CN106572993A - 用于治疗癌症的组合疗法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于通过组合施用EP4拮抗剂以及放射疗法、抗体疗法和/或抗代谢物化学疗法来治疗癌症的方法和组合物。

Description

用于治疗癌症的组合疗法
背景技术
用拮抗剂阻断通过PGE2与***素E受体4(EP4)的相互作用的***素E2(PGE2)信号传导已被证实在减少发炎方面是有效的(Chen等人(2010)British J.Pharmacol.160，292-310)。PGE2已被表明是在许多实体肿瘤所产生的免疫抑制环境中的一种重要成分(Whiteside(2010)Expert Opinion in Biological Therapy.2010.10，1019-1035)，并且通过拮抗剂抑制EP4信号传导被显示可减少肿瘤动物模型中的肿瘤生长(Terada等人(2010)Cancer Res.70，1606-1615)和肿瘤转移(Yang等人(2006)Cancer Res.66，9665-9672)。
即使利用更先进的癌症疗法，对用于实体癌症、尤其是已经转移的癌症的更有效的治疗仍然存在医学需求。
发明内容
已经检查了EP4拮抗剂与以下各项的各种组合的抗肿瘤活性：放射；针对细胞毒性t-淋巴细胞抗原4的抗体(抗CTLA4)；针对程序性死亡配体1的抗体(抗PDL1)；针对程序性细胞死亡蛋白1的抗体(抗PD1)；和抗代谢物。来自这个检查的结果已经表明，与单独的单一药剂治疗相比，EP4拮抗剂与其它疗法的组合获得了提高的和/或协同的抗肿瘤活性，并且在一些实施方案中，这可以导致针对该肿瘤、甚至针对不同癌症的记忆免疫应答。
因此，在本发明的一个方面，提供了一种在有需要的受试对象中治疗癌症的方法，其包括组合施用EP4拮抗剂以及选自由放射疗法、抗体疗法和抗代谢物化学疗法组成的组的疗法。在本发明的一个更具体的方面，抗体疗法选自由CTLA4抗体疗法、PDL1抗体疗法和PD1抗体疗法组成的组。在一些实施方案中，癌症是转移性癌症。
在本发明的另一个方面，提供了一种在有需要的受试对象中产生记忆免疫应答的方法，其包括组合施用一定量的EP4拮抗剂以及选自由放射疗法、抗体疗法和抗代谢物化学疗法组成的组的疗法。在本发明的另一个更具体的方面，抗体疗法选自由CTLA4抗体疗法、PDL1抗体疗法和PD1抗体疗法组成的组。
在本发明的又一个方面，所治疗的癌症选自由乳腺癌、***、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、髓母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌、皮肤癌和尿道癌组成的组。
在本发明的更具体的方面，提供了用于治疗癌症和/或产生记忆免疫应答的方法，其包括组合施用式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1a和R1b中的一个是氢，并且另一个是甲基；或R1a和R1b一起形成环丙基环；
R2是甲基或氟甲基；
R3是甲基；
R4是氢、卤基、甲基、氟甲基、甲氧基或氟甲氧基；
R5是氢、卤基、甲基、氟甲基、甲氧基或氟甲氧基；
R6是氢、卤基、甲基或甲氧基；
R7是氢、卤基、甲基或甲氧基；和
X是氧；
以及放射疗法；抗CTLA4疗法；抗PDL1疗法；抗PD1疗法；和/或抗代谢物化学疗法。
还提供了EP4拮抗剂与选自由放射疗法、抗体疗法和/或抗代谢物化学疗法组成的组的疗法的组合的用途，其用于如本文所公开的那样治疗癌症和/或产生记忆免疫应答。
还提供了EP4拮抗剂用于制备药物的用途，所述药物用于与选自由放射疗法、抗体疗法和/或抗代谢物化学疗法组成的组的疗法的组合疗法中，用于如本文所公开的治疗癌症和/或产生记忆免疫应答。
附图说明
图1.与单独的放射相比，放射/ER-886046组合疗法的显著提高的抗肿瘤生长活性。图表A)接受9Gy放射+ER-886046、单独的9Gy放射或单独的载体的CT26荷瘤小鼠的平均肿瘤大小。图表B)CT26荷瘤小鼠的平均动物体重。放射治疗：在第9天9Gy单剂量；ER-886046给药：150mg/kg，从第9天到第32天每天口服(PO)一次。放射和ER-886046对荷瘤小鼠的施用分别由箭头和线条指示。每组N＝10-12。*，p＜0.05，学生t检验。
图2.用放射/ER-886046或单独的放射治疗的单个CT-26肿瘤的肿瘤生长曲线。动物为图1所述的实验的动物。图表A)载体治疗组。图表B)放射。图表C)放射加ER-886046。每组N＝10-12。治愈，完全肿瘤消退；发展，快速肿瘤生长；稳定，大小与治疗前的初始肿瘤类似。放射治疗：在第9天9Gy单剂量；ER-886046给药：150mg/kg，从第9天到第32天每天口服(PO)一次。每条线表示单个动物。
图3.与单独的低剂量放射相比，通过低剂量放射/ER-886046获得提高的肿瘤生长抑制和动物存活。指定的治疗组中的动物存活状态的曲线图。放射治疗：在第17天3Gy单剂量；ER-886046给药：150mg/kg，从第17天到第45天每天口服一次。一旦动物与其初始体重相比达到20％的重量损失或者具有等于或高于2000mm3的肿瘤体积，就根据方案将动物从研究中去除。每组N＝10。*，p＜0.05；***，p＜0.001；Gehan-Breslow-Wilcoxon检验。
图4.通过ER-886046/放射治疗获得的具有记忆免疫应答的长效抗肿瘤效应。图表A)通过ER-886046和放射组合治疗的治愈小鼠中或未处理的接受CT26细胞注射的BalB/c小鼠中的肿瘤生长。图表B)治愈小鼠或未处理小鼠中的二次激发的CT-26肿瘤的肿瘤生长。图表C)治愈小鼠或未处理小鼠中的4T1肿瘤的生长。N＝9-10。注意到组合治愈的小鼠中被激发的CT-26肿瘤的完全排斥和被激发的4T1肿瘤的减少的生长。***，p＜0.001。双尾学生t检验。注意对任何动物都没有应用治疗。
图5.ER-886046/放射在双侧肿瘤模型中的抗肿瘤效应。通过在BalB/c小鼠的右胁腹和左胁腹上皮下注射CT26细胞而在宿主中生长两个类似大小的CT-26肿瘤。在第9天和第13天对右胁腹肿瘤应用放射，如图表A的箭头所指示。ER-886046以150mg/kg的剂量由动物每天口服一次，如线条所指示。ER-886046从第9天到第27天给予动物。图表A)接受放射和ER-886046的右胁腹肿瘤的平均大小。图表B)不接受放射的左胁腹肿瘤的平均大小(放射只施用于右胁腹肿瘤)。注意施用于右胁腹肿瘤的放射/ER-886046的组合显著地减缓未接受放射治疗的相同来源的左胁腹肿瘤的生长，表明存在远端效应。**，p＜0.01；ns，不显著；学生t检验。
图6.ER-886046/放射在乳腺4T1肿瘤模型中的抗肺转移活性。将4T1-luc2细胞皮下(sc)接种到BalB/c小鼠中。当肿瘤的平均大小达到100mm3时，一次性用9Gy的剂量对肿瘤放射同时每天一次口服或不口服150mg/kg剂量的ER-886046。图表A)在第27天研究结束时，分析动物的肺转移并通过荧光素酶表达定量。图表B)显示每个组的代表性IVIS图像。使用学生t检验进行统计分析。
