CN104610133A - 一种抗癌新药恩替诺特的合成方法 - Google Patents

一种抗癌新药恩替诺特的合成方法 Download PDF

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李合亭
常伟
许小兵
冀学芳
邹晓明
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms

Abstract

本发明提供了一种新型抗癌新药恩替诺特的合成方法，以吡啶-3-甲醇为原料，经碳链延长反应后与4-氨甲基苯甲酸在催化剂作用下发生酰胺化发应得到化合物1，化合物1再与邻苯二胺进行在催化剂作用下发生酰胺化反应得到粗产品，粗品经酸溶碱析精制后得到符合质量标准的产品。本发明的优点在于：1、方法简便。原材料易得，所涉及的工艺步骤简单，单元反应温和，操作简便易行，重现性好；2、适合工业化生产。本发明工艺路线简短，反应条件温和、可控，非常适合工业化生产；3、产品稳定、产物纯度高。在不对产物进行精制的基础上，产物纯度达到99%以上。4、所采用的试剂及溶剂对环境友好，且易于从市场购买，符合日后产业化需求。

Description

一种抗癌新药恩替诺特的合成方法
技术领域
本发明涉及一种抗癌新药恩替诺特的合成方法，属于药物合成技术领域。
背景技术
N-[[4-[[(2-氨基苯基)氨基]甲酰]苯基]甲基]氨基甲酸3-吡啶基甲基酯(恩替诺特，Entinostat，MS-275)是美国Syndax Pharma开发的一种新颖的口服I类HDAC抑制剂，现阶段适应症为乳腺癌，目前处于三期临床阶段，同时于2013年9月获得FDA批准为突破性治疗的药物，因其明显的安全性和有效性，不论作为单一药剂或是与现有靶向治疗药物的组合，都使其有别于其他组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。在正常细胞中该酶通过改变染色质的结构起到控制基因表达的关键作用，而在肿瘤细胞中该酶会过量表达并导致可逆的基于表观遗传学的耐药性。恩替诺特可选择性地针对与肿瘤生物学最相关的HDAC亚型，能使肿瘤细胞中失控基因的表达正常化，从而恢复对其他靶向治疗药物的灵敏度。恩替诺特是第一个在乳腺癌II期临床随机对照研究中得到阳性结果的HDAC抑制剂，也是唯一一个处于乳腺癌晚期临床开发的HDAC抑制剂。
目前关于恩替诺特的合成方法在专利和文献中还没有相关记载和报导，鉴于其特有的疗效及潜在的市场价值，需要开发出一种较好的适合工业化生产的制备恩替诺特的方法。
发明内容
为了克服现有技术的不足之处，本发明提供一种新型抗癌新药恩替诺特的合成方法。
本发明的抗癌新药恩替诺特的制备方法，该方法包括如下步骤：
①以吡啶-3-甲醇为起始原料，先与碳链延长试剂进行碳链延长反应，碳链延长后，与4-氨甲基苯甲酸在催化剂作用下进行酰胺化反应得到化合物1，然后进行析晶，所述的起始原料与碳链延长试剂的用量摩尔比为1:(1～2)，起始原料与4-氨甲基苯甲酸的用量摩尔比为1:(1～2)，起始原料与催化剂的用量摩尔比为1:(1～2)，析晶反应时体系控制的pH值为4～5，反应温度-10℃到60℃；
②化合物1与邻苯二胺在催化剂作用下发生酰胺化反应得到化合物2，即恩替诺特粗品，所述的化合物1与邻苯二胺的用量摩尔比为1:(3～6)，化合物1与催化剂的用量摩尔比为1:(1～4)，反应温度-10℃到60℃；
③化合物2经酸溶碱析，精制得到恩替诺特精品，化合物2溶解时控制体系pH值为2～3，析晶反应时体系控制的pH值为8，反应温度为-10℃到60℃。
其中，
步骤①中，碳链增长反应中，反应试剂为N,N，-羰基二咪唑(CDI)；反应温度为-10℃到40℃；溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈一种或几种的混合物。碳链增长反应的催化剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉中一种或几种的混合物。优选地，步骤①中，碳链增长反应的催化剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉，溶剂是二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
