CN103222966A - 一种含有盐酸芬戈莫德的固体药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及了一种口服药物组合物及其制备方法，其包含微粉化的芬戈莫德或其药学上可以接受的盐及其药学上可接受的载体，以片剂、胶囊剂的固体口服剂型存在，制备工艺简单，适合工业化生产，用于治疗多发性硬化症，减少临床加重的频数和延缓身体残疾的积蓄。

Description

一种含有盐酸芬戈莫德的固体药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种新型固体药物组合物及其制备方法，特别涉及用于治疗多发性硬化症的芬戈莫德的药物组合物及其制备方法。

背景技术

多发性硬化症（Multiple sclerosis，MS）是中枢神经***和免疫有关的发炎及去髓鞘(demyelinating)疾病。实际上神经纤维(axon)、神经元(neuron)及寡棘突细胞(oligodedrocyte)亦会受损。是一种与神经***相关的自身免疫性疾病，是仅次于创伤的中青年人致残原因，目前尚缺乏有效的治疗药物，不属癌，治疗不当反复的复发会导致非常痛苦的瘫痪和多功能障碍，比癌还可怕。有着“死不了的癌症”之称。

芬戈莫德是首个可经口服给药的用于治疗复发缓解型多发性硬化症的新型免疫抑制剂，主要有两种作用机制，一是促使淋巴细胞回迁至***（远离中枢神经***），二是调节神经细胞的S1P受体。芬戈莫德为首个防止淋巴细胞从***中离开的鞘氨醇1-磷酸盐受体调节剂类药，降低多发性硬化症患者疾病复发的频率，延缓多发性硬化症患者的病情恶化程度。它还可以保持***内特定的免疫细胞，防止它们作用于中枢神经***并造成损害，并且对淋巴细胞的保持力是可逆的，从而使患者在治疗停止后体内循环的淋巴细胞恢复到正常水平。 

CN200480009237公开了包含S1P受体激动剂和糖醇的固体药物组合物，其优选甘露醇。甘露醇为单糖，在体内不被代谢，具有药理活性，经肾小球滤过后在肾小管内甚少被重吸收，起到渗透利尿作用。但具有药理毒副作用。据文献报道，甘露醇注射液使用时需明显注意以下几点：①明显心肺功能损害者，因本药所致的突然血容量增多可引起充血性心力衰竭；②高钾血症或低钠血症；③低血容量，应用后可因利尿而加重病情，或使原来低血容量情况被暂时性扩容所掩盖；④严重肾功能衰竭而***减少使本药在体内积聚，引起血容量明显增加，加重心脏负荷，诱发或加重心力衰竭；⑤对甘露醇不能耐受者。鉴于甘露醇的以上性质，本发明将采用其他非药理活性的稀释剂来代替甘露醇，可以被人体代谢，以减少药物的副作用，更好地发挥药物的疗效。

发明内容

CN200480009237公开了包含S1P受体激动剂和糖醇的固体药物组合物，其优选甘露醇。甘露醇为单糖，在体内不被代谢且具有引起心力衰竭等毒副作用。本发明目的是提供一种不含有药理活性及毒副作用的稀释剂的药物组合物及其制备方法。

本发明提供了一种药物组合物，其中含有微粉化的芬戈莫德或其药学上可以接受的盐、非药理活性的稀释剂。

本发明的固体药物组合物，包含的微粉化的芬戈莫德及其药学上可接受的盐，其可以以无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐；有机酸盐，如乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐；或者金属盐，如钠盐、钾盐、钙盐和铝盐；铵盐，如三乙胺盐；以及与二元氨基酸如赖氨酸的盐形式存在，优选其盐酸盐。化学名称为2-amino-2-[2-(4-octylphenyl)ethyl]propan-1,3-diol hydrochloride. 2- 氨基-2-[2-（4-辛基苯基）乙基]丙烷-1,3-二醇 盐酸盐，结构式为：

本发明的固体药物组合物包含的微粉化的盐酸芬戈莫德粉末的平均粒径低于或等于15μm，优选低于或等于8μm。

本发明的固体药物组合物含有重量百分比为0.01%-10%，优选0.2%-5%微粉化的盐酸芬戈莫德。 

本发明的固体药物组合物含有重量百分比80%－99.9%，优选90%-99.5%的非药理活性的稀释剂，可选自乳糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素，优选部分预胶化淀粉。

