CN109925293A

CN109925293A - 依普利酮口服固体制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN109925293A
Application number: CN201910211403.3A
Authority: CN
Inventors: 许永翔; 赵新慧
Original assignee: Nanjing Cavendish Bio Engineering Technology Co Ltd
Current assignee: Nanjing Cavendish Bio Engineering Technology Co Ltd
Priority date: 2019-03-15
Filing date: 2019-03-15
Publication date: 2019-06-25
Anticipated expiration: 2039-03-15
Also published as: CN109925293B

Abstract

本发明公开了一种依普利酮口服固体制剂，该口服固体制剂是由如下重量百分比的成分组成：10％‑35％依普利酮、0.5％‑5％十二烷基硫酸钠、50％‑80％填充剂、3％‑10％崩解剂和0.1％‑1.8％润滑剂。此外，还公开了制备方法。本发明的口服固体制剂克服了依普利酮口服固体制剂溶出度差的问题，具有优异的生物利用度。

Description

依普利酮口服固体制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体地说，涉及依普利酮口服固体制剂及其制备方法。

背景技术

依普利酮(Eplerenone)，化学名为(7α，11α，17α)-9，11-环氧-17-羟基-3-氧代-孕甾-4-烯-7，21-二羧酸，γ-内酯，7-甲酯，其化学结构式如式(1)所示：

依普利酮是一种口服高选择性醛固酮受体拮抗剂(SAB)，它可以阻断肾素-血管紧张素-醛固酮***(RAAS)的作用，通过竞争性抑制醛固酮与盐皮质激素受体结合，拮抗醛固酮与上皮(如肾脏)和非上皮(如心脏、血管和脑)组织中的盐皮质激素受体结合，在调节人体心血管***功能时发挥着重要作用。因此依普利酮能有效的控制高血压，减轻心、脑和肾等靶器官的损害，改善II型糖尿病患者微量蛋白尿，而且其副作用发生率与安慰剂相似，耐受良好。对于高血压患者控制高血压、预防与靶器官损害相关的心血管疾病、改善高血压患者的预后等方同均具有重要意义。

依普利酮分子不含电离结构，且在水中几乎不溶，依普利酮生物药剂学分类为BCSIII类。依普利酮具有难溶于水，高渗透性的特点。采用常规制剂工艺手段制得的固体制剂的溶出度低，口服生物利用度低(FDA及 PMDA公开报导的依普利酮片剂在体内生物利用度只有69％)，为提高依普利酮片剂的溶出度和生物利用度，CN1230179C和US20030215518A1公开了微粉化依普利酮药物组合物、EP1527782A1公开了使用微粉化的纳米依普利酮微粒(D₉₀＜0.8μm)制成片剂、胶囊等。

通过微粉化药物的技术手段属于改善难溶药物的一般的常规方法，采用这种手段制的片剂在人体内的生物利用度据PMDA公开报告达到69％。对于难溶性药物采用微粉化的技术手段虽然能在一定程度上提高其体外溶出度和体内生物利用度，但由于微粉化后物料的粉体特性会有较大的改变，对制剂工艺中混合所需达到优异的含量均匀度的要求更高，增加了物料控制复杂增加了难度，生产便捷性降低，成本较高。

US2003236236A1和CN101152187A公开了通过加入包括非离子表面活性剂如聚山梨酯或泊洛沙姆，来增加难溶性药物溶出的方法，但是相对于易被水湿润的药物，加入非离子表面活性剂，不必要地降低了液体的表面张力，不利于水分透入和片剂崩解。

发明内容

本发明人开发了一种依普利酮口服固体制剂，避免了使用亲水性粘合剂和非离子表面活性剂，并克服了依普利酮口服固体制剂溶出度差的问题。

本发明的目的是提供一种依普利酮口服固体制剂。

本发明的另一个目的是提供上述口服固体制剂的制备方法。

具体地说，本发明提供了一种依普利酮口服固体制剂，该口服固体制剂是由如下重量百分比的成分组成：10％-35％依普利酮、0.5％-5％十二烷基硫酸钠、50％-80％填充剂、3％-10％崩解剂和0.1％-1.8％润滑剂。

在本发明的实施方案中，本发明提供的依普利酮口服固体制剂，其中，所述的填充剂可选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇、木糖醇、和磷酸氢钙中的一种或多种，优选为乳糖和微晶纤维素。

在本发明的实施方案中，本发明提供的依普利酮口服固体制剂，其中，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、和交联聚乙烯吡咯烷酮中一种或多种，优选为交联羧甲基纤维素钠、或低取代羟丙基纤维素。

在本发明的实施方案中，本发明提供的依普利酮口服固体制剂，其中，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂酸钠、或硬脂酸，优选为硬脂酸镁、或富马酸硬脂酸钠。