步骤②中，催化试剂为N,N'-羰基二咪唑(CDI)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸(PyBOP)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1-羟基苯并***(HOBT)、甲磺酸中一种或几种的混合物；反应温度为-10℃到40℃；溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈一种或几种的混合物。优选地，步骤②中，催化剂为N,N'-羰基二咪唑(CDI)、苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸(PyBOP)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1-羟基苯并***(HOBT)、甲磺酸，溶剂是二甲基甲酰胺或乙腈。
步骤③中，恩替诺特粗品和水的质量体积比(克：毫升)为1：(5-15)，反应温度为-10℃到30℃。
本发明的具体合成路线如下：
本发明的新型抗癌新药恩替诺特的合成方法原理如下：以吡啶-3-甲醇为原料，经碳链延长反应后与4-氨甲基苯甲酸在催化剂作用下发生酰胺化发应得到化合物1，化合物1再与邻苯二胺进行在催化剂作用下发生酰胺化反应得到粗产品，粗品经酸溶碱析精制后得到符合质量标准的产品。
本发明的优点在于：
1、方法简便。原材料易得，所涉及的工艺步骤简单，单元反应温和，操作简便易行，重现性好，本发明所涉及到的中间体均不需要精制直接用于下一步投料；
2、适合工业化生产。本发明工艺路线简短，反应条件温和、可控，非常适合工业化生产；
3、产品稳定、产物纯度高。在不对产物进行精制的基础上，产物纯度达到99％以上。
4、所采用的的试剂及溶剂对环境友好，且易于从市场购买，符合日后产业化需求。
附图说明
图1为本发明条件下，实施例1所制备的恩替诺特IR图谱。
具体实施方式
以下的实例只是用于说明本发明，不是用于限制本发明。
实施例1恩替诺特的合成
①化合物1的合成
向500ml反应瓶中加入N,N’-羰基二咪唑75g(462.5mmol)，四氢呋喃100ml，搅拌均匀，在室温下(10～20℃)滴加已配制好的3-吡啶甲醇(25.2g，231mmol)的四氢呋喃溶液50ml，滴加结束后在室温下(10～20℃)反应6h。将体系降温至0℃左右，控温0℃左右加入4-氨甲基苯甲酸34.9g(231mmol)，搅拌30min后，控温在0℃左右滴加N,N-二异丙基乙胺59.7g(462.5mmol)，滴加结束后0～10℃反应8h。反应结束后控温0～20℃滴加浓盐酸调节体系pH＝4～5,调节完毕后，在0～20℃下搅拌4h。过滤，滤饼用500ml纯化水分两次洗涤，抽干后，湿品40～50℃鼓风干燥8h。得到淡黄色固体化合物1，49.5g，收率74.9％。所制备的化合物11HNMR、13CNMR化学位值如下：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):δ4.28(d,J＝5.9Hz,2H)，δ4.87(s,2H)，δ5.10(s,2H)，δ7.37(d,J＝7.9Hz,2H)，δ7.41(dd,J＝4.9Hz、7.9Hz,1H)，δ7.79(d.br,J＝7.4Hz,1H)，δ7.93(d,J＝7.9Hz,1H)，δ7.93-7.97(m,1H)，δ8.53(d.br,J＝4.9Hz,1H)，δ8.60(s,1H)，δ9.60(s,1H)，δ11.60(s,1H)
13CNMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):δ43.81，δ63.43，δ116.32，δ123.56，δ126.60，，δ127.99，δ132.84，δ133.42，δ135.86，δ143.24，δ143.29，δ149.27，δ149.30，δ156.42，δ167.14
②化合物2的合成
在500ml反应瓶中投入42g(146.7mmol)化合物1、二甲基甲酰胺100ml，在室温下(10～20℃)加入N,N’-羰基二咪唑35.7g(220mmol)，在室温下(10～20℃)搅拌反应2h。将体系降温至0℃左右，控制温度在0℃左右滴加已配制好的邻苯二胺(47.6g，440.1mmol)的二甲基甲酰胺溶液150ml，滴毕，0℃左右搅拌30min。控制温度在0℃左右滴加甲磺酸28.2g(293.4mmol),滴毕，0～20℃反应8h。反应结束后，将反应液倒入2500ml纯化水中，在室温下(10～20℃)打浆12h。过滤，滤饼用800ml纯化水分两次洗涤，抽干后，湿品40～50℃真空干燥20h，得淡黄色固体化合物2，48g，收率87％。
