体进行反应，然后采用减压蒸馏的方式分离出有机溶剂，得到残留物；其中，反应方程式如下：
(2)向残留物中加入纯化水进行一次洗涤，过滤后再用纯化水进行二次洗涤，真空干燥后得到氯甲西泮重排产物；
其中，优选的技术方案如下：
步骤(1)中的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈中的任意一种，优选乙酸乙酯。
步骤(1)中氯甲西泮与氢氧化钠固体的摩尔比为1:1.2～1.8。
步骤(1)中的反应温度为20～60℃，反应时间为1～3h，优选2h。
步骤(2)中真空干燥时的真空干燥时的压力为-0.08MPa，温度为80℃，干燥时间为2h。
本发明的有益效果如下：
本发明采用氯甲西泮作为原料，仅用一步反应便得到了氯甲西泮重排产物，而目前的制备工艺用了很多剧毒或者不稳定的原料，且反应步骤太长，收率太低；本发明的制备方法的原料转化率接近100％，收率＞97％，产生的废水较少，具有原料易得、后处理简单、收率高、反应安全性高的特点。
附图说明
图1是采用本发明的制备方法得到的氯甲西泮重排产物的氢谱图。
图2是采用本发明的制备方法得到的氯甲西泮重排产物的碳谱图。
图3是采用本发明的制备方法得到的氯甲西泮重排产物的质谱图。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
氯甲西泮重排产物的制备方法如下：
将0.1mol氯甲西泮加入到200mL无水乙醇中，室温下搅拌均匀，然后加入0.12mol固体氢氧化钠，在20℃下反应3h，减压蒸馏出全部乙醇，得到残留物，向残留物中加入200mL纯化水进行一次洗涤，过滤后再用100mL纯化水进行二次洗涤，得到的固体于-0.08MPa、80℃下真空干燥2h，得到32.39g氯甲西泮重排产物。经计算，产品收率为97.21％，纯度为99.78％。
实施例2
氯甲西泮重排产物的制备方法如下：
将0.15mol氯甲西泮加到300mL乙酸乙酯中，室温下搅拌均匀，然后加入0.225mol固体氢氧化钠，在40℃下反应3h，减压蒸馏出全部乙酸乙酯，得到残留物，向残留物中加入200mL纯化水进行一次洗涤，过滤后再用100mL纯化水进行二次洗涤，得到的固体于-0.08MPa、80℃下真空干燥2h，得到48.73g氯甲西泮重排产物。经计算，本实施例的产品收率为97.5％，纯度为99.85％。
实施例3
将0.2mol氯甲西泮加入到400mL乙腈中，室温下搅拌均匀，然后加入0.36mol固体氢氧化钠，在60℃下反应1h，减压蒸馏出全部乙腈，得到残留物，向残留物中加入200mL纯化水进行一次洗涤，过滤后再用100mL纯化水进行二次洗涤，得到的固体于-0.08MPa、80℃下真空干燥2h，得到64.91g氯甲西泮重排产物。经计算，产品收率为97.4％，纯度为99.67％。

Claims (5)

1.一种氯甲西泮重排产物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)先将氯甲西泮加入到有机溶剂中搅拌均匀，再加入氢氧化钠固体进行反应，然后通过减压蒸馏分离出有机溶剂，得到残留物；
(2)向残留物中加入纯化水进行一次洗涤，过滤后再用纯化水进行二次洗涤，真空干燥后得到氯甲西泮重排产物；
所述的氯甲西泮重排产物的分子式如下：
2.根据权利要求1所述的氯甲西泮重排产物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙腈中的任意一种。
3.根据权利要求1所述的氯甲西泮重排产物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中氯甲西泮与氢氧化钠固体的摩尔比为1:1.2～1.8。
4.根据权利要求1所述的氯甲西泮重排产物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中的反应温度为20～60℃，反应时间为1～3h。
5.根据权利要求1所述的氯甲西泮重排产物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中真空干燥时的压力为-0.08MPa，温度为80℃，干燥时间为2h。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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US3915961A (en) * 1972-12-21 1975-10-28 American Home Prod 5-Aryl-1H-1,4-benzodiazepine-2(3H)-one-3-phosphonic acids, derivatives and processes for their use

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Special features of the alkylation of 7-bromo-5-(2-chlorophenyl)- 3-hydroxy-1,2-dihydro-3H-1,4-benzo- diazepin-2-one with alkyl tosylates;Pavlovsky, V. I.，等;《 Chemistry of Heterocyclic Compounds (New York, NY, United States) 》;20091231;第45卷(第11期);1379-1387
Use of (2,3-Dihydro-2-oxo-1 fl-1,4-benzodiazepin-3-yl) - phosphonic Acid Esters as Novel "Wittig Reagents";John H. Sellstedt;《J. Org. Chem.》;19751231;第40卷(第10期);1508-1510

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