TW201306833A - 包含康布列塔司他汀（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎｓ）族衍生物及西妥昔單抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）之組合 - Google Patents

包含康布列塔司他汀（ｃｏｍｂｒｅｔａｓｔａｔｉｎｓ）族衍生物及西妥昔單抗（ｃｅｔｕｘｉｍａｂ）之組合 Download PDF

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Abstract

本發明係關於包含康布列塔司他汀(combretastatins)族衍生物(諸如奧瑞布林(ombrabulin)，其可呈鹼之形式或醫藥上可接受鹽之形式)及西妥昔單抗(cetuximab)之醫藥組合。

Description

包含康布列塔司他汀(COMBRETASTATINS)族衍生物及西妥昔單抗(CETUXIMAB)之組合
本發明係關於包含康布列塔司他汀(combretastatins)族衍生物(諸如，AVE8062(奧瑞布林(ombrabulin)，其可呈鹼之形式或醫藥上可接受酸之鹽的形式)及西妥昔單抗(cetuximab)之抗腫瘤組合。此組合可有效治療癌症及更特定言之實體腫瘤。康布列塔司他汀族衍生物(諸如AVE8062)係細胞微管聚合之抑制劑。此等化合物係破壞腫瘤血管之製劑(「血管破壞劑(Vascular Disrupting Agent)」，簡稱VDA)，而西妥昔單抗(cetuximab)係直接針對人類表皮生長因子受體(EGFR)之單株抗體。
包括AVE8062之組合已描述於以下專利文件中：
-WO 2007/077309描述了AVE8062及VEGF Trap(或阿柏西普(aflibercept))之間組合，係一種阻止腫瘤血管新生之藥劑。
-WO 99/51246描述了AVE8062及鉑鹽之組合。
-WO 2004/037258描述了在AVE8062及多種選自於紫杉烷類之抗腫瘤劑之間的組合，包括紫杉醇及剋癌易(taxotere)、烷化劑(諸如環磷醯胺或異環磷醯胺)、抗代謝物(如5-FU或阿糖胞苷)、替尼泊苷(epidophyllotoxin)、抗生素(包括阿黴素(doxorubicin))、及長春花生物鹼(vinca alkaloids)。
-EP 1407784描述了AVE8062及糖皮質激素(Dexamethason)之組合。
在EMA網站上，以Erbitux商標售出之西妥昔單抗之產品特性概述(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Product_Information/human/000558/WC500029119.pdf)說明西妥昔單抗可與其他抗癌治療劑組合，諸如基於鉑鹽之放射治療及化學療法。
本發明係關於一種抗腫瘤醫藥組合，其包含：
-康布列塔司他汀族衍生物，諸如式之AVE8062，及
-西妥昔單抗(Erbitux)，一種直接針對人類表皮生長因子受體(EGFR)之單株抗體。
該康布列塔司他汀族衍生物，諸如AVE8062，可呈鹼之形式或醫藥上可接受酸之鹽的形式。
該組合包含有效量之康布列塔司他汀族衍生物(如AVE8062)及有效量之西妥昔單抗。
該組合適用於依1至4週(更特定言之3週)之週期投與病患，包括投與一次康布列塔司他汀族衍生物，諸如AVE8062，及投與三次西妥昔單抗。該組合可隨時間調整或併行投與。
依據本發明較佳實施例之一，AVE8062係依據在兩次投藥之間(在一個週期期間內)間隔1至4週(例如3週)之間歇性投藥療程投與病患。關於西妥昔單抗之部分，其可依據在兩次投藥之間間隔一週之間歇性投藥療程投與病患。
本發明亦係關於一種以康布列塔司他汀族衍生物(諸如，AVE8062)及西妥昔單抗於製備上述抗腫瘤組合上之用途。
 定義
●醫藥上可接受酸：具有低毒性之有機或無機酸(參見「Pharmaceutical salts」,J. Pharm. Sci.,1977,66,1-19)；
●有效量：對所治療腫瘤產生效應時的醫藥化合物用量。
術語「康布列塔司他汀族衍生物」或「二苯乙烯衍生物」咸了解意指以下通式之衍生物：
其中A表示羥基或胺基，及其醫藥上可接受鹽。
除該等鹽外，亦可述及鹽酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽或甲磺酸鹽。