图7.放射和ER-886046以协同方式起作用以改变肿瘤内免疫性。图表A)接受单独的9Gy、9Gy+ER-886046或单独的载体的CT26肿瘤中的骨髓细胞(CD11b+)和细胞毒性T细胞(CD8+)的定量。图表B)肿瘤中的骨髓来源的抑制细胞(MDSC细胞，CD11b+Gr1+)的定量。放射在随机分配当天一次性给予肿瘤，而ER-886046以150mg/kg由动物每天口服一次，持续随机分配后的连续7天。在ER-886046最后剂量后的第二天通过流式细胞术分析肿瘤。**，p＜0.01；ns，不显著；学生t检验。
图8.ER-886046和抗CTLA4在B16F10肿瘤中的协同抗肿瘤活性。图表A)在C57BL/6小鼠中生长的B16F10黑素瘤肿瘤中的抗CTLA4和ER-886046的抗肿瘤生长活性。图表B)治疗组的动物体重变化。抗CTLA4剂量：在移植后的第3天通过第一次静脉内(iv)注射给药200μg，并且在第6、9和12天通过其它三次静脉内注射给药100μg，如箭头所指示。ER-886046剂量：150mg/kg，从第3天到第15天每天口服一次，如线条所指示。*，p＜0.05；**，p＜0.01；ns，不显著；学生t检验。
图9.ER-886046增强CT26肿瘤中的抗PDL1或抗PD1的抗肿瘤活性。图表A)抗PDL1加ER-886046和单独的抗PDL1的活性。抗PDL1剂量：在细胞植入后的第9、12、15和18天通过静脉内注射给药200μg，如箭头所指示；ER-886046剂量：150mg/kg，从细胞植入后的第9天到第19天每天口服一次，如线条所指示。图表B)抗PD1加ER-886046和单独的抗PD1的活性。抗PD1剂量：在细胞植入后的第9、12、15、18和21天通过静脉内注射给药200μg，如箭头所指示；ER-886046剂量：150mg/kg，从细胞植入后的第9天到第23天每天口服一次，如线条所指示。*，p＜0.05；***，p＜0.001；学生t检验。
图10.与单独的抗代谢物化学疗法和放射相比，ER-886046和抗代谢物化学疗法与放射的组合疗法增强抗肿瘤活性。施用于C57BL/6小鼠中的PAN02胰腺肿瘤的吉西他滨加局部放射(RT)同时施用或不施用ER-886046的抗肿瘤活性。吉西他滨和RT剂量：在肿瘤细胞注射后的第27天施用40mg/kg的单剂量吉西他滨和6Gy的单剂量RT。ER-8806046从肿瘤细胞注射后的第27天开始以150mg/kg的量每天施用一次，直至研究结束为止。
图11.与单独的抗代谢物化学疗法和放射相比，利用ER-886046与抗代谢物化学疗法和放射的组合疗法的额外实验。图表A)吉西他滨和RT剂量：在肿瘤细胞注射后的第19天施用40mg/kg的单剂量吉西他滨和6Gy的单剂量RT。ER-8806046从肿瘤细胞注射后的第19天开始以150mg/kg的量每天施用一次，直至研究结束为止。图表B)吉西他滨和RT剂量：在肿瘤细胞注射后的第12天施用40mg/kg的单剂量吉西他滨和6Gy的单剂量RT。ER-8806046从肿瘤细胞注射后的第12天开始以150mg/kg的量每天施用一次，直至研究结束为止。以指定剂量和时间表接受载体、ER-886046、吉西他滨(gem)加放射(RT)、ER-886046加RT、或ER-886046加吉西他滨和RT的小鼠胰腺PAN02荷瘤小鼠的平均肿瘤大小。A和B代表每个独立研究。每组N＝8-10。NS，不显著；*，p＜0.05；**，p＜0.01；***，p＜0.001；和****，p＜0.0001，双向ANOVA检验。
具体实施方式
“EP4拮抗剂”是指抑制或阻断通过PGE2与EP4受体的相互作用而触发的细胞信号传导的化合物。EP4拮抗剂的实例包括(但不限于)ER-819762、MK-2894、MF 498、ONO-AE3-208、Evatanepag、ONO-AE2-227、CJ-042794、EP4A、BGC201531、CJ-023423、ONO-AE3-240、GW627368和AH23848，例如作为EP4受体的拮抗剂列举在IUPHAR数据库中的。其它实例包括(但不限于)如本文所教导的式(I)化合物，包括ER-885290、ER-885740、ER-885741、ER-886045、ER-886046(E7046)、ER-886074、ER-885290、ER-885740和ER-885741，其描述在WO 2012/039972中。
“CTLA4抗体”或“抗CTLA4”是指针对细胞毒性t-淋巴细胞抗原4(CTLA4)的一种或多种抗体。示例性抗体包括(但不限于)作为CTLA4拮抗剂的抗体，或如美国专利号8,685,394和8,709,417中所示的CTLA4抗体。抗体的一些实施方案包括MDX-010(Ipilimumab，Bristol-Myers Squibb)和CP-675,206(Tremelimumab，Pfizer)。在一个具体实施方案中，抗体是依匹木单抗。
“PDL1抗体”或“抗PDL1”是指针对程序性死亡配体1(PDL1)的抗体。示例性抗体包括(但不限于)如美国专利号8,217,149、8,383,796、8,552,154和8,617,546中所示的抗体。在一个具体实施方案中，抗体是MPDL3280A(Roche)。
“PD1抗体”或“抗PD1”是指针对程序性死亡蛋白1(PD1)的抗体。示例性抗体包括(但不限于)如美国专利号7,029,674、7,488,802、7,521,051、8,008,449、8,354,509、8,617,546和8,709,417中所示的抗体。抗体的具体实施方案包括MDX-1106(nivolumab，Bristol-Myers Squibb)、Labrolizumab(Merck)和Pembrolizumab(Merck)。
“治疗”、“处理”和“医治”是指在有需要的受试对象中减轻、抑制和/或逆转癌症的发展。术语“治疗”包括癌症的成功治疗或改善的任何迹象，包括任何客观或主观参数，例如减轻；缓和；症状减少或使受试对象更容易容忍损伤、病理或病症；延迟或减缓发展速率等。治疗或改善的测量可基于例如所属领域已知的身体检查、病理学检查和/或诊断检查的结果。
治疗也可指与在不采取该措施的情况下将会发生的相比，减少癌症的发病或发作，或减少癌症复发(例如延长复发时间)。
“有效量”或“治疗有效量”是指如通过临床测试和评估、患者观察等所记录的，可有效治疗癌症的量。“有效量”可进一步指定引起生物或化学活性的可检测到的变化的量。可检测到的变化可以由熟悉相关机制或方法的所属领域技术人员检测和/或进一步定量。此外，“有效量”可指定维持期望生理状态(即减少或预防显著的衰退和/或促进病症的改善)的量。“有效量”可进一步指治疗有效量。
如本文所使用的“受试对象”是指哺乳动物受试对象，并且尤其是人类受试对象，包括雄性或雌性受试对象，并且包括新生儿、婴儿、幼儿、青少年、成人或老年人受试对象，并且进一步包括各种人种和种族。
