CN105343026B - 草酸艾司西酞普兰泡腾片配方与制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药品制剂技术范畴，主药草酸艾司西酞普兰适用于治疗抑郁症，治疗伴有或不伴有广场恐惧症的惊恐障碍。草酸艾司西酞普兰泡腾片采用由主药、崩解剂和芳香剂等组成配方，酸性崩解剂和碱性崩解剂分别制粒的压片工艺。采用此配方和工艺易于操作、产品质量可控、服用口感良好、成本低。
Description
技术领域
本发明属药品制剂技术范畴，具体涉及到草酸艾司西酞普兰泡腾片的配方与制备工艺。
背景技术
草酸艾司西酞普兰临床用于重度抑郁症和广泛性焦虑症的治疗。它属于选择性地抑制来自突触间隙的5-羟色胺再摄取到神经细胞内的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂类(SSRI)。草酸艾司西酞普兰对5-羟色胺(5-HT)再吸收具有高度选择性的抑制作用，对去甲肾上腺素和多巴胺的再吸收影响很小。它通过阻止5-羟色胺(5-HT)再吸收而提高神经突触间隙内5-羟色胺(5-HT)的浓度，从而产生抗抑郁作用。目前，草酸艾司西酞普兰的公开专利和临床应用制剂主要有普通片剂，草酸艾司西酞普兰片早已在国内外上市，与其它剂型相比具有性状稳定、剂量准确、成本低廉、易于携带等特点，但已上市的普通片剂对于吞咽困难和抑郁类患者顺应性差，生物利用度还受到溶出度的影响。
发明内容
本发明为解决现存问题提供了一种草酸艾司西酞普兰泡腾片的配方与制备工艺，该药物以草酸艾司西酞普兰为主要原料，并加入其他辅料，制成泡腾片，方便吞咽片剂有困难的患者使用。
草酸艾司西酞普兰泡腾片，其组分按重量份计为：草酸艾司西酞普兰1-10份，酸性崩解剂选自无水枸橼酸13-23份，碱性崩解剂选自碳酸氢钠25-35份，甜味剂选自蔗糖22-32份，芳香剂选自橙味香精1-11份，甜味剂选自阿司帕坦4-14份，润滑剂选自聚乙二醇-60003-13份，粘合剂选自PVPK300.05-0.15份。
为优化上述技术方案，所述的泡腾片其组分按重量份计为：草酸艾司西酞普兰为3.34份,无水枸橼酸17.75份，碳酸氢钠29.75份，蔗糖26.62份，橙味香精5.74份，阿司帕坦8.87份，聚乙二醇-6000 7.83份，PVPK300.1份。
其制备步骤具体如下：
(1)预处理：
按上述处方将草酸艾司西酞普兰、碳酸氢钠、无水枸橼酸、蔗糖、橙味香精80目粉碎，阿司帕坦、聚乙二醇-6000过80目筛，备用；
(2)制粒：
将预处理好的草酸艾司西酞普兰、无水枸橼酸、阿司帕坦、橙味香精，混合均匀，加入总质量38％的PVPK30乙醇溶液，制软材，20目筛制粒，60℃±5℃干燥，至颗粒水分≤1.0％,18目筛整粒，得颗粒a；
将预处理好的碳酸氢钠、蔗糖，混合均匀，加入总质量62％的PVPK30乙醇溶液，制软材，20目筛制粒，40℃±5℃干燥，至颗粒水分≤1.0％,18目筛整粒，得颗粒b。
(3)总混：
将颗粒a、颗粒b和处方量的聚乙二醇-6000混合均匀；
(4)压片：
选用Ф8mm平冲冲模压片。
所述的PVPK30乙醇溶液为上述处方中的PVPK30用体积分数为50％的乙醇水溶液配制成质量分数为5％的PVPK30乙醇溶液。
