CN106187921A - 一种格列吡嗪结晶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于原料药制备技术领域，特别涉及一种格列吡嗪结晶的制备方法。本发明的技术方案是第一步 将格列吡嗪加入异丙醇混合溶剂中，溶液固液比为0.05 g/ml～0.1 g/ml，在40～45℃下搅拌溶解，连续搅拌30～60分钟。第二步 加入稀碱液调节溶液pH至8～9，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，加入盐酸溶液调节溶液pH至6～7，加入晶种，养晶1～2h，然后降温至5～10℃，养晶1～3h；过滤，用洗涤溶剂洗涤滤饼，将产品进行干燥，得到大粒度格列吡嗪产品。本发明提供了一种大粒度格列吡嗪结晶制备方法，所得产品不聚集，主粒度在10微米以上，粒度分布均匀。
Description
技术领域
本发明属于原料药制备技术领域，特别涉及一种格列吡嗪结晶的制备方法。
背景技术
格列吡嗪（Glipizide）的化学名为1-环己基-3-{4-[2-(5-甲基吡嗪-2-酰胺)-乙基]苯磺酰}脲，分子式为C21H27N5O4S, 分子量为445.54，CAS号为29094-61-9，其化学结构式如下式所示。
格列吡嗪是第二代磺酰脲类口服降糖药物的一种，主要用于促进胰岛β细胞分泌胰岛素，尤其是促进葡萄糖刺激的胰岛素分泌，具有降低血糖浓度和糖基化血红蛋白的功效。此外，格列吡嗪还可用于改善高脂血症，降低甘油三酯和胆固醇水平，提高高密度脂蛋白胆固醇在总胆固醇中比率。其常见药用剂型为片剂、胶囊、控释片等。市售格列吡嗪片为2.5mg和5mg规格。
格列吡嗪最早由美国辉瑞公司开发，并于2010年在我国上市其缓控释剂型产品。虽然格列吡嗪在国内早有生产，但国产格列吡嗪原料药外观呈粉末状（如图1），无光泽，粒度小，主粒度（D50）仅3微米左右（如图2），普遍存在显著的粉体静电吸附现象、颗粒流动性差等问题，不仅影响其过滤干燥等生产环节，而且严重增加了其片剂加工的生产压力。格列吡嗪上述问题的存在很大程度上是由于没有采用合适的精制结晶方法。造成这种现象的原因是，过去人们往往过多关注其合成过程（CN104177302B、CN104086490A）以及处方工艺（CN102133205B、CN104739795A）的优化与调控，对其结晶工艺研究甚少关注或基于保密原因很少报道。
专利CN105399692A报道的格列吡嗪晶型制备方法虽然在一定程度上改善了格列吡嗪的粉体流动性，但其制备方法较为繁琐，涉及球磨及悬浮转晶等非常见精制结晶手段，其相应的过程参数不易控制，对原料纯度要求高，不具备精制提纯作用，易产生混晶现象，不适于大规模工业化生产。专利CN102993106B采用三乙胺、N，N-二甲基甲酰胺、水混合溶剂精制格列吡嗪不仅具有溶剂残留的风险，而且废液处理困难，溶剂回收成本高，不适合工业化生产。
发明内容
发明目的：提供一种格列吡嗪结晶的制备方法。
本发明为得到一种粉体流动性能好、静电吸附小的格列吡嗪产品，对其精制结晶工艺进行了***研究，最终得到一种主粒度（D50）在10-20微米范围，且分布均匀的格列吡嗪结晶产品，其粉体流动性能好且静电吸附小。
由于格列吡嗪是小规格的制剂，试验证明虽然增大粒度，可以改善粉体静电吸附现象、颗粒流动性差等问题，但是，粒度大到一定程度，又不利于制剂含量均匀度的控制。试验证明主粒度（D50）为10-20微米，有利于制剂质量的控制。
技术方案
本发明技术方案是：一种主粒度（D50）在10-20微米范围的格列吡嗪结晶的制备方法，其特征在于：
第一步 将格列吡嗪加入异丙醇混合溶剂中，溶液固液比为0.05 g/ml～0.1 g/ml，在40～45℃下搅拌溶解，连续搅拌30～60分钟。
所述的异丙醇混合溶剂为异丙醇和水、丙酮、乙腈、正丁醇的一种或几种的混合溶剂,其中异丙醇在混合溶剂中的体积分数为5%～15%。
第二步 加入稀碱液调节溶液pH至8～9，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，加入盐酸溶液调节溶液pH至6～7，加入晶种，养晶1～2h，然后降温至5～10℃，养晶1～3h；然后进行过滤，用洗涤溶剂洗涤滤饼，将产品进行干燥，得到大粒度格列吡嗪产品。
所述的稀碱液为碳酸氢钠水溶液的摩尔浓度为0.001mol/L～0.01mol/L。
所述的盐酸溶液浓度摩尔浓度为0.1mol/L～1mol/L。
所述的加入晶种用量为原料重量的5‰～1%。
所述洗涤溶剂为乙醇或乙酸乙酯。
所述的干燥条件是40～50℃温度，真空度为0.06MPa～0.09MPa，干燥时间5～12小时。
有益效果：
本发明提供了一种主粒度（D50）在10-20微米范围格列吡嗪结晶制备方法，其产品HPLC含量达到99.3%以上，晶体不聚集，粒度大，主粒度（D50）在10微米以上，粒度分布均匀，结晶过程的单程摩尔收率在87%以上。本发明提供的格列吡嗪晶体，其晶形完整，粒度大，晶浆易过滤、洗涤和干燥，工艺操作的劳动强度低。
附图说明
图1：格列吡嗪原产品的晶体照片（放大40倍）；
图2：格列吡嗪原产品的粒度分布图；
图3：大粒度格列吡嗪的晶体照片（放大40倍）；
图4：大粒度格列吡嗪的粒度分布图。
具体实施方式
实施例1
将5g格列吡嗪加入盛有100mL异丙醇和水混合溶剂（体积比为5:95）的容器中，在40℃下搅拌溶解，连续搅拌30分钟后，加入0.01mol/L的碳酸氢钠水溶液调节溶液pH为8，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，加入1mol/L盐酸溶液调节溶液pH为7，加入0.05g晶种，养晶1h，然后降温至10℃，养晶3h后抽滤，用乙醇洗涤滤饼，在40℃下真空度为0.09MPa的条件下干燥5h。最终产品摩尔收率为87.5%，HPLC纯度为99.85%。所得产品的晶习为棒状（如图3所示），主粒度（D50）为10.92微米(如图4所示)。
