JPH02211A - 製薬学的組成物及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は製薬学的組成物、更に詳細には水に浸漬された
ときに迅速に崩壊するテトラサイクリン含有錠剤に関す
ると共に該錠剤製造のための顆粒及びそれらの製造方法
に関する。

〔従来の技術〕

生活する有機体における医薬の治療作用が、投与される
医薬を担う担体にかなりの程度に依存することは一般に
容認されているところである。経口投与される薬物は製
薬学的製造の場合に特に高度な要請を受けている。

第一の要請は高度の生物学的利用度である：即ち生活有
機体に可及的に可能な活性物質を与えるべきことである
。本発明の目的である抗生物質含有組成物を用いる感染
の治療の際に、抗生物質の血中最適濃度は可能な最短時
間内に到達すべきである。

第二の要請は投与形態が投与問題と無関係であるべきこ
とである。けれども最良の生物学的利用度を有する投与
形態は容易に使用され難いし、それと対照的に、容易使
用のものは満足な生物学的利用度を具えない。

錠剤はいくつもの利点をもつ製薬学的処方物である：即
ち錠剤は服用、貯蔵、運搬及び投与の点で使用容易であ
る。けれども錠剤のえん下の際に困難を経験する患者が
多いし、その上錠剤の吸収はその溶解速さ次第である。

薬物の水溶液又は分散物は患者にとって摂取容易、吸収
良好であるし屡々高い初期血中濃度を与える。けれども
かような液体製品は服用及び運搬の際に厄介である。そ
の最良の調製は薬局への配置の直前であること、低温貯
蔵を要することが屡々である。時として該液体製品に保
存剤添加が必要となる。

従って、いわゆる分散性錠剤が開発されたがこれは水に
浸漬された時に迅速に崩壊して薬物の分散物を与えるか
ら乾燥服用型と液状服用型との双方の成る利益を併せ有
する。この型の錠剤は欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０１８１
６５０、ドイツ特許ＤＥ１６１７３４３号各明細書及び
文献ＣＪ、　Ｐｈａｒｍ。

Ｐｈａｒｍａｃ、　（１９’ｒ　６　）　２８．２３４
−２３８）に記載されている。けれどもこれらの公知の
分散性錠剤も、特に直接摂取の場合に完べきに満足なも
のではない。というのは該錠剤は口中で既に崩壊してか
ゆ状のかたまりを形成し、このかたまりはえん下の際に
不愉快であるからである。或種の薬物、例えばβ−ラク
タム系抗生剤、は分散性錠剤の改良型として開発された
ことが欧州特許出願ＥＰ−Ａ−０２８１２００号明細書
に記載されている。

テトラサイクリン、特にドキシサイクリン、は療法につ
いて規定されている医薬である。けれども、えん下が容
易で、水に浸漬された時に迅速に微細分散物を与えるテ
トラサイクリン含有錠剤の製造については何の方法も知
られていない。

発明の開示 従って本発明の目的は二つの方策のために使用され得る
テトラサイクリン含有錠剤の提供にある。

即ち水に浸漬された場合にそれは急速に分散して優秀で
、摂取容易な分散物を提供する。しかも他方においてこ
の錠剤はえん下容易である。

本発明のそれ以上の目的は該錠剤の工業的規模における
製造のための単純な製薬学的方法の提供にある。これら
の目的はテトラサイクリン薬物と或種の補助剤とを合併
して新規組成物とすることによって達成されるが該新規
組成物は湿式造粒法又は直接圧縮法を用いることによっ
て得られる。

本発明に従う錠剤は少な（ともテトラサイクリンと共に
微結晶セルロース又は微細セルロース或いはそれらの混
合物又は低度置換ヒドロキシプロピルセルロース及び濃
化剤を含有する錠剤である。

微結晶セルロースは純化され、部分的に解重合したセル
ロースの慣用名であってこれは多孔性粒子群から成る結
晶性粉末である。それは汎用される補助剤であって例え
ば商標名アビセル（ＡＶＩＣＥいの名の下に公知である
。微細セルロース（例えば商標名εＬＣＢＭＡ）も又粉
末セルロースとして示されているがこれは線維性植物質
から得られる機械的に処理されたα−セルロースである
。このものは常用の製薬学的結合剤及び崩壊剤である。

、本明細書の記載において、用語“セルロース製品”は
特に微結晶セルロース又は微細セルロース或いはそれら
の混合物を意味するものとする。微結晶セルロース又は
微細セルロースは好ましくは２０〜６０重量％、更に好
ましくは３５〜５０重量％、特に約４５重量％の量で使
用される。本明細書及び特許請求の範囲の記載において
その他のすべての百分率はテトラサイクリンの重量にも
とづく。

