CN105399692A - 格列吡嗪晶型iii及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种格列吡嗪晶型III，该晶型III的X-射线粉末衍射谱图在衍射角2θ为9.2°±0.2°、11.3°±0.2°、11.4°±0.2°、14.0°±0.2°、15.2°±0.2°、16.7°±0.2°、17.2°±0.2°、18.5°±0.2°、19.5°±0.2°、20.0°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.7°±0.2°、22.6°±0.2°、24.5°±0.2°、25.5°±0.2°、27.4°±0.2°、29.8°±0.2°、30.2°±0.2°处具有衍射峰。其制备方法为：（1）将格列吡嗪晶型I在8~27℃球磨至格列吡嗪晶型I转变无定形态；（2）将步骤（1）所得无定形态格列吡嗪在搅拌条件下加入75~100℃的水中，然后保持前述温度搅拌1~3h，固液分离，将所得固相干燥，即得格列吡嗪晶型III。

Description

格列吡嗪晶型III及其制备方法

技术领域

本发明属于药学领域，涉及一种格列吡嗪的新晶型，特别涉及格列吡嗪晶型III及其制备方法。

背景技术

格列吡嗪(Glipizide)，化学名为1-环己基-3-{4-[2-(5-甲基吡嗪-2-酰胺)-乙基]苯磺酰}脲，其结构如式I所示，

格列吡嗪是一种第二代磺酰脲类口服降糖药，主要促进胰岛β细胞分泌胰岛素、增强胰岛素对靶组织的作用，能有效地降低血糖；亦能刺激胰岛α细胞，抑制胰高血糖素的分泌，抑制肝糖原分解，促进肌肉利用和消耗葡萄糖。临床上主要用于轻中度非胰岛素依赖型糖尿病患者。

目前，文献报道的格列吡嗪的固体形式有两种，即格列吡嗪晶型I和格列吡嗪晶型II。格列吡嗪晶型I的粉末X-射线衍射图谱在2θ值为7.5°±0.2°、10.1°±0.2°、11.1°±0.2°、15.8°±0.2°、17.0°±0.2°、18.8°±0.2°、20.6°±0.2°、21.9°±0.2°、22.3°±0.2°、25.4°±0.2°、28.9°±0.2°处有衍射峰。目前临床上使用的格列吡嗪均为晶型I，但晶型I的水溶性非常差，25℃和37℃时，晶型I在水中的溶解度仅为23.40μg/mL和24.64μg/mL，致使其体内的溶解速率受限，进而影响药物吸收和药效发挥。现有技术主要是从制剂的角度来改善格列吡嗪均为晶型I的水溶性，但晶型I本身的水溶性很差，通过制剂的角度并不能使其水溶性得到显著改善。并且，晶型I的形貌呈片状，粉体流动性较差，在制剂生产过程中不利于药物在辅料中均匀分散，影响药物的准确含量，也会对固体制剂的成型带来不利影响。格列吡嗪晶型II为无定形固体形式，与晶型I相比，晶型II的水溶性更好，25℃时，晶型II在水中的溶解度为69.83μg/mL，但晶型II的稳定性极差，会自发地向晶型I转变，没有实际的药用价值。基于上述技术现状，若能开发出水溶性优良且稳定性好的格列吡嗪新晶型，对于促进格列吡嗪的吸收，提高其生物利用度，改善其用药效果都将产生积极的意义。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种格列吡嗪的新晶型及其制备方法，以改善格列吡嗪的水溶性并提高其稳定性。

本发明提供的格列吡嗪晶型III，该晶型III的X-射线粉末衍射谱图如图1所示，其X-射线粉末衍射谱图在衍射角2θ为9.2°±0.2°、11.3°±0.2°、11.4°±0.2°、14.0°±0.2°、15.2°±0.2°、16.7°±0.2°、17.2°±0.2°、18.5°±0.2°、19.5°±0.2°、20.0°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.7°±0.2°、22.6°±0.2°、24.5°±0.2°、25.5°±0.2°、27.4°±0.2°、29.8°±0.2°、30.2°±0.2°处具有衍射峰。