當A為胺基時，式(I)之化合物亦可耦合至胺基酸，以形成醯胺類及其醫藥上可接受鹽。可呈鹼形式或醫藥上可接受鹽之形式的康布列塔司他汀之合成法，及含其之醫藥組合係描述於專利案US 4,996,237、US 5,525,632、US 5,731,353及US 5,674,906中。此等專利案描述康布列塔司他汀及其代謝物，並描述其在活體外及活體內之抗癌活性。
康布列塔司他汀族衍生物係細胞微管聚合之抑制劑。
此等衍生物之一，AVE8062，具有下式：
此為破壞腫瘤血管之藥劑(或「血管破壞劑(Vascular Disrupting Agent)」，簡稱VDA)。其化學名稱為：(Z)-N-[2-甲氧基-5-[2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯基]苯基]-L-絲醯胺。該描述於EP 731085 B1中之化合物可依據WO 03/084919中描述的方法製備。
AVE8062可呈鹼的形式(參見上式)或醫藥上可接受酸之鹽的形式投與，例如呈鹽酸鹽之形式，表示如下：
一旦投藥，AVE8062即於活體內釋放活性代謝物(Z)-1-(3-胺基-4-甲氧基苯基)-2-(3,4,5-三甲氧基苯基)乙烯，其具有下式：
因此，亦可改用呈鹼形式或醫藥上可接受酸之鹽的形式的另一種如下式之康布列塔司他汀(combretastatin)替代AVE8062：
其中Y表示胺基酸，其於活體內釋放此代謝物。
西妥昔單抗係以Erbitux商標出售。其係專一性結合至人類表皮生長因子受體(EGFR)之細胞外結構域的嵌合單株抗體。其由小鼠的抗-EGFR抗體之Fv區及人類IgG1恆定區(重鏈及κ鏈)組成。其由細胞培養小鼠骨髓瘤產生。
EGFR訊號路徑涉及控制細胞存活、細胞週期進程、血管新生、遷移、細胞入侵及細胞代謝潛力。西妥昔單抗阻斷了EGFR內源配體之結合，導致抑制該受體之功能。
關於該組合，後者包括以兩種不同醫藥製劑之形式結合康布列塔司他汀族衍生物(如，AVE8062)及西妥昔單抗。
依據取決於待治療癌症的性質及階段及待治療之病患(年齡、重量、先前治療及其類似條件)的療程，該組合適用於在數個週期期間內重複投藥。該療程可由任何專攻腫瘤學的醫師決定。因此，該組合適於在介於1至4週(更特定言之3週)之週期期間投與病人，包括投與一次康布列塔司他汀族衍生物(諸如AVE8062)，及投與三次西妥昔單抗。該組合可隨時間調整或併行投與。
依據本發明之較佳實施之一，AVE8062係依據在兩次投與之間間隔(週期持續時間)1至4週(例如3週)之間歇性療程投與病患。該西妥昔單抗之部分可依據在兩次投與之間間隔一週之間歇性療程投與病患。因此，該組合適於在介於1至4週(更特定言之3週)的週期期間投與病患，包括投與一次AVE8062及投與三次西妥昔單抗。該組合可隨時間調整或併行投與。
依據特定實施例，本發明係關於意欲特定治療癌症及更特定言之實體腫瘤(例如，結腸直腸癌、頭癌、頸癌、肉瘤、肺癌及卵巢癌)之醫藥套組，其包括：
(i)　包含呈鹼或醫藥上可接受鹽之形式的奧瑞布林(ombrabulin)或AVE8062之第一醫藥劑量調配物，
(ii)　包含西妥昔單抗之第二醫藥劑量調配物，該等兩種醫藥劑量調配物(i)及(ii)係彼此獨立，可分開、同時或彼此間隔一段時間投藥。
該投藥方法可為非經腸路徑及/或經口路徑，且視用於抗癌藥劑之醫藥劑型而定。採用非經腸路徑之該抗癌藥劑可藉由靜脈內快速注射路徑投與，或可採用醫藥上可接受載體，藉由熟習該項技術者已知的多種方法製備成靜脈內連續輸液。依據特定形式，該康布列塔司他汀族衍生物(如AVE8062)係藉由非經腸路徑投與，諸如呈快速注射劑經由靜脈內投與或經由連續輸液投與，且西妥昔單抗係藉由非經腸路徑投與，諸如靜脈內路徑。
適用於非經腸路徑之AVE8062之醫藥劑型係讓AVE8062溶解於水中形成溶液。適用於靜脈內路徑之西妥昔單抗之醫藥劑型係(例如)以Erbitux商標出售的用於連續輸液之溶液形式。
在各情況下投與病患的AVE8062及西妥昔單抗劑量視多種參數而定，諸如待治療之癌症的性質及階段，及待治療之病患(年齡、重量、先前處理及其等類似條件)。該AVE8062可以每隔3週投與一次5至60 mg/m2之間之耐受劑量(針對每一次投藥限定之劑量)。該西妥昔單抗之部分可以投與250至400 mg/m2之間之耐受劑量(針對每次投藥限定之劑量)。
該組合可以有效治療癌症，更特定言之一般實體腫瘤，例如治療結腸直腸癌、頭癌、頸癌、肉瘤、肺癌或卵巢癌。
