CN105473586B - 晶体溴结构域抑制剂 - Google Patents

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Abstract

N‑[4‑(2,4‑二氟苯氧基)‑3‑(6‑甲基‑7‑氧代‑6,7‑二氢‑1H‑吡咯并[2,3‑c]吡啶‑4‑基)苯基]乙磺酰胺和其结晶形式，是用于治疗疾病(例如，癌症)的药物组合物的合适药用组分。

Description

晶体溴结构域抑制剂
发明背景
溴结构域(Bromodomain)指的是保守蛋白结构沟(structural folds)，它与一些蛋白中存在的N-乙酰化的赖氨酸残基结合。含有蛋白的溴结构域的BET家族由四个成员(BRD2、BRD3、BRD4和BRDt)组成。BET家族的每个成员使用两个溴结构域，以辨别主要(但不是唯一)存在于组蛋白的氨基端尾部上的N-乙酰化的赖氨酸残基。这些相互作用通过将转录因子补充至染色质内的特定基因组位置来调节基因表达。例如，组蛋白结合的BRD4对启动子补充转录因子P-TEFb，引起与细胞周期进程有关的基因亚型的表达(Yang等人，Mol.Cell. Biol. 28: 967-976(2008))。BRD2和BRD3还起到生长促进基因的转录调节剂的作用(LeRoy等人，Mol. Cell 30: 51-60(2008))。最近，确定了BET家族成员对于维持一些癌症类型是很重要的(Zuber等人，Nature 478: 524-528(2011); Mertz等人，Proc. Nat’l.Acad. Sci. 108: 16669-16674(2011); Delmore等人，Cell 146: 1-14,(2011); Dawson等人，Nature 478: 529-533(2011))。BET家族成员还涉及通过典型的NF-KB途径来介导急性炎症性响应(Huang等人，Mol. Cell. Biol. 29: 1375-1387(2009))，引起与细胞素的产生相关的基因的上调(Nicodeme等人，Nature 468: 1119-1123,(2010))。已经证明，通过BET溴结构域抑制剂来抑制细胞素诱导，是在动物模型中治疗炎症介导的肾病的有效手段(Zhang等人，J. Biol. Chem. 287: 28840-28851(2012))。BRD2功能与血脂异常的诱因或脂肪生成的异常控制、炎症性的升高和对自身免疫疾病的敏感性提高有关(Denis,Discovery Medicine 10: 489-499(2010))。人类免疫缺陷性病毒使用BRD4启动由稳定整合的病毒RNA来转录病毒DNA(Jang等人，Mol. Cell, 19: 523-534(2005))。用BET特异性溴结构域抑制剂治疗db/db小鼠，显示出蛋白尿减少，由此为糖尿病性肾病的新的治疗法提供了可能性(Liu等人， “Role of Transcription Factor Acetylation in DiabeticKidney Disease” Diabetes, DOI: 10.2337/db13-1810(2014))。还已表明，在潜在的T细胞感染和潜在的单核白细胞感染的模型中，BET溴结构域抑制剂可重新激活HIV转录(Banerjee等人，J. Leukocyte Biol. 92(6): 1147-1154(2012))。在被BET溴结构域抑制剂阻断的***生成过程中，BRDt具有重要的作用(Matzuk等人，Cell 150: 673-684(2012))。在败血症和内毒素性休克的动物模型中用BET抑制剂进行的研究，已经证明了概念验证（proof-of-concept）效能(Nicodeme等人，Nature 468: 1119-1123(2010))、胰岛素抗性和肝脂质沉着症(Bradner等人，Composition and methods for modulating metabolism. WO2011/143651A1)、特发性肺纤维化(Tang等人，Am. J. Pathol. 183: 470-479(2013))和心力衰竭(Spiltoir等人，J. Mol. Cellular Cardiol. 63: 175-179(2013), Anand等人，Cell 154: 569-582(2013))。相应地，为了治疗这些适应症，还有开发新药和其结晶形式的医学需要。
附图的简要说明
图1提供了N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺I型的粉末X射线衍射(PXRD)扫描。
图2提供了N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺I型的差示扫描量热(DSC)热像图。
图3提供了N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺I型的TGA曲线。
图4提供了N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺II型的粉末X射线衍射(PXRD)扫描。
图5提供了N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺II型的差示扫描量热(DSC)热像图。
图6提供了N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺II型的TGA曲线。
概述
在一方面，本发明涉及N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的分离的结晶形式，其中，所述结晶形式具有包含三个或更多个选自下列2θ峰值±0.2的粉末X射线衍射图∶6.2°、9.0°、12.3°、12.6°、15.6°、22.1°、25.6°、26.3°、27.0°和27.3°。在一方面，本发明涉及N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的分离的结晶形式，其中，所述结晶形式具有包含下列2θ峰值±0.2的粉末X射线衍射图∶6.2°、9.0°、12.3°、12.6°、15.6°、22.1°、25.6°、26.3°、27.0°和27.3°。在某些实施方案中，粉末X射线衍射图包含下列2θ峰值±0.2∶6.2°、9.0°、11.0°、12.3°、12.6°、13.1°、14.1°、15.6°、16.4°、16.5°、16.9°、17.8°、18.1°、18.3°、18.9°、20.4°、21.1°、21.6°、21.8°、22.1°、22.9°、23.2°、24.4°、24.7°、25.6°、26.3°、27.0°和27.3°。在某些实施方案中，粉末X射线衍射图包含三个、四个、五个或六个选自下列的2θ峰值±0.2：6.2°、9.0°、12.3°、12.6°、15.6°、22.1°、25.6°、26.3°、27.0°和27.3°。在某些实施方案中，粉末X射线衍射图包含六个选自下列的2θ峰值±0.2∶6.2°、9.0°、12.3°、12.6°、15.6°、22.1°、25.6°、26.3°、27.0°和27.3°。在某些实施方案中，粉末X射线衍射图包含五个选自下列的2θ峰值±0.2∶6.2°、9.0°、12.3°、12.6°、15.6°、22.1°、25.6°、26.3°、27.0°和27.3°。在某些实施方案中，粉末X射线衍射图包含四个选自下列的2θ峰值±0.2∶6.2°、9.0°、12.3°、12.6°、15.6°、22.1°、25.6°、26.3°、27.0°和27.3°。在某些实施方案中，粉末X射线衍射图包含三个选自下列的2θ峰值±0.2∶6.2°、9.0°、12.3°、12.6°、15.6°、22.1°、25.6°、26.3°、27.0°和27.3°。在某些实施方案中，粉末X射线衍射图包含下列2θ峰值±0.2∶6.2°、9.0°、12.3°、12.6°、15.6°、22.1°、25.6°、26.3°、27.0°和27.3°。在某些实施方案中，粉末X射线衍射图包含下列2θ峰值±0.2∶6.2°、9.0°、12.3°、12.6°和15.6°。在某些实施方案中，粉末X射线衍射图包含下列2θ峰值±0.2∶22.1°、25.6°、26.3°、27.0°和27.3°。在某些实施方案中，粉末X射线衍射图在下列2θ位置包含峰值±0.2∶6.2°、9.0°、12.3°、12.6°、13.1°、14.1°、16.4°、16.5°、16.9°、17.8°、18.1°、18.3°和18.9°。在某些实施方案中，粉末X射线衍射图在下列2θ位置包含峰值±0.2∶6.2°、9.0°、12.3°、12.6°、13.1°、14.1°、18.1°和18.9°。在某些实施方案中，粉末X射线衍射图在下列2θ位置包含峰值±0.2∶6.2°、9.0°、12.3°、12.6°、13.1°和18.1°。在某些实施方案中，粉末X射线衍射图在下列2θ位置包含峰值±0.2∶9.0°、12.3°、12.6°、13.1°和18.1°。在某些实施方案中，结晶形式II在240和242℃之间具有差示扫描量热图吸热线。在某些实施方案中，结晶形式II在大约241℃具有差示扫描量热图吸热线。在某些实施方案中，使用DSC测定吸热线，加热速率为10℃/分钟。在某些实施方案中，粉末X射线衍射图在下列2θ位置包含峰值±0.2∶6.2°、9.0°、11.0°、12.2°、12.6°、13.1°、14.1°、15.5°、16.3°、16.5°、16.9°、17.8°、18.0°、18.3°、18.9°、20.4°、21.0°、21.6°、21.8°、22.1°、22.9°、23.2°、24.4°、24.6°、25.5°、26.3°、26.9°和27.2。在某些实施方案中，粉末X射线衍射图在选自下列的2θ位置±0.2包含峰值±0.2∶6.2°、9.0°、12.2°、12.6°、15.5°、22.1°、25.5°、26.3°、26.9°和27.2°。
在另一个方面，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物含有N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II，以及至少一种药用载体。在某些实施方案中，所述药物组合物是固体剂型。
在另一个方面，本发明涉及治疗患者的癌症的方法，所述方法包括：给予需要其的患者治疗有效量的、含有N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II以及至少一种可药用载体的药物组合物。在一些实施方案中，癌症选自∶听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞、成髓细胞、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞和前髓细胞)、急性的T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、子***、软骨肉瘤、脊索瘤、绒膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性粒性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、扩散性大B细胞淋巴瘤、增殖异常性(dysproliferative)变化(发育异常和组织变形)、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、***-受体阳性乳腺癌、特发性血小板增多症、尤因氏瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、恶性胶质瘤、胶质肉瘤、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感的***癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、***内皮肉瘤、***肉瘤、淋巴细胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金氏和非霍奇金氏)、膀胱、***、结肠、肺、卵巢、胰腺、***、皮肤和子宫和恶性肿瘤和高增殖病症、起源于T细胞或B细胞的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、成髓细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、寡枝神经胶质细胞瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、***状腺癌、***状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、***癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、***瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实质固态瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、Waldenström’s巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和Wilms'肿瘤。在某些实施方案中，所述方法进一步包括：给予治疗有效量的至少一种其它治疗剂。在某些实施方案中，其它治疗剂选自阿糖胞苷、硼替佐米(Bortezomib)和5-阿扎胞苷。
在另一个方面，本发明涉及治疗患者的疾病或病症的方法，所述方法包括：给予需要其的患者治疗有效量的N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II，其中，所述疾病或病症选自∶阿狄森氏病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、贝切特氏病、大疱性皮肤病、心脏肌病、心脏肥大、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩氏病、皮炎、湿疹、巨细胞性动脉炎、肾小球肾炎、心力衰竭、肝炎、垂体炎、炎症性肠病、川崎氏病、狼疮肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性动脉周围炎、肺炎、夏科氏肝硬变、牛皮癣、牛皮癣关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、败血症、***性红斑狼疮、Takayasu's动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和眶坏死性肉芽肿病。在某些实施方案中，所述方法进一步包括：给予治疗有效量的至少一种其它治疗剂。
