CN105481779A - 抗癌药物Rociletinib及其中间体制备 - Google Patents

抗癌药物Rociletinib及其中间体制备 Download PDF

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Abstract

抗癌药物Rociletinib及其中间体制备。本发明将化合物III溶解在有机溶剂中，与化合物IIC在浓盐酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸的催化作用下反应得到化合物IV；将化合物IV在极性有机溶剂中，在酸性催化剂的作用下进行脱BOC保护基反应，得到中间体化合物V；将化合物V溶解在有机溶剂中，与氯丙酰氯反应完全，然后在有机碱或无机碱的催化作用下得到化合物I；本发明提供了一种Rociletinib中间体制备的新工艺，所得的产品纯度好，质量较高，成本较低，适用于工业化生产。

Description

抗癌药物Rociletinib及其中间体制备
技术领域
本发明属于有机合成路线设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种抗癌药物Rociletinib及其中间体制备方法。
背景技术
Rociletinib(CO-1686,AVL-301)是一种新型、口服、靶向共价(不可逆)的表皮细胞生长因子受体(EGFR)突变抑制剂，能够抑制关键激活突变和T790耐药突变，使野生型EGFR信号闲置。该药开发用于携带初始激活EGFR突变及主要抗性突变T790M的NSCLC患者的治疗。2014年5月20日，克洛维斯肿瘤公司(ClovisOncology)宣布，美国FDA授予其试验药物CO-1686突破性治疗药物资格，其作为单一药物二线用于治疗T790M突变患者EGFR突变非小细胞肺癌(NSCLC)。Rociletinib化学名为：N-[3-[[2-[[4-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-2-甲氧基苯基]氨基]-5-(三氟甲基)-4-嘧啶基]氨基]苯基]-2-丙烯酰胺，CAS号:1374640-70-6，其结构式如如下：
文献【CO-1686的合成[J].中国医药工业杂志,2014,45(8):710-713】采用5-氟-2-硝基苯甲醚经与哌嗪缩合、乙酰化、还原制得1-(3-甲氧基-4-氨基苯基)-4-乙酰基哌嗪(4)；另用2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶经与3-硝基苯胺缩合、还原、酰胺化制得N-[3-(2-氯-5-三氟甲基嘧啶-4-氨基)苯基]丙烯酰胺(7)，将化合物4和7经缩合制得EGFR抑制剂类抗肿瘤药CO-1686，总收率约71％。
CN104284584公开了式I的制备方法，其路线如下所示：
将N-Boc-1，3-二氨基苯与2，4-二氯-5-三氟甲基嘧啶反应生成的产物脱BOC保护基，将所浓缩的粗物质溶解在DIPEA(2.0mL)和DCM(25mL)中，并且然后冷却到-30℃。在-30℃下，向反应混合物中缓慢添加丙烯酰氯(0.76g)，反应生成中间体1，室温条件下与2-甲氧基-4-(4-乙酰基哌嗪基)苯胺反应得到式I化合物。该制备方法中，关键中间体1稳定性较差，在反应中容易发生聚合，副产物较多，且需要在-30℃低温下进行，反应难以控制。
现有技术中存在的式I化合物的制备方法，反应条件苛刻，不利于工业化生产，抗癌药物Rociletinib的制备技术领域，需要开发一种更加成熟的工艺路线，降低抗癌药物的生产成本。
发明内容
本发明提供了一种抗癌药物Rociletinib及其中间体的合成新方法。
本发明的目的可以通过如下技术方案实现：
一种Rociletinib(式I)的合成新方法，合成路线如下所示：
包括如下步骤：
(1)将化合物III溶解在有机溶剂中，与化合物IIC在浓盐酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸的催化作用下反应得到化合物IV；
(2)将化合物IV在极性有机溶剂中，在酸性催化剂的作用下进行脱BOC保护基反应，得到中间体化合物V；
(3)将化合物V溶解在有机溶剂中，与氯丙酰氯反应完全，然后在有机碱或无机碱的催化作用下得到化合物I；
进一步地，
步骤(1)中有机溶剂选自乙二醇二甲醚、二氧六环、四氢呋喃或DMF中的一种或几种；
步骤(1)化合物III与化合物IIC的反应温度为0～80℃；
在一种方案中，步骤(1)中化合物III与化合物IIC的投料摩尔比为1：1，反应的温度为50℃，反应的溶剂为二氧六环。
进一步地，
步骤(2)中所述的酸性催化剂选自浓盐酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸的一种或几种混合，所述的极性溶剂选自甲醇、DMF或DMSO中的一种或几种混合。
进一步地，
步骤(3)中，化合物V溶解在有机溶剂中，与氯丙酰氯反应是在傅酸剂例如是三乙胺、乙二胺、氨、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾等的作用下进行的；化合物V与氯丙酰氯反应完全再加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺、乙二胺、氨、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种，反应得到化合物I。
工艺研究过程中发现，步骤(3)中当傅酸剂选用无机碱碳酸氢钠或碳酸氢钾时，反应效率较高。同时，化合物V与氯丙酰氯反应完全后加入有机碱三乙胺或者1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯，所得产物纯度较高，更进一步优选1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)作为碱催化剂。
在一种方案中，将中间体V溶解于THF，碳酸氢钠水溶液加到反应液中，置于0℃反应，氯丙酰氯的THF溶液滴加到反应液中。原料反应完全后将反应液旋去四氢呋喃溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，向体系中加入催化量的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，20～80℃反应得到化合物I。
本发明的目的还在于提供一种用于制备Rociletinib的新中间体化合物IV和化合物V及其盐，其结构式如下所示：
