CN102626410A

CN102626410A - 一种含有罗氟司特的药物组合物

Info

Publication number: CN102626410A
Application number: CN2012100708779A
Authority: CN
Inventors: 张莹; 郭夏; 宋雪梅
Original assignee: BEIJING WANQUAN SUNSHINE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: BEIJING WANQUAN SUNSHINE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2012-03-16
Filing date: 2012-03-16
Publication date: 2012-08-08

Abstract

本发明涉及一种拥有良好溶出效果的罗氟司特药物组合物，该药物组合物含有罗氟司特、水溶性赋性剂、水溶性聚合物粘合剂为组分。其中罗氟司特经过微粉化处理，控制其90%体积或更多粒子的粒径在5-50um，特别优选为10-20um。这种方法制备的药物能够保证良好的溶出效果，进而有效地提高药物的生物利用度。

Description

一种含有罗氟司特的药物组合物

技术领域

本发明属于制药技术领域，描述了制备活性成分为罗氟司特的药物制剂。罗氟司特作为活性成分在口服固体制剂中用来治疗哮喘或气道梗塞的疾病。本发明另外涉及生产此剂型的方法。

背景技术

罗氟司特 N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺属环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）抑制剂（特别是4型）的一种。环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）抑制剂是目前的最引人注意的新一代活性成分，用于治疗炎症性疾病（如，慢性阻塞性肺病=慢性阻塞性肺疾病），所以在航空公司应用较多。一些PDE 4抑制剂，目前正在进行进一步的临床试验。这类带有苯甲酰胺结构的化合物及用它们作为环核苷酸磷酸二酯酶（PDE）抑制剂治疗疾病的描述在WO 95/01338中有提及。同时也提到：罗氟司特溶解性很小，在水中溶解度仅为0.52-0.56mg/L(21℃-22℃)。而药物从制剂中的溶出决定着药物的生物利用度，对于在水中微溶的药物，生物利用度因此很难保证，这使得很难生产合适的剂型。如果把水更换为其他溶剂或使用增溶剂，如增溶剂，卵磷脂、泊洛沙姆188，只能在一个有限的范围内应用。增溶剂虽然有较强的增溶作用，但是此类增溶剂及其代谢产物在机体内易引起生物学变化，长期使用可能引起的毒副作用包括毒性、对生育繁殖的影响、致畸性、致癌性、致敏性、溶血性等安全性问题。

WO 03/070279涉及到一种PDE 4抑制剂，溶解度是轻微的，包含PVP作为粘结剂的口服剂型。但操作技术较为复杂。

本发明的目的是制备一种用于口服给药微溶的罗氟司特药物组合物的剂型，考虑到罗氟司特的低溶解度，以及其产生微溶的罗氟司特的快速、可接受的生物利用度，以便获得需要的血清浓度以快速获得理想的药理作用而副作用不明显等特征，同时其剂型的制备工艺操作简单、可控，适用于产业化生产。

发明内容

为了克服临床治疗情况和现有制剂技术的不足，本发明提供了一种含有罗氟司特药物组合物及，通过药物组合物之间的配比及控制罗氟司特的粒径，达到溶出合格，从而为体内生物利用度得到保证。此外，本发明提供了含有罗氟司特药物组合物的制备方法，操作简单，可以适用于产业化生产。

本发明提供的罗氟司特药物组合物，包括（1）所示的N-(3,5-二氯-吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺（INN:罗氟司特），

Figure 2012100708779100002DEST_PATH_IMAGE001

（1）

水溶性赋性剂和水溶性聚合物粘合剂。其中，罗氟司特的含量为0.01-0.8（wt/wt），所述水溶性赋性剂40-90（wt/wt），水溶性聚合物粘合剂3-7（wt/wt）。

该制剂通过以下方法制备，所述方法包括利用水溶性聚合物粘合剂溶液将含有罗氟司特、和水溶性赋性剂的粉末混合粒化；包括利用罗氟司特和水溶性聚合物粘合剂的溶液或分散体将含有水溶性赋性剂的粉末混合粒化。

我们在研究中还惊奇发现：将活性成分罗氟司特90%体积或更多粒子的粒径控制在5-50um范围内，特别优选为10-20um范围内，药物的溶出有了很大的提高。对于具有上述粒径的罗氟司特，可以通过下述方法生产：

1）将具有大粒径的罗氟司特通过使用切碎机、锤磨机、喷磨机、气流粉碎机等进行粉碎，增大难溶性原料罗氟司特的比表面积，增加其在水中的溶出性。

2）具有大粒径的罗氟司特，也可以与必要的水溶性赋性剂如玉米淀粉、乳糖、甘露醇等一起粉碎。可以使用已知方法，如切碎机、锤磨机、喷磨机、气流粉碎机等进行粉碎，增大难溶性原料罗氟司特的比表面积同时，增加亲水性辅料覆盖于罗氟司特表面，加大引湿性，增加其在水中的溶解性。