如本文所使用，术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的相对无毒的无机或有机酸盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过将游离形态的经纯化化合物分别与合适的有机酸或无机酸反应并分离如此形成的盐而制备。代表性的酸盐包括(但不限于)乙酸盐、己二酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、右旋樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环磺酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐、盐酸盐/氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐(naphthylate)、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、焦谷氨酸盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐、三氟乙酸盐和昔萘酸盐。在一个实施方案中，药学上可接受的盐是盐酸盐/氯化物盐。
如本文所使用的“癌症”可以包括由遗传继承的突变引起的癌症。此类癌症的实例包括(但不限于)乳腺癌、可能与李弗劳明综合征相关的癌症(例如儿童肉瘤、白血病和脑癌)、可能与林奇综合征相关的癌症例如结肠癌、胆管癌、脑癌、子宫内膜癌、肾癌、卵巢癌、胰腺癌、小肠癌、胃癌和输尿管癌、肺癌、黑素瘤、***癌、视网膜母细胞瘤、甲状腺癌和子宫癌。
此外，癌症可以是获得性突变(例如由饮食、环境和/或生活方式引起的突变)或体细胞突变的结果。此类癌症的实例可以包括(但不限于)肾上腺癌、肾上腺皮质癌、膀胱癌、脑癌、原发性脑癌、神经胶质瘤、胶质母细胞瘤、乳腺癌、***、结肠癌(非限制性实例包括结肠直肠癌，例如结肠腺癌和结肠腺瘤)、子宫内膜癌、上皮癌、食管癌、胆囊癌、泌尿生殖道癌、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌(非限制性实例包括腺癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌)、淋巴瘤(非限制性实例包括B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤)、黑素瘤、恶性黑素瘤、恶性类癌、恶性胰腺胰岛素瘤、骨髓瘤、多发性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌(例如外分泌胰腺癌)、***癌、肾细胞癌、皮肤癌(除了先前提到的癌症以外，例如鳞状细胞癌)、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、甲状腺滤泡状癌、威尔姆氏瘤、绒毛膜癌、蕈样肉芽肿病、恶性高钙血症、颈椎增生、白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、骨髓增生异常综合征、早幼粒细胞性白血病、慢性粒细胞白血病、急性粒细胞白血病、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、星形细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、神经鞘瘤、卡波西氏肉瘤、真性红细胞增多症、原发性血小板增多症、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、软组织肉瘤、骨源性肉瘤、原发性巨球蛋白血症、***瘤、畸胎癌、骨肉瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤和视网膜母细胞瘤。
“转移性癌症”是指其中来自一个器官或身体部分的癌细胞已经(通过“转移”)扩散到另一个非相邻器官或身体部分的癌症。非相邻器官或身体部分处的癌症(“继发性肿瘤”或“转移性肿瘤”)包括来源于癌症或癌细胞已经从该器官或身体部分扩散的器官或身体部分的癌细胞。可以发生继发性肿瘤的部位包括(但不限于)***、肺、肝、脑和/或骨头。
在本发明的一些实施方案中，本文所教导的方法和组合物中使用的EP4拮抗剂是式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1a和R1b中的一个是氢，并且另一个是甲基；或R1a和R1b一起形成环丙基环；
R2是甲基或氟甲基；
R3是甲基；
R4是氢、卤基、甲基、氟甲基、甲氧基或氟甲氧基；
R5是氢、卤基、甲基、氟甲基、甲氧基或氟甲氧基；
R6是氢、卤基、甲基或甲氧基；
R7是氢、卤基、甲基或甲氧基；和
X是氧。
式(I)化合物是已知的并且其合成描述在WO 2012/039972中，其公开内容以引用的方式并入本文。
除非另外指定，否则用于描述本文所使用的化学基团或部分的命名法遵循常规，其中当从左到右读名字时，与分子的其余部分的连接点位于名字的右手边。举例来说，基团“甲氧基”在氧端连接到分子的其余部分。其它实例包括甲氧基乙基，其中连接点位于乙基端。
如本文所使用的“氟甲基”是指经一个或多个氟原子取代的甲基(例如单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基)。
如本文所使用的“氟甲氧基”是指通过氧原子连接到主碳链上的如先前所定义的氟甲基。
在式(I)的一些实施方案中，R1a和R1b中的一个是氢，并且另一个是甲基；R2是甲基、二氟甲基或三氟甲基；R3是甲基；R4是氯、氟、三氟甲基、二氟甲基、甲基、甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基；R5是氢、氯、氟、甲基或甲氧基；并且R6和R7是氢。在一些实施方案中，R5是氢。在一些实施方案中，R4选自氯、三氟甲基、二氟甲基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
在式(I)的一些实施方案中，R1a和R1b一起形成环丙基环；R2是甲基、三氟甲基或二氟甲基；R3是甲基；R4是三氟甲基、二氟甲基、氯或氟；并且R6和R7是氢。
在一些实施方案中，式(I)化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在一个具体实施方案中，式(I)化合物是：
或其药学上可接受的盐。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种抑制肿瘤生长或治疗癌症的方法，其中组合施用EP4拮抗剂以及另一种可用于抑制肿瘤生长和/或治疗癌症的疗法或药剂，即组合疗法。
如本文所使用，“组合”施用两种或更多种药剂/疗法(包括EP4拮抗剂、放射疗法、抗体疗法、抗代谢物化学疗法或其任何组合)意味着这些疗法在时间上足够接近地施用，导致一种疗法的施用或存在改变另一种疗法的生物效应。这些疗法可以同时(同时地)或依序施用。
同时施用可以例如如下进行：在施用前混合两种或更多种药剂，或者在相同的时间点但在不同的解剖部位或使用不同的给药途径施用药剂/疗法，或者在足够接近的时间上施用以使得观察到的结果与在相同时间点施用药剂/疗法时实现的结果无法区分。举例来说，同时施用一种或多种药剂与放射可以如下进行：在与应用放射相同的时间点施用一种或多种药剂，或者在足够接近的时间上施用一种或多种药剂以使得观察到的结果与在相同时间点施用一种或多种药剂和放射时实现的结果无法区分。
