CN102993106A - 格列吡嗪的合成新路线 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种格列吡嗪的合成新路线,其特征在于将4-(2-氨基乙基)苯磺酸氨(Ⅱ)经Boc酸酐保护得到化合物(Ⅲ),化合物(Ⅲ)与环己基异氰酸酯反应得到化合物(Ⅳ),化合物(Ⅳ)脱保护后得到化合物(Ⅴ),化合物(Ⅴ)与2-甲基-5-吡嗪羧酸反应得单一杂质≤0.5%,纯度≥99%的高纯度格列吡嗪(Ⅰ);该工艺简单,收率高,纯度高,单杂低,且对环境友好,易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域,具体涉及一种降糖药格列吡嗪的制备方法。
背景技术
格列吡嗪:化学名为1-环己基-3-{4-[2-(5-甲基吡嗪-2-酰胺)-乙基]苯磺酰}脲 ,化学结构如下:
格列吡嗪为非胰岛素依赖型(II型)糖尿病的降糖药,用于单用饮食控制治疗未能达到良好效果的轻、中度非胰岛素依赖型病人。
已经公开报道的合成路线主要有以下几种:
EP(8585109.2)中在无水碱性条件下化合物(Ⅵ)与化合物(Ⅶ)
(其中R1=NH2,R2=NHCOCl3)反应,采用N.N-二甲基甲酰胺(DMF),二甲亚砜(DMSO), N,N-二甲基苯胺(DMA)做溶剂,合成路线如下:
WO/01 05354 A2中在碱性条件下化合物(Ⅸ)与化合物(Ⅹ)(其中R1=5-氯-2-甲氧基苯,R2=H) 反应,用N.N-二甲基甲酰胺(DMF),二甲亚砜(DMSO)做溶剂,在60℃左右反应得到格列吡嗪,反应如下:
发明内容
本发明目的是寻找替代现有路线的一条操作简便,收率较高,成本较低,适宜于工业化,能得到单一杂质≤0.5%,纯度≥99%的高纯度格列吡嗪的合成路线。
反应式如下所示:
本发明包括以下步骤:
(a)4-(2-氨基乙基)苯磺酸氨经Boc酸酐保护后得到化合物Ⅲ;
(b)化合物Ⅲ与环己基异氰酸酯反应得到化合物(Ⅳ);
(c)化合物Ⅳ脱去保护基化合物(Ⅳ)脱保护后得到化合物(Ⅴ);
(d)化合物(Ⅴ)与2-甲基-5-吡嗪羧酸反应得格列吡嗪(Ⅰ)。
步骤(a)中4-(2-氨基乙基)苯磺酸氨与Boc酸酐的摩尔比为1:1~1.5,反应溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、1,2-二氯乙烷、反应温度为0~120℃,反应时间为0.5h~2h。
其中步骤(b)中化合物Ⅲ与环己基异氰酸酯在碱性条件下得到化合物(Ⅳ),化合物Ⅲ、环己基异氰酸酯、碱的摩尔比为1:1~2:2~5 ,反应温度为0~100℃,反应时间为0.5h~10h,反应溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、1,2-二氯乙烷。
其中步骤(c)中脱去叔丁氧羰基的条件为酸性,所用酸性溶剂可以是酸性乙醇,酸性异丙醇等含有氯化氢的有机溶剂,也可以是甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、氯乙酸等有机酸和无机酸,反应温度为0~80℃,反应时间为0.5h~10h。
其中步骤(d)中Ⅴ与2-甲基-5-吡嗪羧酸在催化剂下反应得到格列吡嗪,其催化剂为氯甲酸乙酯或者1-羟基苯并***(HOBt),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl),化合物Ⅴ与2-甲基-5-吡嗪羧酸摩尔比为1:1~1.2,反应温度为0~100℃,反应时间为0.5h~10h,反应溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、1,2-二氯乙烷。
本发明有如下优点:
(1)本路线每步收率较高,反应条件温和,后处理简单,环境友好;之前专利报道的合成路线中,底物的成本较高,不利于工业化生产;本合成路线从价廉易得的4-(2-氨基乙基)苯磺酸氨为起始原料,大大降低了成本。
(2)得到目标产物的纯度较高,单杂较低满足了药品需求;之前专利报道的产物纯度和单杂都较高,需要经过繁杂的纯化工艺才能满足药品需求。
具体实施方式
下述实施实例用于进一步解释本发明,但不限制本发明的范围。
实施例1:化合物Ⅲ的制备
在100ml单口瓶中加入3.96g(0.020mol)4-(2-氨基乙基)苯磺酸氨(化合物Ⅱ),再加入75mlDMF冰水浴下冷却至10℃搅拌溶解。溶解后0~5℃下将4.8gBoc酸酐(0.022mol)滴加入反应体系中,升温至室温反应1.5~2h。反应完将反应液倒入300ml纯化水中,有白色固体析出,抽滤烘干得化合物Ⅲ固体5.58g,收率93%。
实施例2:化合物Ⅳ的制备方法1
在250ml三口瓶中加入5.54g(0.018mol)化合物Ⅲ,5.1g(0.037mol)碳酸钾、200ml丙酮,架好冷凝管,搅拌加热至回流,反应6~7h。反应完再向反应体系中加入2.78g(0.022mol)环己基异氰酸酯,继续回流反应6~7h。再次反应完后,抽滤,固体取出转入烧杯中,加入少量纯化水,再用10%HCl溶液调节PH=5~6,再抽滤,固体用纯化水洗涤,取出烘干得化合物Ⅳ固体7.81g,收率99.36%。
实施例3: 化合物Ⅳ的制备方法2