如图2所示，在差热分析曲线上，本发明所述格列吡嗪晶型III在206℃处具有晶体熔融引起的吸热峰。

本发明所述格列吡嗪晶型III在25℃和37℃时水中溶解度分别为62.83μg/mL和96.69μg/mL。

本发明所述格列吡嗪晶型III的形貌呈棒状，粒度分布均匀，其扫描电镜照片如图3所示。

本发明还提供了一种格列吡嗪晶型III的制备方法，步骤如下：

(1)将格列吡嗪晶型I在8～27℃球磨至格列吡嗪晶型I转变为无定形态；

(2)按照无定形态格列吡嗪与水的质量比为1:(2～5)的比例将步骤(1)所得无定形态格列吡嗪加入75～95℃的水中并保持前述温度搅拌1～3h，固液分离，将所得固相干燥，即得格列吡嗪晶型III。

上述方法的步骤(1)中，球磨的时间为2～5h。

上述方法的步骤(2)中，控制搅拌的转速使格列吡嗪在水中处于悬浮状态。

上述方法的步骤(2)中，优选的方案为：将步骤(1)所得无定形态格列吡嗪加入75～95℃的水中并保持前述温度搅拌1～3h。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

1.本发明提供了一种格列吡嗪的新晶型—格列吡嗪晶型III，相对于格列吡嗪晶型I，本发明所述格列吡嗪晶型III的水溶性得到了有效提升，从而能有效地提高格列吡嗪在体内的溶出速率和改善其生物利用度；并且，本发明所述格列吡嗪晶型III的稳定性好，在高温、高湿、强光照条件下该晶型均能稳定存在，克服了格列吡嗪晶型II晶型无法稳定存在的不足，能够保证格列吡嗪药品生产和药品存储过程中晶型的稳定性。

2.本发明提供的格列吡嗪晶型III的形貌呈棒状，粒度分布均匀，相对于片状的格列吡嗪晶型I，该棒状的晶型III更容易分散、不容易团聚、粉体流动性更优良，在制剂生产中有利于格列吡嗪与辅料的均匀混合，保证了药品的含量均一性。

3.本发明还提供了一种格列吡嗪晶型III的制备方法，该方法制备的格列吡嗪晶型III晶粒均一，不但操作简单，可控性好，而且采用常规设备即可实现生产，有利于实现工业化生产，同时，该方法无需采用有机试剂或有毒试剂，不会对格列吡嗪本身以及环境造成污染，绿色环保。

附图说明

图1为格列吡嗪晶型III的X-射线粉末衍射谱图；

图2为格列吡嗪晶型III的差热分析曲线；

图3为格列吡嗪晶型III的扫描电镜照片；

图4为列吡嗪晶型I的扫描电镜照片；

图5为格列吡嗪晶型III的¹³C核磁共振谱图；

图6为格列吡嗪晶型III的红外谱图；

图7为格列吡嗪晶型I、晶型II和晶型III溶出曲线。

具体实施方式

下面通过实施例对本发明进行具体描述，有必要在此指出的是，实施例只用于对本发明作进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，该领域的技术人员可以根据本发明的内容作出一些非本质的改进和调整进行具体实施，但这样的具体实施应仍属于本发明的保护范围。

下述各实施例中，所述低温行星式球磨机为，由卓的仪器设备(上海)有限公司生产；

实施例1

本实施例中，格列吡嗪晶型III的制备方法如下：

(1)将格列吡嗪晶型I100g加入玛瑙球磨罐中，同时加入10mm玛瑙磨球50个，密封球磨罐，置于PM-DK2L型低温行星式球磨机(卓的仪器设备(上海)有限公司)中在10±2℃球磨2h，得到无定形态格列吡嗪(晶型II)；

(2)按照无定形态格列吡嗪与水的质量比为1:5的比例将步骤(1)所得无定形态格列吡嗪在30rpm的搅拌转速下缓慢加入75℃的去离子水中，然后保持前述温度以30rpm的转速搅拌1.5h，减压过滤，用去离子水洗涤滤饼3次，将所得白色结晶粉末真空干燥，即得格列吡嗪晶型III，收率为97.3％。

性能测试：

1.¹³C核磁共振谱图及红外谱图测试

取本实施例制备的格列吡嗪晶型III，测试¹³C核磁共振谱图及红外谱图，结果如图5和图6所示，通过图5和图6可证实本实施例制备的白色粉末结晶仍然为格列吡嗪，即本发明的方法不会造成格列吡嗪化学结构的改变。