上述“水溶性赋型剂”包括例如玉米淀粉、甘露醇、乳糖、蔗糖、山梨醇、D-山梨醇、赤藻糖醇、木糖醇等。如果需要，也可以使用它们的混合物。玉米淀粉、乳糖可以被提及作为优选。所述水溶性赋型剂可以单独使用，也可两种或多种联合使用。所述水溶性赋型剂混合量例如为片剂总重量的40至90wt%。

本发明的水溶性聚合物粘合剂选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或聚乙烯醇。所述水溶性聚合物粘合剂可以单独使用，也可以两种或多种联合使用。所述水溶性聚合物粘合剂混合量例如为片剂总重量的2至8wt%,优选3至7wt%。

其它适宜的辅料，本专业领域人员通过实际经验可以知晓的，包括崩解剂：玉米淀粉、结晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钙等。所述崩解剂可以单独使用，或两种或多种联合使用。所述崩解剂的用量例如为片剂总重量的5至10wt%。

润滑剂合适的例子可以为硬脂酰延胡索那、滑石粉、硬脂酸镁或胶态无水二氧化硅的一种或几种。所述润滑剂的用量例如为片剂总重量的1至3wt%。

在本发明罗氟司特药物组合物的微粉化的罗氟司特比例（以最终剂型为基础，以重量百分数计）通常在0.01-0.8重量之间。优选罗氟司特的比例高至0.4%重量。

上述活性成分、水溶性赋性剂、水溶性聚合物粘合剂和其它适宜的辅料可以用作的制剂为片剂、包衣片、栓剂、胶囊、贴剂、乳剂的形式。在发明剂型中可以使用的其他赋形剂为调味物质（罗氟司特有苦、麻感），如调味剂和甜味剂、缓冲物质、防腐剂、着色物质（铁黄或铁红）或其它乳化剂。调味剂通常以0.05%-1%重量比加入，其他调味物质是例如柠檬酸、甜味剂例如糖精、阿斯巴甜、环己磺酸钠或麦芽酚，它们按需要得到的结果加入。

本发明的片剂可以通过如下方法或其他适宜的方法制备。将各种赋形剂过100目筛，按照处方量精密称量后，将微粉化罗氟司特（或罗氟司特与水溶性赋性剂的共微粉化物）与水溶性赋性剂、崩解剂等按等量递加法混合均匀。加入水溶性聚合物粘合剂，制软材，在一定温度下干燥得干颗粒，整粒，外加润滑剂混匀后，压片。

具体实施方式

通过以下的具体例子，可以更加具体的了解本发明，但是本发明不局限于下述的实施例。

实施例1

基于包含0.5mg罗氟司特的片剂的重量比

1. 罗氟司特 0.76%

2. 乳糖 69.05%

3. 玉米淀粉 20.61%

4. 交联聚维酮 7.49%

5. 硬脂酸镁 2.09%

总计 100%

制备工艺：

将处方中的活性成分罗氟司特与部分乳糖共微粉化，控制90%体积或更多粒子的粒径控制在10-20um范围，所有的赋形剂分别过100目，将微粉化物与剩余量乳糖、玉米淀粉、交联聚维酮按等量递加法混合均匀，加入适量5%PVP K90，制软材，18目筛挤压过筛制粒，湿粒置于50度条件下恒温干燥3小时，干颗粒24目筛整粒，加入外加的硬脂酸镁，混匀。

旋转压片机制备成1000片具有以下特性的片剂：

平均片重为62.5-68.5mg之间；硬度为60-70牛顿之间。

实施例2

基于包含0.125mg罗氟司特的片剂的重量

1. 罗氟司特 0.11%

2. 玉米淀粉 47.01%

3. 甘露醇 42.11%

4. 羧甲基淀粉钠（内加） 5.00%

5. 薄荷脑 0.87%

6．羧甲基淀粉钠（外加） 2.83%

7. 硬脂酸镁 2.06%

总计 100%

制备工艺：

将处方中的活性成分罗氟司特微粉化，控制90%体积或更多粒子的粒径控制在10-30um范围，

所有的赋形剂分别过100目，将微粉化罗氟司特和玉米淀粉、甘露醇、内加羧甲基淀粉钠、薄荷脑按等量递加法混合均匀，加入适量5%羟丙基甲基纤维素，制软材，18目筛挤压过筛制粒，湿粒置于50度条件下恒温干燥3小时，干颗粒24目筛整粒，加入外加的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混匀。

旋转压片机制备成1000片具有以下特性的片剂：

平均片重为109-115mg之间；硬度为60-70牛顿之间。

实施例3

基于包含0.25mg罗氟司特的片剂的重量

1. 罗氟司特 0.76%

2. 玉米淀粉 67.86%

3. 山梨醇 22.14%

4. 低取代羟丙基纤维素 6.95%

5. 硬脂酸镁 2.29%g

总计 100%

制备工艺：

将处方中的活性成分罗氟司特微粉化，控制90%体积或更多粒子的粒径控制在50um以内范围，所有的赋形剂分别过100目，将微粉化的罗氟司特与玉米淀粉、山梨醇、低取代羟丙基纤维素按等量递加法混合均匀，加入适量5%聚乙烯醇，制软材，18目筛挤压过筛制粒，湿粒置于50度条件下恒温干燥3小时，干颗粒24目筛整粒，加入外加的硬脂酸镁，混匀。