在250ml三口瓶中加入5.54g(0.018mol)化合物Ⅲ、3.9g(0.037mol)碳酸钠、200ml丙酮,架好冷凝管,搅拌加热至回流,反应6~7h。反应完再向反应体系中加入2.78g(0.022mol)环己基异氰酸酯,继续回流反应6~7h。再次反应完后,抽滤,固体取出转入烧杯中,加入少量纯化水,再用10%HCl溶液调节PH=5~6,再抽滤,固体用纯化水洗涤,取出烘干得化合物Ⅳ固体7.81g,收率99.36%
实施例4: 化合物Ⅴ的制备方法1
在100ml三口瓶中加入7.5g化合物Ⅳ,再向其中缓慢滴加入70.65g20%的酸性乙醇溶液,室温下搅拌反应2~3h,反应完抽滤,固体用无水乙醇洗涤,取出烘干,得产物化合物Ⅴ固体5.1g,收率80%。
实施例5:化合物Ⅴ的制备方法2
在100ml三口瓶中加入7.5g化合物Ⅳ,再向其中缓慢滴加入86g20%的酸性异丙醇溶液,室温下搅拌反应2~3h,反应完抽滤,固体用无水乙醇洗涤,取出烘干,得产物化合物Ⅴ固体5.1g,收率80%。
实施例6 :格列吡嗪的制备方法1
在100ml三口瓶中加入1.38g(0.010mol)2-甲基-5-吡嗪羧酸、1.01g三乙胺、20mlDMF,室温下搅拌,再将1.085g氯甲酸乙酯(0.010mol)逐滴滴加入反应液中,滴完后降温至0℃,在0℃下反应半小时。再将3.465g化合物Ⅴ、2.02g三乙胺、30mlDMF混合摇匀后直接加入反应体系中,保温0℃左右反应一小时,再之后升温至室温反应过夜。反应完将反应液倒入纯化水中,析出固体抽滤烘干后得产品格列吡嗪2.7g,收率60.67%。HPLC纯度大于99%,单个杂志小于0.5%。
实施例7:格列吡嗪的制备方法2
在100ml单口瓶中加入1.81g(0.005mol)化合物V、0.69g(0.005mol)2-甲基-5-吡嗪羧酸、1.01gHOBt、1.44gEDC·HCl、1.26g三乙胺、50mlDMF,室温下搅拌反应10小时左右。反应完将反应完将反应液倒入150ml纯化水中,边搅拌边倒入,析出固体,抽滤,固体用无水乙醇洗涤,得产品格列吡嗪粗品1.88g,收率84.49%,含量大于95%。将粗品在甲醇中加热回流再冷却下来抽滤后得精制合格品,收率90%左右,HPLC纯度99.75%,单个杂志小于0.5%。
需要说明的是,以上试实施实例仅用以说明本发明的技术方案而非限制,尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述,但本领域的普通技术人员应当理解,可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变,而不偏离本发明的精神和范围。
Claims (9)
2.根据权利要求1所述格列吡嗪的合成方法,其特征在于步骤(a)中4-(2-氨基乙基)苯磺酸氨与Boc酸酐的摩尔比为1:1~1.5。
3.根据权利要求2所述格列吡嗪的合成方法,其特征在于步骤(a)中反应溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、1,2-二氯乙烷、反应温度为0~120℃,反应时间为0.5h~2h。
4.根据权利要求1所述格列吡嗪的合成方法,其特征在于步骤(b)中化合物Ⅲ与环己基异氰酸酯在碱性条件下得到化合物(Ⅳ),化合物Ⅲ、环己基异氰酸酯、碱的摩尔比为1:1~2:2~5 。
5.根据权利要求4所述格列吡嗪的合成方法,其特征在于步骤(b)中反应温度为0~100℃,反应时间为0.5h~10h,反应溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、丙酮、1,2-二氯乙烷。
6.根据权利要求1所述格列吡嗪的合成方法,其特征在于步骤(c)中脱去叔丁氧羰基的条件为酸性,所用酸性溶剂可以是酸性乙醇,酸性异丙醇等含有氯化氢的有机溶剂,也可以是甲酸、乙酸、三氟乙酸、甲磺酸、氯乙酸等有机酸和无机酸,反应温度为0~80℃,反应时间为0.5h~10h。
7.根据权利要求1所述格列吡嗪的合成方法,其特征在于步骤(d)中Ⅴ与2-甲基-5-吡嗪羧酸在催化剂下反应得到格列吡嗪,其催化剂为氯甲酸乙酯或者1-羟基苯并***(HOBt),1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC·HCl),化合物Ⅴ与2-甲基-5-吡嗪羧酸摩尔比为1:1~1.2。
8.根据权利要求7所述格列吡嗪的合成方法,其特征在于步骤(d)中反应温度为0~100℃,反应时间为0.5h~10h,反应溶剂为二氯甲烷,N,N-二甲基甲酰胺,二甲亚砜,丙酮,1,2-二氯乙烷。
9.根据权利要求7、8所述格列吡嗪的合成方法,其具体过程是:反应瓶中加入2-甲基-5-吡嗪羧酸、三乙胺、DMF,室温下搅拌,再将氯甲酸乙酯逐滴滴加入反应液中,滴完后降温至0℃,在0℃下反应半小时;再将化合物Ⅴ、三乙胺、DMF混合摇匀后直接加入反应体系中,保温0℃左右反应一小时,再之后升温至室温反应过夜;反应完将反应液倒入纯化水中,析出固体抽滤烘干后得产品格列吡嗪,HPLC纯度大于99%,单个杂质小于0.5%。
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