2.X-射线粉末衍射图谱

采用X’PertPRO型多晶X射线衍射仪(荷兰PANalytical公司)按以下条件测试本实施例制备的白色粉末结晶的X-射线粉末衍射图谱：

检测环境条件：室内温度25℃，相对湿度＜60％，光源：CuKα线

扫描范围2θ(°)：4.0°～50.0°，扫描方式：步进

扫描步长：0.01313°，累积时间：30ms/step

管压：40kv，管流：40mA

结果如图1所示，由图1可知，其X-射线粉末衍射谱图在衍射角2θ为9.2°±0.2°、11.3°±0.2°、11.4°±0.2°、14.0°±0.2°、15.2°±0.2°、16.7°±0.2°、17.2°±0.2°、18.5°±0.2°、19.5°±0.2°、20.0°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.7°±0.2°、22.6°±0.2°、24.5°±0.2°、25.5°±0.2°、27.4°±0.2°、29.8°±0.2°、30.2°±0.2°处具有衍射峰，与格列吡嗪晶型I的衍射峰明显不同，也不同于晶型II的无定形态，是一种格列吡嗪的新晶型。

3.差热分析曲线

采用TG209F1Iris型热重分析仪(德国耐驰公司)在氮气吹扫下以10℃/min的升温速率测试本实施例制备的白色粉末结晶在25～300℃范围的差热分析曲线，结果如图2所示，由图2可知，本实施例制备的格列吡嗪晶型III的熔点范围为205.5～209℃，在206℃处具有晶体熔融引起的吸热峰。

4.扫描电镜照片

采用JSM-7500F型扫描电子显微镜(日本电子)在室内温度25℃、相对湿度＜60％的条件下测试本实施例制备的格列吡嗪晶型III和格列吡嗪晶型I的扫描电镜照片，晶型III和晶型I的扫描电镜照片分别如图3和图4所示，由扫描电镜照片可知，晶型I呈片状，晶型III呈棒状且粒度分布均匀。

5.溶解度

测定格列吡嗪晶型I、晶型II以及晶型III在水中的溶解度，具体操作为：取格列吡嗪晶型I、晶型II和晶型III各100mg，分别加入50mL去离子水中，在水温25℃和37℃的条件下搅拌48小时，转速20rpm，达到溶解平衡后取样，用0.45um的滤膜过滤，取滤液适量，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010版附录ⅣA)，在223nm的波长处测定吸光度值，代入标准曲线中，得到格列吡嗪不同晶型的溶解度，结果如下表所示，格列吡嗪晶型III的溶解度与晶型II相当，明显高于晶型I在水中的溶解度。

6.稳定性

按照中国药典2010二部附录XIXC中原料药稳定性试验指导原则检测格列吡嗪晶型I、晶型II以及晶型III的稳定性。

高温试验：将格列吡嗪晶型I、晶型II以及晶型III分别平铺在培养皿中，置于干燥箱中，在60℃的温度下放置10天，于第5天和第10天取样，进行X-射线粉末衍射检测，考察晶型是否稳定。

高湿试验：将格列吡嗪晶型I、晶型II以及晶型III分别平铺在培养皿中，置于恒温恒湿培养箱中，在25℃下，分别于相对湿度90％和75％的条件下放置10天，于第5天和第10天取样，进行X-射线粉末衍射检测，考察晶型是否稳定。

强光照射试验：将格列吡嗪晶型I、晶型II以及晶型III分别平铺在培养皿中，置于强光照射试验箱中，于照度为4500lx±500lx条件下放置10天，于第5天和第10天取样，进行X-射线粉末衍射检测，考察晶型是否稳定。

实验结果表明：(1)高温、高湿、强光照都对格列吡嗪晶型II有显著的影响，在上述高温、高湿和强光照条件下，格列吡嗪晶型II会转化成晶型I。(2)高温、高湿、强光照对格列吡嗪晶型I和晶型III晶型的稳定性均无影响。

7.吸湿性

将本实施例制备的干燥格列吡嗪晶型III平铺在称量瓶中，置于恒温恒湿培养箱中，于湿度80％RH、温度25℃的条件下放置24小时，称重，格列吡嗪晶型III的重量增加低于0.4％。

