CN104829547A - 一种取代***化合物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种取代***衍生物N-((5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-***-3-基)甲基)-N-异丁基-2-甲基丙-1-胺的制备方法,以3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酸乙酯为起始原料,经过还原、酰化、亚胺化、关环、脱Boc、烷基化反应得到目标产物7,本发明产物作为模板小分子来合成多种多样的化合物库。
Description
技术领域
本发明涉及一种医药中间体的新型制备方法,特别涉及一种取代***衍生物N-((5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-***-3-基)甲基)-N-异丁基-2-甲基丙-1-胺的制备方法。
技术背景
化合物N-((5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-***-3-基)甲基)-N-异丁基-2-甲基丙-1-胺,结构式为:
本化合物N-((5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-***-3-基)甲基)-N-异丁基-2-甲基丙-1-胺及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前N-((5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-***-3-基)甲基)-N-异丁基-2-甲基丙-1-胺的合成较为困难。因此,需要开发一个原料易得,操作方便,反应易于控制,总体收率合适的合成方法。
发明内容
本发明公开了一种取代***衍生物N-((5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-***-3-基)甲基)-N-异丁基-2-甲基丙-1-胺的制备方法,以3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酸乙酯为起始原料,经过还原、酰化、亚胺化、关环、脱Boc、烷基化反应得到目标产物7,合成路线如图1所示。合成步骤如下:
(1)以3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酸乙酯为起始原料,经过还原反应得到2,
(2)把2进行酰化反应,得到3,
(3)把3进行亚胺化反应得到4,
(4)把4进行关环反应得到5,
(5)把5进行脱Boc反应得到6,
(6)把6进行烷基化反应得到7;
在一优选的实施方式中,所述的还原反应制备化合物2所用的还原剂选自硼氢化钠;所述的酰化反应制备化合物3所用的试剂选自氨水;所述的亚胺化反应制备化合物4所用的试剂选自三乙基氧翁四氟硼酸;所述的关环反应制备化合物5所用的试剂选自2-(N-叔丁氧基羰基)乙酸乙酯;所述的脱Boc反应制备化合物6所用的试剂选自氯化氢;所述的烷基化反应制备化合物7所用的碱选自氢氧化钾。
在一优选的实施方式中,所述的还原反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇;所述的酰化反应制备化合物3所用的溶剂选自水;所述的亚胺化反应制备化合物4所用的溶剂选自四氢呋喃;所述的关环反应制备化合物5所用的溶剂选自异丙醇;所述的脱Boc反应制备化合物6所用的溶剂选自二氯甲烷;所述的烷基化反应制备化合物7所用的溶剂选自甲苯。
在一优选的实施方式中,所述的还原反应制备化合物2所用的反应温度是室温;所述的酰化反应制备化合物3所用的温度是80℃;所述的亚胺化反应制备化合物4所用的温度是溶剂的回流温度;所述的关环反应制备化合物5所用的温度是溶剂的回流温度;所述的脱Boc反应制备化合物6所用的温度是室温;所述的烷基化反应制备化合物7所用的温度是溶剂的回流温度。
本发明涉及一种***化合物N-((5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-***-3-基)甲基)-N-异丁基-2-甲基丙-1-胺的制备方法,目前没有其他相关专利文献报道。
附图说明
图1是化合物N-((5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-***-3-基)甲基)-N-异丁基-2-甲基丙-1-胺的合成路线图。
下面通过实施例对本发明作进一步的描述,这些描述并不是对本发明内容作进一步的限定。本领域的技术人员应理解,对本发明的技术特征所作的等同替换,或相应的改进,仍属于本发明的保护范围之内。
具体实施例方式
实施例1
(1)3-(4-溴-2-氟苯基)丙酸乙酯的合成
把20g 3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酸乙酯加入到210ml甲醇中,加入16g硼氢化钠,室温搅拌3小时,冷却,浓缩,加入水和乙酸乙酯,萃取分液,收集有机相,干燥,浓缩,得到14g3-(3-溴苯基)丙酸乙酯。
(2)3-(4-溴-2-氟苯基)丙酰胺的合成
把13g 3-(3-溴苯基)丙酸乙酯加入到300ml氨水中,再加入100ml水,加热至80℃,搅拌10小时,加入乙酸乙酯萃取分液,收集有机相,干燥,浓缩得到10g 3-(4-溴-2-氟苯基)丙酰胺。
(3)3-(4-溴-2-氟苯基)丙亚氨酸酯的合成
把9g 3-(4-溴-2-氟苯基)丙酰胺加入到150ml四氢呋喃中,缓慢加入8g三乙基氧翁四氟硼酸,加热回流搅拌6小时,冷却,过滤,收集滤液,浓缩,剩余物上硅胶柱分离得6g 3-(4-溴-2-氟苯基)丙亚氨酸酯。