为了保证产品的稳定性和安全性，参照药品研发的程序，我们进行了原辅料相容性试验，具体试验内容和结果见下表1：
表1：原辅料相容性试验结果
由以上表1试验结果可以得出，草酸艾司西酞普兰及与各辅料的混合物，在高温、高湿及光照条件下放置10天后，与0天比较，有关物质、性状没有变化,说明各辅料与草酸艾司西酞普兰相容性良好。
所述的草酸艾司西酞普兰为泡腾片的主药，是主要活性成分，经过实验优选上述用量范围制得泡腾片具有更好的疗效；所述的酸性崩解剂和碱性崩解剂分别选自无水枸橼酸、碳酸氢钠，经过大量试验优选地使用无水枸橼酸和碳酸氢钠作为崩解剂，它们与主要活性成分草酸艾司西酞普兰复配使用，能有效的提高主药的活性，对药物溶出的不良影响小，对其他制剂均无影响；所述的甜味剂选自蔗糖和阿司帕坦，能改善泡腾片溶液的枯味，特别是阿司帕坦甜度高，不致龋齿；所述的芳香剂选自橙味香精，改善泡腾片溶液的不良气味，更易于患者接受；所述的润滑剂选自常用的水溶性润滑剂聚乙二醇-6000，润滑效果好；所述的粘合剂选自最常用的水溶性粘合剂PVPK30，易于溶解，选用上述用量更利于泡腾片的制备；以上辅料与主药复配使用，制得更易于患者接受的泡腾片。
本发明的有益效果为：草酸艾司西酞普兰泡腾片除具有普通片剂的优点外，作为一种以溶液的形式口服的发泡溶液，它适合于吞咽片剂有困难的患者；又因应用时放入水杯中，产生气泡崩解现象直观有趣，口感又好，很适合于精神病的患者。既然药物以溶液的形式口服给药，那么与溶出有关的问题，如吸收速率和生物利用度低等，可以避免不良影响。
具体实施方式
实施例1
一种草酸艾司西酞普兰泡腾片，其组分按重量百分比为：草酸艾司西酞普兰为3.34g，无水枸橼酸17.75g，碳酸氢钠29.75g，蔗糖26.62g，橙味香精5.74g，阿司帕坦8.87g，聚乙二醇-6000 7.83g，PVPK300.1g；
制备方法：
①将草酸艾司西酞普兰、碳酸氢钠、无水枸橼酸、蔗糖、橙味香精80目粉碎，阿司帕坦、聚乙二醇-6000 80目过筛；
②称取处方量的草酸艾司西酞普兰、无水枸橼酸、阿司帕坦、橙味香精，混合均匀，加入总质量38％的PVPK30乙醇溶液，制软材，20目筛制粒，60℃干燥，至颗粒水分≤1.0％,18目筛整粒，得颗粒a；
③称取处方量的碳酸氢钠、蔗糖，混合均匀，加入总质量62％的PVPK30乙醇溶液，制软材，20目筛制粒，40℃干燥，至颗粒水分≤1.0％,18目筛整粒，得颗粒b；
④将颗粒a、颗粒b和处方量的聚乙二醇-6000混合均匀；
⑤选用Ф8mm平冲冲模压片，理论片重191.6mg。
所述的PVPK30乙醇溶液为上述处方中的PVPK30用体积分数为50％的乙醇溶液配制成质量分数为5％的PVPK30乙醇溶液。
实施例2
一种草酸艾司西酞普兰泡腾片，其组分按重量百分比为：草酸艾司西酞普兰为3.34g，无水枸橼酸20g，碳酸氢钠30g，蔗糖29.56g，橙味香精4g，阿司帕坦7g，聚乙二醇-6000 6g，PVPK300.1g；
制备方法：
①将草酸艾司西酞普兰、碳酸氢钠、无水枸橼酸、蔗糖、橙味香精80目粉碎，阿司帕坦、聚乙二醇-6000 80目过筛；