依序施用可以通过在不同时间点施用药剂/疗法来进行，例如药剂/疗法在施用一种或多种其它药剂/疗法之前或之后的某个时间点施用，使得药剂/疗法的组合施用增强癌症治疗的治疗效果。在一些实施方案中，EP4拮抗剂在开始施用放射疗法、抗体疗法和/或抗代谢物化学疗法之前的某个时间点施用。或者，放射疗法、抗体疗法和/或抗代谢物化学疗法可以在施用EP4拮抗剂之前的某个时间点施用，并且任选地在施用EP4拮抗剂之后的某个时间点再次施用。
在一些实施方案中，EP4拮抗剂与放射疗法、抗体疗法和/或抗代谢物化学疗法的组合施用导致所述放射疗法、抗体疗法和/或抗代谢物化学疗法的增强，使得例如更小剂量的放射疗法、抗体疗法和/或抗代谢物化学疗法对于治疗可能是有效的。
在本发明的一些实施方案中，癌症的治疗可以包括远端效应(abscopal effect)和/或提供记忆免疫应答。
“远端”效应是转移性癌症治疗中的一种现象，其中例如用放射疗法对特定肿瘤或癌症的局部治疗导致非局部疾病、肿瘤或癌症(例如位于局部治疗部位远端的由转移引起的那些)的收缩和消失，从而导致受试对象或患者全身各处的疾病、肿瘤或癌症的消失。远端效应不同于在邻近局部治疗的组织上可能发生的效应，例如可能由放射疗法引起的旁观者效应。
当提供的癌症治疗有助于受试对象或患者的免疫***和免疫应答的适应，使其能够减缓、减少或预防受试对象或患者中正在治疗的疾病、肿瘤或癌症的重新出现或再生(例如延长复发时间)时，产生“记忆免疫应答”。在一些实施方案中，记忆免疫应答可以减缓、减少或预防与正治疗的癌症不同的肿瘤或癌症的发展，例如通过表位扩展。
如本文所使用的EP4拮抗剂、抗体和/或抗代谢物可经过配制以根据已知技术在医药载体中施用。参见例如Remington，The Science and Practice of Pharmacy(第9版1995)。在根据本发明的医药制剂的制造中，活性化合物(包括其生理学上可接受的盐)典型地与尤其可接受的载体混合。当然，在与制剂中的任何其它成分相容的意义上来说，载体必须是可接受的，并且必须对患者无害。载体可以是固体或液体或两者，并且优选地和化合物一起配制成单位剂量制剂，例如片剂，其可含有0.01重量％或0.5重量％至95重量％或99重量％的活性化合物。一种或多种活性化合物可以并入本发明的制剂中，所述制剂可以通过任何众所周知的药学技术制备，所述药学技术包括混合这些组分，任选地包括一种或多种辅助成分和/或赋形剂。在一些实施方案中，本发明的组合物、载体、辅助成分、赋形剂和/或制剂中的任一种包含来自天然来源或非天然来源的成分。在其它实施方案中，本发明的组合物、载体、辅助成分、赋形剂和/或制剂的任何组分可以无菌形式提供。无菌载体的非限制性实例包括无内毒素水或无热原水。
EP4拮抗剂、抗体和/或抗代谢物可以通过任何合适途径施予受试对象，所述途径包括经口(包括通过口腔施用并且进一步包括通过口胃饲管施用)、腹膜内、不经肠、通过吸入喷雾、局部地(即皮肤和粘膜表面两者，包括气道表面)、经皮、经直肠、经鼻(包括鼻饲饲管)、舌下、经口腔、经***或通过植入型药盒。如本文所使用的术语“不经肠”包括皮下、肌肉内、皮内、静脉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。在一个具体实施方案中，EP4拮抗剂、抗体和/或抗代谢物口服。在另一个具体实施方案中，EP4拮抗剂、抗体和/或抗代谢物静脉内施用。
在一些实施方案中，可与赋形剂材料组合以产生单剂型的组合物的EP4拮抗剂、抗体和/或抗代谢物的量将取决于所治疗的宿主和具体给药途径而变化。
在一些实施方案中，EP4拮抗剂、抗体和/或抗代谢物作为无菌组合物/制剂的部分提供，所述无菌组合物/制剂包含EP4拮抗剂、抗体和/或抗代谢物以及药学上可接受的载体和/或赋形剂。
在一些实施方案中，EP4拮抗剂以有效量施予受试对象。有效量通常是每天0.01mg/kg体重至500mg/kg体重。在一些实施方案中，药学上可接受的组合物可经过配制，使得可以向接受这些组合物的患者施用每天0.01mg/kg体重至200mg/kg体重或0.01mg/kg体重至100mg/kg体重的化合物的剂量(例如基于75kg的人，剂量为0.75mg至7.5g或15g)。在某些实施方案中，本发明的组合物经过配制，以提供0.01mg/kg至70mg/kg的剂量(例如基于75kg的人，剂量为0.75mg至5.25g)。
在一些实施方案中，EP4拮抗剂的有效剂量为约0.5至约250mg/kg、1至约250mg/kg、约2至约200mg/kg、约3至约120mg/kg、约5至约250mg/kg、约10至约200mg/kg、或约20至约120mg/kg。在一些实施方案中，有效剂量包括约0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、120mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、225mg/kg、250mg/kg和300mg/kg。剂型可以采取例如片剂或胶囊的形式，并且有效剂量可以在一个或多个片剂、胶囊等中提供，并且每天提供一次或以例如4、8或12小时的时间间隔全天提供。片剂或胶囊例如可以含有例如10、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900、1,000、1,100或1,250mg化合物。举例来说，在一些实施方案中将EP4拮抗剂施予人类受试对象可以包括在100-1,250、150-1,000、200-800或250-750mg范围的EP4拮抗剂的每日剂量，所述每日剂量可以每天一次全部施用，或者分多份以一定的时间间隔全天施用。也可以制备液体制剂，使得可以容易地且便利地分配任何剂量。
抗体(例如抗CTLA4、抗PDL1或抗PD1)通常将在施用前与药学上可接受的无毒载体物质(例如生理盐水或磷酸盐缓冲盐水)混合，并且可以使用任何医学上适当的程序施用，所述医学上适当的程序例如包括(但不限于)静脉内或动脉内施用和注射到脑脊髓液中。在某些情况下，腹膜内、皮内、腔内、鞘内或直接施予肿瘤或为肿瘤供血的动脉可能是有利的。
在一些实施方案中，抗体的有效剂量是约5至约250mg/kg、约10至约200mg/kg、或约20至约120mg/kg。在一些实施方案中，有效剂量包括5mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、120mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、225mg/kg、250mg/kg和300mg/kg。剂型可以采取例如片剂或胶囊的形式，并且有效剂量可以在一个或多个片剂、胶囊等中提供，并且每天提供一次或以例如4、8或12小时的时间间隔全天提供。片剂或胶囊例如可以含有例如10、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400、450、500、600、700、800、900或1,000mg抗体。也可以制备液体制剂，使得可以容易地且便利地分配任何剂量。