在本发明的实施方案中，本发明提供的依普利酮口服固体制剂，其中，依普利酮与十二烷基硫酸钠和水配制成混悬液，然后将该混悬液加入填充剂和崩解剂的预混物中。

在本发明的实施方案中，本发明提供的依普利酮口服固体制剂，其中，所述混悬液中十二烷基硫酸钠与水的重量比为1∶4～1∶150；优选地为 1∶7～1∶50。

在一些实施方案中，本发明提供的依普利酮口服固体制剂，是由如下重量百分比的成分组成：10％-35％依普利酮、0.5％-5％十二烷基硫酸钠、 50％-80％填充剂、3％-10％交联羧甲基纤维素钠和0.1％-1.8％硬脂酸镁，这里，所述的填充剂为微晶纤维素和乳糖：其中，微晶纤维素与乳糖重量比为1∶0.1-1∶10。

在一些实施方案中，所述乳糖可以是一水乳糖或无水乳糖。

另一方面，本发明提供了上述依普利酮口服固体制剂的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

(1)配制混悬液

将十二烷基硫酸钠溶于水中，并将依普利酮悬浮其中，在30-50℃加热搅拌，并超声处理；

(2)预混

填充剂和崩解剂混合均匀，得到预混物；

(3)制粒和整粒

将步骤(1)得到的悬浮液地加入步骤(2)预混物中制软材，过筛网制粒；经干燥和整粒，得干颗粒；

(4)总混

将润滑剂加入步骤(3)得到的干颗粒，混合均匀。

在本发明的实施方案中，本发明提供的制备方法，还包括压片和包衣的步骤，或还包括灌装制成胶囊的步骤。

本发明的依普利酮口服固体制剂在原料药不需要经过特殊的微粉化处理使API的粒径到D₉₀小于120μm情况下，也未使用水溶性聚合物辅料的情况下，得到了高溶出度和具有优异生物利用度的依普利酮口服固体制剂。

具体实施方式

下面通过实施例来进一步描述本发明。对于本领域技术人员而言，根据本发明的教导，采用现有技术对下列实施例进行等同替换式改进仍属于本发明的保护范围。

溶出度装置：桨法

转速：50rpm

溶出介质：0.1mol/L盐酸

溶出介质体积：1000ml

取样时间点：5、10、15、20、30、45、60min

取样体积：7ml(滤膜过滤，弃去初滤液，取续滤液作为供试液)

UV法，测定波长：245nm

实施例1

依普利酮片

(1)混悬液处方与配制方法(API+SDS)

将处方量的十二烷基硫酸钠溶解于处方量的纯化水中，完全溶解后，加入处方量的依普利酮悬浮于该溶液中，于40℃搅拌1h，再将悬浮液超声处理1h。

(2)预混

将处方量的微晶纤维素、无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得预混物。

(3)制粒干燥及整粒

将(1)得到的悬浮液缓慢均匀地加入预混物中制软材，过40目筛网制粒。55±5℃鼓风干燥箱干燥，至水分在2％～3％范围内。将颗粒取出，过80目筛网整粒，得干颗粒。

(4)总混

加入外加辅料硬脂酸镁1.5mg/片，混合均匀。

(5)压片

压片硬度范围为4-9kg。

(6)包衣

将欧巴代(Y-1-7000)分散于水中，搅拌均匀，过80目筛，即得包衣液。将片芯投入包衣锅中，控制包衣锅的转速为3-14rpm，片床温度为 35-55℃，进风温度为50-85℃，喷液转速为20-60rpm，包衣增重约4％，包衣结束后将包衣锅内温度降至40℃以下，出片。

实施例2

依普利酮片

(1)混悬液处方与配制方法(API+SDS)

将处方量的十二烷基硫酸钠溶解于处方量的纯化水中，完全溶解后，加入处方量的依普利酮悬浮于该溶液中，于40℃搅拌1h，再将悬浮液超声处理1.5h。

(2)预混

将处方量的微晶纤维素、一水乳糖、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，得预混物。

(3)制粒干燥及整粒

将(1)得到的悬浮液缓慢均匀地加入预混物中制软材，过40目筛网制粒。50～70℃流化床干燥，至水分在2％～3％范围内。将颗粒取出，过80 目筛网整粒，得干颗粒。

(4)总混

加入外加辅料硬脂酸镁1.0mg/片，混合均匀。

(5)压片

压片硬度范围为5-10kg。

(6)包衣

将欧巴代(14F1200)分散于水中，搅拌均匀，过80目筛，即得包衣液。将片芯投入包衣锅中，控制包衣锅的转速为3-14rpm，片床温度为 35-55℃，进风温度为50-85℃，喷液转速为20-60rpm，包衣增重约4％，包衣结束后将包衣锅内温度降至40℃以下，出片。

实施例3

依普利酮片

(1)混悬液处方与配制方法(API+SDS)