在另一个方面，本发明涉及治疗患者的慢性肾疾病或病症的方法，所述方法包括：给予需要其的患者治疗有效量的N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II，其中，所述疾病或病症选自∶糖尿病性的肾病、高血压肾病、HIV相关的肾病、肾小球肾炎、狼疮肾炎、IgA肾病、局灶性节段性肾小球硬化症、膜性肾小球肾炎、微小病变疾病、多囊肾疾病和管状间质性肾炎。在某些实施方案中，所述方法进一步包括：给予治疗有效量的至少一种其它治疗剂。
在另一个方面，本发明涉及治疗患者的急性肾损伤或疾病或病症的方法，所述方法包括：给予需要其的患者治疗有效量的N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II，其中，所述急性肾损伤或疾病或病症选自∶缺血-再灌注诱导的肾病、心脏和大外科诱导的肾病、经皮的冠状动脉干预诱导的肾病、放射造影剂诱导的肾病、败血症诱导的肾病、肺炎诱导的肾病和药物毒性诱导的肾病。在某些实施方案中，所述方法进一步包括：给予治疗有效量的至少一种其它治疗剂。
在另一个方面，本发明涉及治疗患者的AIDS的方法，所述方法包括：给予需要其的患者治疗有效量的N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II。在某些实施方案中，所述方法进一步包括：给予治疗有效量的至少一种其它治疗剂。
在另一个方面，本发明涉及治疗患者的肥胖症、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔海默氏疾病、代谢综合征、肝脂质沉着症、II型糖尿病、胰岛素抗性、糖尿病性视网膜病或糖尿病性神经病变的方法，所述方法包括：给予需要其的患者治疗有效量的N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II。在某些实施方案中，所述方法进一步包括：给予治疗有效量的至少一种其它治疗剂。
在另一个方面，本发明涉及男性患者避孕的方法，所述方法包括：给予需要其的患者治疗有效量的N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II。在某些实施方案中，所述方法进一步包括：给予治疗有效量的至少一种其它治疗剂。
本发明的进一步方面提供了单独的或与至少一种其它治疗剂联用的N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II在制备药物中的用途，所述药物用于治疗或预防本文公开的病症和病症，所述药物可以含有或不含药用载体。
在某些实施方案中，本发明提供了单独的或与至少一种其它治疗剂联用的N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症，所述药物可以含有或不含药用载体。
如上所述，N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II可以在配制药物组合物过程中提供优点。相应地，本发明的一个方面涉及药物组合物，其含有结晶形式的N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺，以及药用载体。在进一步的实施方案中，按照本发明的组合物含有单独的或与第二个治疗剂联用的上述II型N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺，以及药用载体。
另一个方面涉及制备N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II的方法。
在另一个方面，本发明涉及制备含有N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺和药用载体的药物组合物的方法，所述方法包括∶将分离的结晶形式的N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺与可药用载体混合，其中，所述结晶形式具有包含三个或更多个选自下列2θ峰值±0.2的粉末X射线衍射图∶6.2°、9.0°、12.3°、12.6°、15.6°、22.1°、25.6°、26.3°、27.0°和27.3°。
在另一个方面，本发明涉及组合物，其含有大于90%(w/w)的N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II，其中，所述结晶形式具有包含三个或更多个选自下列2θ峰值±0.2的粉末X射线衍射图∶6.2°、9.0°、12.3°、12.6°、15.6°、22.1°、25.6°、26.3°、27.0°和27.3°。在某些实施方案中，所述组合物含有90-99%(w/w)之间的结晶形式II。
详细说明
可以将N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺制备为结晶形式，称为结晶形式II。本文使用的化合物的结晶形式是指相同化学个体，但晶体排列不同。N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺是人类BRD4的抑制剂，而且是乳腺癌细胞系MX-1的增殖的抑制剂。
需要指出的是，在本说明书和权利要求中使用的单数形式“一种（a）”、“一个（an）”和“该（the）”包括多个对象，除非另外在文中清楚地规定范围。由此，例如，“化合物”包括单个化合物以及一个或多个相同或不同的化合物，“药用载体”是指单个药用载体以及一或多种药用载体，等等。
当使用N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II时，它的纯度高于大约90%。这意味着N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺结晶形式II不会含有多于大约10%的任何其它化合物，尤其是不会含有多于大约10%的结晶形式I。更优选，术语“基本上纯的”是指结晶形式II的纯度高于大约95%。这意味着结晶形式II不会含有多于大约5%的任何其它化合物，尤其是不会含有多于大约5%的结晶形式I。更加优选，术语“基本上纯的”是指结晶形式II的纯度高于大约97%。这意味着结晶形式II不会含有多于大约3%的任何其它化合物，尤其是不会含有多于大约3%的结晶形式I。
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式I还可以被称为“I型N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺”，或类似的术语，并且具有本文列出的生理化学参数。N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II还可以被称为“II型N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺”，或类似的术语，并且具有本文列出的生理化学参数。
在某些方面，本发明进一步涉及含有II型N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺和药用载体的药物组合物。
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式，例如，II型，在适合于给予需要其的患者的任何给药途径(包括口服)的药物组合物的制备中，可以用作活性药用组分(API)。其它给药途径包括但不限于：肠胃外、舌下、口腔、鼻内、肺、局部、透皮、皮内、眼、耳、直肠、***、胃内、颅内、滑膜内和关节内途径。
当按照合适的方案给予需要其的患者时，N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺以治疗有效数量存在于本发明的药物组合物中。一般情况下，根据所述化合物，可以以合适的频率(例如，每天两次至每周一次)给予的单位剂量(单次给予的数量)为大约10至大约1,000 mg。在每天给药一次(q.d.)的频率下，单位剂量和日剂量相同。例如，单位剂量典型地是大约25至大约1,000mg，更典型地是大约50至大约500 mg，例如，大约50、大约100、大约150、大约200、大约250、大约300、大约350、大约400、大约450或大约500 mg。
本文使用的术语“药用载体”是指无毒的惰性固体、半固体或液体填料、稀释剂、密封材料或任何类型的制剂助剂。药用载体包括但不局限于，例如，密封材料和添加剂，例如，吸收促进剂、抗氧化剂、粘合剂、缓冲剂、载体、涂布剂、着色剂、稀释剂、崩解剂、乳化剂、膨胀剂、填料、调味剂、助流剂、保湿剂、润滑剂、香料、防腐剂、发射剂、防粘剂、杀菌剂、甜味剂、增溶剂、润湿剂、其混合物，等等。
在制备含有N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II或用它制备的口服给药的固体剂型制剂中使用的药用载体包括，例如，琼脂、褐藻酸、氢氧化铝、苯甲醇、苯甲酸苄酯、1,3-丁二醇、卡波姆、蓖麻油、纤维素、醋酸纤维素、可可脂、共聚维酮、玉米淀粉、玉米油、棉子油、交聚维酮、甘油二酯、乙醇、乙基纤维素、月桂酸乙酯、油酸乙酯、脂肪酸酯、明胶、胚芽油、葡萄糖、甘油、花生油、羟基丙基甲基纤维素、异丙醇、等渗盐水、乳糖、氢氧化镁、硬脂酸镁、麦芽、甘露糖醇、甘油一酯、橄榄油、聚维酮、花生油、磷酸钾盐、马铃薯淀粉、聚维酮、丙二醇、林格溶液、红花油、芝麻油、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、磷酸钠盐、月桂基硫酸钠、山梨糖醇钠、硬脂酰富马酸钠、大豆油、硬脂酸、硬脂酰富马酸盐、蔗糖、表面活性剂、滑石粉、黄芪胶、四氢糠醇、甘油三酯、维生素E和它们的衍生物、水、其混合物，等等。
在制备含有N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II或用它制备的眼部或口服给药的液体剂型制剂中使用的药用载体包括，例如，1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉子油、乙醇、脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、胚芽油、花生油、甘油、异丙醇、橄榄油、聚乙二醇、丙二醇、芝麻油、水、其混合物，等等。
在制备含有N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II或用它制备的渗透给药的制剂中使用的药用载体包括，例如，氯氟烃、乙醇、水、其混合物，等等。
在制备含有N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II或用它制备的胃肠外给药的制剂中使用的药用载体包括，例如，1,3-丁二醇、蓖麻油、玉米油、棉子油、葡萄糖、胚芽油、花生油、脂质体、油酸、橄榄油、花生油、林格溶液、红花油、芝麻油、大豆油、U.S.P.或等渗氯化钠溶液、水、其混合物，等等。
在制备含有N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II或用它制备的直肠或***给药的制剂中使用的药用载体包括但不局限于：可可脂、聚乙二醇、石蜡、其混合物，等等。
通常，以能够提供药物的治疗有效日剂量的数量给予所述组合物。本文的术语“日剂量”是指每天给予的药物数量，与给药频率无关。例如，如果患者每天两次接受150 mg的单位剂量，则日剂量是300 mg。应该理解，使用术语“日剂量”不意味着具体剂量必须每天一次给予。然而，在一个具体实施方案中，给药频率是每天一次(q.d.)，并且在该实施方案中，日剂量和单位剂量相同。
构成治疗有效剂量的内容取决于具体化合物、患者(包括患者的种类和体重)、所治疗的疾病(例如，癌症的具体类型)、疾病的阶段和/或严重程度、个体患者对化合物的耐受性，是以单一治疗形式或是以与一或多种其它药物(例如，治疗癌症的其它化疗)的联用药形式给予化合物，及其它因素。由此，日剂量可以在很宽的范围内变化，例如，大约10至大约1,000 mg。在特殊情况下，日剂量可以更多或更少可能是合适的。可以理解，如果只单一给予这种剂量，本文讲述的“治疗有效”剂量不一定要求药物有治疗效果；典型地，治疗效能取决于按照方案(包括给药的合适频率和时间)所反复给予的组合物。不用过度实验，普通医生可以选择合适的治疗有效剂量。例如，在治疗期间，医生可以用相对低的日剂量开始治疗癌症患者，并且在几天或几周期间内向上调节剂量，以便降低不利的副作用的危险。
例如，N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的合适剂量通常是大约10至大约1,000 mg/天，更典型地是大约50至大约500 mg/天或大约200至大约400 mg/天，例如，大约50、大约100、大约150、大约200、大约250、大约300、大约350、大约400、大约450或大约500 mg/天，以3至10天或大约4至8天或大约7天的平均剂量间隔时间给药。
含有晶体N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺II型的组合物，适合用于单一治疗或联合治疗，例如，与其它化学疗法或电离辐射的联合治疗。
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II，以及含有N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II的药物组合物，可以给予患有溴结构域介导的障碍或病症的患者。术语“给药”是指化合物与患者接触的方法。由此，可以通过注射形式来给予N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II，即，静脉内、肌肉内、皮内、皮下、十二指肠内、肠胃外（parentally）或腹膜内给药。还可以通过吸入形式给药，例如，鼻内给药。另外，可以透皮、局部、通过植入法、透皮、局部和通过植入法给予N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II。在某些实施方案中，可以口服递送N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II。在其它实施方案中，还可以通过直肠、经颊、***内、眼部或吹入形式递送N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II。根据障碍或病症的性质，可以预防性、急性和长期使用N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II，治疗溴结构域介导的障碍和病症。