在一些实施方案中，抗体以有效量施予受试对象。有效量通常是每天0.01mg/kg体重至500mg/kg体重。在一些实施方案中，药学上可接受的组合物可经过配制，使得可以向接受这些组合物的患者施用每天0.01mg/kg体重至200mg/kg体重或0.01mg/kg体重至100mg/kg体重的化合物的剂量(例如基于75kg的人，剂量为0.75mg至7.5g或15g)。在某些实施方案中，本发明的组合物经过配制，以提供0.01mg/kg至70mg/kg的剂量(例如基于75kg的人，剂量为0.75mg至5.25g)。
抗体的有效量可以是例如每剂量0.05mg/kg、0.1mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg或8mg/kg(例如基于75kg的人，剂量为3.75mg至600mg)。
抗体的剂量可以在治疗过程中每周一次、两次、三次、四次、五次或更多次、每周一次、每两周一次、或甚至每三周一次施用。给药时间可以是每天一次、每两天一次、每三天一次、每四天一次、每五天一次、每周一次、每两周一次或每三周一次。可以制备包含抗体的制剂，使得可以容易地且便利地分配任何剂量。
“放射疗法”是指电离辐射的医学使用，尤其用于治疗癌症。优选地，在癌症治疗中电离辐射的医学使用导致受试对象体内癌细胞的减少和/或杀死。
放射疗法可以通过所属领域技术人员了解的任何方式施用。放射疗法中所利用的放射的实例包括(但不限于)光子辐射、电离辐射或带电粒子辐射，例如X光或质子。放射疗法的实例包括(但不限于)：体外放射疗法或远距离放射疗法；短距离放射疗法或密封射束源疗法；和全身放射性同位素疗法或非密封源放射疗法。
所施用的辐射剂量可以视目标癌症或肿瘤而变化。在一些实施方案中，辐射剂量可以是80戈瑞(Gy)、60Gy、40Gy、20Gy、12Gy、10Gy、9Gy、8Gy、7Gy、6Gy、5Gy、4Gy、3Gy、2Gy或1Gy，包括在指定的量之间和/或其范围内的任何量。在一些实施方案中，剂量是12Gy、9Gy、6Gy或3Gy。辐射剂量可以在治疗过程中每周一次、两次、三次、四次、五次或更多次施用，持续一周、两周、三周、四周或五周或更长时间。
在一些实施方案中，抗代谢物以有效量施予受试对象。有效量通常是每天0.01mg/kg体重至500mg/kg体重。在一些实施方案中，药学上可接受的组合物可经过配制，使得可以向接受这些组合物的患者施用0.01mg/kg体重至200mg/kg体重或0.01mg/kg体重至100mg/kg体重的剂量(例如基于75kg的人，剂量为0.75mg至7.5g或15g)。在某些实施方案中，本发明的组合物经过配制，以提供0.01mg/kg至70mg/kg的剂量(例如基于75kg的人，剂量为0.75mg至5.25g)。
在一些实施方案中，抗代谢物的有效剂量为约0.5至约250mg/kg、1至约200mg/kg、约2至约175mg/kg、约3至约150mg/kg、约5至约125mg/kg、约10至约100mg/kg、或约20至约80mg/kg。在一些实施方案中，有效剂量包括约0.5mg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、8mg/kg、10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、40mg/kg、50mg/kg、60mg/kg、75mg/kg、100mg/kg、120mg/kg、150mg/kg、175mg/kg、200mg/kg、225mg/kg、250mg/kg和300mg/kg。剂量可以例如适合于不经肠施用(例如静脉内)的液体形式或适合于口服的形式(例如片剂或胶囊)提供，并且有效剂量可以在一个或多个片剂、胶囊等中提供。在一些实施方案中，抗代谢物与放射同时施用。
如本文所使用的术语“抗体”包括所有类型的免疫球蛋白，包括IgG、IgM、IgA、IgD和IgE或其片段，其可适用于本文所公开的医学用途。抗体可以是单克隆的或多克隆的，并且可以属于任何物种来源，包括例如小鼠、大鼠、兔、马或人。与本发明中使用的抗体所结合的蛋白质或表位(例如CTLA4、PDL1或PD1)保持特异性结合的抗体片段包括在术语“抗体”的范围内。此类片段可以通过已知技术产生。抗体可以是嵌合的或人源化的，尤其当其用于治疗目的时。抗体可以使用所属领域中已知的方法获得或制备。
“抗体疗法”是指医学使用结合靶细胞或靶蛋白的抗体，以治疗癌症和/或刺激受试对象的免疫应答，所述免疫应答导致受试对象中的癌细胞的识别、攻击和/或破坏，并且在本发明的一些实施方案中，以激活或刺激受试对象的记忆免疫应答，所述记忆免疫应答导致受试对象中的癌细胞的随后识别、攻击和/或破坏。
“CTLA4抗体疗法”是指使用针对细胞毒性t淋巴细胞抗原4的抗体(抗CTLA4)调节受试对象的免疫应答。在一些实施方案中，CTLA4抗体抑制或阻断CTLA4信号传导的作用，从而抑制癌细胞攻击和破坏中的T细胞激活。用于此用途的合适抗体包括(但不限于)作为CTLA4拮抗剂的抗体，或如美国专利号8,685,394和8,709,417中所示的CTLA4抗体。抗体的一些实施方案包括MDX-010(依匹木单抗，Bristol-Myers Squibb)和CP-675,206(替西木单抗，Pfizer)。在一个具体实施方案中，抗体是依匹木单抗。
“PDL1抗体疗法”是指使用针对程序性死亡配体1的抗体(抗PDL1)调节受试对象的免疫应答。在一些实施方案中，PDL1抗体抑制或阻断PDL1与程序性细胞死亡蛋白1(PD1)的相互作用，其中PDL1与PD1之间的相互作用的阻断抑制PD1对T细胞激活的负向调节，从而攻击和破坏癌细胞。用于此用途的合适抗体包括(但不限于)如美国专利号8,217,149、8,383,796、8,552,154和8,617,546中所示的抗体。在一个具体实施方案中，抗体是MPDL3280A(Roche)。
“PD1抗体疗法”是指使用针对程序性细胞死亡蛋白1PD1的抗体(抗PD1)调节受试对象的免疫应答。在一些实施方案中，PD1抗体抑制或阻断PD1与PDL1的相互作用，其中PDL1与PD1之间的相互作用的抑制或阻断抑制PD1对T细胞激活的负向调节，从而攻击和破坏癌细胞。用于此用途的合适抗体包括(但不限于)如美国专利号7,029,674、7,488,802、7,521,051、8,008,449、8,354,509、8,617,546和8,709,417中所示的抗体。抗体的具体实施方案包括MDX-1106(尼鲁单抗，Bristol-Myers Squibb)、拉丽珠单抗(Merck)和帕母单抗(Merck)。
“抗代谢物化学疗法”是指使用抗代谢物化学治疗剂治疗受试对象。“抗代谢物”是指阻碍DNA和RNA合成的一组分子。抗代谢物的实例包括(但不限于)抗叶酸剂、氟嘧啶类药物、脱氧核苷类似物和硫嘌呤类药物。抗叶酸剂包括甲氨蝶呤和培美曲塞。氟嘧啶类药物包括氟尿嘧啶和卡培他滨。脱氧核苷类似物包括阿糖胞苷、吉西他滨、地西他滨、5-氮杂胞苷(VIDAZA)、氟达拉滨、奈拉滨、克拉屈滨、克罗拉滨和喷司他丁。硫嘌呤类药物包括硫代鸟嘌呤和巯基嘌呤。在一个实施方案中，抗代谢物是吉西他滨。在另一个实施方案中，抗代谢物是卡培他滨。