在一种方案中，所述的盐为化合物IV或化合物V的盐酸盐。将化合物IV或化合物V的盐酸盐在乙酸乙酯、甲醇或丙酮进行重结晶；重结晶所得中间体的纯度可达到99.5％以上。
本发明将化合物III溶解在有机溶剂中，与化合物IIC在浓盐酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸的催化作用下反应得到化合物IV；将化合物IV在极性有机溶剂中，在酸性催化剂的作用下进行脱BOC保护基反应，得到中间体化合物V；将化合物V溶解在有机溶剂中，与氯丙酰氯反应完全，然后在有机碱或无机碱的催化作用下得到化合物I；本发明提供了一种Rociletinib中间体制备的新工艺，所得的产品纯度好，质量较高，成本较低，适用于工业化生产。
具体实施方式
为便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，具体实施例仅是为了说明，显然本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在本发明范围内对本发明做出各种修正。
实施例1：中间体IV的合成
将14g中间体III加入130ml二氧六环，再加入8.96gIIC，置于50℃下搅拌5min,再加入4.1g三氟乙酸，继续反应，此时反应液为黑色微浑浊液。50摄氏度下搅拌反应12h，TLC检测原料反应完全。降至室温，过滤，滤饼用20ml二氧六环洗涤。将滤饼转移至单口烧瓶中，用80ml二氧六环80℃打浆2h，然后降至室温，过滤，滤饼用10ml二氧六环洗涤，真空干燥得19g中间体IV，收率88％，纯度99％。
m/z＝602.31(M+H+).
1HNMR(DMSO-d6)δ:9.98(br,,1H),9.64(s,1H),9.54(s,1H),8.60(br,1H),7.63(s,1H),7.44(d,J＝8.8Hz,1H),7.32(m,2H).6.84(m,1H),6.41(br,1H),3.81(s,1H),3.66(m,4H),3.24～3.17(m,4H),2.06(s,1H),1.45(m,1H)。
实施例2：中间体IV的合成
参照实施例1的制备方法，将反应溶剂换为四氢呋喃，酸催化剂为对甲苯磺酸，反应温度为0℃，反应完全，后处理得到15g中间体IV，纯度98％。
m/z＝602.31(M+H+).
实施例3：中间体IV的合成
参照实施例1的制备方法，将反应溶剂换为DMF，酸催化剂为浓盐酸，反应温度为80℃，反应完全，后处理得到16g中间体IV，纯度97％。
m/z＝602.31(M+H+).
实施例4：中间体V的合成
向17g中间体IV中加入150ml盐酸的甲醇溶液，室温下搅拌过夜，反应液为紫色浑浊液。TLC检测反应完全。旋干，向反应液中加入150ml的乙酸乙酯和200ml水，用氨水调PH值＝8～9，分液，再用乙酸乙酯100ml萃取水相一次，合并有机相，有机相用水200ml×2次洗涤有机相，分液保留有机相，无水硫酸钠干燥、过滤、旋干，得12.1g类白色的中间体V，纯度99.1％。1HNMR(DMSO-d6)δ:8.24(s,1H),8.19(br,1H),8.12(s,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(m,1H).6.72(br,1H),6.64(d,J＝2Hz,1H).6.37(d,J＝7.6Hz,1H).5.00(br,2H),3.78(s,3H),3.60～3.56(m,4H),3.12～3.04(m,4H),2.05(s,3H),m/z＝502.46(M+H+)。
实施例5：中间体I的合成
将5g中间体V用150mlTHF溶解，再将75ml水溶解的2.3g碳酸氢钠水溶剂加到反应液中，置于0℃反应，此时反应液为红色澄清液，将1.3g氯丙酰氯用75mlTHF稀释，缓慢滴加到反应液中。滴加完毕后TLC检测原料反应完全。将反应液旋去大部分四氢呋喃，加入100ml的饱和碳酸氢钠水溶液，3×100ml乙酸乙酯萃三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤、旋蒸除去2/3的乙酸乙酯。向旋蒸物中加入7gDBU，60℃搅拌12h，TLC检测原料反应完全，加入100ml×3的水溶液洗涤，保留有机相，无水硫酸钠干燥、过滤、旋干得类白色固体，加乙酸乙酯重结晶得产品4.7g，HPLC检测纯度99.6％。
1HNMR(DMSO-d6)δ:10.17(s,1H),8.67(br,1H),8.28(s,1H),8.10(s,1H),7.74(br,1H),7.55～7.49(m,2H),7.26(m,1H),7.16(br,1H),6.60(d,J＝2.4Hz,1H),6.47～6.41(m,1H),6.28(dd,J＝17.2Hz,2Hz,1H),5.77～5.74(m,1H),3.70(s,3H),3.55(m,4H),3.06～3.00(m,4H),2.04(s,3H).m/z＝556.5(M+H+).
实施例6：中间体I的合成
将5g中间体V用150ml二氧六环溶解，再将75ml水溶解的2.3g碳酸氢钾水溶剂加到反应液中，置于0℃左右反应，此时反应液为红色澄清液，将1.3g氯丙酰氯用75ml二氧六环稀释，缓慢滴加到反应液中。滴加完毕后TLC检测原料反应完全。将反应液旋去大部分溶剂，加入100ml的饱和碳酸氢钠水溶液，3×100ml二氯甲烷萃三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤、旋蒸除去溶剂。向旋蒸物中加入50ml四氢呋喃和2.0g碳酸钾，30℃搅拌20h，TLC检测原料反应完全，加入100ml×3的水溶液洗涤，保留有机相，无水硫酸钠干燥、过滤、旋干得类白色固体，加丙酮重结晶得产品4.2g，HPLC检测纯度99.1％。m/z＝556.5(M+H+).
实施例7：中间体I的合成
将5g中间体V用150ml二氯甲烷溶解，再将3ml吡啶加到反应液中，置于0℃左右反应，此时反应液为红色澄清液，将1.3g氯丙酰氯用75ml二氯稀释，缓慢滴加到反应液中。滴加完毕后TLC检测原料反应完全。将反应液旋去大部分溶剂，加入100ml的饱和碳酸氢钠水溶液，3×100ml二氯甲烷萃三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥、过滤、旋蒸除去溶剂。向旋蒸物中加入50ml乙醇和1.0g氢氧化钾，20℃搅拌6h，TLC检测原料反应完全，加入100ml×3的水溶液洗涤，保留有机相，无水硫酸钠干燥、过滤、旋干得类白色固体，加甲醇重结晶得产品3.5g，HPLC检测纯度99.0％。m/z＝556.5(M+H+)。