低度置換ヒドロキシプロピルセルロースは崩壊剤として
作用する。該名称は慣用の製薬学的付形削を意味する。

濃化剤は天然ガムであってよく、例えばグアルガム又は
アラビアガムであってもよく、或いはセルロースｍ導体
例えＩｉメチルセルロース、エチルセルロース又はヒド
ロキシエチルセルロースであり得るが好適濃化剤はヒド
ロキシプロピルメチルセルロースである。濃化剤は各種
の粘度の等級のものとして入手され得る。濃化剤の粘度
に対する寄与は低度であるべきである。従って濃化剤の
２％水溶液の粘度は２０℃において５０ｃｐｓ（センチ
ポイズ）以下でなければならず、好ましくは１Ｏｃｐｓ
以下、最も好ましくは約５　ｃｐｓである。

濃化剤は低度置換ヒドロキシプロピルセルロースと組合
されて作用することにより正確に時間を定めた崩壊性を
有する錠剤を提供する。錠剤は容易にえん下されるのに
充分に緩徐な速度で崩壊するけれどもしかし水に浸漬さ
れた時には６０秒以内に優れたサスペンションを与える
のに充分な速さで崩壊する。

低度置換ヒドロキシプロピルセルロース及びａ孔列は合
計量として好ましくは１０〜４０重量％、更に好ましく
は２０〜３０重量％の量で使用され、低度置換ヒドロキ
シプロピルセルロース対濃化剤の重量比３：１〜１０：
ｌにおいて存在する。重量比約５：１の場合に特に好成
績が得られる。

更に、慣用の補助剤例えば滑剤、例えばシリカゲル及び
ステアリン酸マグネシウム、付香料及び付形剤例えばラ
クトース及びデンプンも又錠剤組成物へ添加され得る。

本発明は特に、水和物の形状、なかんず（モノ水和物の
形状、或いは実質上無味を呈する充分に低い溶解性を有
するいかなる形状においてもドキシサイクリンの処方の
ために特に適切である。更に適切なテトラサイクリンは
例えばテトラサイクリントリ水和物、オキシテトラサイ
フリンジ水和物及びクロロテトラサイクリンのカルシウ
ム塩である。

本発明の錠剤は常用の直接圧縮法によって製造され得る
。けれどもドキシサイクリンモノ水和物はその結晶性が
様々であるので或場合には流動不良及び錠剤化用混合物
の圧縮性にもとづく深刻な錠剤化問題をひき起こす。

従って本発明は更に湿式造粒法にもとづ（錠剤化法を提
供するが但し直接圧縮手段の諸材料を用い、かようにし
て上記の問題を解決するのである。

本方法は微結晶セルロース又は微細セルロース或いはそ
れらの混合物とテトラサイクリンとを既述の量において
混合し、４０〜１００重量％、好ましくは５０〜８０重
量％の水を加えて湿潤塊状物を与え、この湿潤塊状物を
当業界公知の方法によって顆粒化する。次にこの顆粒群
を水分含有率好ましくは約２重量％となるまで乾燥して
から好ましくは０．７１　ｍｍの小孔群を有する篩を通
過させる。顆粒は実質量即ち０〜０．５重量％及び好ま
しくはＯ〜０．１重量％の常用の湿潤結合物質例えばデ
ンプン、糖類、ポリビニルピロリドン又はセルロースエ
ステルを使用することなく造られる点に留意すべきであ
る。かようにして良質の顆粒が容易に得られることは驚
くべきである。

次に顆粒と低度置換ヒドロキシプロピルセルロース及び
濃化剤とを既述の量において混合して流動良好な打錠用
顆粒を与え、任意に更に補助剤を加え、常法によって圧
縮して容易に錠剤となし得る。

本発明の錠剤は優れた諸性質をそなえる。それは患者の
選択によるがそのままえん下され得るし又はそれらを水
に浸漬したときに分散させると１４３０〜６０秒以内に
粗い顆粒群を残すことなく著しく微細なサスペンション
となる。

分散時間は２０℃の５０ｒｄの水を有する１０〇−容ガ
ラス容器内に錠剤を放置すること（２回）によって決定
される。３．０秒後に全く固まりが認められなくなるま
で内容物を回転させる。時間を読み取ってから直ちに分
散物を孔径０．７１［１１１１１の篩へ注下するが、残
留粒子があってはならない。この条件が満足される最短
時間が分散時間である。