为了可以更充分地理解本文中描述的发明，列出以下实施例。应理解这些实施例仅用于说明性目的，而不应解释为以任何方式限制本发明。
实施例
实施例1：ER-886046与放射或抗体的组合疗法
材料和方法
试剂和仪器：ER-886046由卫材公司(Eisai Inc.)(Andover，MA)产生。针对CTLA4的体内即用型抗体(克隆9H10)和其同型对照从BioXCell(Wester Lebanon，NH)获得；针对PDL1的抗体(克隆10f.9G2)和其对照(克隆LTF-2)从TONBO Bioscience(San Diego，CA)获得；并且针对小鼠PD1的抗体(克隆RMP1-14)和其同型对照从BioXcell(Wester Lebanon，NH)获得。甲基纤维素和胶原酶I购自Sigma。针对小鼠CD45(克隆30-F11)、CD8(克隆53-6.7)、CD11b(克隆M1/70)、Gr1(克隆RB6-8C5)的荧光标记抗体从eBioscience(San Diego，CA)获得。使用来自Precision X-Ray的生物照射器X-RAD 320用于动物肿瘤放射。使用配备有7.6版FlowJo软件的6色BD Canto-1流式细胞仪(BD Biosciences)进行流式细胞分析。IVIS光谱购自Perkin Elmer，配备有4.3.1版Living Image软件。
细胞系：小鼠结肠CT26细胞(CRL-2638)、黑素瘤B16F10细胞(CRL-6475)和乳腺4T1细胞(CRL-2539)购自美国组织培养中心。表达荧光素酶的4T1细胞(4T1-luc2)从PerkinElmer获得。所有细胞都在补充有10％胎牛血清的RPMI-1640培养基中在潮湿培养箱中在37℃和5％二氧化碳气氛中培养，并每周传代培养两次，直至获得必需数量的用于接种小鼠的细胞。
动物：4-6周大的BalB/c和C57BL/6雌性小鼠购自Charles River实验室。动物被圈养在微型隔离笼中，每笼最多5只，执行12h光/暗循环。笼每周更换两次。每周观察一次动物并记录临床征象。所有的实验程序都得到了卫材公司或南方研究所(Southern ResearchInstitute)的动物实验室的批准，这些动物实验室各自取得了AAALAC授权。
动物研究：收获体外培养的癌细胞，并将其以1.0×105细胞/ml的细胞浓度悬浮于100μl磷酸盐缓冲盐水中，并使用26g注射器在第0天皮下(sc)注入小鼠体内。在如图中所指示的细胞植入后的天数，基于肿瘤大小随机分配小鼠，随后用每次治疗3或9Gy剂量的放射、每次腹膜内注射(ip)200μg/小鼠的抗PDL1或每次腹膜内注射200或100μg/小鼠的抗CTLA4进行治疗，同时口服或不口服150mg/kg剂量的ER-886046。在各个研究中被分配到治疗组的动物在所有组别中都具有接近的平均肿瘤重量。用数显卡尺(三丰公司)每周两次测量肿瘤大小，并使用公式(l x w2)/2＝mm3计算体积，其中l和w是指在每次测量中收集的较大和较小正交尺寸。使用GraphPad Prism 6软件(Lake Forest，CA)绘制群组肿瘤大小(平均±SEM)和体重(平均±SEM)对比时间的曲线图。使用学生t检验和Gehan-Breslow-Wilcoxon检验进行统计分析。
在经过治疗的无肿瘤小鼠的肿瘤再激发的情况中，将CT26细胞和4T1细胞单独地皮下注入同一只小鼠的不同胁腹，并测量每一肿瘤的生长并如上所述作图。包括既未接受癌细胞注射也未接受药物治疗的未处理小鼠作为对照。在4T1-luc2模型的肺转移中，接种细胞并在第10天基于原发肿瘤的大小随机分配荷瘤小鼠。在第27天研究结束时，对所有治疗组中的小鼠鼻内施用荧光素，并切除肺并使用IVIS仪器分析荧光素酶表达。通过LivingImage软件实现肺中荧光素酶活性的定量。
流式细胞术：通过手术切除接受治疗或未接受治疗的CT26肿瘤，并通过物理压力使其粉碎，随后用1mg/ml的胶原酶I在37℃下消化1h。通过与针对免疫细胞抗原的荧光抗体一起培育来标记来自消化作用的单细胞混合物，并通过流式细胞术进行分析。用FlowJo7.6软件进行细胞群体计算。
结果
与单独的放射相比，通过ER-886046与放射的组合疗法提高的抗肿瘤活性。为了研究用ER-886046治疗是否增强放射的抗肿瘤效果，在肿瘤植入后的第9天利用9Gy剂量的局部放射治疗在小鼠体内皮下生长的CT26肿瘤，随后每天口服一次ER-886046，持续4周。图1的图表A显示治疗组的平均肿瘤大小。与对照组相比，单独的放射显示在9-32天的时期内的显著肿瘤生长抑制，随后肿瘤迅速再生长。相比之下，用ER-886046和放射进行治疗产生持续的肿瘤生长抑制直至第49天研究结束时为止，其中与治疗前的肿瘤大小相比，没有注意到显著的肿瘤生长。与单独的放射相比，组合组的抗肿瘤活性得到统计学上显著的提高。与单独的放射相比，在治疗方案中增加ER-886046并不影响总体健康和动物体重(图1，图表B)。
通过比较治疗组的单个肿瘤的生长曲线(图2，图表A-C)，发现ER-886046与放射的组合导致12只小鼠中有9只被治愈，并且12个肿瘤中只有1个快速发展。相比之下，通过单独的放射治疗的11只小鼠中只有5只在研究结束时没有肿瘤。此外，与载体治疗或单独的放射治疗相比，3Gy的低剂量单次放射与ER-886046的组合显著增加动物存活率(图3)。综合这些结果，在放射治疗中增加口服ER-886046显著增强临床前动物模型中的高剂量和低剂量放射的抗肿瘤活性。
在用ER-886046和放射组合治疗后治愈的小鼠具有记忆性抗肿瘤免疫应答。对来自以上研究的9只无肿瘤小鼠额外跟踪2个月，此时仍然没有肿瘤复发。为了测试来自组合治疗的这些无肿瘤小鼠是否对排斥的肿瘤具有记忆免疫应答，在小鼠的另一个部位注射同一种CT26细胞系并在随后的1.5个月内监测肿瘤生长。令人吃惊地，接受激发的所有小鼠都完全不生长肿瘤。相比之下，在年龄匹配动物中注射相同量的CT26细胞产生了快速生长的肿瘤(图4，图表A)。此外，在第一次激发后1.5个月用CT26细胞二次激发在治愈小鼠中仍然不产生可检测到的肿瘤(图4，图表B)。有趣的是，向治愈小鼠注射另一种非常不同的肿瘤细胞系4T1不显示肿瘤的排斥，但是与对照组相比，生长速率显著降低(图4，图表C)。这些结果清楚地指示，通过ER-886046与放射的组合治疗治愈的小鼠已经产生了肿瘤抗原特异性的记忆免疫应答。治愈小鼠中的4T1肿瘤的生长抑制表明在治愈小鼠中存在表位扩展效应，这对于肿瘤患者是非常有利的效应。
ER-886046与放射的组合治疗在动物模型中的远端效应。抗肿瘤免疫应答的诱导可以是全身性的，并且因此对于治疗在一个宿主中具有多个病灶的转移性癌症非常有价值。为了模拟小鼠中的大型转移性病灶，我们通过皮下注射癌细胞在单个小鼠的两侧同时生长CT26肿瘤。小鼠右侧的肿瘤用放射和ER-886046两者治疗。小鼠左侧的肿瘤只接受ER-886046。与只接受放射或只接受ER-886046的肿瘤相比，接受放射和ER-886046两者的小鼠右侧的肿瘤的测量显示更好的肿瘤生长抑制(图5，图表A)。此外，与不接受ER-886046治疗的肿瘤相比，不接受放射且只接受ER-886046的小鼠左侧的肿瘤显示显著降低的肿瘤生长速率(图5，图表B)。这些结果证明局部放射与全身性ER-886046施用的组合抑制未接受放射的肿瘤的生长，并且因此表明对转移性肿瘤的生长的远端效应。