“溴结构域介导的障碍或病症”的特征在于：一个或多个溴结构域(例如，BRD4)在初期的参与、一或多种症状或疾病标志的表现、障碍或病症的严重程度或进程。
相应地，N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II可以用于治疗癌症，包括但不限于：听神经瘤、急性白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病(单核细胞、成髓细胞、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、髓单核细胞和前髓细胞)、急性的T细胞白血病、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、子***、软骨肉瘤、脊索瘤、绒膜癌、慢性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞(粒细胞)白血病、慢性粒性白血病、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、扩散性大B细胞淋巴瘤、增殖异常性(dysproliferative)变化(发育异常和组织变形)、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、红白血病、食道癌、***-受体阳性乳腺癌、特发性血小板增多症、尤因氏瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、恶性胶质瘤、胶质肉瘤、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感的***癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、***内皮肉瘤、***肉瘤、淋巴细胞性白血病、淋巴瘤(霍奇金氏和非霍奇金氏)、膀胱、***、结肠、肺、卵巢、胰腺、***、皮肤和子宫和恶性肿瘤和高增殖病症、起源于T细胞或B细胞的淋巴恶性肿瘤、白血病、淋巴瘤、髓样癌、成髓细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、粒细胞性白血病、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌(NMC)、非小细胞肺癌、寡枝神经胶质细胞瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、***状腺癌、***状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、***癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、***瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实质固态瘤(癌和肉瘤)、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、Waldenström’s巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和Wilms'肿瘤。
另外，N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II可以用于治疗炎症性疾病、炎症性病症和自身免疫疾病，包括但不限于：阿狄森氏病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、贝切特氏病、大疱性皮肤病、心脏肌病、心脏肥大、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩氏病、皮炎、湿疹、巨细胞性动脉炎、肾小球肾炎、心力衰竭、肝炎、垂体炎、炎症性肠病、川崎氏病、狼疮肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性动脉周围炎、肺炎、夏科氏肝硬变、牛皮癣、牛皮癣关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、败血症、***性红斑狼疮、Takayasu's动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和眶坏死性肉芽肿病。
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II可以用于治疗AIDS。
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II可以用于治疗慢性肾病或病症，包括但不局限于∶糖尿病性的肾病、高血压肾病、HIV相关的肾病、肾小球肾炎、狼疮肾炎、IgA肾病、局灶性节段性肾小球硬化症、膜性肾小球肾炎、微小病变疾病、多囊肾疾病和管状间质性肾炎。
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II可以用于治疗急性肾损伤或疾病或病症，包括但不局限于∶缺血-再灌注诱导的肾病、心脏和大外科诱导的肾病、经皮的冠状动脉干预诱导的肾病、放射造影剂诱导的肾病、败血症诱导的肾病、肺炎诱导的肾病和药物毒性诱导的肾病。
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II可以用于治疗肥胖症、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔海默氏疾病、代谢综合征、肝脂质沉着症、II型糖尿病、胰岛素抗性、糖尿病性视网膜病或糖尿病性神经病变。
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II通过抑制***生成，可以用于预防患者受孕，包括给予需要其的患者治疗有效量的N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II。
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II可以共同给予患者。术语“共同给予”是指给予两种或多种不同的药剂或治疗(例如，辐射治疗)，也就是说，利用相同药物组合物中的联用药或独立药物组合物的联用药形式给予患者。由此，共同给予包括同时给予含有两种或多种治疗剂的单一药物组合物，或在相同或不同的时间给予同一患者两种或多种不同的组合物。
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II，可以与治疗有效量的一或多种治疗癌症的药剂共同给予，其中，所述药剂的例子包括，例如，辐射、烷基化剂、血管生成抑制剂、抗体、代谢拮抗剂、抗有丝***剂、抗增殖剂、抗病毒剂、极光激酶抑制剂、细胞程序死亡促进剂(例如，Bcl-xL、Bcl-w和Bfl-1)抑制剂、死亡受体途径的活化剂、Bcr-Abl激酶抑制剂、BiTE(双-特异性T细胞衔接物)抗体、抗体药物共轭物、生物反应调节剂、依赖细胞周期蛋白的激酶抑制剂、细胞周期抑制剂、环加氧酶-2抑制剂、DVD(双重变域抗体)、白血病病毒癌基因同系物(ErbB2)受体抑制剂、生长因子抑制剂、热休克蛋白(HSP)-90抑制剂、组蛋白脱乙酰基酶(HDAC)抑制剂、激素治疗、免疫、细胞程序死亡蛋白的抑制剂(IAP)、***抗生素、激酶抑制剂、驱动蛋白抑制剂、Jak2抑制剂、雷帕霉素抑制剂的哺乳动物靶向、microRNA's、丝裂原活化的胞外信号调节激酶抑制剂、多价结合蛋白、非甾体抗炎症的药物(NSAID)、聚ADP(腺苷二磷酸)-核糖聚合酶(PARP)抑制剂、铂化学疗法、polo类激酶(Plk)抑制剂、磷酸肌醇-3激酶(溴结构域)抑制剂、蛋白体抑制剂、嘌呤类似物、嘧啶类似物、受体酪氨酸激酶抑制剂、类视黄醇(etinoids)/三角肌(deltoids)植物生物碱、小抑制性的核醣核酸(siRNA)、拓扑异构酶抑制剂、泛素连接酶抑制剂，等等，以及这些药剂的一或多种药剂的联用药。
BiTE抗体是双特异性抗体，通过同时结合两个细胞，它引导T细胞，攻击癌细胞。然后，T细胞攻击靶向癌细胞。BiTE抗体的例子包括：阿德木单抗(adecatumumab)(MicrometMT201)、blinatumomab(Micromet MT103)，等等。不受理论限制，T细胞引起靶向癌细胞的细胞程序死亡的一个机理是溶细胞颗粒的组分(包括穿孔素和粒酶B)的胞吐作用。在这方面，已经证明，Bcl-2通过穿孔素和粒酶B，使细胞程序死亡的诱导减弱。这些数据说明，抑制Bcl-2可以增强T细胞靶向癌细胞时所引起的细胞毒素效果(V.R. Sutton, D.L. Vaux和J.A. Trapani, J. of Immunology 1997, 158(12), 5783)。
SiRNA是具有内源RNA碱基或化学修饰的核苷酸的分子。这种修饰不会消除细胞活性，相反，使稳定性提高和/或细胞效能增加。化学修饰的例子包括：硫代磷酸基团、2'-脱氧核苷酸、含有2'-OCH3的核糖核苷酸、2'-F-核糖核苷酸、2'-甲氧基乙基核糖核苷酸、其组合，等等。siRNA可以具有变化的长度(例如，10-200 bps)和结构(例如，发夹形、单/双链、凸、凹/缺口、错配)，并且在细胞中加工，提供活性基因沉默。双链siRNA(dsRNA)在每个链上(钝端)或非对称端(突出端)上可以具有相同数量的核苷酸。1-2个核苷酸的突出端可以存在于有义链和/或反义链上，而且还存在于所给定链的5'-和/或3'-端。
多价结合蛋白是含有两个或多个抗原结合位点的结合蛋白。设计多价结合蛋白，使其具有三个或更多个抗原结合位点，并且通常不是天然存在的抗体。术语“多特异性结合蛋白”是指能够结合两个或多个相关或无关靶向的结合蛋白。双重变域(DVD)结合蛋白是四价或多价结合蛋白，其结合含有两个或多个抗原结合位点的蛋白。这种DVD可以是单特异性的(即，能够结合一个抗原)或多特异性的(即，能够结合两个或多个抗原)。含有两个重链DVD多肽和两个轻链DVD多肽的DVD结合蛋白称为DVD Ig's。DVD Ig的每一半含有重链DVD多肽、轻链DVD多肽和两个抗原结合位点。每个结合位点含有重链变域和轻链变域，每个抗原结合位点总共有6个涉及抗原结合的CDR。多特异性DVD包括DVD结合蛋白，其结合DLL4和VEGF、或C-met和EFGR或ErbB3以及EGFR。
烷基化剂包括：六甲蜜胺、AMD-473、AP-5280、apaziquone、苯达莫司汀、溴他利星(brostallicin)、白消安、卡波醌、卡莫司汀(BCNU)、苯丁酸氮芥、CLORETAZINE®(拉莫司汀(laromustine)、VNP 40101M)、环磷酰胺、去氯羟嗪、雌莫司汀、福莫司汀、葡膦酰胺、异环磷酰胺、KW-2170、环己亚硝脲(CCNU)、马磷酰胺(mafosfamide)、苯丙氨酸氮芥、二溴甘露醇、二溴卫矛醇、嘧啶亚硝脲、氮芥N-氧化物、雷莫司汀(Ranimustine)、替莫唑胺、硫替派、TREANDA®(苯达莫司汀)、曲奥舒凡(treosulfan)、rofosfamide，等等。
血管生成抑制剂包括：内皮特异性受体酪氨酸激酶(Tie-2)抑制剂、表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、胰岛素生长因子-2受体(Tie-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)抑制剂、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)抑制剂、血小板生长因子受体(PDGFR)抑制剂、凝血栓蛋白类似物、血管内皮生长因子受体酪氨酸激酶(VEGFR)抑制剂，等等。
代谢拮抗剂包括：ALIMTA®(培美曲唑(Pemetrexed)二钠、LY231514、MTA)、5-阿扎胞苷、XELODA® (卡培他滨)、卡莫氟、LEUSTAT®(克拉屈滨)、氯法拉滨(clofarabine)、阿糖胞苷、阿糖胞苷十八烷基磷酸钠、阿糖胞苷、地西他滨、去铁胺、去氧氟尿苷、依氟鸟氨酸、EICAR(5-乙炔基-1-β-D-呋喃核糖基咪唑-4-甲酰胺)、依诺他滨、ethnylcytidine、氟达拉滨、单独或与亚叶酸联用的5-氟尿嘧啶、GEMZAR®(吉西他滨)、羟基脲、ALKERAN®(苯丙氨酸氮芥)、巯基嘌呤、6-巯基嘌呤核糖核苷、氨甲喋呤、霉酚酸、奈拉滨(nelarabine)、诺拉曲特(nolatrexed)、十八烷基磷酸钠、吡利曲索(pelitrexol)、喷司他丁、雷替曲塞(raltitrexed)、利巴韦林、triapine、三甲曲沙、S-1、噻唑呋啉、替加氟、TS-1、阿糖腺苷、UFT，等等。
抗病毒剂包括利托那韦、羟氯奎，等等。
极光激酶抑制剂包括：ABT-348、AZD-1152、MLN-8054、VX-680、极光A-特异性激酶抑制剂、极光B-特异性激酶抑制剂和pan-极光激酶抑制剂，等等。
Bcl-2蛋白抑制剂包括：AT-101((-)棉子酚)、GENASENSE®(G3139或奥利默森(oblimersen)(Bcl-2-靶向反义寡核苷酸))、IPI-194、IPI-565、N(4-(4-((4'-氯(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯磺酰胺)(ABT-737)、N(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(ABT-263)、GX-070(obatoclax)、ABT-199，等等。
Bcr-Abl激酶抑制剂包括：DASATINIB®(BMS-354825)、GLEEVEC®(伊马替尼)，等等。
CDK抑制剂包括：AZD-5438、BMI-1040、BMS-032、BMS-387、CVT-2584、夫拉平度(flavopyridol)、GPC-286199、MCS-5A、PD0332991、PHA-690509、塞利西利(seliciclib)(CYC-202、R-roscovitine)、ZK-304709，等等。
COX-2抑制剂包括：ABT-963、ARCOXIA®(艾托考昔)、BEXTRA®(伐地考昔)、BMS347070、CELEBREX®(西乐葆)、COX-189(罗美昔布(lumiracoxib))、CT-3、DERAMAXX®(德拉昔布(deracoxib))、JTE-522、4-甲基-2-(3,4-二甲基苯基)-1-(4-氨磺酰基苯基-1H-吡咯)、MK-663(艾托考昔)、NS-398、帕瑞考营、RS-57067、SC-58125、SD-8381、SVT-2016、S-2474、T-614、VIOXX®(罗非考昔)，等等。