(2)预混

(3)制粒干燥及整粒

(4)总混

加入外加辅料硬脂酸镁0.5mg/片，混合均匀。

(5)压片

压片硬度范围为2-7kg。

(6)包衣

将欧巴代(15B130004)分散于水中，搅拌均匀，过80目筛，即得包衣液。将片芯投入包衣锅中，控制包衣锅的转速为3-14rpm，片床温度为 35-55℃，进风温度为50-85℃，喷液转速为20-60rpm，包衣增重约4％，包衣结束后将包衣锅内温度降至40℃以下，出片。

对比例1：

采用CN1230179C公开的“微粒化依普利酮组合物”的制备方法制备依普利酮片。

处方：

制备方法：

1.将微粉化后的依普利酮(D₉₀≈60μm)与乳糖一水合物、微晶纤维素、羟丙甲纤维素、十二烷基硫酸钠混合均匀，加水制软材，软材过40 目筛网制湿颗粒；

2.将湿颗粒置55℃烘箱中烘至干燥失重小于2％时，取出，过40目筛整粒。

3.将交联羧甲基纤维素钠、滑石粉、硬脂酸镁加入干颗粒中，混合均匀，压片，片子硬度5-10kg，片重约170mg。

对比例2：

采用CN101152187A公开的“依普利酮药物组合物”的制备方法制备依普利酮片。

处方：

制备方法：

1.将上述辅料分别粉碎过100目筛；

2.将依普利酮、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、泊洛沙姆338充分混合均匀，加入适量聚乙烯吡咯烷酮水溶液制成软材，20目筛制粒；

3.将湿颗粒置55℃烘箱中烘至干燥失重小于2％时，取出，20目筛整粒；

4.将交联聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸镁加入干颗粒中，混合均匀，压片，片子硬度8-15kg，片重约250mg。

溶出度结果的对比

本发明克服了本品固体制剂制备工艺中，在本发明之前必须控制原料药粒径，通过微粉化原料药控制小于60μm以下的粒径才能达到良好的溶出效果，继而实现体内良好的生物利用度要求。

本发明无需将依普利酮原料药进行特殊的微粉化处理控制至非常细微的粒径，无需采用制备亲水形式的活性物质颗粒的繁琐工艺，通过SDS 与API加热搅拌和超声分散的方法，制成API+SDS的混悬液，并以该混悬液加入其它辅料混合物中湿法制粒、干燥，过80目筛网整粒，压片，包衣。本发明方法可大大提高固体制剂的溶出速度，达到5min溶出大于85％，10min溶出大于90％；本发明的固体制剂在比格犬的体内生物利用度大于80％。

Claims

1.一种依普利酮口服固体制剂，该口服固体制剂是由如下重量百分比的成分组成：10％-35％依普利酮、0.5％-5％十二烷基硫酸钠、50％-80％填充剂、3％-10％崩解剂和0.1％-1.8％润滑剂。

2.如权利要求1所述的口服固体制剂，其中，所述的填充剂可选自乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉、淀粉、甘露醇、木糖醇、和磷酸氢钙中的一种或多种，优选为乳糖和微晶纤维素。

3.如权利要求1所述的口服固体制剂，其中，所述的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、和交联聚乙烯吡咯烷酮中一种或多种，优选为交联羧甲基纤维素钠、或低取代羟丙基纤维素。

4.如权利要求1所述的口服固体制剂，其中，所述的润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、富马酸硬脂酸钠、或硬脂酸，优选为硬脂酸镁、或富马酸硬脂酸钠。

5.如权利要求1至4中任一项所述的口服固体制剂，其中，依普利酮与十二烷基硫酸钠和水配制成混悬液，然后将该混悬液加入填充剂和崩解剂的预混物中。

6.如权利要求5所述的口服固体制剂，其中，所述十二烷基硫酸钠与水的重量比为1∶4～1∶150；优选地为1∶7～1∶50。

7.如权利要求1所述的口服固体制剂，所述口服固体制剂是由如下重量百分比的成分组成：10％-35％依普利酮、0.5％-5％十二烷基硫酸钠、50％-80％填充剂、3％-10％交联羧甲基纤维素钠和0.1％-1.8％硬脂酸镁，这里，所述的填充剂为微晶纤维素和乳糖：可选地，微晶纤维素与乳糖重量比为1∶0.1-1∶10。

8.如权利要求1-7中任一项所述口服固体制剂的制备方法，该制备方法包括如下步骤：

(1)配制混悬液

将十二烷基硫酸钠溶于水中，并将依普利酮悬浮其中，在30-50℃加热搅拌，和超声处理；

(2)预混

填充剂和崩解剂混合均匀，得到预混物；

(3)制粒和整粒

(4)总混

将崩解剂加入步骤(3)得到的干颗粒，混合均匀。

9.如权利要求8所述的制备方法，还包括压片和包衣，或者还包括灌装制成胶囊。