②称取处方量的草酸艾司西酞普兰、无水枸橼酸、阿司帕坦、橙味香精，混合均匀，加入总质量38％的PVPK30乙醇溶液，制软材，20目筛制粒，60℃干燥，至颗粒水分≤1.0％,18目筛整粒，得颗粒a；
③称取处方量的碳酸氢钠、蔗糖，混合均匀，加入总质量62％的PVPK30乙醇溶液，制软材，20目筛制粒，43℃干燥，至颗粒水分≤1.0％,18目筛整粒，得颗粒b；
④将颗粒a、颗粒b和处方量的聚乙二醇-6000混合均匀；
⑤选用Ф8mm平冲冲模压片，理论片重191.6mg。
所述的PVPK30乙醇溶液为上述处方中的PVPK30用体积分数为50％的乙醇溶液配制成质量分数为5％的PVPK30乙醇溶液。
实施例3
一种草酸艾司西酞普兰泡腾片，其组分按重量百分比为：草酸艾司西酞普兰为3.34g，无水枸橼酸18.56g，碳酸氢钠30g，蔗糖28g，橙味香精5g，阿司帕坦8g，聚乙二醇-6000 7g，PVPK300.1g；
制备方法：
①将草酸艾司西酞普兰、碳酸氢钠、无水枸橼酸、蔗糖、橙味香精80目粉碎，阿司帕坦、聚乙二醇-6000 80目过筛；
②称取处方量的草酸艾司西酞普兰、无水枸橼酸、阿司帕坦、橙味香精，混合均匀，加入总质量38％的PVPK30乙醇溶液，制软材，20目筛制粒，65℃干燥，至颗粒水分≤1.0％,18目筛整粒，得颗粒a；
③称取处方量的碳酸氢钠、蔗糖，混合均匀，加入总质量62％的PVPK30乙醇溶液，制软材，20目筛制粒，40℃干燥，至颗粒水分≤1.0％,18目筛整粒，得颗粒b；
④将颗粒a、颗粒b和处方量的聚乙二醇-6000混合均匀；
⑤选用Ф8mm平冲冲模压片，理论片重191.6mg。
所述的PVPK30乙醇溶液为上述处方中的PVPK30用体积分数为50％的乙醇溶液配制成质量分数为5％的PVPK30乙醇溶液。
实施例4
一种草酸艾司西酞普兰泡腾片，其组分按重量百分比为：草酸艾司西酞普兰为3.34g，无水枸橼酸17g，碳酸氢钠28.08g，蔗糖25g，橙味香精7.5g，阿司帕坦10g，聚乙二醇-6000 9g，PVPK300.08g；
制备方法：
①将草酸艾司西酞普兰、碳酸氢钠、无水枸橼酸、蔗糖、橙味香精80目粉碎，阿司帕坦、聚乙二醇-6000过80目筛；
②称取处方量的草酸艾司西酞普兰、无水枸橼酸、阿司帕坦、橙味香精，混合均匀，加入总质量38％的PVPK30乙醇溶液，制软材，20目筛制粒，60℃干燥，至颗粒水分≤1.0％,18目筛整粒，得颗粒a；
③称取处方量的碳酸氢钠、蔗糖，混合均匀，加入总质量62％的PVPK30乙醇溶液，制软材，20目筛制粒，40℃干燥，至颗粒水分≤1.0％,18目筛整粒，得颗粒b；
④将颗粒a、颗粒b和处方量的聚乙二醇-6000混合均匀；
⑤选用Ф8mm平冲冲模压片，理论片重191.6mg。
所述的PVPK30乙醇溶液为上述处方中的PVPK30用体积分数为50％的乙醇溶液配制成质量分数为5％的PVPK30乙醇溶液。
实施例5
一种草酸艾司西酞普兰泡腾片，其组分按重量百分比为：草酸艾司西酞普兰为3.34g，无水枸橼酸15g，碳酸氢钠26.04g，蔗糖24g，橙味香精8.5g，阿司帕坦12g，聚乙二醇-6000 11g，PVPK300.12g；
制备方法：