(4)叔丁氧羰基(5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-***-3-基)甲基胺的合成
把6g 3-(4-溴-2-氟苯基)丙亚氨酸酯加入到150ml异丙醇中,缓慢加入7g 2-(N-叔丁氧基羰基)乙酸乙酯和15ml水合肼,加热回流24小时,浓缩,加入水和乙酸乙酯,萃取分液,收集有机相,干燥,浓缩,剩余物上硅胶柱分离得到9g叔丁氧羰基(5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-***-3-基)甲基胺。
(5)(5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-***-3-基)甲胺的合成
把9g叔丁氧羰基(5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-***-3-基)甲基胺加入到110ml二氯甲烷,通入加入氯化氢,搅拌12小时,加入饱和碳酸氢钠水溶液,萃取分液,收集有机相,干燥,浓缩得到6g(5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-***-3-基)甲胺。
(6)N-((5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-***-3-基)甲基)-N-丙基丙-1-胺的合成
把6g(5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-***-3-基)甲胺加入到110ml甲苯中,再加入5g氢氧化钾和19g 1-溴-2-甲基丙烷,加热回流搅拌7小时,加入水和乙酸乙酯,萃取分液,收集有机相,干燥,浓缩,剩余物用乙醇重结晶得到4.7g N-((5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-***-3-基)甲基)-N-丙基丙-1-胺。
Claims (5)
1.一种取代***衍生物N-((5-(4-溴-2-氟苯基)-2H-1,2,4-***-3-基)甲基)-N-异丁基-2-甲基丙-1-胺的制备方法,以3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酸乙酯为起始原料,经过还原、酰化、亚胺化、关环、脱Boc、烷基化反应得到目标产物7,合成路线如下:
2.根据权利要求1的方法,其特征为所述的6步反应是,
(1)以3-(4-溴-2-氟苯基)丙烯酸乙酯为起始原料,经过还原反应得到2,
(2)把2进行酰化反应,得到3,
(3)把3进行亚胺化反应得到4,
(4)把4进行关环反应得到5,
(5)把5进行脱Boc反应得到6,
(6)把6进行烷基化反应得到7;
3.根据权利要求1-2的方法,其特征在于,所述的还原反应制备化合物2所用的还原剂选自硼氢化钠、四氢铝锂、硼氢化钾、铁粉、锌粉、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、三乙酰氧基硼氢化钠中的一种或两种的混合物;所述的酰化反应制备化合物3所用的试剂选自氨水;所述的亚胺化反应制备化合物4所用的试剂选自三乙基氧翁四氟硼酸;所述的关环反应制备化合物5所用的试剂选自2-(N-叔丁氧基羰基)乙酸乙酯;所述的脱Boc反应制备化合物6所用的试剂选自氯化氢、盐酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸中的一种或几种的混合物;所述的烷基化反应制备化合物7所用的碱选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、吡啶中的一种或几种的混合物。
4.根据权利要求1-2的方法,其特征在于,所述的还原反应制备化合物2所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、三乙胺、吡啶、乙腈、醋酸、原甲酸三甲酯中的一种或几种的混合物;所述的酰化反应制备化合物3所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、水中的一种或几种的混合物;所述的亚胺化反应制备化合物4所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醋酸、水中的一种或几种的混合物;所述的关环反应制备化合物5所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、醋酸、水中的一种或几种的混合物;所述的脱Boc反应制备化合物6所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、三氯氧磷中的一种或几种的混合物;所述的烷基化反应制备化合物7所用的溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、邻二甲苯、对二甲苯、间二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈中的一种或几种的混合物。
5.根据权利要求1-2的方法,其特征在于,所述的还原反应制备化合物2所用的反应温度是0℃~溶剂的回流温度;所述的酰化反应制备化合物3所用的温度是0℃~溶剂的回流温度;所述的亚胺化反应制备化合物4所用的温度是0℃~溶剂的回流温度;所述的关环反应制备化合物5所用的温度是0℃~溶剂的回流温度;所述的脱Boc反应制备化合物6所用的温度是0℃~溶剂的回流温度;所述的烷基化反应制备化合物7所用的温度是0℃~溶剂的回流温度。
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