本发明的固体药物组合物还包括：粘合剂、润滑剂。

本发明的固体药物组合物含有重量百分比0%-20%，优选0.5%-3%的粘合剂，可选自羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮，优选羟丙基甲基纤维素。

本发明的固体药物组合物含有重量百分比0.1%－5%，优选1%－3%的润滑剂，可选自硬脂酸、硬脂酸镁、氢化植物油、滑石粉、二氧化硅、聚乙二醇，优选硬脂酸镁。

本发明的固体药物组合物制备成片剂、硬胶囊。制备方法可以为制备颗粒后压片或灌装胶囊或不经制粒直接压片或灌装胶囊。颗粒的制备方法，可以为干法制粒或湿法制粒。

本发明也提供了制备该种药物组合物的方法，该方法包括下列几个步骤：

（1）将盐酸芬戈莫德或盐酸芬戈莫德与部分非药理活性稀释剂的混合物用流化床气流粉碎，得到平均粒径小于或等于15 μm的微粉化盐酸芬戈莫德或盐酸芬戈莫德和稀释剂的混合物；

（2）将（1）所得微粉化盐酸芬戈莫德或盐酸芬戈莫德和稀释剂的混合物、其他赋形剂放在造粒机中的流化床内悬浮，将粘合剂溶液喷雾到该床上以形成颗粒；

（3）将第（2）步所得颗粒，加入润滑剂，可以直接灌装胶囊或压缩呈片剂。

采用本发明技术将盐酸芬戈莫德制备成片剂、胶囊剂，不仅拓展了盐酸芬戈莫德的剂型应用范围，特别是经过对本发明配方的选择，减少了药物的副作用，更好地发挥药物的疗效；同时采用本发明的方法，获得了一种具有良好水平的含量和混合均匀性、溶出时间和稳定性的制剂，且使用流化床干燥缩短了生产周期。

具体实施方式

用下面的实施例来对本发明进行进一步的说明，但是不是要用其以任何方式来对本发明进行限制。

实施例1-8： 120mg片剂/胶囊

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4
					组分	数量（mg）	数量（mg）	数量（mg）	数量（mg）
盐酸芬戈莫德	0.56	1.4	2.8	5.6
					乳糖	114.64	113.80	112. 40	109.60
聚维酮	2.4	2.4	2.4	2.4
					硬脂酸镁	2.4	2.4	2.4	2.4
共计	120	120	120	120
						实施例5	实施例6	实施例7	实施例8
组分	数量（mg）	数量（mg）	数量（mg）	数量（mg）
					盐酸芬戈莫德	0.56	1.4	2.8	5.6
乳糖	115.84	115.00	113. 60	110.80
					聚维酮	2.4	2.4	2.4	2.4
硬脂酸镁	1.2	1.2	1.2	1.2
					共计	120	120	120	120

工艺过程： 

（1）称取规定量的盐酸芬戈莫德和等于盐酸芬戈莫德重量10倍比例的乳糖流化床气流粉碎，得到平均粒径小于或等于15 μm的微粉化盐酸芬戈莫德或盐酸芬戈莫德和乳糖的混合物Ⅰ；

（2）将混合物Ⅰ和剩余乳糖、粘合剂等量递加过80目筛混合，放在造粒机中的流化床内悬浮，将适量的水喷雾到该床上以形成颗粒；

（3）将颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片或者灌装至3号胶囊。

实施例9-16： 120mg片剂/胶囊

	实施例9	实施例10	实施例11	实施例12
					组分	数量（mg）	数量（mg）	数量（mg）	数量（mg）
盐酸芬戈莫德	0.56	1.4	2.8	5.6
					乳糖	114.64	113.80	112. 40	109.60
羟丙基甲基纤维素	2.4	2.4	2.4	2.4
					硬脂酸镁	2.4	2.4	2.4	2.4
共计	120	120	120	120
						实施例13	实施例14	实施例15	实施例16
组分	数量（mg）	数量（mg）	数量（mg）	数量（mg）
					盐酸芬戈莫德	0.56	1.4	2.8	5.6
乳糖	115.84	115.00	113. 60	110.80
					聚维酮	2.4	2.4	2.4	2.4
硬脂酸镁	1.2	1.2	1.2	1.2
					共计	120	120	120	120