①将草酸艾司西酞普兰、碳酸氢钠、无水枸橼酸、蔗糖、橙味香精80目粉碎，阿司帕坦、聚乙二醇-6000 80目过筛；
②称取处方量的草酸艾司西酞普兰、无水枸橼酸、阿司帕坦、橙味香精，混合均匀，加入总质量38％的PVPK30乙醇溶液，制软材，20目筛制粒，60℃干燥，至颗粒水分≤1.0％,18目筛整粒，得颗粒a；
③称取处方量的碳酸氢钠、蔗糖，混合均匀，加入总质量62％的PVPK30乙醇溶液，制软材，20目筛制粒，45℃干燥，至颗粒水分≤1.0％,18目筛整粒，得颗粒b；
④将颗粒a、颗粒b和处方量的聚乙二醇-6000混合均匀；
⑤选用Ф8mm平冲冲模压片，理论片重191.6mg。
所述的PVPK30乙醇溶液为上述处方中的PVPK30用体积分数为50％的乙醇溶液配制成质量分数为5％的PVPK30乙醇溶液。
实施例6
一种草酸艾司西酞普兰泡腾片，其组分按重量百分比为：草酸艾司西酞普兰为3.34g，无水枸橼酸14g，碳酸氢钠25g，蔗糖23g，橙味香精9.5g，阿司帕坦13.02g，聚乙二醇-6000 12g，PVPK300.14g；
制备方法：
①将草酸艾司西酞普兰、碳酸氢钠、无水枸橼酸、蔗糖、橙味香精80目粉碎，阿司帕坦、聚乙二醇-6000 80目过筛；
②称取处方量的草酸艾司西酞普兰、无水枸橼酸、阿司帕坦、橙味香精，混合均匀，加入总质量38％的PVPK30乙醇溶液，制软材，20目筛制粒，65℃干燥，至颗粒水分≤1.0％,18目筛整粒，得颗粒a；
③称取处方量的碳酸氢钠、蔗糖，混合均匀，加入总质量62％的PVPK30乙醇溶液，制软材，20目筛制粒，40℃干燥，至颗粒水分≤1.0％,18目筛整粒，得颗粒b；
④将颗粒a、颗粒b和处方量的聚乙二醇-6000混合均匀；
⑤选用Ф8mm平冲冲模压片，理论片重191.6mg。
所述的PVPK30乙醇溶液为上述处方中的PVPK30用体积分数为50％的乙醇溶液配制成质量分数为5％的PVPK30乙醇溶液。
实施例7
一种草酸艾司西酞普兰泡腾片，其组分按重量百分比为：草酸艾司西酞普兰为3.34g，无水枸橼酸13g，碳酸氢钠25g，蔗糖22g，橙味香精9.51g，阿司帕坦14g，聚乙二醇-6000 13g，PVPK300.15g；
制备方法：
①将草酸艾司西酞普兰、碳酸氢钠、无水枸橼酸、蔗糖、橙味香精80目粉碎，阿司帕坦、聚乙二醇-6000过80目筛；
②称取处方量的草酸艾司西酞普兰、无水枸橼酸、阿司帕坦、橙味香精，混合均匀，加入总质量38％的PVPK30乙醇溶液，制软材，20目筛制粒，60℃干燥，至颗粒水分≤1.0％,18目筛整粒，得颗粒a；
③称取处方量的碳酸氢钠、蔗糖，混合均匀，加入总质量62％的PVPK30乙醇溶液，制软材，20目筛制粒，45℃干燥，至颗粒水分≤1.0％,18目筛整粒，得颗粒b；
④将颗粒a、颗粒b和处方量的聚乙二醇-6000混合均匀；
⑤选用Ф8mm平冲冲模压片，理论片重191.6mg。
所述的PVPK30乙醇溶液为上述处方中的PVPK30用体积分数为50％的乙醇溶液配制成质量分数为5％的PVPK30乙醇溶液。
实施例8
一种草酸艾司西酞普兰泡腾片，其组分按重量百分比为：草酸艾司西酞普兰为3.34g，无水枸橼酸22g，碳酸氢钠32.56g，蔗糖31g，橙味香精2g，阿司帕坦5g，聚乙二醇-6000 4g，PVPK300.1g；