8.溶出度试验

格列吡嗪晶型I、晶型II和晶型III的溶出度测定方法：取格列吡嗪晶型I、晶型II和晶型III各10mg，分别以pH值为6.8的磷酸盐缓冲液900mL为溶出介质，转速50rpm，在设定时间点，取出溶液5mL并补充5mLpH值为6.8的磷酸盐缓冲液，将取出的溶液用微孔滤膜过滤，取滤液适量，照紫外-可见分光光度法(中国药典2010版附录ⅣA)，在223nm的波长处测定吸光度值，代入标准曲线中，得到每个时间点取出的溶液中格列吡嗪的浓度，计算溶出量，绘制溶出曲线，如图7所示。

由图7可知，格列吡嗪晶型II和晶型III都能较快地溶出，溶出量较格列吡嗪晶型I有显著提高，格列吡嗪晶型III与晶型II的溶出速度接近。

实施例2

本实施例中，格列吡嗪晶型III的制备方法如下：

(1)将格列吡嗪晶型I150g加入玛瑙球磨罐中，同时加入10mm玛瑙磨球50个、6mm玛瑙球100个，密封球磨罐，置于PM-DK2L型低温行星式球磨机(卓的仪器设备(上海)有限公司)中在10±2℃球磨3h，得到无定形态格列吡嗪(晶型II)；

(2)按照无定形态格列吡嗪与水的质量比为1:4的比例将步骤(1)所得无定形态格列吡嗪在40rpm的搅拌转速下缓慢加入95℃的去离子水中，然后保持前述温度以40rpm的转速搅拌1h，减压过滤，用去离子水洗涤滤饼3次，将所得白色结晶粉末真空干燥，即得格列吡嗪晶型III，收率为94.7％。

实施例3

本实施例中，格列吡嗪晶型III的制备方法如下：

(1)将格列吡嗪晶型I200g加入玛瑙球磨罐中，同时加入10mm玛瑙磨球100个，密封球磨罐，置于PM-DK2L型低温行星式球磨机(卓的仪器设备(上海)有限公司)中在25±2℃球磨5h，得到无定形态格列吡嗪(晶型II)；

(2)按照无定形态格列吡嗪与水的质量比为1:2的比例将步骤(1)所得无定形态格列吡嗪在50rpm的搅拌转速下缓慢加入95℃的去离子水中，然后保持前述温度以50rpm的转速搅拌3h，减压过滤，用去离子水洗涤滤饼3次，将所得白色结晶粉末真空干燥，即得格列吡嗪晶型III，收率为94.5％。

Claims (6)

1.格列吡嗪晶型III，其特征在于该晶型III的X-射线粉末衍射谱图在衍射角2θ为9.2°±0.2°、11.3°±0.2°、11.4°±0.2°、14.0°±0.2°、15.2°±0.2°、16.7°±0.2°、17.2°±0.2°、18.5°±0.2°、19.5°±0.2°、20.0°±0.2°、20.2°±0.2°、20.9°±0.2°、21.7°±0.2°、22.6°±0.2°、24.5°±0.2°、25.5°±0.2°、27.4°±0.2°、29.8°±0.2°、30.2°±0.2°处具有衍射峰。

2.权利要求1所述格列吡嗪晶型III的制备方法，其特征在于步骤如下：

（1）将格列吡嗪晶型I在8~27℃球磨至格列吡嗪晶型I转变无定形态；

（2）按照无定形态格列吡嗪与水的质量比为1:（2~5）的比例将步骤（1）所得无定形态格列吡嗪在搅拌条件下加入75~100℃的水中，然后保持前述温度搅拌1~3h，固液分离，将所得固相干燥，即得格列吡嗪晶型III。

3.根据权利要求2所述格列吡嗪晶型III的制备方法，其特征在于步骤（1）中球磨的时间为2~5h。

4.根据权利要求2或3所述格列吡嗪晶型III的制备方法，其特征在于步骤（2）中控制搅拌的转速使格列吡嗪在水中处于悬浮状态。

5.根据权利要求2或3所述格列吡嗪晶型III的制备方法，其特征在于步骤（2）中将步骤（1）所得无定形态格列吡嗪加入75~95℃的水中并保持前述温度搅拌1~3h。

6.根据权利要求4所述格列吡嗪晶型III的制备方法，其特征在于步骤（2）中将步骤（1）所得无定形态格列吡嗪加入75~95℃的水中并保持前述温度搅拌1~3h。