③恩替诺特的合成
向1L反应瓶中加入40g化合物2，纯化水400ml，搅匀同时将体系降温至0～10℃，控温0～10℃滴加10％盐酸，以体系溶解至清为标准，搅拌半小时。控温0～10℃滴加10％氢氧化钠溶液，调节pH＝8，调节完毕后0～10℃搅拌2h。过滤，滤饼用600ml纯化水分三次洗涤，抽干后，湿品40～50℃真空干燥20h，得到类白色固体恩替诺特，24.8g，收率62％。本实施例条件下，所制备的恩替诺特1HNMR、13CNMR化学位移值如下：
1H NMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):δ4.28(d,J＝5.9Hz,2H)，δ4.87(s,2H)，δ5.10(s,2H)，δ6.60(t.br,J＝6.9Hz,1H)，δ6.78(d.br,J＝6.9Hz,1H)，δ6.97(tbr,J＝6.9Hz,1H)，δ7.17(d.br,J＝6.9Hz,1H)，δ7.37(d,J＝7.9Hz,2H)，δ7.41(dd,J＝4.9Hz、7.9Hz,1H)，δ7.79(d.br,J＝7.4Hz,1H)，δ7.93(d,J＝7.9Hz,2H)，δ7.93-7.97(m,1H)，δ8.53(d.br,J＝4.9Hz,1H)，δ8.60(s,1H)，δ9.60(s,1H)
13CNMR(DMSO-d6,400MHz,ppm):δ43.81，δ63.43，δ116.32，δ116.45，δ123.56，δ123.66，δ126.60，δ126.80，δ126.92，δ127.99，δ132.84，δ133.42，δ135.86，δ143.24，δ143.29，δ149.27，δ149.30，δ156.42，δ165.29
实施例1条件下制得的恩替诺特IR图谱见附图。
实施例2恩替诺特的合成
①化合物1的合成
向500ml反应瓶中加入N,N’-羰基二咪唑37.5g(231mmol)，四氢呋喃200ml，搅拌均匀，在室温下(10～20℃)滴加已配制好的3-吡啶甲醇(25.2g，231mmol)的四氢呋喃溶液60ml，滴加结束后在室温下(10～20℃)反应6h。将体系降温至0℃左右，控温0℃左右加入4-氨甲基苯甲酸69.8g(462mmol)，搅拌30min后，控温在0℃左右滴加三乙胺35.1g(346.5mmol)，滴加结束后0～10℃反应8h。反应结束后控温0～20℃滴加浓盐酸调节体系pH＝4～5,调节完毕后，在0～20℃下搅拌4h。过滤，滤饼用500ml纯化水分两次洗涤，抽干后，湿品40～50℃鼓风干燥8h。得到淡黄色固体化合物1，48.6g，收率73.5％。本实施例下制得的化合物11HNMR、13CNMR化学位移值同实施例1。
②化合物2的合成
在1L反应瓶中投入42g(146.7mmol)化合物1、乙腈300ml，在室温下(10～20℃)加入N,N’-羰基二咪唑35.7g(220mmol)，在室温下(10～20℃)搅拌反应2h。将体系降温至0℃左右，控制温度在0℃左右滴加已配制好的邻苯二胺(63.5g，586.8mmol)的乙腈溶液150ml，滴毕，0℃左右搅拌30min。控制温度在0℃左右滴加甲磺酸35.2g(366.8mmol),滴毕，0～20℃反应8h。反应结束后，将反应液倒入2500ml纯化水中，在室温下(10～20℃)打浆12h。过滤，滤饼用800ml纯化水分两次洗涤，抽干后，湿品40～50℃真空干燥20h，得淡黄色固体化合物2，49.2g，收率89.2％。
③恩替诺特的合成
向1L反应瓶中加入40g化合物2，纯化水200ml，搅匀同时将体系降温至0～10℃，控温0～10℃滴加10％盐酸，以体系溶解至清为标准，搅拌半小时。控温0～10℃滴加10％氢氧化钠溶液，调节pH＝8，调节完毕后0～10℃搅拌2h。过滤，滤饼用600ml纯化水分三次洗涤，抽干后，湿品40～50℃真空干燥20h，得到类白色固体恩替诺特，25.3g，收率63.2％。本实施例下制得的恩替诺特1HNMR、13CNMR化学位移值同实施例1。
实施例3恩替诺特的合成
①化合物1的合成