テトラサイクリンの血中吸収の速度及び量については本
発明の錠剤と該錠剤から得られたサスペンションとは生
物学的に均等（ｂｉｏ−ｅｑｕｉｖａｌｅｎｔ）である
。

驚くべきことに本発明の錠剤は直接圧縮法によって、又
は既述の顆粒法によって造られてもそれらに関係なく有
用な諸性質を具えている。この有用性の特性は製造工程
において融通がきくという性状に実質的に帰因する。

下記の諸例は本発明の例示に資するものであり、本発明
の限定を意味してはならない。

例　　１ ドキシサイクリンモノ水和物（ＩＯ２，８ｇ）と微結晶
セルロース（４５ｇ）とをプラネタリ（遊星歯車式）混
合器内で１５分間混合した。次にこの混合物を６０ｒｎ
ｌの水を用いて顆粒化した。１０分間の混捏の後に得ら
れた湿潤塊状物を２ｍｍの篩へ通してから湿潤顆粒を約
４０℃において水分含有率が２重量％以下となるまで乾
燥した。次にこの顆粒を０．７１　ｍｍ篩へ通してから
このものと、ｉ度置換ヒドロキシプロピルセルロースＬ
ＨＩＩ（１８ｇ）、粘度５　ｃｐｓのヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（４ｇ）、サッカリン（１０ｇ）、
コロイド状シリカ（０，６ｇ）及び全量２４８ｇとなる
のに充分な量のラクトースとを２０分間混合した。次に
ステアリン酸マグネシウム（２ｇ）を加えてから更に２
分間混合操作を続けた。得られた混合物を圧縮して錠剤
とした。各錠剤は重量約２５０ｍｇ、直径約９ｆｌｌＩ
１１及び硬さ７０〜１００Ｎを有するか或いは各錠剤は
重量約１２５ｍｇ、硬さ６０〜９ＯＮを有するものであ
った。各錠剤は室温で３０〜４５秒以内に水によって完
全に崩壊した。

例　　２ 水とステアリン酸マグネシウムとを除く例１の諸成分を
２０分間混合した。ステアリン酸マグネシウム（２ｇ）
を加えてから更に２分間混合を続けた。得られた混合物
を圧縮して例１記載の通りの型の錠剤を与えた。得られ
た錠剤は例１の錠剤と同じ製薬学的性質をそなえていた
。

例　　３ 例１記載と同じ操作に従って１１１ｇのオキシテトラサ
イフリンジ水和物を水８０ｍｊ！の使用下に顆粒化した
。常法に従う圧縮法によって各２５０ｍｇを有する錠剤
を得た。該錠剤は崩壊時間３０秒及び硬さ８ＯＮを有し
ていた。

例４ ドキシサイクリンモノ水和物（ｌ１ｇ）、微結晶セルロ
ース（４，５ｇ）、低度置換ヒドロキシプロピルセルロ
ース（２，５ｇ）、粘度５　ｃｐｓのヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（０，７５ｇ）、サッカリン（Ｉｇ
）、）ウモロコシデンプン（０，０７５ｇ）、ラクトー
ス（４，１６ｇ）及びコロイド状シリカ（０，１８８ｇ
）を共に２０分間混合した。ステアリン酸マグネシウム
（０，１５ｇ）を加えてから更に２分間混合を続けた。

得られた混合物を圧縮して重量約２５０■、直径約９ｍ
ｍ及び硬さ７０〜１００Ｎを有する錠剤を得た。この錠
剤は室温の水の中で４５〜６０秒以内に完全に崩壊した
。

例５ 微結晶セルロース（４，５ｇ）の代りに微細セルロース
（４，５ｇ）を用いるほかは前例と同じ操作を繰返した
。得られた錠剤は硬さ９０〜１１ＯＮを有し、室温の水
の中で１００秒以内に崩壊した。

Claims (18)