EGFR抑制剂包括：EGFR抗体、ABX-EGF、抗EGFR免疫脂质体、EGF-疫苗、EMD-7200、ERBITUX®(西妥昔单抗(cetuximab))、HR3、IgA抗体、IRESSA®(吉非替尼)、TARCEVA®(埃洛替尼或OSI-774)、TP-38、EGFR融合蛋白、TYKERB®(拉帕替尼(lapatinib))，等等。
ErbB2受体抑制剂包括：CP-724-714、CI-1033(卡拉替尼(canertinib))、HERCEPTIN®(曲妥珠单抗(trastuzumab))、TYKERB®(拉帕替尼(lapatinib))、OMNITARG®(2C4，帕妥珠单抗(petuzumab))、TAK-165、GW-572016(ionafarnib)、GW-282974、EKB-569、PI-166、dHER2(HER2疫苗)、APC-8024(HER-2疫苗)、抗HER/2neu双特异性抗体、B7.her2IgG3、AS HER2三功能双特异性抗体、mAB AR-209、mAB 2B-1，等等。
组蛋白脱乙酰基酶抑制剂包括：缩酚酸肽、LAQ-824、MS-275、trapoxin、辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)、TSA、丙戊酸，等等。
HSP-90抑制剂包括：17-AAG-nab、17-AAG、CNF-101、CNF-1010、CNF-2024、17-DMAG、格尔德霉素、IPI-504、KOS-953、MYCOGRAB®(对于HSP-90的人类重组抗体)、NCS-683664、PU24FCl、PU-3、根赤壳菌素、SNX-2112、STA-9090 VER49009，等等。
细胞程序死亡蛋白的抑制剂包括：HGS1029、GDC-0145、GDC-0152、LCL-161、LBW-242，等等。
抗体药物共轭物包括：抗-CD22-MC-MMAF、抗-CD22-MC-MMAE、抗-CD22-MCC-DM1、CR-011-vcMMAE、PSMA-ADC、MEDI-547、SGN-19Am SGN-35、SGN-75，等等。
死亡受体途径的活化剂包括：TRAIL、抗体或靶向TRAIL或死亡受体的其它药剂(例如，DR4和DR5)，例如Apomab、conatumumab、ETR2-ST01、GDC0145(来沙木单抗(lexatumumab))、HGS-1029、LBY-135、PRO-1762和曲妥珠单抗(trastuzumab)。
驱动蛋白抑制剂包括：Eg5抑制剂，例如，AZD4877、ARRY-520；CENPE抑制剂，例如，GSK923295A，等等。
JAK-2抑制剂包括：CEP-701(来他替尼(lesaurtinib))、XL019和INCB018424，等等。
MEK抑制剂包括：ARRY-142886、ARRY-438162 PD-325901、PD-98059，等等。
mTOR抑制剂包括：AP-23573、CCI-779、依维莫司、RAD-001、雷帕霉素、西罗莫司(temsirolimus)、ATP竞争性的TORC1/TORC2抑制剂，包括PI-103、PP242、PP30、Torin 1，等等。
非甾体抗炎症的药物包括：AMIGESIC®(双水杨酯)、DOLOBID®(二氟尼柳)、MOTRIN®(布洛芬)、ORUDIS®(酮洛芬)、RELAFEN®(萘丁美酮)、FELDENE®(吡罗昔康)、布洛芬乳膏剂、ALEVE®(萘普生)和NAPROSYN®(萘普生)、VOLTAREN®(双氯芬酸)、INDOCIN®(消炎痛)、CLINORIL®(舒林酸)、TOLECTIN®(甲苯酰吡酸)、LODINE®(依托度酸)、TORADOL®(酮咯酸)、DAYPRO®(奥沙普秦)，等等。
PDGFR抑制剂包括：C-451、CP-673、CP-868596，等等。
铂化疗药物包括：顺铂、ELOXATIN®(奥沙利铂)、依他铂、乐铂、奈达铂、PARAPLATIN®(卡铂)、沙铂(satraplatin)、皮卡铂(picoplatin)，等等。
Polo类激酶抑制剂包括BI-2536，等等。
磷酸肌醇-3激酶(PI3K)抑制剂包括：渥曼青霉素、LY294002、XL-147、CAL-120、ONC-21、AEZS-127、ETP-45658、PX-866、GDC-0941、BGT226、BEZ235、XL765，等等。
凝血酶敏感蛋白类似物包括：ABT-510、ABT-567、ABT-898、TSP-1，等等。
VEGFR抑制剂包括：AVASTIN®(贝伐单抗(bevacizumab))、ABT-869、AEE-788、ANGIOZYME™(抑制血管生成的核糖酶(Ribozyme Pharmaceuticals(Boulder, CO.)andChiron,(Emeryville, CA))、阿西替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-2171、CP-547,632、IM-862、MACUGEN(哌加他尼(pegaptamib))、NEXAVAR®(索拉非尼(sorafenib)，BAY43-9006)、帕唑帕尼(pazopanib)(GW-786034)、瓦他拉尼(vatalanib)(PTK-787，ZK-222584)、SUTENT®(舒尼替尼(Sunitinib)，SU-11248)、VEGF trap、ZACTIMA™(凡德他尼(vandetanib)，ZD-6474)、GA101、奥法木单抗(ofatumumab)、ABT-806(mAb-806)、ErbB3特异性抗体、BSG2特异性抗体、DLL4特异性抗体和C-met特异性抗体，等等。
抗生素包括：***抗生素阿柔比星、放线菌素D、氨柔比星、蒽环霉素(annamycin)、多柔比星、BLENOXANE®(博来霉素)、柔红霉素、CAELYX®或MYOCET®(脂质体多柔比星)、依沙芦星、表阿霉素(epirbucin)、glarbuicin、ZAVEDOS®(伊达比星)、丝裂霉素C、奈莫柔比星、新制癌菌素、硫酸培洛霉素、吡柔比星、蝴蝶霉素(rebeccamycin)、净司他丁(stimalamer)、链脲霉素、VALSTAR®(戊柔比星(valrubicin))、新制癌菌素，等等。
拓扑异构酶抑制剂包括：阿柔比星、9-氨基喜树碱、氨萘非特、安吖啶、becatecarin、贝洛替康(belotecan)、BN-80915、CAMPTOSAR®(盐酸依立替康)、喜树碱、CARDIOXANE®(右旋丙亚胺(dexrazoxine))、二氟替康(diflomotecan)、伊朵堤卡林(edotecarin)、ELLENCE®或PHARMORUBICIN®(表柔比星)、依托泊苷、依沙替康(exatecan)、10-羟基喜树碱、吉马替康、勒托替康、米托蒽醌、卢比替康(orathecin)、吡柔比星(pirarbucin)、匹杉琼(pixantrone)、鲁比替康、索布佐生、SN-38、tafluposide、托泊替康，等等。
抗体包括：AVASTIN®(贝伐单抗(bevacizumab))、CD40-特异性抗体、chTNT-1/B、地诺塞麦(denosumab)、ERBITUX®(西妥昔单抗(cetuximab))、HUMAX-CD4®(扎木单抗(zanolimumab))、IGF1R-特异性抗体、林妥珠单抗、PANOREX®(依决洛单抗)、RENCAREX®(WXG250)、RITUXAN®(利妥昔单抗(rituximab))、ticilimumab、trastuzimab、CD20抗体I和II型，等等。
激素治疗包括：ARIMIDEX®(阿那曲唑)、AROMASIN®(依西美坦)、阿佐昔芬(arzoxifene)、CASODEX®(比卡鲁胺)、CETROTIDE®(西曲瑞克)、地盖瑞利(degarelix)、地洛瑞林、DESOPAN®(曲洛司坦)、***、DROGENIL®(氟他胺)、EVISTA®(雷诺昔酚)、AFEMA™(法屈唑)、FARESTON®(枸橼酸托瑞米芬)、FASLODEX®(氟维司群)、FEMARA®(来曲唑)、福美坦、糖皮质激素、HECTOROL®(度骨化醇(doxercalciferol))、RENAGEL®(碳酸司维拉姆(sevelamer))、拉索昔芬、乙酸亮丙瑞林、MEGACE®(甲地孕酮)、MIFEPREX®(美服培酮)、NILANDRON™(尼鲁米特)、NOLVADEX®(枸橼酸它莫西芬)、PLENAXIS™(阿倍瑞克(Abarelix))、脱氢可的松、PROPECIA®(非那雄胺)、rilostane、SUPREFACT®(布舍瑞林)、TRELSTAR®(促黄体素释放激素(LHRH))、VANTAS®(组氨瑞林(Histrelin)植入物)、VETORYL®(曲洛司坦或modrastane)、ZOLADEX®(fosrelin、戈舍瑞林)，等等。
三角叶杨（Deltoids）和类视黄醇包括：西奥骨化醇(seocalcitol)(EB1089、CB1093)、来沙骨化醇(lexacalcitrol)(KH1060)、芬维A胺(fenretinide)、PANRETIN®(阿利维A酸(aliretinoin))、ATRAGEN®(脂质体维甲酸)、TARGRETIN®(贝沙罗汀(bexarotene))、LGD-1550，等等。
PARP抑制剂包括：ABT-888(veliparib)、奥拉帕尼(olaparib)、KU-59436、AZD-2281、AG-014699、BSI-201、BGP-15、INO-1001、ONO-2231，等等。
植物生物碱包括但不局限于：长春新碱、长春碱、去乙酰长春酰胺、长春瑞滨，等等。
蛋白酶体抑制剂包括：VELCADE®(硼替佐米(Bortezomib))、MG132、NPI-0052、PR-171，等等。
免疫的例子包括干扰素及其它免疫增强药剂。干扰素包括：干扰素α、干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素β、干扰素γ-1a、ACTIMMUNE®(干扰素γ-1b)或干扰素γ-n1、其联用药，等等。其它药剂包括：ALFAFERONE®(IFN-α)、BAM-002(氧化型谷胱甘肽)、BEROMUN®(他索纳明(tasonermin))、BEXXAR®(托西莫单抗(tositumomab))、CAMPATH®(阿仑单抗(alemtuzumab))、CTLA4(细胞毒素淋巴细胞抗原4)、去氯羟嗪、地尼白介素(denileukin)、依帕珠单抗(epratuzumab)、GRANOCYTE®(来格司亭)、蘑菇多糖、白细胞α干扰素、咪喹莫特、MDX-010(抗CTLA-4)、黑素瘤疫苗、米妥莫单抗(mitumomab)、莫拉司亭、MYLOTARG™(吉妥珠单抗奥唑米星(gemtuzumab ozogamicin))、NEUPOGEN®(非格司亭)、OncoVAC-CL、OVAREX®(奥戈伏单抗(oregovomab))、pemtumomab(Y-muHMFG1)、PROVENGE® (sipuleucel-T)、sargaramostim、sizofilan、替西白介素(teceleukin)、THERACYS®(Bacillus Calmette-Guerin)、乌苯美司、VIRULIZIN®(免疫治疗剂，Lorus Pharmaceuticals)、Z-100(Maruyama的特异物质(SSM))、WF-10(四氯十氧化物(Tetrachlorodecaoxide)(TCDO))、PROLEUKIN®(阿地白介素)、ZADAXIN®(胸腺法新(thymalfasin))、ZENAPAX®(达(克)珠单抗)、ZEVALIN®(90Y-替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan))，等等。
生物反应调节剂是修饰活性有机体的防卫机理或生物学响应的药剂，例如，组织细胞的存活、生长或分化，使它们具有抗肿瘤活性，并且包括云芝多糖K(krestin)、蘑菇多糖、西佐喃、溶链菌制剂(picibanil)PF-3512676(CpG-8954)、乌苯美司，等等。
嘧啶类似物包括：阿糖胞苷(ara C或***糖苷C)、胞嘧啶***糖苷、去氧氟尿苷、FLUDARA® (氟达拉滨)、5-FU(5-氟尿嘧啶)、氮尿苷、GEMZAR®(吉西他滨)、TOMUDEX®(雷替曲塞(ratitrexed))、TROXATYL™(三乙酰尿苷曲沙他滨(troxacitabine))，等等。
嘌呤类似物包括：LANVIS®(硫鸟嘌呤)和PURI-NETHOL®(巯基嘌呤)。
抗有丝***剂包括：巴他布林(batabulin)、埃坡霉素D(KOS-862)、N-(2-((4-羟基苯基)氨基)吡啶-3-基)-4-甲氧基苯磺酰胺、伊沙匹隆(ixabepilone)(BMS 247550)、太平洋紫杉醇、TAXOTERE®(多西他赛)、PNU100940(109881)、伊沙匹隆(patupilone)、XRP-9881(拉洛他赛(larotaxel))、长春氟宁、ZK-EPO(合成的埃坡霉素)，等等。
泛素连接酶抑制剂包括MDM2抑制剂，例如，nutlins，NEDD8抑制剂，例如，MLN4924，等等。
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II还可以用作增强放疗效能的放射致敏剂。放疗的例子包括：外束放疗、远距放射疗法、近距放射疗法和封闭、非封闭源放疗，等等。