向500ml反应瓶中加入N,N’-羰基二咪唑56.2g(346.5mmol)，二甲基甲酰胺150ml，搅拌均匀，在室温下(10～20℃)滴加已配制好的3-吡啶甲醇(25.2g，231mmol)的二甲基甲酰胺溶液50ml，滴加结束后在室温下(10～20℃)反应6h。将体系降温至0℃左右，控温0℃左右加入4-氨甲基苯甲酸52.4g(346.5mmol)，搅拌30min后，控温在0℃左右滴加N-甲基吗啉23.5g(231mmol)，滴加结束后0～10℃反应8h。反应结束后控温0～20℃滴加浓盐酸调节体系pH＝4～5,调节完毕后，在0～20℃下搅拌4h。过滤，滤饼用500ml纯化水分两次洗涤，抽干后，湿品40～50℃鼓风干燥8h。得到淡黄色固体化合物1，50.2g，收率76％。本实施例下制得的化合物11HNMR、13CNMR化学位移值同实施例1。
②化合物2的合成
在1L反应瓶中投入42g(146.7mmol)化合物1、二甲基甲酰胺100ml，将体系降温至0℃左右，控制温度在0℃左右滴加苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸(PyBOP)76.3g(146.7mmol)的二甲基甲酰胺溶液100ml，0℃左右搅拌0.5h，滴加已配制好的邻苯二胺(95.2g，880.2mmol)的二甲基甲酰胺溶液200ml，滴毕，0～20℃反应4h。反应结束后，将反应液倒入3200ml纯化水中，在室温下(10～20℃)打浆12h。过滤，滤饼用800ml纯化水分两次洗涤，抽干后，湿品40～50℃真空干燥20h，得淡黄色固体化合物2，49.6g，收率90％。
③恩替诺特的合成
向1L反应瓶中加入40g化合物2，纯化水600ml，搅匀同时将体系降温至0～10℃，控温0～10℃滴加10％盐酸，以体系溶解至清为标准，搅拌半小时。控温0～10℃滴加10％氢氧化钠溶液，调节pH＝8，调节完毕后0～10℃搅拌2h。过滤，滤饼用600ml纯化水分三次洗涤，抽干后，湿品40～50℃真空干燥20h，得到类白色固体恩替诺特，24.2g，收率60.5％。本实施例下制得的恩替诺特1HNMR、13CNMR化学位移值同实施例1。
实施例4恩替诺特的合成
①化合物1的合成
向500ml反应瓶中加入N,N’-羰基二咪唑75g(462.5mmol)，四氢呋喃150ml，搅拌均匀，在室温下(10～20℃)滴加已配制好的3-吡啶甲醇(25.2g，231mmol)的四氢呋喃溶液50ml，滴加结束后在室温下(10～20℃)反应6h。将体系降温至0℃左右，控温0℃左右加入4-氨甲基苯甲酸34.9g(231mmol)，搅拌30min后，控温在0℃左右滴加4-二甲氨基吡啶42.3g(346.5mmol)的四氢呋喃溶液100ml，滴加结束后0～10℃反应8h。反应结束后控温0～20℃滴加浓盐酸调节体系pH＝4～5,调节完毕后，在0～20℃下搅拌4h。过滤，滤饼用500ml纯化水分两次洗涤，抽干后，湿品40～50℃鼓风干燥8h。得到淡黄色固体化合物1，52g，收率78.6％。本实施例下制得的化合物11HNMR、13CNMR化学位移值同实施例1。
②化合物2的合成
在500ml反应瓶中投入42g(146.7mmol)化合物1、乙腈200ml，在室温下(10～20℃)加入1-羟基苯并***78g(176mmol)，在室温下(10～20℃)搅拌反应2h。将体系降温至0℃左右，控制温度在0℃左右滴加已配制好的邻苯二胺(63.5g，586.8mmol)的乙腈溶液150ml，滴毕，0℃左右搅拌30min。控制温度在0℃左右加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐33.7g(176mmol),加完，0～20℃反应8h。反应结束后，将反应液倒入2500ml纯化水中，在室温下(10～20℃)打浆12h。过滤，滤饼用800ml纯化水分两次洗涤，抽干后，湿品40～50℃真空干燥20h，得淡黄色固体化合物2，50.2g，收率91％。
③恩替诺特的合成
向1L反应瓶中加入40g化合物2，纯化水600ml，搅匀同时将体系降温至0～10℃，控温0～10℃滴加10％盐酸，以体系溶解至清为标准，搅拌半小时。控温0～10℃滴加10％氢氧化钠溶液，调节pH＝8，调节完毕后0～10℃搅拌2h。过滤，滤饼用600ml纯化水分三次洗涤，抽干后，湿品40～50℃真空干燥20h，得到类白色固体恩替诺特，24.5g，收率61.2％。本实施例下制得的恩替诺特1HNMR、13CNMR化学位移值同实施例1。

