CN103113216B - 萘普生钠晶体化合物、药物组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的是一种萘普生钠晶体化合物，包含它的药物组合物，特别是粉针剂及它们的制备方法。萘普生钠晶体化合物稳定性和溶解度都优于市售产品，纯度高，易于工业化，适合制备成药物制剂，特别是适合长期储存。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，具体涉及一种稳定性和溶解度良好的萘普生钠晶体，包含它的粉针剂及它们的制备方法。
背景技术
萘普生钠具有很强的抗炎镇痛效能，其主要生物学作用为：(1)抑制***素合成酶(环氧化酶，还原酶，异构酶)的活性，减少PGE2的合成，从而降低毛细血管通透性；(2)降低溶酶体活性，减少巨噬细胞生成过氧化物而发挥抗炎作用；(3)刺激T抑制细胞活性；(4)降低痛觉敏感性。以萘普生或阿斯匹林作阳性对照，相当剂量的萘普生钠对炎症的抑制和对疼痛的缓解作用均优于对照品，发生药效的时间亦较对照品提前。
现有的萘普生钠制剂，国外药典仅有片剂收载，关于其注射剂，则少见生产。由于注射剂具有吸收快、起效快的特点，尤适于需要快速发挥镇痛疗效的患者。因此开发萘普生钠注射剂也是市场的需要，但是，萘普生钠注射液的稳定性研究证明， 萘普生钠的水溶液稳定性很差，光线、空气(O2)、pH值对其稳定性有较大影响，所以需要解决其稳定性问题,获得一种稳定的萘普生钠及其制剂在医药工业生产领域显得尤为必要。
中国专利ZL200810136233.9公开了一种萘普生的生产工艺，在一定温度下向萘普生水悬浮液中通入氨气或加入氨水等碱性物质，成盐，经冷却结晶后，过滤得到萘普生盐，然后将之再溶解酸化，得到萘普生。其中萘普生盐是中间物质，它不能解决制药和药品储藏过程中出现的上述问题。
本发明人在生产实践中，发现了一种新的萘普生钠晶体，它稳定性和溶解性均良好，适合用于注射剂。同时为了进一步提高其稳定性，本发明人将其制成了粉针剂，进一步提高了其稳定性。
发明内容
本发明的目的在于提供了一种萘普生钠晶体化合物，该晶体稳定性和溶解度良好，同时，本发明还针对目前萘普生钠在使用中存在的问题，提供一种包含所述晶体化合物的萘普生钠粉针剂及其制备方法。
在第一个方面，本发明提供一种萘普生钠晶体化合物。
在具体的实施方案中，所述晶体化合物的X射线粉末衍射中，2θ衍射角在6.0±0.2、7.4±0.2、15.2±0.2、16.0±0.2、17.5±0.1、17.8±0.1、18.3±0.2、19.9±0.2、21.2±0.2、22.6±0.2、24.1±0.2、25.3±0.2、26.1±0.2、27.0±0.2、28.0±0.2、29.0±0.2、30.7±0.2、31.9±0.2度处有特征峰。
在更为具体的实施方案中，所述晶体的X射线粉末衍射图如图1所示。
在第二个方面，本发明提供所述晶体的制备方法，包括：将萘普生溶解于四氢呋喃溶液中，过滤；滤液于30~40℃下搅拌，滴加氢氧化钠的乙醇溶液，滴加至有固体析出后，减压浓缩，有大量固体析出；过滤收集固体，干燥。
在第三个方面，提供一种药物组合物，包括如上所述的萘普生钠晶体化合物和药学可接受的载体。
在一个具体的实施方案中，所述药物组合物是粉针剂，由所述萘普生钠晶体化合物、氢氧化钠和水制成。
在另一个方面，本发明提供所述粉针剂的制备方法，包括：将处方量的萘普生钠置于洁净容器内，加入约80%总用量的灭菌注射用水，搅拌至药物完全溶解，加入活性炭，室温下搅拌，过滤脱炭；用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至9.3~9.6，加灭菌注射用水定容至全量，此时pH值为9.0~9.5；采用微孔滤膜过滤除去不溶性杂质；采用双层微孔滤膜滤过除菌；进行中间品检验，测定药液中萘普生钠的含量，同时检查药液的澄明度和pH值；灌装，冷冻干燥，压盖、全检、包装、入库。
本发明的萘普生钠晶体X射线粉末衍射采用瑞士X'TRA型X射线衍射仪，测定条件均为铜靶，管电压40 kV，管电流40mA，扫描速度10.00°/min，扫描范围3.00～50.00°。