另外，N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II可以与其它化学治疗剂联用，例如，ABRAXANE™(ABI-007)、ABT-100(法尼基转移酶抑制剂)、ADVEXIN®(Ad5CMV-p53疫苗)、ALTOCOR®或MEVACOR®(洛伐他汀)、AMPLIGEN®(poly I:poly C12U，合成的RNA)、APTOSYN®(依昔舒林(exisulind))、AREDIA®(帕米膦酸)、arglabin、L-门冬酰胺酶、阿他美坦(1-甲基-3,17-二酮-雄烷-1,4-二烯)、AVAGE®(维生素A酸(tazarotene))、AVE-8062(考布他汀(combreastatin)衍生物)BEC2(米妥莫单抗(mitumomab))、恶液质素或cachexin(肿瘤坏死因子)、canvaxin(疫苗)、CEAVAC®(癌症疫苗)、CELEUK® (西莫白介素)、CEPLENE®(二盐酸组按)、CERVARIX®(人***瘤病毒疫苗)、CHOP®(C: CYTOXAN®(环磷酰胺)；H: ADRIAMYCIN®(羟基多柔比星)；O: 长春新碱(ONCOVIN®); P:脱氢可的松)、CYPAT™(乙酸赛普龙)、考布他汀(combrestatin)A4P、DAB(389)EGF(通过His-Ala连接基与人类表皮生长因子融合的白喉毒素的催化和迁移域)或TransMID-107R™(白喉毒素)、达卡巴嗪、放线菌素、5,6-二甲基呫吨酮-4-乙酸(DMXAA)、恩尿嘧啶、EVIZON™(角鲨胺(squalamine)乳酸盐)、DIMERICINE®(T4N5脂质体洗剂)、discodermolide、DX-8951f(依沙替康(exatecan)甲磺酸盐)、enzastaurin、EPO906(埃博霉素(epithilone)B)、GARDASIL® (四价人***瘤病毒(6、11、16、18类型)重组疫苗)、GASTRIMMUNE®、GENASENSE®、GMK(神经节糖苷共轭疫苗)、GVAX®(***癌症疫苗)、卤夫酮(halofuginone)、组氨瑞林(histerelin)、羟基脲、依班膦酸、IGN-101、IL-13-PE38、IL-13-PE38QQR (贝辛白介素(cintredekin besudotox))、IL-13-假单胞菌属外毒素、干扰素-α、干扰素-γ、JUNOVAN™或MEPACT™ (米伐木肽(mifamurtide))、洛那法尼(lonafarnib)、5,10-亚甲基四氢叶酸、米特福辛(十六烷基磷酸胆碱)、NEOVASTAT®(AE-941)、NEUTREXIN®(三甲曲沙葡糖醛酸盐)、NIPENT®(喷司他丁)、ONCONASE®(核糖核酸酶)、ONCOPHAGE®(黑素瘤疫苗治疗)、ONCOVAX®(IL-2疫苗)、ORATHECIN™(鲁比替康)、OSIDEM®(基于抗体的细胞药物)、OVAREX® MAb(鼠的单克隆抗体)、太平洋紫杉醇、PANDIMEX™(从含有20(S)原人参萜二醇(aPPD)和20(S)原人参萜三醇(aPPT)的人参中获得的糖苷配基皂草苷)、帕尼单抗(panitumumab)、PANVAC®-VF(调查研究的癌症疫苗)、培加帕酶、PEG干扰素A、苯妥帝尔(phenoxodiol)、普鲁苄肼、瑞马司他(rebimastat)、REMOVAB® (卡妥索单抗(catumaxomab))、REVLIMID® (来那度胺(lenalidomide))、RSR13(乙丙昔罗(efaproxiral))、SOMATULINE® LA(兰瑞肽)、SORIATANE®(阿维A)、星孢菌素(链霉菌属星状孢子)、talabostat(PT100)、TARGRETIN® (贝沙罗汀(bexarotene))、TAXOPREXIN®(DHA-太平洋紫杉醇)、TELCYTA®(canfosfamide，TLK286)、temilifene、TEMODAR®(替莫唑胺)、替米利芬(tesmilifene)、反应停、THERATOPE®(STn-KLH)、thymitaq(2-氨基-3,4-二氢-6-甲基-4-氧代-5-(4-吡啶基硫基)喹唑啉二盐酸盐)、TNFERADE™(腺病毒载体∶含有肿瘤坏死因子-α的基因的DNA载体)、TRACLEER®或ZAVESCA®(波生坦)、维甲酸(Retin-A)、粉防已碱、TRISENOX®(三氧化二砷)、VIRULIZIN®、ukrain(从白屈菜植物获得的生物碱的衍生物)、vitaxin抗alphavbeta3抗体)、XCYTRIN®(莫特沙芬(motexafin)钆)、XINLAY™(阿曲生坦(atrasentan))、XYOTAX™(聚谷氨酸紫杉醇(paclitaxel poliglumex))、YONDELIS®(曲贝替定(trabectedin))、ZD-6126、ZINECARD®(右雷佐生)、ZOMETA®(唑来膦酸)、佐柔比星，等等。
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II，还可以与治疗有效量的一或多种治疗炎性疾病或病症或自身免疫疾病的药剂共同给予，其中，所述药剂的例子包括，例如，氨甲喋呤、托法替尼(tofacitinib)、6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤、柳氮磺吡啶(sulphasalazine)、美沙拉嗪、奥沙拉秦、氯喹(chloroquinine)/羟氯奎、青霉胺(pencillamine)、金硫苹果酸盐(肌内和口服)、硫唑嘌呤、秋水仙碱(cochicine)、皮质类甾醇(口服、吸入和局部注射)、β-2肾上腺素受体激动剂(柳丁氨醇、叔丁喘宁、沙美特罗(salmeteral))、黄嘌呤(茶碱、氨茶碱)、色甘酸盐、萘多罗米、酮替酚、异丙托品和氧托品、环孢菌素、FK506、雷帕霉素、麦考酚酸莫酯、来氟米特、NSAID，例如，布洛芬，皮质类甾醇，例如，氢化***，磷酸二酯酶抑制剂、腺苷(adensosine)激动剂、抗血栓形成药剂、补体抑制剂、肾上腺素能药剂、通过促炎细胞因子(例如，TNFα或IL-1)妨碍信号的药剂(例如，NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL-1β转化酶抑制剂、T细胞信号抑制剂，例如，激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺吡啶、6-巯基嘌呤、血管紧张肽转化酶抑制剂、可溶性细胞素受体和它们的衍生物(例如，可溶性p55或p75TNF受体和衍生物p75TNFRIgG(依那西普)，以及p55TNFRIgG(来那西普(Lenercept))、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)、抗炎细胞素(例如，IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFb)、西乐葆、叶酸、硫酸羟氯奎、罗非考昔、依那西普、因福利美、阿达木单抗、塞妥珠单抗(certolizumab)、托珠单抗(tocilizumab)、阿巴西普(abatacept)、萘普生、伐地考昔、柳氮磺吡啶、甲基强的松龙、美洛昔康、醋酸甲基强的松龙、硫代苹果酸金钠、阿司匹林、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、丙氧吩萘磺酸盐/apap、叶酸、萘丁美酮、双氯芬酸、吡罗昔康、依托度酸、双氯灭痛、奥沙普秦、氧可酮HCl、重酒石酸二氢可待因酮/apap、双氯灭痛/迷索前列醇、芬太尼、阿那白滞素、反胺苯环醇HCl、双水杨酯、舒林酸、氰钴维生素/fa/吡哆醇、醋氨酚、阿仑膦酸钠、氢化***、皮质酮、倍他米松、硫酸***、盐酸利多卡因、消炎痛、硫酸氨基葡萄糖(glucosamine sulf)/软骨素、阿米替林HCl、磺胺嘧啶、氧可酮HCl/醋氨酚、奥洛他定(olopatadine)HCl迷索前列醇、萘普生钠、奥美拉唑、环磷酰胺、利妥昔单抗(rituximab)、IL-1 TRAP、MRA、CTLA4-IG、IL-18 BP、抗IL-12、抗IL15、BIRB-796、SCIO-469、VX-702、AMG-548、VX-740、罗氟司特、IC-485、CDC-801、S1P1激动剂(例如，FTY720)、PKC家族抑制剂(例如，鲁伯斯塔或AEB-071)和美索普兰(Mesopram)。在某些实施方案中，联用药包括氨甲喋呤或来氟米特，并且在中度或严重的类风湿性关节炎病例中，包括如上所述的环孢灵和抗TNF抗体。
可以与N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II共同给药的炎症性肠病的治疗剂的非限制性例子包括下列治疗剂∶布***(budenoside)；表皮生长因子；皮质类甾醇；环孢菌素、柳氮磺吡啶；氨基水杨酸盐；6-巯基嘌呤；硫唑嘌呤；甲硝哒唑；脂氧合酶抑制剂；5-氨基水杨酸(mesalamine)；奥沙拉秦；巴柳氮；抗氧化剂；血栓烷抑制剂；IL-1受体拮抗剂；抗IL-1β单克隆抗体；抗IL-6单克隆抗体；生长因子；弹性酶抑制剂；吡啶基-咪唑化合物；其它人类细胞素或生长因子的抗体或拮抗剂，例如，TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-15、IL-16、IL-23、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF；细胞表面分子，例如，CD2、CD3、CD4、CD8、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD90或它们的配体；氨甲喋呤；环孢灵；FK506；雷帕霉素；麦考酚酸莫酯；来氟米特；NSAID，例如，布洛芬；皮质类甾醇，例如，氢化***；磷酸二酯酶抑制剂；腺苷激动剂；抗血栓形成的药剂；补体抑制剂；肾上腺素能药剂；通过促炎细胞因子(例如，TNFα或IL-1)妨碍信号的药剂(例如，NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)；IL-1β转化酶抑制剂；TNFα转化酶抑制剂；T细胞信号抑制剂，例如，激酶抑制剂；金属蛋白酶抑制剂；柳氮磺吡啶；硫唑嘌呤；6-巯基嘌呤；血管紧张肽转化酶抑制剂；可溶性细胞素受体和它们的衍生物(例如，可溶性p55或p75 TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎细胞素(例如，IL-4、IL-10、IL-11、IL-13和TGFβ)。可以与N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II联用的、治疗克罗恩氏病的药剂的优选例子包括下列药剂∶TNF拮抗剂，例如，抗TNF抗体、D2E7(阿达木单抗)、CA2(因福利美)、CDP 571、TNFR-Ig 构成物、(p75TNFRIgG(依那西普)和p55TNFRIgG(LenerceptTM)抑制剂和PDE4抑制剂。N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II可以与皮质类甾醇联用，例如，布***(budenoside)和***；柳氮磺吡啶、5-对氨水杨酸；奥沙拉秦；以及妨碍促炎细胞因子(例如，IL-1)的合成或作用的药剂，例如，IL – 1β转化酶抑制剂和IL-1ra；T细胞信号抑制剂、例如，酪氨酸激酶抑制剂；6-巯基嘌呤；IL-11；5-氨基水杨酸(mesalamine)；脱氢可的松；硫唑嘌呤；巯基嘌呤；因福利美；甲基***龙琥珀酸酯钠；地芬诺酯/atrop硫酸盐；盐酸洛哌丁胺；氨甲喋呤；奥美拉唑；叶酸；环丙沙星/葡萄糖-水；重酒石酸二氢可待因酮/apap；盐酸四环素；醋酸氟轻松；甲硝哒唑；硫汞撒/硼酸；考来烯胺/蔗糖；盐酸环丙沙星；硫酸莨菪碱；利多尔；盐酸咪达***；氧可酮HCl/醋氨酚；盐酸异丙嗪；磷酸钠；磺胺甲基异噁唑/三甲氧苄二氨嘧啶；西乐葆；聚卡波菲；萘磺酸丙氧吩；氢化可的松；多种维生素；巴柳氮二钠；磷酸可待因/apap；考来维仑(colesevelam)HCl；氰钴维生素；叶酸；左氧氟沙星；甲基强的松龙；那他珠单抗(natalizumab)和干扰素-γ。
可以与N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II共同给药的、治疗多发性硬化的药剂的非限制性例子包括下列药剂∶皮质类甾醇；氢化***；甲基强的松龙；硫唑嘌呤；环磷酰胺；环孢灵；氨甲喋呤；4-氨基吡啶；替扎尼定；干扰素-β1a(Avonex®；Biogen)；干扰素-β1b(Betaseron®；Chiron/Berlex)；干扰素α-n3)(Interferon Sciences/Fujimoto)、干扰素-α(Alfa Wassermann/J&J)、干扰素β1A-IF(Serono/Inhale Therapeutics)、聚乙二醇化干扰素α2b(Enzon/Schering-Plough)、共聚物1(Cop-1；Copaxone®；Teva PharmaceuticalIndustries, Inc.)；高压氧；静脉内免疫球蛋白；克拉屈滨；其它人类细胞素或生长因子和它们的受体的抗体或拮抗剂，例如，TNF、LT、IL-1、IL-2、IL-6、IL-7、IL-8、IL-12、IL-23、IL-15、IL-16、EMAP-II、GM-CSF、FGF和PDGF。N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II可以与细胞表面分子的抗体联用，例如，CD2、CD3、CD4、CD8、CD19、CD20、CD25、CD28、CD30、CD40、CD45、CD69、CD80、CD86、CD90或它们的配体。N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II可以与下列药剂联用，例如，氨甲喋呤、环孢灵、FK506、雷帕霉素、麦考酚酸莫酯、来氟米特、S1P1激动剂、NSAID，例如，布洛芬，皮质类甾醇，例如，氢化***，磷酸二酯酶抑制剂、腺苷(adensosine)激动剂、抗血栓形成药剂、补体抑制剂、肾上腺素能药剂、通过促炎细胞因子(例如，TNFα或IL-1)妨碍信号的药剂(例如，NIK、IKK、p38或MAP激酶抑制剂)、IL – 1β转化酶抑制剂、TACE抑制剂、T细胞信号抑制剂，例如，激酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤、6-巯基嘌呤、血管紧张肽转化酶抑制剂、可溶性细胞素受体和它们的衍生物(例如，可溶性p55或p75 TNF受体、sIL-1RI、sIL-1RII、sIL-6R)和抗炎细胞素(例如，IL-4、IL-10、IL-13和TGFβ)。
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II还可以与下列药剂共同给药，例如，阿仑单抗(alemtuzumab)、屈***酚、达(克)珠单抗、米托蒽醌、盐酸扎利罗登(xaliproden)、氨吡啶、乙酸格拉默(glatiramer)、那他珠单抗(natalizumab)、sinnabidol、α-immunokineNNSO3、ABR-215062、AnergiX.MS、趋化因子受体拮抗剂、BBR-2778、calagualine、CPI-1189、LEM(脂质体密封的米托蒽醌)、THC.CBD(***素激动剂)、MBP-8298、美索普兰(mesopram)(PDE4抑制剂)、MNA-715、抗IL-6受体抗体、neurovax、吡非尼酮(pirfenidone)allotrap 1258(RDP-1258)、sTNF-R1、他仑帕奈(talampanel)、特立氟胺(teriflunomide)、TGF-beta2、替利莫肽(tiplimotide)、VLA-4拮抗剂(例如，TR-14035、VLA4 Ultrahaler、Antegran-ELAN/Biogen)、干扰素γ拮抗剂和IL-4激动剂。