Claims (8)

1.一种Rociletinib的合成方法，其特征在于合成路线如下所示：
包括如下步骤：
(1)将化合物III溶解在有机溶剂中，与化合物IIC在浓盐酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸的催化作用下反应得到化合物IV；
(2)将化合物IV在极性有机溶剂中，在酸性催化剂的作用下进行脱BOC保护基反应，得到中间体化合物V；
(3)将化合物V溶解在有机溶剂中，与氯丙酰氯反应，然后在有机碱或无机碱的催化作用下得到化合物I。
2.一种用于制备Rociletinib的中间体化合物IV或其盐，其特征在于化合物结构式如下所示：
3.一种化合物IV的合成方法，其特征在于将化合物III溶解在有机溶剂中，与化合物IIC在浓盐酸、三氟乙酸或对甲苯磺酸的催化作用下反应得到化合物IV；所述的有机溶剂选自乙二醇二甲醚、二氧六环、四氢呋喃或DMF中的一种或几种；化合物III与化合物IIC的反应温度为0～80℃，
4.一种用于制备Rociletinib的中间体化合物V或其盐，其特征在于化合物结构式如下所示：
5.一种化合物I的合成方法，其特征在于将化合物V溶解在有机溶剂中，与氯丙酰氯反应完全，然后在有机碱或无机碱的催化作用下进一步反应得到化合物I；
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于化合物V溶解在有机溶剂中，与氯丙酰氯反应在傅酸剂的催化作用下进行，化合物V与氯丙酰氯反应后再加入1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、三乙胺、乙二胺、氨、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠或氢氧化钾中的一种或几种，进一步反应得到化合物I。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于所述的傅酸剂选自三乙胺、乙二胺、氨、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠或碳酸氢钾中的一种或几种。
8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于将中间体V溶解于THF中，将碳酸氢钠水溶剂加到反应液中，置于0℃反应，氯丙酰氯的THF溶液滴加到反应液中，原料反应完全后将反应液旋去四氢呋喃溶剂，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用乙酸乙酯萃取，向体系中加入催化量的1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)，20～80℃反应得到化合物I。
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Address after: Cheng Wei Road Nanjing city Jiangsu province 210012 Xianlin University No. 9 building C3

Applicant after: Nanjing Huawei Medicine Technology Group Co Ltd

Address before: Cheng Wei Road Nanjing city Jiangsu province 210012 Xianlin University No. 9 building C3

Applicant before: Nanjing Huawe Medical Science & Technology Development Co., Ltd.

GR01 Patent grant
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