Claims (7)

1.抗癌新药恩替诺特的合成方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：
①以吡啶-3-甲醇为起始原料，先与碳链延长试剂进行碳链延长反应，碳链延长后，与4-氨甲基苯甲酸在催化剂作用下进行酰胺化反应得到化合物1，然后进行析晶，所述的起始原料与碳链延长试剂的用量摩尔比为1:(1～2)，起始原料与4-氨甲基苯甲酸的用量摩尔比为1:(1～2)，起始原料与催化剂的用量摩尔比为1:(1～2)，析晶反应时体系控制的pH值为4～5，反应温度-10℃到60℃；
②化合物1与邻苯二胺在催化剂作用下发生酰胺化反应得到化合物2，即恩替诺特粗品，所述的化合物1与邻苯二胺的用量摩尔比为1:(3～6)，化合物1与催化剂的用量摩尔比为1:(1～4)，反应温度-10℃到60℃；
③化合物2经酸溶碱析，精制得到恩替诺特精品，化合物2溶解时控制体系pH值为2～3，析晶反应时体系控制的pH值为8，反应温度为-10℃到60℃：
合成路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤①中，碳链增长反应中，反应试剂为N,N，-羰基二咪唑(CDI)；反应温度为-10℃到40℃；溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈一种或几种的混合物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤①中，碳链增长反应的催化剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶、O-苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉中一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤②中，催化试剂为N,N'-羰基二咪唑(CDI)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸(PyBOP)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1-羟基苯并***(HOBT)、甲磺酸中一种或几种的混合物；反应温度为-10℃到40℃；溶剂为四氢呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤③中，恩替诺特粗品和水的质量体积比(克：毫升)为1：(5-15)，反应温度为-10℃到30℃。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤①中，所用催化剂为N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉，溶剂是二甲基甲酰胺或四氢呋喃。
7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤②中，所用催化剂为N,N'-羰基二咪唑(CDI)、苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸(PyBOP)、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1-羟基苯并***(HOBT)、甲磺酸，溶剂是二甲基甲酰胺或乙腈。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104876857A (zh) * 2015-05-12 2015-09-02 亿腾药业（泰州）有限公司 具有分化和抗增殖活性的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备
WO2017216761A1 (en) * 2016-06-17 2017-12-21 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid forms of entinostat

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0974576A2 (en) * 1998-07-24 2000-01-26 Mitsui Chemicals, Inc. Method of producing benzamide derivatives
WO2009076206A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-18 University Of Maryland, Baltimore Synthesis methods of histone deacetylase inhibitors (hdacis)

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0974576A2 (en) * 1998-07-24 2000-01-26 Mitsui Chemicals, Inc. Method of producing benzamide derivatives
WO2009076206A1 (en) * 2007-12-07 2009-06-18 University Of Maryland, Baltimore Synthesis methods of histone deacetylase inhibitors (hdacis)

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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LALJI K. GEDIYA等: "《Improved synthesis of histone deacetylase inhibitors (HDIs) (MS-275 and CI-994) and inhibitory effects of HDIs alone or in combination with RAMBAs or retinoids on growth of human LNCaP prostate cancer cells and tumor xenografts》", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
LALJI K. GEDIYA等: "《Improved synthesis of histone deacetylase inhibitors (HDIs) (MS-275 and CI-994) and inhibitory effects of HDIs alone or in combination with RAMBAs or retinoids on growth of human LNCaP prostate cancer cells and tumor xenografts》", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》, vol. 16, no. 6, 8 December 2007 (2007-12-08), pages 3352 - 3360 *
***等: "《N-(氨基吡啶)苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及其抗肿瘤活性研究》", 《中国药物化学杂志》 *
***等: "《N-(氨基吡啶)苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的合成及其抗肿瘤活性研究》", 《中国药物化学杂志》, vol. 21, no. 5, 31 October 2011 (2011-10-31), pages 362 - 369 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104876857A (zh) * 2015-05-12 2015-09-02 亿腾药业（泰州）有限公司 具有分化和抗增殖活性的苯甲酰胺类组蛋白去乙酰化酶抑制剂的制备
WO2017216761A1 (en) * 2016-06-17 2017-12-21 Dr. Reddy's Laboratories Limited Solid forms of entinostat

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