旋转压片机制备成1000片具有以下特性的片剂：

平均片重为62.5-68.5mg之间；硬度为60-70牛顿之间。

实施例4

基于包含0.125mg罗氟司特的片剂的重量

1. 罗氟司特 0.15%

2. 玉米淀粉 44.96%

3. 山梨醇 45.02%

4. 羧甲基纤维素钙 6.87%

5. 阿斯巴甜 0.85%

6. 硬脂酸镁 2.16%

总计 100%

制备工艺：

将处方中的活性成分罗氟司特微粉化，控制90%体积或更多粒子的粒径控制在10-20um范围，

所有的赋形剂分别过100目，将微粉化罗氟司特与玉米淀粉、山梨醇、羧甲基纤维素钙、阿斯巴甜按等量递加法混合均匀，加入适量5%羟丙基纤维素，制软材，18目筛挤压过筛制粒。

湿粒置于50度条件下恒温干燥3小时，干颗粒24目筛整粒，加入外加的硬脂酸镁混匀。

旋转压片机制备成1000片具有以下特性的片剂：

平均片重为83-86mg之间；硬度为60-70牛顿之间。

实施例5

基于包含0. 5mg罗氟司特的片剂的重量

1. 罗氟司特 0.38%

2. 乳糖 69.39%

3. 玉米淀粉 20.52%

4. 羟丙基纤维素 7.37%

5. 硬脂酸镁 2.33%

总计 100%

制备工艺：

将处方中的活性成分罗氟司特与部分乳糖共微粉化，控制90%体积或更多粒子的粒径控制在5-20um范围，将罗氟司特与剩余乳糖、玉米淀粉、羟丙基纤维素按等量递加法混合均匀，加入适量5%羟丙基纤维素，制软材，18目筛挤压过筛制粒，湿粒置于50度条件下恒温干燥3小时，干颗粒24目筛整粒，加入外加的硬脂酸镁混匀。

旋转压片机制备成1000片具有以下特性的片剂：

平均片重为64.5-68.5mg之间；硬度为50-70牛顿之间。

实施例6

基于包含0.5mg罗氟司特的片剂的重量

1. 罗氟司特 0.76%

2. 玉米淀粉 70.24%

3. 甘露醇 19.62%

4. 交联聚维酮 6.99%

5. 硬脂酸镁 2.38%

总计 100%

制备工艺：

将处方中的活性成分罗氟司特微粉化，控制90%体积或更多粒子的粒径控制在10-30um以内范围，所有的赋形剂分别过100目，将微粉化罗氟司特与玉米淀粉、甘露醇、交联聚维酮按等量递加法混合均匀，加入适量5%聚维酮K90，制软材，18目筛挤压过筛制粒，湿粒置于50度条件下恒温干燥3小时，干颗粒24目筛整粒，加入外加的硬脂酸镁，混匀。

旋转压片机制备成1000片具有以下特性的片剂；

平均片重为62.5-68.5mg之间；硬度为50-70牛顿之间。

Claims

1.一种拥有良好溶出效果的罗氟司特药物组合物，该药物组合物含有如(1)所示的N-(3，5-二氯-吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，

水溶性赋性剂和水溶性聚合物粘合剂;

其中，所述制剂中罗氟司特的含量为0.01-0.8(wt/wt)，所述水溶性赋性剂40～90(wt/wt)，水溶性聚合物粘合剂3～7(wt/wt)。

2.根据权利要求1所述的拥有良好溶出效果的罗氟司特药物组合物，其中罗氟司特是经过微粉化的，控制90％体积或更多粒子的粒径在5-50um。

3.根据权利要求1所述的拥有良好溶出效果的罗氟司特药物组合物，其中罗氟司特是经过微粉化的，控制90％体积或更多粒子的粒径为10-20um。

4.根据权利要求1所述的罗氟司特药物组合物，该制剂通过以下方法制备，所述方法包括利用水溶性聚合物粘合剂溶液将含有罗氟司特、水溶性赋性剂的粉末混合粒化。

5.根据权利要求1所述的拥有良好溶出效果的罗氟司特药物组合物，该制剂通过以下方法制备，所述方法包括利用罗氟司特和水溶性聚合物粘合剂的溶液或分散体将含有水溶性赋性剂的粉末混合粒化。

6.根据权利要求1所述的拥有良好溶出效果的罗氟司特药物组合物，其中水溶性赋性剂包括玉米淀粉、甘露醇、乳糖、木糖醇。玉米淀粉、乳糖可以被提及作为优选。

7.根据权利要求6所述水溶性赋型剂，其特征在于水溶性赋型剂可以单独使用，也可两种或多种联合使用。

8.根据权利要求1所述的拥有良好溶出效果的罗氟司特药物组合物，其中水溶性聚合物粘合剂包括，羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。

9.根据权利2要求所述的罗氟司特微粉化，其特征在于：可以将活性成分罗氟司特单独微粉，也可以与必要的水溶性赋性剂如乳糖、玉米淀粉等共同混合粉碎。