ER-886046与放射的组合疗法的抗自发性转移效应。为了测试ER-886046与放射的组合是否具有抗转移效应，在BalB/c小鼠中皮下生长表达荧光素酶的小鼠乳腺4T1-luc2肿瘤。用载体、ER-886046、9Gy的单独放射以及ER-886046与放射的组合治疗原发肿瘤。在第9天给予放射治疗，并从第9到27天每天一次口服ER-886046。在第27天，对所有治疗组中的小鼠鼻内施用荧光素，并切除肺并分析荧光素酶表达。荧光素酶表达的定量显示只有组合治疗中才有显著降低(图6，图表A，图表B)，表明减少的自发性肺转移。
通过ER-886046与放射的组合治疗改变的肿瘤内免疫细胞浸润。为了研究ER-886046与放射的组合治疗在肿瘤内免疫性上的影响，通过流式细胞术分析接受组合治疗或单独放射的CT26肿瘤中的免疫细胞。单独的放射显著增加CD8+T细胞和CD11b+骨髓细胞两者的肿瘤浸润频率，并且在放射中添加ER-886046在两种细胞类型的频率方面不具有额外的显著效应。另一方面，只有组合治疗降低了CD45+CD11b+细胞中的Gr1+细胞比率，表明与接受载体或单独放射的那些相比，ER-886046与放射的组合治疗降低了骨髓来源的抑制细胞的频率。
ER-886046和抗CTLA4在临床前模型中的协同抗肿瘤活性。抗CTLA4(依匹木单抗)是一种目前经过批准的用于转移性黑素瘤的免疫疗法，其阻断免疫细胞、尤其是T细胞中的CTLA4信号传导。为了研究ER-886046治疗是否影响抗CTLA4的抗肿瘤活性，我们测试了小鼠黑素瘤B16F10模型中的ER-886046与抗CTLA4的组合疗法的效应。如图8的图表A中所示，单独的ER-886046在这个模型中具有最小活性，而单独的抗CTLA4显示一些但统计学上不显著的活性。然而，ER-886046与抗CTLA4治疗的组合显示非常显著的抗肿瘤活性。对于组合疗法的治疗没有观察到动物体重损失。结果表明临床前模型中的ER-886046与抗CTLA4疗法的组合存在协同抗肿瘤活性。
ER-886046增强抗PD1和抗PDL1癌症免疫疗法在临床前模型中的功效。抗PD1和抗PDL1目前处于针对潜在癌症免疫治疗用途的临床试验中。为了探索ER-886046与任一种药剂的组合效应，我们在CT-26肿瘤模型中测试了组合疗法。抗PDL1显示一些但不显著的抗肿瘤生长活性(图9，图表A)，而抗PD1自身展示显著的活性(图9，图表B)。在两种情形中，ER-886046的添加产生与单独的抗PD1或抗PDL1相比更好的抗肿瘤活性，表明ER-886046与这些基于抗体的免疫疗法的组合对癌症管理具有益处。
结论
ER-886046与放射、抗CTLA4、抗PDL1或抗PD1的组合在临床前动物模型中具有显著的抗肿瘤活性。在组合治疗中包括ER-886046与单独的单一药剂或方法相比增强了肿瘤生长抑制，甚至增强了肿瘤排斥，并且因此可以具有在临床上用于治疗癌症患者的治疗用途。
实施例2：ER-886046与放射和抗代谢物化学疗法的组合疗法
材料和方法
试剂和仪器：ER-886046(Chen等人British J Pharmacol，(2010)160，292-310)是一种特异性***素E2受体4拮抗剂，由卫材公司(Andover，MA)产生。吉西他滨盐酸盐和甲基纤维素购自Sigma(St Louis，MO)。使用来自Precision X-Ray的生物照射器X-RAD 320用于动物肿瘤放射。
细胞系和动物：小鼠结肠CT26细胞和胰腺PAN02细胞分别购自美国组织培养中心和美国国家癌症研究所DCTD库。细胞在补充有10％胎牛血清的RPMI-1640培养基中在潮湿培养箱中在37℃下和5％二氧化碳气氛中培养，并每周传代培养两次，直至获得必需数量的用于接种小鼠的细胞。4-6周大的BalB/c和C57BL/6雌性小鼠购自Charles RiverLaboratories。动物被圈养在微隔离笼中，每笼最多5只，执行12h光/暗循环。笼每周更换两次。每周观察一次动物并记录临床征象。所有的实验程序都得到了卫材公司的动物护理和使用委员会的批准。这些动物实验室取得了AAALAC授权。
动物研究：收获体外培养的癌细胞，并将其以1.0×106细胞/ml(CT-26细胞)或1.0×107细胞/ml(PAN02细胞)的细胞浓度悬浮于100μl冷的HBSS缓冲液中，并使用26g注射器在第0天皮下(sc)注入小鼠体内。在如图中所指示的日期，基于肿瘤大小随机分配小鼠，随后用单独的局部放射、单独的吉西他滨(静脉内施用)、单独的ER-886046(口服)或这些治疗的组合进行治疗。在单个研究中被分配到治疗组的动物在所有组别中都具有接近的平均肿瘤重量。用数显卡尺(三丰公司)每周两次测量肿瘤大小，并使用公式(l x w2)/2＝mm3计算体积，其中l和w是指在每次测量中收集的较大和较小正交尺寸。使用GraphPad Prism 6软件(Lake Forest，CA)绘制群组肿瘤大小(平均±SEM)对比时间的曲线图。使用双向ANOVA进行这些组的统计计算。每个治疗组中N＝8-10。
在动物存活比较的情况下，肿瘤生长到比治疗前的初始肿瘤大小大10倍的荷瘤动物被认为已经到达终点并且因此被从研究中去除。使用GraphPad Prism 6绘制动物存活百分位数对比时间的曲线图，并且使用时序检验进行统计计算。
结果
与单独的抗代谢物疗法和放射相比，ER-886046与抗代谢物化学疗法和放射的组合治疗具有更好的抗肿瘤活性。为了评估在抗代谢物化学疗法与放射中增加ER-886046是否会提高临床前动物模型中的抗癌症活性，使用在C57BL/6小鼠中皮下生长的鼠科胰腺PAN02肿瘤进行多个研究，所述肿瘤接受RT治疗和吉西他滨加RT治疗，两者同时使用或不使用ER-886046。在第一个研究中，RT和吉西他滨在肿瘤细胞接种后的第27天一次性施用，而ER-886046从第27天开始每天给予一次直到研究结束。图10显示来自这个研究的治疗组的平均肿瘤大小。RT加吉西他滨展现微弱但统计学上显著的肿瘤生长延迟活性。单独的ER-886046比RT加吉西他滨更有效。ER-886046、RT和吉西他滨的三元组合在治疗组中产生最好的抗肿瘤活性，并且所述活性显著优于单独的RT加吉西他滨。重要的是，三元组合组与ER-886046加RT组之间的抗肿瘤活性不存在显著差异，表明三元组合的大部分抗肿瘤活性是来自ER-886046和RT。
在使用相同的PAN02胰腺癌症模型的第二个和第三个研究中，与单一药剂治疗或吉西他滨加RT组合中的任一种相比，观察到ER-886046、RT和吉西他滨的三元组合的类似的更好的抗肿瘤活性，如图11的图表A和B所示。RT和吉西他滨在第19天(图11，图表A)或第12天(图11，图表B)施用一次，而ER-886046从第19天(图11，图表A)或第12天(图11，图表B)开始每天给予一次，直至每个研究结束为止。值得注意的是，8只荷瘤动物中的5只在肿瘤细胞接种后的第36天被三元组合治疗治愈，而其它治疗方案不产生治愈(图11，图表B)。这些结果一起揭示在临床前模型中在含有和/或排斥已建立的肿瘤方面，ER-886046与吉西他滨加RT之间的协同性。
这三个研究中的所有治疗都被良好地耐受，没有任何死亡或显著的体重损失。