可以与N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II共同给药的强直性脊柱炎的治疗剂的非限制性例子包括下列治疗剂∶布洛芬、双氯芬酸、迷索前列醇、萘普生、美洛昔康、消炎痛、双氯芬酸、西乐葆、罗非考昔、柳氮磺吡啶、氨甲喋呤、硫唑嘌呤、米诺环素(minocyclin)、脱氢可的松和抗TNF抗体、D2E7(HUMIRA®)、CA2(因福利美)、CDP 571、TNFR-Ig构成物、(p75TNFRIgG(ENBREL®)和p55TNFRIgG(Lenercept®)。
可以与N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II共同给药的、治疗哮喘的药剂的非限制性例子包括下列药剂∶沙丁胺醇、沙美特罗/氟替卡松、孟鲁司特钠、丙酸氟替卡松、布***、脱氢可的松、沙美特罗羟萘甲酸盐、左沙丁胺醇()HCl、硫酸沙丁胺醇/异丙托品、强的松龙磷酸钠酯、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、二丙酸氯地米松、异丙托溴铵、阿奇毒素、乙酸吡布特罗、氢化***、无水茶碱、甲基***龙琥珀酸酯钠、克拉霉素、扎鲁司特、富马酸福莫特罗、流感病毒疫苗、阿莫西林三水合物、氟尼缩松、过敏注射剂、色甘酸钠、盐酸非索非那定、氟尼缩松/薄荷醇、阿莫西林/克拉维酸盐、左氧氟沙星、吸入辅助装置、愈创甘油醚、***磷酸钠、莫西沙星(moxifloxacin)HCl、盐酸多西环素(doxycyclinehyclate)、愈创甘油醚/d-美沙芬(methorphan)、对位麻黄碱/cod/chlorphenir、加替沙星(gatifloxacin)、盐酸西替利嗪、糠酸莫美松、沙美特罗羟萘甲酸盐、苯佐那酯、头孢氨苄、pe/氢可酮/chlorphenir、西替利嗪HCl/假麻黄硷(pseudoephed)、苯肾上腺素/cod/普鲁米近、可待因/普鲁米近、头孢丙烯、***、愈创甘油醚/假麻黄碱、扑尔敏/氢可酮、萘多罗米钠、硫酸叔丁喘宁、肾上腺素、甲基强的松龙、抗IL-13抗体和硫酸二羟苯基异丙氨基乙醇。
可以与N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II共同给药的、治疗COPD的药剂的非限制性例子包括下列药剂∶硫酸沙丁胺醇/异丙托品、异丙托溴铵、沙美特罗/氟替卡松、沙丁胺醇、沙美特罗羟萘甲酸盐、丙酸氟替卡松、脱氢可的松、无水茶碱、甲基***龙琥珀酸酯钠、孟鲁司特钠、布***、富马酸福莫特罗、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、左氧氟沙星、愈创甘油醚、阿奇毒素、二丙酸氯地米松、左沙丁胺醇(levalbuterol)HCl、氟尼缩松、头孢曲松钠、阿莫西林三水合物、加替沙星(gatifloxacin)、扎鲁司特、阿莫西林/克拉维酸盐、氟尼缩松/薄荷醇、扑尔敏/氢可酮、硫酸二羟苯基异丙氨基乙醇、甲基强的松龙、糠酸莫美松、对位麻黄碱/cod/chlorphenir、乙酸吡布特罗、对位麻黄碱/氯雷他定、硫酸叔丁喘宁、噻托溴胺、(R,R)-福莫特罗、TgAAT、西洛司特(cilomilast)和罗氟司特。
可以与N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II共同给药的牛皮癣的治疗剂的非限制性例子包括下列治疗剂∶卡泊三烯(calcipotriene)、丙酸氯氟美松、曲安奈德(triamcinoloneacetonide)、丙酸卤倍他索(halobetasol)、维生素A酸(tazarotene)、氨甲喋呤、醋酸氟轻松、倍他米松diprop增强型、氟轻松、阿维A、焦油香波、戊酸倍他米松、糠酸莫美松、酮康唑、普拉莫星/肤轻松、戊酸氢化可的松、氟氢缩松、脲、倍他米松、丙酸氯氟美松/emoll、丙酸氟替卡松、阿奇毒素、氢化可的松、滋润配方(moisturizing formula)、叶酸、***、吡美莫司、煤焦油、双乙酸二氟拉松、叶酸依那西普、乳酸、甲氧呋豆素、hc/次没食子酸铋(bismuthsubgal)/znox/resor、醋酸甲基强的松龙、脱氢可的松、防晒霜、哈西缩松、水杨酸、地蒽酚、特戊酸氯可托龙、煤馏出物、煤焦油/水杨酸、煤焦油/水杨酸/硫、去羟米松、***、软化剂、醋酸氟轻松/软化剂、矿物油/蓖麻油/乳酸钠、矿物油/花生油、石油产品/十四烷酸异丙酯、补骨脂素、水杨酸、皂/三溴水杨酰苯胺、硫汞撒/硼酸、西乐葆、因福利美、环孢灵、阿法赛特(alefacept)、依法利珠(efalizumab)、他克莫司、吡美莫司、PUVA、UVB、柳氮磺吡啶、ABT-874和ustekinamab。
可以与N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II共同给药的、牛皮癣关节炎的治疗剂的非限制性例子包括下列治疗剂∶氨甲喋呤、依那西普、罗非考昔、西乐葆、叶酸、柳氮磺吡啶、萘普生、来氟米特、醋酸甲基强的松龙、消炎痛、硫酸羟氯奎、脱氢可的松、舒林酸、倍他米松diprop增强型、因福利美、氨甲喋呤、叶酸、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、双氯芬酸、二甲亚砜、吡罗昔康、双氯灭痛、酮洛芬、美洛昔康、甲基强的松龙、萘丁美酮、甲苯酰吡酸钠、卡泊三烯(calcipotriene)、环孢灵、双氯灭痛/迷索前列醇、醋酸氟轻松、氨基葡糖硫酸盐、硫代苹果酸金钠、重酒石酸二氢可待因酮/apap、布洛芬、利塞膦酸钠、磺胺嘧啶、硫鸟嘌呤、伐地考昔、阿法赛特(alefacept)、D2E7(阿达木单抗)和依法利珠(efalizumab)。
可以与N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II共同给药的、SLE(狼疮)的治疗剂的例子包括下列治疗剂∶NSAID，例如，双氯芬酸、萘普生、布洛芬、吡罗昔康、消炎痛；COX2抑制剂，例如，西乐葆、罗非考昔、伐地考昔；抗疟剂，例如，羟氯奎；类固醇，例如，脱氢可的松、氢化***、布***(budenoside)、***；细胞毒素，例如，硫唑嘌呤、环磷酰胺、麦考酚酸莫酯、氨甲喋呤；PDE4的抑制剂或嘌呤合成抑制剂，例如，Cellcept®。N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II可以与下列药剂联用，例如，柳氮磺吡啶、5-对氨水杨酸、奥沙拉秦、Imuran®以及妨碍促炎细胞因子(例如，IL-1)的合成、产生或作用的药剂，例如，半胱天冬酶抑制剂，例如，IL-1β转化酶抑制剂和IL-1ra。N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II还可以和T细胞信号抑制剂一起使用，例如，酪氨酸激酶抑制剂；或靶向T细胞活化分子的分子，例如，CTLA-4-IgG或抗B7家族抗体、抗PD-1家族抗体。N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II可以与IL-11或抗细胞素抗体联用，例如，fonotolizumab(抗IFNg抗体)或抗受体抗体，例如，抗IL-6受体抗体和B细胞表面分子的抗体。N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II还可以和消耗B细胞或使B细胞失活的药剂LJP 394(阿贝莫司(abetimus))一起使用，例如，利妥昔单抗(Rituximab)(抗CD20抗体)、lymphostat-B(抗BlyS抗体)、TNF拮抗剂，例如，抗TNF抗体、D2E7(阿达木单抗)、CA2(因福利美)、CDP 571、TNFR-Ig构成物、(p75TNFRIgG(依那西普)和p55TNFRIgG(LenerceptTM)。
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II还可以与治疗有效量的预防或治疗AIDS所使用的一或多种药剂共同给药，其中，所述药剂的例子包括：HIV逆转录酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、免疫调节剂及其它逆转录病毒药物。逆转录酶抑制剂的例子包括但不局限于：阿巴卡韦、阿德福韦、去羟肌苷、地拉韦啶酯(dipivoxil delavirdine)、依法韦恩茨、恩曲他滨(emtricitabine)、拉夫米定、内维拉平、利匹韦林(rilpivirine)、双脱氧胸苷、泰诺福韦、扎西他滨和叠氮胸苷。蛋白酶抑制剂的例子包括但不局限于：安普那韦、阿扎那韦(atazanavir)、达芦那韦(darunavir)、茚地那韦、佛萨普那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那维和替拉那韦(tipranavir)。其它逆转录病毒药物的例子包括但不局限于：埃替拉韦(elvitegravir)、恩夫韦地、马拉维若(maraviroc)和雷特格韦(raltegravir)。
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II，还可以与治疗有效量的预防或治疗II型糖尿病、肝脂质沉着症、胰岛素耐受性、代谢综合征和相关病症的一或多种治疗剂共同给予，其中，所述药剂的例子包括但不局限于：胰岛素以及为了提高体内作用时间而修饰的胰岛素；刺激胰岛素分泌的药剂，例如，醋酸己脲、氯磺丙脲、优降糖、格列美脲、格列甲嗪、达美康、吡喃葡萄糖苷(glycopyramide)、格列喹酮、瑞格列奈(rapaglinide)、那格列奈(nataglinide)、甲磺吖庚脲和甲苯磺丁脲；作为胰高血糖素样肽激动剂的药剂，例如，艾塞那肽(exanatide)、利拉鲁肽(liraglutide)和他司鲁泰(taspoglutide)；抑制二肽基-肽酶IV的药剂，例如，维格列汀(vildagliptin)、西他列汀、沙格列汀(saxagliptin)、利拉利汀(linagliptin)、阿格列汀(allogliptin)和septagliptin；与过氧物酶体增殖因子活化的受体γ结合的药剂，例如，罗格列酮和吡格列酮；降低胰岛素抗性的药剂，例如，二甲双胍；降低葡萄糖在小肠中吸收的药剂，例如，阿卡波糖、米格列醇和伏格列醇。
N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II，还可以与治疗有效量的预防或治疗急性肾脏病症和慢性肾脏疾病的一或多种治疗剂共同给予，其中，所述药剂的例子包括但不局限于：多巴胺、利尿剂，例如，利尿磺胺、布美他尼、噻嗪等等、甘露糖醇、葡萄糖酸钙、碳酸氢钠、沙丁胺醇、帕立骨化醇(paricalcitol)、度骨化醇(doxercalciferol)、西那卡塞(cinacalcet)和bardoxalone methyl。
术语“治疗”指的是减轻或消除疾病和/或它的伴随症状的方法。
术语“预防”指的是防止疾病和/或它的伴随症状发作或避免患者得病的方法。本文使用的“预防”还包括延迟疾病和/或它的伴随症状的发作，以及降低患者得病的危险。
短语“治疗有效量”是指，当单独给予或与其它药剂或治疗法结合给予具体患者或目标人群时，足以防止所治疗的病症或障碍的一或多种症状发展或使其减轻至某种程度的化合物或其可药用盐的数量。例如，在人或其它哺乳动物中，对于所治疗的具体疾病和患者，可以在实验室或临床条件下用实验方法确定治疗有效量，或可以是美国食品与药物管理局或同等的国外代理处的规则所要求的数量。
本文所定义的术语“患者”指的是动物，例如，哺乳动物，包括但不限于：灵长类(例如，人)、牛、羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠，等等。在优选实施方案中，患者是人。
下列实施例可以用于说明性的目的，不应该认为其限制本发明的范围。
实施例
粉末X射线衍射(PXRD)
使用配备有曲线位置灵敏探测器和平行光束的G3000衍射器(Inel Corp.,Artenay, France)，收集PXRD数据。在40 kV和30 mA下，用铜阳极管(1.5 kW细焦)操作衍射器。入射束锗单色仪提供单色辐射。使用衰减的直射光束(一度间隔)，校正衍射器。使用硅粉线位置参考标准(NIST 640c)，对刻度进行检测。使用Symphonix软件(Inel Corp.,Artenay，France)，用电脑控制仪器，并使用Jade软件(version 9，Materials Data，Inc.,Livermore，CA)分析数据。将样品加载到铝样品座上，并用载玻片整平。使用在40 kV和30mA下操作的X射线管，用铜Kα1 X射线照射样品。
PXRD图示于图1和4中。下表包括分析，并且提供下列近似数据：2θ位置和相对强度，使用峰高，测定高度%(H%)(每秒钟计数)。
差示扫描量热(DSC)
配备有通用分析2000软件(Version 4.5A，TA Instruments，New Castle，DE)的DSC(Q-2000，TA Instruments，New Castle，DE)用于测定DSC热示踪。用联苯、铟和锡标准校正温度轴。用铟校正电池常数。除非另作说明，否则，在研究期间，将样品(2-5 mg)密封在通风的铝盘中，并在50 mL/min的氮气流中，以10℃/分钟的速度加热。
热解重量分析(TGA)
在配备有数据分析仪(Universal Analysis 2000，version 4.5A，TAInstruments，New Castle，DE)的热天平(Q-500，TA Instruments，New Castle，DE)上收集TGA痕量。在实验期间，用60 mL/min的氮气吹扫加热炉，同时，以40 mL/min吹扫天平舱。使用铝和镍的居里点，校正TGA加热炉的温度。试样量在2至20 mg的范围，使用10℃/min的加热速度。
制备N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c] 吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺I型
步骤1A
将2-溴-1-氟-4-硝基苯(15 g，68 mmol)、2,4-二氟苯酚(7.82 ml，82 mmol)和碳酸铯(26.7 g，82 mmol)在二甲亚砜(75 ml)中的混合物在110℃下加热1小时。将该反应混合物冷却至环境温度，并加入水(1000 ml)和饱和氯化钠水溶液(1000 ml)。将该混合物用乙酸乙酯(3x200 ml)提取。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(无水硫酸镁)，过滤，减压浓缩，提供2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯(22.5 g，定量)。
步骤2A