其X-射线衍射图见图1。其TGA曲线表明，样品不含吸附水和溶剂。
为了进一步验证本发明所提供的萘普生钠晶体的溶解性、稳定性等特性，本发明对其进行了溶解性及稳定性实验。
一、溶解性
将市售萘普生钠（购自湖北恒大医化有限公司）和本发明的萘普生钠晶体(实施例1制备)进行溶解度实验，用水做溶剂，测定其溶解度，结果见表1。
表1 萘普生钠晶体溶解性试验
| 重量 | 溶剂体积 | 溶解情况 | 结论 | |
| 市售萘普生钠 | 1002.13 mg | 5 ml | 未完全溶解 | 不易溶 |
| 萘普生钠晶体 | 1022.24 mg | 3 ml | 完全溶解 | 易溶 |
由表1可以看出，本发明的萘普生钠晶体的溶解度有了显著的改善，利于制备注射剂。
二、稳定性
1、光照试验
将市售萘普生钠和萘普生钠晶体(实施例1制备)均匀分摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，调节距离，使光照强度为4500±500Lx，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表2和3。
表2 萘普生钠晶体光照试验
表3 市售萘普生钠光照试验
注：温度23～26℃，相对湿度变化56～62%
从上表2和3可以看出，与市售萘普生钠相比，本发明的萘普生钠晶体在光照条件下更为稳定。
2、高温试验
将市售萘普生钠和萘普生钠晶体(实施例1制备)放置于密封洁净玻璃瓶中，置于60℃恒温干燥箱中，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表4和5。
表4 萘普生钠晶体高温试验
表5市售萘普生钠高温试验
从上表4和5可以看出，与市售萘普生钠相比，本发明的萘普生钠晶体在高温条件下更为稳定。
3、高湿试验
将市售萘普生钠和萘普生钠晶体(实施例2制备)均匀摊至敞口培养皿中，厚度≤5mm，置于室温（25℃左右），相对湿度为90±5%的恒温培养箱中，分别于5，10天取样检测，并与0天的结果进行对照。结果见表6和7。
表6 萘普生钠晶体高湿试验
表7 市售萘普生钠高湿试验
从上表6和7可以看出，与市售萘普生钠相比，本发明的萘普生钠晶体在高湿条件下更为稳定。
实验结果表明，本发明得到的萘普生钠晶体在光照、高温和高湿条件下，其外观和有关物质含量的变化均优于市售的普通萘普生钠，适合制备为药物制剂，特别是粉针剂。
可见，本发明的萘普生钠晶体化合物，具有良好的溶解性和较好的稳定性，适合制成药物制剂并长期储存。
同时，由于本发明中的萘普生钠晶体制备工艺所需溶剂简单且量少，以萘普生为原料所得的晶体纯度较好，收率稳定，质量重现性良好，产品纯度易于控制，可以很好的解决目前现有技术中的不足和问题，具有显著的有益效果，易于工业化生产。
附图说明：
图1是本发明萘普生钠晶体的X-射线粉末衍射图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。本发明的实施例仅是用于说明本发明，而不是对本发明剂型限制，在本发明的方法基础上简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1：萘普生钠晶体的制备
取萘普生13.0 g置于反应瓶中，加入四氢呋喃100mL，充分搅拌，30min后完全溶解，过滤，抽干，滤液转移至500mL的三口瓶中，在35℃下搅拌，滴加氢氧化钠的乙醇溶液（0.25 g /mL），有固体析出时滴加结束，继续同温搅拌反应0.5 h。在35℃下减压浓缩反应液，有大量固体析出时停止浓缩，冷却至15℃析晶4h，有大量白色固体析出。抽滤，滤饼用四氢呋喃洗涤并抽干。在40℃减压（-0.09MPa以上）干燥得白色固体12.4g，收率86.7%。
其X射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2：萘普生钠晶体的制备