制备方法：
①将草酸艾司西酞普兰、碳酸氢钠、无水枸橼酸、蔗糖、橙味香精80目粉碎，阿司帕坦、聚乙二醇-6000过80目筛；
②称取处方量的草酸艾司西酞普兰、无水枸橼酸、阿司帕坦、橙味香精，混合均匀，加入总质量38％的PVPK30乙醇溶液，制软材，20目筛制粒，60℃干燥，至颗粒水分≤1.0％,18目筛整粒，得颗粒a；
③称取处方量的碳酸氢钠、蔗糖，混合均匀，加入总质量62％的PVPK30乙醇溶液，制软材，20目筛制粒，40℃干燥，至颗粒水分≤1.0％,18目筛整粒，得颗粒b；
④将颗粒a、颗粒b和处方量的聚乙二醇-6000混合均匀；
⑤选用Ф8mm平冲冲模压片，理论片重191.6mg。
所述的PVPK30乙醇溶液为上述处方中的PVPK30用体积分数为50％的乙醇溶液配制成质量分数为5％的PVPK30乙醇溶液。
对比例1
某精神病医院，选取100名精神病程度基本一致的患者：50名患者服用普通草酸艾司西酞普兰片剂，其中30名患者服用，20名患者拒绝服用，依从性比例为60％；50名患者服用本发明的泡腾片，48名患者服用，仅有2名患者拒绝服用，依从性比例为96％。虽然与普通片剂服用形式一样，均为口服，但泡腾片更容易被患者接受。
对比例2
本泡腾片与其他普通固体制剂的溶出程度的对比，进行了相同规格的本泡腾片与普通片在4种介质中溶出曲线的比较，结果如下：
pH6.8的磷酸盐缓冲液：
本泡腾片与普通片在pH6.8磷酸盐缓冲液中溶出曲线比较
| 时间(min) | 0 | 5 | 10 | 15 | 30 | 45 |
| 本泡腾片 | 0 | 85.5％ | 96.9％ | 101.6％ | 100.5％ | 101.0％ |
| 普通片 | 0 | 61.0％ | 74.6％ | 80.4％ | 89.3％ | 92.3％ |
结论：在pH6.8磷酸盐缓冲液中，本泡腾片的溶出明显快于普通片，溶出度明显高于普通片。
水：
本泡腾片与普通片在水中溶出曲线比较
| 时间(min) | 0 | 5 | 10 | 15 | 30 | 45 |
| 本泡腾片 | 0 | 80.5％ | 88.6％ | 98.5％ | 100.4％ | 100.7％ |
| 普通片 | 0 | 63.4％ | 64.5％ | 77.4％ | 78.2％ | 85.0％ |
结论：在水中，本泡腾片的溶出明显快于普通片，溶出度明显高于普通片。
pH4.5醋酸盐缓冲液：
本泡腾片与普通片在pH4.5醋酸盐缓冲液中溶出曲线比较
| 时间(min) | 0 | 5 | 10 | 15 | 30 | 45 |
| 本泡腾片 | 0 | 90.8％ | 98.6％ | 98.5％ | 101.1％ | 100.9％ |
| 普通片 | 0 | 59.7％ | 66.6％ | 78.3％ | 88.2％ | 90.5％ |
结论：在pH4.5醋酸盐缓冲液中，本泡腾片的溶出明显快于普通片，溶出度明显高于普通片。
0.1M盐酸：
本泡腾片与普通片在0.1M盐酸中溶出曲线比较
| 时间(min) | 0 | 5 | 10 | 15 | 30 | 45 |