将2-溴-1-(2,4-二氟苯氧基)-4-硝基苯(22.5 g，68.2 mmol)、铁粉(19.04 g，341mmol)和氯化铵(7.30 g，136 mmol)在四氢呋喃(117 ml)、乙醇(117 ml)和水(39.0 ml)中的混合物在回流下、在100℃下加热2小时。将该反应混合物冷却至刚好低于回流温度，通过硅藻土过滤，并将滤饼用温热甲醇(3 x 50 ml)洗涤。将得到的溶液减压浓缩，而后用饱和碳酸氢钠(150 ml)中和至pH8。将该混合物用乙酸乙酯(3 x 100 ml)提取。将合并的有机物用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。将残余物用快速色谱纯化(硅胶，乙酸乙酯/己烷梯度，0-15%)，提供3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺(16.8 g，产率82%)。
步骤3A
将5-溴-2-甲氧基-4-甲基-3-硝基吡啶(15.0 g，60.7 mmol)溶于二甲基甲酰胺(300 ml)中，并加入甲醇化锂(6.07 ml，6.07 mmol，1M)。将该反应混合物加热至100℃。用10分钟向该混合物中加入1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(64.5 ml，486 mmol)。将该反应混合物在95℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，并小心地加入水(300 ml，放热)。真空过滤，收集产生的沉淀，用水洗涤，干燥，提供(E)-2-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-N,N-二甲基乙烯胺(13.9 g，45.9 mmol，产率76%)。
步骤4A
在不锈钢耐压瓶中，将(E)-2-(5-溴-2-甲氧基-3-硝基吡啶-4-基)-N,N-二甲基乙烯胺(13.9 g，45.8 mmol)和乙酸乙酯(150 ml)加入到Ra-Ni 2800(预先用乙醇洗涤)、水浆(6.9 g，118 mmol)中，并在30 psi的氢气氛围中、在室温下搅拌30分钟。过滤该反应混合物，并浓缩。将残余物与二氯甲烷一起研磨，过滤收集固体，提供4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(5.82 g)。蒸发母液，并将残余物再次与二氯甲烷一起研磨，过滤，额外提供1.63 g的4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。总产率=7.45 g，产率72%。
步骤5A
将4-溴-7-甲氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(7.42 g，32.7 mmol)的二甲基甲酰胺(235 ml)溶液在室温下搅拌。向此溶液中加入氢化钠(1.18 g，1.96 g，60%分散体，在油中，49.0 mmol)，并将该反应混合物搅拌10分钟。然后逐份加入对甲苯磺酰氯(9.35 g，49.0mmol)，并将该混合物在室温下、在氮气氛围中搅拌16小时。将该反应混合物小心地用水淬灭，并在布氏漏斗上真空过滤，收集所得到的米色固体，并用水洗涤。收集固体，并在真空烘箱中、在50℃下干燥，提供12.4 g(100%)的4-溴-7-甲氧基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶。
步骤6A
将4-溴-7-甲氧基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(12.4 g，32.6 mmol)的二噁烷(140 ml)溶液在室温下搅拌。向此溶液中加入4M HCl/二噁烷(140 ml)。将该反应混合物在40℃下搅拌16小时。将该反应混合物冷却至室温，并浓缩。将残余物与二***一起研磨，过滤，用额外的二***冲洗，干燥，提供4-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(11.23 g，30.6 mmol，产率94%)的米色固体。
步骤7A
在氮气氛围中，将氢化钠(0.875 g，36.5 mmol，1.46 g，60%分散体，在油中)加入到4-溴-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(11.2 g，30.4 mmol)的二甲基甲酰胺(217 ml)搅拌溶液中。30分钟之后，加入碘甲烷(2.27 ml，36.5 mmol)，并将该溶液在室温下搅拌3小时。加入水(250 ml)，形成沉淀。真空过滤，收集沉淀，用水(50 ml)冲洗，在真空烘箱中、在55℃下干燥过夜，提供11.2 g的4-溴-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(96%)。
步骤8A
将4-溴-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(6.55 g，17.2mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(8.73 g，34.4mmol)、乙酸钾(3.71 g，37.8 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.393 g，0.430 mmol)和2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯(X-PHOS，0.819 g，1.72 mmol)混合，并在搅拌下，用氩气吹扫1小时。将二噁烷(86 ml)用氮气吹扫1小时，在氮气氛围中，通过小管转移到固体组分中，并将该混合物在氩气氛围中、在80℃下加热5小时。将该反应混合物冷却至室温，在乙酸乙酯和水之间分配，并通过硅藻土过滤。将乙酸乙酯层用盐水洗涤两次，干燥(Na2SO4)，过滤，并浓缩。将残余物色谱纯化(硅胶，25-80%乙酸乙酯/己烷)。将色谱得到的物质与最小数量的己烷(30 ml)一起研磨，并过滤收集颗粒状固体，用最小数量己烷冲洗，干燥至恒定质量，提供6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(5.4 g，73%)。
步骤9A
将3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺(5.0 g，11.67 mmol)、6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(3.85 g，12.84 mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.399 g，1.366 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.321 g，0.350 mmol)和磷酸钾(6.19 g，29.2mmol)在二噁烷(50 ml)和水(12.5 ml)中的混合物脱气，并用氮气反填充若干次。将该反应混合物在60℃下加热16小时，而后冷却至环境温度。将该反应混合物在水和乙酸乙酯之间分配。用额外的乙酸乙酯提取水层三次。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用快速柱色谱纯化残余物(硅胶，60%乙酸乙酯/己烷)，提供4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(4.40 g，产率72.3%)。
步骤10A
将4-(5-氨基-2-(2,4-二氟苯氧基)苯基)-6-甲基-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(4.35 g，8.34 mmol)的二氯甲烷(50 ml)溶液冷却至0℃。向此溶液中加入乙磺酰基氯(2.37 ml，25.0 mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。用额外的乙酸乙酯提取水层两次。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用快速色谱纯化残余物(硅胶，80%乙酸乙酯/己烷)，提供N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)-N-(乙磺酰基)乙磺酰胺(5.34 g，产率91%)。
步骤11A
将N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)-N-(乙磺酰基)乙磺酰胺(5.3 g，7.5 mmol)、氢氧化钾(8.43g，150 mmol)和N,N,N-三甲基十六烷-1-基溴化铵(0.137 g，0.375 mmol)在四氢呋喃(60ml)和水(30 ml)中的混合物在90℃下加热16小时。减压除去四氢呋喃，并将残余物在水和乙酸乙酯之间分配。使用10% HCl，将水层中和至pH7。然后，用乙酸乙酯提取水层。将合并的有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩。用快速色谱纯化残余物(硅胶，乙酸乙酯)。将目标级分合并，并浓缩。将残余物与20 ml乙腈一起研磨，提供N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺I型(2.82 g，产率82%)。1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6)δ 1.23(t, J=7.3 Hz, 3H),3.11(q, J=7.3 Hz, 2H), 3.53(s, 3H), 6.27-6.22(m, 1H), 6.91(d, J=8.7 Hz, 1H),7.13-6.93(m, 2H), 7.19(dd, J=8.8, 2.7 Hz, 1H), 7.32-7.25(m, 2H), 7.42-7.31(m,2H), 9.77(s, 1H), 12.04(bs, 1H)。MS(ESI+)m/z 460.1(M+H)+。
I型固体的PXRD分析提供了列于表1中的X射线衍射峰。取出一部分I型固体，加热到190℃，而后冷却至室温。当用PXRD分析时，所得到的物质提供了列于表2中的X射线衍射峰。该物质的DSC热像图描述在图2中。在大约238.30℃，I型熔化。该物质的TGA曲线描述在图3中。
II型的代表性的热特性示于图5和6中。在大约241.15℃，II型熔化。
表1∶N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c] 吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺I型的峰列表
峰位置(° 2θ) 相对强度
8.5 100.0
10.8 23.0
11.1 7.9
11.3 12.5
11.7 12.0
12.9 7.4
13.8 3.7
14.4 18.7
15.0 2.0
16.2 3.0
16.5 3.6
17.1 11.4
17.3 15.0
17.4 6.2
17.8 4.3
18.5 13.9
18.8 14.1
19.3 9.0
19.5 26.8
20.2 8.7
20.6 30.2
21.5 18.8
22.6 19.5
23.2 9.8
23.5 20.7
23.9 3.4
24.4 12.3
25.1 15.2
表2∶N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c] 吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺I型的峰列表
峰位置(° 2θ) 相对强度
8.5 100.0
10.8 22.0
11.1 8.5
11.3 14.9
11.7 13.2
13.0 6.2
13.8 3.2
14.5 21.7
15.1 3.1
16.2 2.8
16.6 3.3
17.1 12.3
17.4 18.4
17.5 7.6
17.9 4.6
18.5 14.9
18.9 16.1
19.4 10.0
19.6 33.9
20.3 8.5
20.7 35.6
21.6 20.5
22.7 21.7
23.3 10.6
23.6 21.5
23.9 3.8
24.5 10.1
25.2 18.7
制备N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c] 吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺II型
步骤1B
在环境温度下，将3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯胺(3.24 g，10.80 mmol)和三乙胺(4.37 g，43.2 mmol)在二氯甲烷(48.1 ml)中搅拌。逐滴加入乙磺酰基氯(4.16 g，32.4mmol)，并将该溶液在环境温度下搅拌1小时。将该反应混合物减压浓缩，加入二噁烷(24ml)和氢氧化钠(10% w/v，12 ml，0.427 mmol)，并将该溶液加热至70℃下，保持1小时。使用饱和NH4Cl水溶液(200 ml)，将该溶液中和至大约pH7。用乙酸乙酯(3x125 mL)提取水相。将合并的有机物用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，而后减压浓缩。用快速色谱纯化残余物(硅胶，0-50%乙酸乙酯/石油醚梯度)，提供N-(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(1.4 g，3.57 mmol，产率33.1%)。
步骤2B
将6-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7(6H)-酮(6.00 g，14.0 mmol)、N-(3-溴-4-(2,4-二氟苯氧基)苯基)乙磺酰胺(5.77 g，14.7 mmol)、1,3,5,7-四甲基-6-苯基-2,4,8-三氧杂-6-磷杂金刚烷(0.205 g，0.700 mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.321 g，0.350 mmol)和磷酸钾(2.97g，14.0 mmol)的混合物合并，并用氩气吹扫30分钟。将二噁烷(60 ml)和水(15 ml)的混合物用氮气吹扫30分钟，并在氩气氛围中，用注射器转移到反应容器中。将该反应混合物在60℃下搅拌2小时，冷却至环境温度，并在乙酸乙酯和水之间分配。将有机层用盐水洗涤，干燥(无水硫酸钠)，用硅胶(2-4 g)处理45分钟，过滤，浓缩，提供N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(8 g，13.04 mmol，产率93%)。