结论
这些数据提供了证据证明ER-886046和抗代谢物化学疗法与放射的组合在免疫活性动物癌症模型中具有显著的抗肿瘤生长活性。与用单独的抗代谢物化学疗法和放射的治疗相比，ER-886046加抗代谢物化学疗法和放射的组合治疗显著增强抗肿瘤活性，并且因此在临床上对治疗癌症具有治疗用途。

Claims (29)

1.一种在有需要的受试对象中治疗癌症的方法，其包括对所述受试对象组合施用治疗有效量的EP4拮抗剂以及选自由放射疗法和抗体疗法组成的组的疗法。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述疗法是放射疗法。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述治疗包括远端效应。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述疗法是抗体疗法。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述抗体疗法选自由以下组成的组：CTLA4抗体疗法、PDL1抗体疗法和PD1抗体疗法。
6.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述EP4拮抗剂是式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1a和R1b中的一个是氢，并且另一个是甲基；或R1a和R1b一起形成环丙基环；
R2是甲基或氟甲基；
R3是甲基；
R4是氢、卤基、甲基、氟甲基、甲氧基或氟甲氧基；
R5是氢、卤基、甲基、氟甲基、甲氧基或氟甲氧基；
R6是氢、卤基、甲基或甲氧基；
R7是氢、卤基、甲基或甲氧基；和
X是氧。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述式(I)化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
8.根据权利要求6所述的方法，其中所述式(I)化合物是：
或其药学上可接受的盐。
9.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述癌症选自由乳腺癌、***、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、髓母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌、皮肤癌(例如黑素瘤)和尿道癌组成的组。
10.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述癌症是转移性癌症。
11.一种在有需要的受试对象中产生针对癌症的记忆免疫应答的方法，其包括对所述受试对象组合施用治疗有效量的EP4拮抗剂以及选自由放射疗法和抗体疗法组成的组的疗法。
12.根据权利要求11所述的方法，其中所述疗法是放射疗法。
13.根据权利要求12所述的方法，其中所述产生记忆免疫应答包括远端效应。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述疗法是抗体疗法。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述抗体疗法选自由以下组成的组：CTLA4抗体疗法、PDL1抗体疗法和PD1抗体疗法。
16.根据权利要求11至15中任一项所述的方法，其中所述EP4拮抗剂是式(I)化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1a和R1b中的一个是氢，并且另一个是甲基；或R1a和R1b一起形成环丙基环；
R2是甲基或氟甲基；
R3是甲基；
R4是氢、卤基、甲基、氟甲基、甲氧基或氟甲氧基；
R5是氢、卤基、甲基、氟甲基、甲氧基或氟甲氧基；
R6是氢、卤基、甲基或甲氧基；
R7是氢、卤基、甲基或甲氧基；和
X是氧。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述式(I)化合物选自由以下组成的组：
或其药学上可接受的盐。
18.根据权利要求16所述的方法，其中所述式(I)化合物是：
或其药学上可接受的盐。
19.根据权利要求11至18中任一项所述的方法，其中所述癌症选自由乳腺癌、***、结肠直肠癌、子宫内膜癌、胶质母细胞瘤、头颈癌、肾癌、肝癌、肺癌、髓母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、***癌、皮肤癌(例如黑素瘤)和尿道癌组成的组。
20.根据权利要求11至19中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性癌症。
21.根据权利要求11至20中任一项所述的方法，其中所述记忆免疫应答包括表位扩展。
22.根据任一前述权利要求所述的方法，其中所述方法进一步包括组合施用抗代谢物化学疗法以及所述EP4拮抗剂和选自由放射疗法和抗体疗法组成的组的疗法。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述抗代谢物是脱氧核苷类似物。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述脱氧核苷类似物是吉西他滨。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述脱氧核苷类似物是卡培他滨。
26.一种治疗有需要的受试对象中的癌症的方法，其包括对所述受试对象组合施用治疗有效量的EP4拮抗剂以及抗代谢物化学疗法。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述抗代谢物是脱氧核苷类似物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述脱氧核苷类似物是吉西他滨。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述脱氧核苷类似物是卡培他滨。
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Application publication date: 20170419

Assignee: Hangzhou Arnold Biomedical Technology Co.,Ltd.

Assignor: Eisai Co.,Ltd.

Contract record no.: X2021990000795

Denomination of invention: Application of EP4 antagonist in the preparation of drugs for the treatment of cancer

Granted publication date: 20190716

License type: Exclusive License

Record date: 20211217