| 本泡腾片 | 0 | 89.7％ | 97.7％ | 99.6％ | 100.1％ | 100.1％ |
| 普通片 | 0 | 71.2％ | 78.3％ | 86.0％ | 87.9％ | 91.4％ |
结论：在0.1M盐酸中，本泡腾片的溶出明显快于普通片，溶出度明显高于普通片。
结果表明：在四种介质中，本泡腾片的溶出速度和程度，均明显优于普通片。
Claims (3)
1.一种草酸艾司西酞普兰泡腾片，其特征在于：所述的泡腾片组分按重量份计为：草酸艾司西酞普兰1-10份，无水枸橼酸13-23份，碳酸氢钠25-35份，蔗糖22-32份，橙味香精1-11份，阿司帕坦4-14份，聚乙二醇-6000 3-13份，PVPK30 0.05-0.15份；
其制备步骤具体为：
(1)预处理：
按上述处方将草酸艾司西酞普兰、碳酸氢钠、无水枸橼酸、蔗糖、橙味香精80目粉碎，阿司帕坦、聚乙二醇-6000过80目筛，备用；
(2)制粒：
将预处理好的草酸艾司西酞普兰、无水枸橼酸、阿司帕坦、橙味香精，混合均匀，加入总质量38％的PVPK30乙醇溶液，制软材，20目筛制粒，60℃±5℃干燥，至颗粒水分≤1.0％,18目筛整粒，得颗粒a；
将预处理好的碳酸氢钠、蔗糖，混合均匀，加入总质量62％的PVPK30乙醇溶液，制软材，20目筛制粒，40℃±5℃干燥，至颗粒水分≤1.0％,18目筛整粒，得颗粒b；
(3)总混：
将颗粒a、颗粒b和处方量的聚乙二醇-6000混合均匀；
(4)压片：
选用Ф8mm平冲冲模压片；
所述的PVPK30乙醇溶液为上述处方中的PVPK30用体积分数为50％的乙醇水溶液配制成质量分数为5％的PVPK30乙醇溶液。
2.根据权利要求1所述的泡腾片，其特征在于：所述的泡腾片组分按重量份计为：草酸艾司西酞普兰3.34份,无水枸橼酸17.75份，碳酸氢钠29.75份，蔗糖26.62份，橙味香精5.74份，阿司帕坦8.87份，聚乙二醇-6000 7.83份，PVPK30 0.1份。
3.一种草酸艾司西酞普兰泡腾片制备工艺，其特征在于：
所述的泡腾片组分按重量份计为：草酸艾司西酞普兰1-10份，无水枸橼酸13-23份，碳酸氢钠25-35份，蔗糖22-32份，橙味香精1-11份，阿司帕坦4-14份，聚乙二醇-6000 3-13份，PVPK30 0.05-0.15份；
制备步骤具体为：
(1)预处理：
按上述处方将草酸艾司西酞普兰、碳酸氢钠、无水枸橼酸、蔗糖、橙味香精80目粉碎，阿司帕坦、聚乙二醇-6000过80目筛，备用；
(2)制粒：
将预处理好的草酸艾司西酞普兰、无水枸橼酸、阿司帕坦、橙味香精，混合均匀，加入PVPK30乙醇溶液，制软材，20目筛制粒，60℃±5℃干燥，至颗粒水分≤1.0％,18目筛整粒，得颗粒a；
将预处理好的碳酸氢钠、蔗糖，混合均匀，加入PVPK30乙醇溶液，制软材，20目筛制粒，40℃±5℃干燥，至颗粒水分≤1.0％,18目筛整粒，得颗粒b；
(3)总混：
将颗粒a、颗粒b和处方量的聚乙二醇-6000混合均匀；
(4)压片：
选用Ф8mm平冲冲模压片。
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