步骤3B
将N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-1-甲苯磺酰基-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺(8.0 g，13 mmol)、N,N,N-三甲基十六烷-1-基溴化铵(0.238 g，0.652 mmol)和氢氧化钾(11.9 g，211 mmol)在四氢呋喃(66 ml)和水(22 ml)中混合，并将该混合物在100℃下加热14小时。将该反应混合物冷却至环境温度，在乙酸乙酯和水之间分配，并通过小心地加入浓HCl，将pH值调节至大约7。分离有机层，用饱和氯化钠水溶液洗涤三次，干燥(无水Na2SO4)，过滤，浓缩。将残余物悬浮在二氯甲烷中，在回流下加热四个小时，而后冷却至室温。过滤分离所得到的固体，并用二氯甲烷和己烷冲洗，提供N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺I型和II型的混合物(4.2 g，9.14 mmol，产率70.1%)。
步骤4B
将一部分从步骤3B获得的I型和II型的混合物(7.5 g，16.32 mmol)溶于沸腾的乙酸乙酯(1500 ml)和乙醇(50 ml)的溶剂混合物中。停止加热，并将该热溶液用3-巯丙基功能化的硅胶(Aldrich，目录号：538086，10 g)和Darco G-60(10 g)处理，搅拌20分钟，通过0.5英寸厚的硅藻土垫过滤，并浓缩滤液。将得到的固体在回流乙醇(150 ml)中搅拌两个小时，冷却至环境温度，并过滤收集固体，干燥至恒定质量(6.517 g，回收率87%)，提供N-(4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基)乙磺酰胺II型。
II型固体给出了列于表3中的X射线衍射峰。取出一部分上面步骤4B得到的II型固体，加热到190℃，而后冷却至室温。当用PXRD分析时，所得到的固体提供了列于表4中的X射线衍射峰。该物质的DSC热像图描述在图5中。在大约241.15℃，II型熔化。该物质的TGA曲线描述在图6中。
表3∶N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c] 吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺II型的峰列表
峰位置(° 2θ) 相对强度
6.2 11.7
9.0 6.7
11.0 5.4
12.2 18.4
12.6 16.2
13.1 48.1
14.1 12.1
15.5 5.8
16.3 13.0
16.5 16.9
16.9 23.2
17.8 32.7
18.0 100.0
18.3 15.3
18.9 60.1
20.4 8.7
21.0 13.5
21.6 13.5
21.8 29.7
22.1 24.3
22.9 8.9
23.2 6.2
24.4 11.0
24.6 16.0
25.5 19.6
26.3 30.1
26.9 20.2
27.2 12.1
表4∶N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c] 吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺II型的峰列表
峰位置(° 2θ) 相对强度
6.2 10.1
9.0 6.9
11.0 5.1
12.3 20.3
12.6 19.7
13.1 50.5
14.1 13.5
15.6 5.1
16.4 17.5
16.5 20.3
16.9 24.1
17.8 33.2
18.1 100.0
18.3 14.2
18.9 70.0
20.4 8.3
21.1 15.8
21.6 14.9
21.8 36.2
22.1 25.5
22.9 10.3
23.2 6.1
24.4 13.2
24.7 17.0
25.6 26.4
26.3 41.9
27.0 21.9
27.3 12.4

Claims (29)

1.N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的分离的结晶形式，其中，所述结晶形式具有包含三个或更多个选自下列的2θ峰值±0.2的粉末X射线衍射图：6.2°、9.0°、12.3°、12.6°、15.6°、22.1°、25.6°、26.3°、27.0°和27.3°。
2.N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的分离的结晶形式，其中，所述结晶形式具有包含下列2θ峰值±0.2的粉末X射线衍射图：6.2°、9.0°、11.0°、12.3°、12.6°、13.1°、14.1°、15.6°、16.4°、16.5°、16.9°、17.8°、18.1°、18.3°、18.9°、20.4°、21.1°、21.6°、21.8°、22.1°、22.9°、23.2°、24.4°、24.7°、25.6°、26.3°、27.0°和27.3°。
3.权利要求1的结晶形式，具有包含三个、四个、五个或六个选自下列的2θ峰值±0.2的粉末X射线衍射图：6.2°、9.0°、12.3°、12.6°、15.6°、22.1°、25.6°、26.3°、27.0°和27.3°。
4.权利要求1的结晶形式，具有包含六个选自下列的2θ峰值±0.2的粉末X射线衍射图：6.2°、9.0°、12.3°、12.6°、15.6°、22.1°、25.6°、26.3°、27.0°和27.3°。
5.权利要求1的结晶形式，具有包含五个选自下列的2θ峰值±0.2的粉末X射线衍射图：6.2°、9.0°、12.3°、12.6°、15.6°、22.1°、25.6°、26.3°、27.0°和27.3°。
6.权利要求1的结晶形式，具有包含四个选自下列的2θ峰值±0.2的粉末X射线衍射图：6.2°、9.0°、12.3°、12.6°、15.6°、22.1°、25.6°、26.3°、27.0°和27.3°。
7.权利要求1的结晶形式，具有包含三个选自下列的2θ峰值±0.2的粉末X射线衍射图：6.2°、9.0°、12.3°、12.6°、15.6°、22.1°、25.6°、26.3°、27.0°和27.3°。
8.权利要求1的结晶形式，具有包含下列2θ峰值±0.2的粉末X射线衍射图：6.2°、9.0°、12.3°、12.6°和15.6°。
9.权利要求1的结晶形式，具有包含下列2θ峰值±0.2的粉末X射线衍射图：22.1°、25.6°、26.3°、27.0°和27.3°。
10.权利要求2的结晶形式，具有包含在下列2θ位置的峰值±0.2的粉末X射线衍射图：6.2°、9.0°、12.3°、12.6°、13.1°、14.1°、16.4°、16.5°、16.9°、17.8°、18.1°、18.3°和18.9°。
11.权利要求2的结晶形式，具有包含在下列2θ位置的峰值±0.2的粉末X射线衍射图：6.2°、9.0°、12.3°、12.6°、13.1°、14.1°、18.1°和18.9°。
12.权利要求2的结晶形式，具有包含在下列2θ位置的峰值±0.2的粉末X射线衍射图：6.2°、9.0°、12.3°、12.6°、13.1°和18.1°。
13.权利要求2的结晶形式，具有包含在下列2θ位置的峰值±0.2的粉末X射线衍射图：9.0°、12.3°、12.6°、13.1°和18.1°。
14.权利要求1的结晶形式，在240和242℃之间具有差示扫描量热图吸热线。
15.权利要求1的结晶形式，在大约241℃具有差示扫描量热图吸热线。
16.药物组合物，其含有按照权利要求1的N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的分离的结晶形式，以及至少一种可药用载体。
17.药物组合物在制备治疗个体癌症的药物中的用途，所述药物组合物含有按照权利要求1的N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式，以及至少一种可药用载体。
18.权利要求17的用途，其中，所述癌症选自：听神经瘤、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、支气管癌、子***、软骨肉瘤、脊索瘤、绒膜癌、结肠癌、结肠直肠癌、颅咽管瘤、囊腺癌、扩散性大B细胞淋巴瘤、增殖异常性变化、胚胎性癌、子宫内膜癌、内皮肉瘤、室管膜瘤、上皮癌、食道癌、***-受体阳性乳腺癌、特发性血小板增多症、尤因氏瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、生殖细胞睾丸癌、胶质瘤、恶性胶质瘤、胶质肉瘤、重链病、成血管细胞瘤、肝癌、肝细胞癌、激素不敏感的***癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肉瘤、肺癌、***内皮肉瘤、***肉瘤、淋巴瘤、膀胱、***、结肠、肺、卵巢、胰腺、***、皮肤和子宫的恶性肿瘤和高增殖病症、起源于T细胞或B细胞的淋巴恶性肿瘤、髓样癌、成髓细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、骨髓瘤、粘液肉瘤、神经母细胞瘤、NUT中线癌、非小细胞肺癌、寡枝神经胶质细胞瘤、口腔癌、骨原性肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、***状腺癌、***状癌、松果体瘤、真性红细胞增多症、***癌、直肠癌、肾细胞癌、成视网膜细胞瘤、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮脂腺癌、***瘤、皮肤癌、小细胞肺癌、实质固态瘤、小细胞肺癌、胃癌、鳞状细胞癌、滑膜瘤、汗腺癌、甲状腺癌、Waldenström’s巨球蛋白血症、睾丸肿瘤、子宫癌和Wilms'肿瘤。
19.权利要求18的用途，其中，所述癌症选自：急性白血病、慢性白血病、红白血病、淋巴细胞性白血病、粒细胞性白血病、发育异常、组织变形、霍奇金氏淋巴瘤和非霍奇金氏淋巴瘤。
20.权利要求18的用途，其中，所述癌症选自：急性淋巴细胞性白血病、急性髓细胞性白血病、急性T细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞白血病和慢性粒性白血病。
21.权利要求18的用途，其中，所述癌症选自：急性单核细胞白血病、急性成髓细胞白血病、腺癌、血管肉瘤、星形细胞瘤、急性髓单核细胞白血病、急性前髓细胞白血病和慢性粒细胞白血病。
22.制备含有N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺和可药用载体的药物组合物的方法，所述方法包括：
将N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的分离的结晶形式与可药用载体混合，其中，所述结晶形式具有包含三个或更多个选自下列的2θ峰值±0.2的粉末X射线衍射图：6.2°、9.0°、12.3°、12.6°、15.6°、22.1°、25.6°、26.3°、27.0°和27.3°。
23.含有大于90%(w/w)的N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式II的组合物，其中，所述结晶形式具有包含三个或更多个选自下列的2θ峰值±0.2的粉末X射线衍射图：6.2°、9.0°、12.3°、12.6°、15.6°、22.1°、25.6°、26.3°、27.0°和27.3°。
24.药物组合物在制备治疗个体的急性肾疾病或病症的药物中的用途，所述药物组合物包含按照权利要求1的N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式，以及至少一种可药用载体，其中，所述急性肾疾病或病症选自：缺血-再灌注诱导的肾病、心脏和大外科诱导的肾病、经皮的冠状动脉干预诱导的肾病、放射造影剂诱导的肾病、败血症诱导的肾病、肺炎诱导的肾病和药物毒性诱导的肾病。
25.药物组合物在制备治疗个体的慢性肾疾病或病症的药物中的用途，所述药物组合物包含按照权利要求1的N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式，以及至少一种可药用载体，其中，所述慢性肾疾病或病症选自：糖尿病性的肾病、高血压肾病、HIV相关的肾病、肾小球肾炎、狼疮肾炎、IgA肾病、局灶性节段性肾小球硬化症、膜性肾小球肾炎、微小病变疾病、多囊肾疾病和管状间质性肾炎。
26.药物组合物在制备治疗个体的疾病或病症的药物中的用途，所述药物组合物包含按照权利要求1的N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式，以及至少一种可药用载体，其中，所述疾病或病症选自：阿狄森氏病、急性痛风、强直性脊柱炎、哮喘、动脉粥样硬化、贝切特氏病、大疱性皮肤病、心脏肌病、心脏肥大、慢性阻塞性肺病(COPD)、克罗恩氏病、皮炎、湿疹、巨细胞性动脉炎、肾小球肾炎、心力衰竭、肝炎、垂体炎、炎症性肠病、川崎氏病、狼疮肾炎、多发性硬化、心肌炎、肌炎、肾炎、器官移植排斥、骨关节炎、胰腺炎、心包炎、结节性动脉周围炎、肺炎、夏科氏肝硬变、牛皮癣、牛皮癣关节炎、类风湿性关节炎、巩膜炎、硬化性胆管炎、败血症、***性红斑狼疮、Takayasu's动脉炎、中毒性休克、甲状腺炎、I型糖尿病、溃疡性结肠炎、葡萄膜炎、白癜风、血管炎和眶坏死性肉芽肿病。
27.药物组合物在制备治疗个体获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的药物中的用途，所述药物组合物含有按照权利要求1的N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式，以及至少一种可药用载体。
28.药物组合物在制备治疗个体的疾病或病症的药物中的用途，所述药物组合物包含按照权利要求1的N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式，以及至少一种可药用载体，其中，所述疾病或病症选自：肥胖症、血脂异常、高胆固醇血症、阿尔茨海默氏疾病、代谢综合征、肝脂质沉着症、II型糖尿病、胰岛素抗性、糖尿病性视网膜病和糖尿病性神经病变。
29.药物组合物在制备使雄性个体避孕的药物中的用途，所述药物组合物包含按照权利要求1的N-[4-(2,4-二氟苯氧基)-3-(6-甲基-7-氧代-6,7-二氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基)苯基]乙磺酰胺的结晶形式，以及至少一种可药用载体。
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