取萘普生20.0 g置于反应瓶中，加入四氢呋喃300mL，充分搅拌，30min后完全溶解，过滤，抽干，滤液转移至500mL的三口瓶中，在30℃下搅拌，滴加氢氧化钠的乙醇溶液（0.25 g /mL），有固体析出时滴加结束，继续同温搅拌反应1 h。在35℃下减压浓缩反应液，有大量固体析出时停止浓缩，冷却至15℃析晶4h，有大量白色固体析出。抽滤，滤饼用四氢呋喃洗涤并抽干。固体于40℃减压（-0.09MPa以上）干燥得白色固体18.8 g，收率85.6%。
其X射线粉末与实施例1的产品基本相同。
实施例3：萘普生钠晶体的制备
取萘普生100 g置于反应瓶中，加入四氢呋喃1200mL，充分搅拌，30min后完全溶解，过滤，抽干，滤液转移至2000mL的三口瓶中，在35℃下搅拌，滴加氢氧化钠的乙醇溶液（0.25 g /mL），有固体析出时滴加结束，继续同温搅拌反应1 h。在35℃下减压浓缩反应液，有大量固体析出时停止浓缩，冷却至15℃析晶5h，有大量白色固体析出。抽滤，滤饼用四氢呋喃洗涤并抽干。固体于40℃减压（-0.09MPa以上）干燥得白色固体91.1g，收率82.8%。
其X射线粉末与实施例1的产品基本相同。
实施例4：萘普生钠晶体的制备
取萘普生50 g置于反应瓶中，加入四氢呋喃80mL，充分搅拌，30min后完全溶解，过滤，抽干，滤液转移至500mL的三口瓶中，在35℃下搅拌，滴加氢氧化钠的乙醇溶液（0.25 g /mL），有固体析出时滴加结束，继续同温搅拌反应0.5 h。在35℃下减压浓缩反应液，有大量固体析出时停止浓缩，冷却至15℃析晶4h，有大量白色固体析出。抽滤，滤饼用四氢呋喃洗涤并抽干。固体于40℃减压（-0.09MPa以上）干燥得白色固体46.7g，收率85.0%。
其X射线粉末与实施例1的产品基本相同。
实施例5：萘普生钠组合物的制备
处方：
萘普生钠(C14H13NaO3) 275g(相当于萘普生250g)
0.1mol/L的氢氧化钠溶液 适量
注射用水 加至2000mL
共制成冻干品 1000瓶
制备：
按照处方量称取萘普生钠，将萘普生钠置于洁净容器内，加入约80%总用量的灭菌注射用水，搅拌至药物完全溶解，加入0.1%(g/mL)注射剂用活性炭，室温下搅拌，30min后过滤脱炭；用0.1mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值至9.3~9.6，加灭菌注射用水定容至全量，此时pH值为9.0~9.5；采用0.45μm的微孔滤膜过滤，除去不溶性杂质；采用双层0.22μm的微孔滤膜滤过除菌；进行中间品检验，测定药液中萘普生钠的含量，同时检查药液的澄明度和pH值；灌装，冷冻干燥，压盖、全检、包装、入库。
实施例6：萘普生钠组合物的制备
处方：
萘普生钠(C14H13NaO3) 200 g
0.1mol/L的氢氧化钠溶液 适量
注射用水 加至1750mL
共制成冻干品 1000瓶
制备方法同实施例5。
实施例7：萘普生钠组合物的制备
处方：
萘普生钠(C14H13NaO3) 300g
0.1mol/L的氢氧化钠溶液 适量
注射用水 加至3000mL
共制成冻干品 1000瓶
制备方法同实施例5。
Claims (1)
1.一种萘普生钠晶体化合物，其X射线粉末衍射图如图1所示。
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Application publication date: 20130522 Assignee: SHANDONG PKU HIGH-TECH HUATAI PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Assignor: Ning Hui Contract record no.: 2014370000212 Denomination of invention: Naproxen sodium crystal compound, medical composition and preparation method thereof Granted publication date: 20141210 License type: Common License Record date: 20141226 |
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