工艺过程： 

（1）称取规定量的盐酸芬戈莫德和等于盐酸芬戈莫德重量10倍比例的乳糖流化床气流粉碎，得到平均粒径小于或等于15 μm的微粉化盐酸芬戈莫德或盐酸芬戈莫德和乳糖的混合物Ⅰ；

（2）将混合物Ⅰ和剩余乳糖、粘合剂等量递加过80目筛混合，放在造粒机中的流化床内悬浮，将适量的浓度为8%的羟丙基甲基纤维素30%乙醇溶液喷雾到该床上以形成颗粒；

（3）将颗粒与硬脂酸镁混合均匀，压片或者灌装至3号胶囊。

实施例17-32： 120mg片剂/胶囊

在另一个实施例中，重复实施例1和16的方法，不同的是用预胶化淀粉替代乳糖。

实施例33-36： 120mg胶囊剂

	实施例33	实施例34	实施例35	实施例36
					组分	数量（mg）	数量（mg）	数量（mg）	数量（mg）
盐酸芬戈莫德	0.56	1.4	2.8	5.6
					预胶化淀粉	114.64	113.80	112. 40	109.60
硬脂酸镁	2.4	2.4	2.4	2.4
					共计	120	120	120	120

工艺过程：

（1）称取规定量的盐酸芬戈莫德和等于盐酸芬戈莫德重量10倍比例的乳糖流化床气流粉碎，得到平均粒径小于或等于15 μm的微粉化盐酸芬戈莫德或盐酸芬戈莫德和预胶化淀粉的混合物Ⅰ；

（2）将Ⅰ和剩余预胶化淀粉、润滑剂等量递加过80目筛混合3次，得到产品组合物填入到3号胶囊中。

实施例37-72： 120mg胶囊

在另一个实施例中，重复实施例1-36的方法，不同的是用滑石粉替代硬脂酸镁。

Claims (10)

1. 一种芬戈莫德的口服固体药物组合物，其特征在于包含：微粉化的芬戈莫德或其药学上可接受的盐或复合物，具有非药理活性的稀释剂，粘合剂和润滑剂。

2. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于芬戈莫德以无机酸盐，有机酸盐或者金属盐、铵盐以及与二元氨基酸如赖氨酸的盐形式存在，优选其盐酸盐。

3. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于含有重量百分比为0.01%-10%的芬戈莫德，含有重量百分比为80%－99.9%的非药理活性的稀释剂，含有重量百分比为0%-10%的粘合剂，含有重量百分比为0.1%－5%的润滑剂。

4. 根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于含有重量百分比为0.2%-5%的芬戈莫德，含有重量百分比为90%-99.5%的非药理活性的稀释剂，含有重量百分比为0.5%-3%的粘合剂，含有重量百分比为0.5%-3%的润滑剂。

5. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于具有非药理活性的稀释剂为乳糖、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或几种。

6. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于粘合剂为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮中的一种或几种。

7. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于润滑剂为硬脂酸、硬脂酸镁、氢化植物油、滑石粉、聚乙二醇中的一种或几种。

8. 根据权利要求5-7所述的药物组合物，其特征在于所述的具有非药理活性的稀释剂为预胶化淀粉，粘合剂为羟丙基甲基纤维素，润滑剂为硬脂酸镁。

9. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于该组合物为片剂、胶囊剂的固体口服剂型的形式。

10. 根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于提供了制备该种药物组合物的方法，该方法包括下列几个步骤：

（1）将盐酸芬戈莫德或盐酸芬戈莫德与部分非药理活性稀释剂的混合物用流化床气流粉碎，得到平均粒径小于或等于15 μm的微粉化盐酸芬戈莫德或盐酸芬戈莫德和稀释剂的混合物；

（2）将（1）所得微粉化盐酸芬戈莫德或盐酸芬戈莫德和稀释剂的混合物、其他赋形剂放在造粒机中的流化床内悬浮，将粘合剂溶液喷雾到该床上以形成颗粒；

（3）将第（2）步所得颗粒，加入润滑剂，可以直接灌装胶囊或压缩呈片剂。