【特許請求の範囲】
1. （１）テトラサイクリン、微結晶セルロース又は微細セ
   ルロース或いはそれらの混合物、低度置換ヒドロキシプ
   ロピルセルロース及び濃化剤を含有すること、該濃化剤
   はその２重量％を含む水溶液として２０℃の下で測定さ
   れた時に５０ｃｐｓ以下の粘度を有することを特徴とす
   る製薬学的錠剤。
2. （２）２重量％の水溶液として２０℃で測定された濃化
   剤の粘度が１０ｃｐｓ以下、好ましくは約５ｃｐｓであ
   ることを特徴とする請求項１記載の錠剤。
3. （３）濃化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロースで
   あることを特徴とする請求項１又は２記載の錠剤。
4. （４）低度置換ヒドロキシプロピルセルロースと濃化剤
   との合計量がテトラサイクリン重量にもとづき１０〜４
   ０重量％、好ましくは２０〜３０重量％であることを特
   徴とする請求項１〜３のいずれか１項記載の錠剤。
5. （５）低度置換ヒドロキシプロピルセルロース対濃化剤
   の重量比が３：１〜１０：１、好ましくは５：１である
   ことを特徴とする請求項１〜４のいずれか１項記載の錠
   剤。
6. （６）微結晶セルロース又は微細セルロース或いはそれ
   らの混合物がテトラサイクリン重量にもとづき２０〜６
   ０重量％、好ましくは３５〜５０重量％の量で存在する
   ことを特徴とする請求項１〜５のいずれか１項記載の錠
   剤。
7. （７）テトラサイクリン、微結晶セルロース又は微細セ
   ルロース或いはそれらの混合物及び０〜０．５重量％、
   好ましくは０〜０．１重量％の湿潤結合剤を含有するこ
   とを特徴とする製薬学的顆粒。
8. （８）テトラサイクリン及び微結晶セルロース又は微細
   セルロース或いはそれらの混合物を含有する製薬学的錠
   剤の湿式顆粒化による製造方法において、テトラサイク
   リンと微結晶セルロース又は微細セルロース或いはそれ
   らの混合物と水との湿潤塊状物を調製し、 この湿潤塊状物を顆粒化し、 この顆粒と少なくとも一種の補助剤とを混合して密和混
   合物とし、 得られた密和混合物を錠剤に圧縮する ことを特徴とする上記の方法。
9. （９）密和混合物が低度置換ヒドロキシプロピルセルロ
   ース及び２重量％の水溶液として２０℃で測定された時
   に５０ｃｐｓ以下の粘度を有する濃化剤を含有すること
   を特徴とする請求項８記載の方法。
10. （１０）製薬学的錠剤の直接圧縮による製造方法におい
    て、テトラサイクリン、微結晶セルロース又は微細セル
    ロース或いはそれらの混合物、低度置換ヒドロキシプロ
    ピルセルロース及び２重量％の水溶液として２０℃で測
    定された時に５０ｃｐｓ以下の粘度を有する濃化剤の密
    和混合物を調製し、得られた密和混合物を当業界公知の
    方法によって錠剤に圧縮することを特徴とする方法。
11. （１１）微結晶セルロース又は微細セルロース或いはそ
    れらの混合物がテトラサイクリン重量にもとづき約２０
    〜６０重量％、好ましくは３５〜５０重量％の量で使用
    されることを特徴とする請求項８〜１０のいずれか１項
    記載の方法。
12. （１２）濃化剤が２重量％の水溶液として２０℃で測定
    された時に１０ｃｐｓ以下、好ましくは約５ｃｐｓの粘
    度を有することを特徴とする請求項９〜１１のいずれか
    １項記載の方法。
13. （１３）濃化剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース
    である請求項９〜１２のいずれか１項記載の方法。
14. （１４）低度置換ヒドロキシプロピルセルロースと濃化
    剤とがテトラサイクリン重量にもとづき１０〜４０重量
    ％、好ましくは２０〜３０重量％の量で共用されること
    を特徴とする請求項９〜１３のいずれか１項記載の方法
    。
15. （１５）低度置換ヒドロキシプロピルセルロースと濃化
    剤とが重量比３：１〜１０：１、好ましくは約５：１に
    おいて使用されることを特徴とする請求項９〜１４のい
    ずれか１項記載の方法。
16. （１６）４０〜８０重量％、好ましくは５０〜７０重量
    ％の水が使用されることを特徴とする請求項８記載の方
    法。
17. （１７）湿潤塊状物が０〜０．５重量％、好ましくは０
    〜０．１重量％の湿潤結合剤と混合されることを特徴と
    する請求項８〜１６のいずれか１項記載の方法。
18. （１８）請求項８記載の顆粒の調製方法において、テト
    ラサイクリン、微結晶セルロース又は微細セルロース或
    いはそれらの混合物、及び０〜０．５重量％、好ましく
    は０〜０．１重量％の湿潤結合剤並びに水を混合して湿
    潤塊状物を造り、この混合物を当業界公知の方法によっ
    て顆粒化し、かようにして０〜０．５重量％、好ましく
    は０〜０．１重量％の湿潤結合剤を含有する顆粒を得る
    ことを特徴とする前記の方法。