实施例2
将5g格列吡嗪加入盛有50mL异丙醇和丙酮混合溶剂（体积比为3:17）的容器中，在45℃下搅拌溶解，连续搅拌60分钟后，加入0.001mol/L的碳酸氢钠水溶液调节溶液pH为9，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，加入0.1mol/L盐酸溶液调节溶液pH为6，加入0.03g晶种，养晶2h，然后降温至5℃，养晶1h后抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，在50℃下真空度为0.06MPa的条件下干燥12h。最终产品摩尔收率为88.7%，HPLC纯度为99.88%。所得产品的晶习为棒状，主粒度（D50）为12.35微米。
实施例3
将10g格列吡嗪加入盛有50mL异丙醇和乙腈混合溶剂（体积比为1:10）的容器中，在43℃下搅拌溶解，连续搅拌40分钟后，加入0.005mol/L的碳酸氢钠水溶液调节溶液pH为8.5，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，加入0.3mol/L盐酸溶液调节溶液pH为6，加入0.05g晶种，养晶1.5h，然后降温至5℃，养晶2h后抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，在50℃下真空度为0.06MPa的条件下干燥12h。最终产品摩尔收率为88.7%，HPLC纯度为99.88%。所得产品的晶习为棒状，主粒度（D50）为14.05微米。
实施例4
将8g格列吡嗪加入盛有100mL异丙醇和正丁醇混合溶剂（体积比为1:9）的容器中，在40℃下搅拌溶解，连续搅拌30分钟后，加入0.01mol/L的碳酸氢钠水溶液调节溶液pH为8，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，加入0.8mol/L盐酸溶液调节溶液pH为6.5，加入0.06g晶种，养晶2h，然后降温至7℃，养晶2h后抽滤，用乙醇洗涤滤饼，在45℃下真空度为0.08MPa的条件下干燥8h。最终产品摩尔收率为88.6%，HPLC纯度为99.91%。所得产品的晶习为棒状，主粒度（D50）为10.46微米。
实施例5
将5g格列吡嗪加入盛有100mL异丙醇和乙腈、水混合溶剂（体积比为1:3:6）的容器中，在45℃下搅拌溶解，连续搅拌40分钟后，加入0.001mol/L的碳酸氢钠水溶液调节溶液pH为9，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，加入0.5mol/L盐酸溶液调节溶液pH为6.5，加入0.04g晶种，养晶1.5h，然后降温至5℃，养晶2.5h后抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，在40℃下真空度为0.06MPa的条件下干燥12h。最终产品摩尔收率为89.3%，HPLC纯度为99.86%。所得产品的晶习为棒状，主粒度（D50）为19.92微米。
本发明公开和提出的大粒度格列吡嗪结晶制备方法，本领域技术人员可通过借鉴本文内容，适当改变原料、工艺参数等环节实现。本发明的方法与产品已通过较佳实施例子进行了描述，相关技术人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和产品进行改动或适当变更与组合，来实现本发明技术。特别需要指出的是，所有相类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，他们都被视为包括在本发明精神、范围和内容中。
Claims (6)
1.一种主粒度D50为10-20微米的格列吡嗪结晶的制备方法，其特征在于，
第一步 将格列吡嗪加入异丙醇混合溶剂中，溶液固液比为0.05 g/ml～0.1 g/ml，在40～45℃下搅拌溶解，连续搅拌30～60分钟；
第二步 加入稀碱液调节溶液pH至8～9，过滤，脱色；将滤液移入结晶器中，加入盐酸溶液调节溶液pH至6～7，加入晶种，养晶1～2h，然后降温至5～10℃，养晶1～3h；过滤，用洗涤溶剂洗涤滤饼，将产品进行干燥，得到大粒度格列吡嗪产品。
2.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第一步所述异丙醇混合溶剂选自异丙醇与水、丙酮、乙腈、正丁醇中的一种或几种的混合溶剂,其中异丙醇在混合溶剂中的体积分数为5%～15%。
3.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第二步所述稀碱液为摩尔浓度为0.001mol/L～0.01mol/L的碳酸氢钠水溶液。
4.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第二步所述盐酸溶液的摩尔浓度为0.1mol/L～1mol/L。
5.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第二步加入晶种时，晶种的加入量为原料重量的5‰～1%。
6.权利要求1所述制备方法，其特征在于，第二步过滤后，洗涤过滤产物的溶剂为乙醇或乙酸乙酯。
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