該組合之有效性可在臨床動物模型中藉由測定其治療協同作用而證實。
如果一種組合在治療上優於最佳藥劑在最佳劑量下單獨使用時之效果，則該組合顯示治療協同作用(T. H. Corbett等人,Cancer Treatment Reports,1982,66,1187)。
組合之有效性亦可藉由在相關研究中比較該組合之最大耐受劑量與其中每一單獨成分之最大耐受劑量來證實。
最終，可藉由統計比較各組中的腫瘤體積來證實該組合之協同作用。使用由雙因素方差分析(SAS軟體之MIXED程序)所獲得之評估，比較該等單獨產物之效應的總和與相同劑量之該等產物之組合的效應。下述實驗性試驗中採用後者之評估方法，使用根據本發明組合對小鼠進行實驗。
在此等小鼠試驗中，該抗腫瘤活性可依據多種參數測定，諸如劑量(以mg/kg計)、投藥方法、投藥時間、毒性、治療組相較於對照組在指定日期之腫瘤重量變化(△T/△C%)、在指定日期之腫瘤消退百分比之中間值、治療組(T)相較於對照組(C)之目標腫瘤重量的等待時間(T-C)中間值，及部分腫瘤消退之數量(PR=自初始腫瘤體積消退50%)及完全腫瘤消退(CR=消退至觸診閾值以下)。在下述實驗性試驗中，抗腫瘤活性係主張△T/△C<40%。
關於實體腫瘤之抗腫瘤活性係依下列方式實驗性測定：該等接受實驗之動物係雌性SCID小鼠，其係在第0天，使用30至60 mg之IMM-COLO1人類結腸原發性腫瘤之片段，經皮下注射植入雙側。此過度表現EGFR之原發性腫瘤展現K-ras野生型之基因型，該基因型使其容易對西妥昔單抗起反應。將該等帶有的腫瘤已達到超過120 mg之預定腫瘤大小的動物分至不同治療組及對照組中，如此使得各組彼此之間具有類似之腫瘤大小範圍。
一般而言，依據腫瘤之類型及所需的腫瘤大小，於移植後3至22天開始化療法。每天觀察該等動物並稱體重。在體重下降最多當天(組平均值最低點)，造成體重下降20%或更多或死亡率10%或更多時之劑量係視為毒性劑量。在使用非細胞毒性藥劑時，該抗腫瘤活性係以最高無毒劑量(HNTD)或以最高測試劑量(HDT)評估。每週測量該等腫瘤2或3次，直至其等達到約2 g或直至該動物死亡(若在該腫瘤達到2 g之前即死亡)。在犧牲該等動物後進行驗屍。
在以下研究中，由呈鹽酸鹽形式之AVE8062在含0.9% NaCl之水中調配。西妥昔單抗係在pH 7.4的不含鈣及不含鎂的磷酸緩衝液中調配。
在此研究中，當在晚期治療該等腫瘤時，AVE8062係在腫瘤移植之後第21天、25天及29天經靜脈內投藥。西妥昔單抗係在第21天、25天及29天經腹膜內投藥。當該兩種藥劑組合投藥時，採用彼等用於單獨藥劑之相同療程，該兩種藥劑之組合已在第21天、25天及29天以4小時之間隔(先投與AVE8062)進行。
體重損失係相對於治療結束之後(D30)第一天計算。治療組相較於對照組之腫瘤重量變化及消退百分比之中間值係在最終治療後3天(D32)提出且針對目標腫瘤重量500 mg計算等待時間。該等統計研究法比較治療組相較於對照組或相較於單獨使用較佳藥劑時達到500 mg之時間。在治療結束後13天之時期內比較腫瘤體積，來評估該協同作用。
該研究之實驗結果示於表1中。該腫瘤之加倍時間係4.9天。
在治療開始時之腫瘤重量中間值係182至195 mg，在腫瘤移植後29天後，對照組已達到腫瘤重量500 mg。AVE8062之最高測試劑量(HDT)係每次注射58 mg/kg，亦即174 mg/kg之總劑量。在此劑量時，該AVE8062具有活性，使6/6出現部分消退(PR)但未完全消退(CR)。AVE8062在兩種較低劑量程度下仍保持其活性。其腫瘤生長比對照組延遲7至11天之範圍。
西妥昔單抗在每次投與12.5 mg/kg之最高測試劑量(HDT)，即37.5 mg/kg之總劑量時具有活性，使1/6出現PR，並使其生長延遲13天。更低的劑量程度則無法維持其抗腫瘤活性。
該組合之最高無毒劑量(HNTD)係在每次投與58 mg/kg劑量之AVE8062組合每次投與3.1 mg/kg之西妥昔單抗下測定，已發現該組合之更高劑量有毒性。在此HNTD下，該組合極具活性，使該腫瘤100%部分消退(6/6 PR)及33%完全消退(2/6 CR)。該組合之更低劑量亦具有活性，在兩種劑量程度下出現CR，及在所有測試劑量程度下出現PR。其腫瘤生長比對照組延遲14天(在最低劑量下)至32天(在HNTD下)之間。
該研究之統計分析結果示於表II中。
所有組合治療組均在第36天觀察到協同作用，並在其中3種最高劑量程度下持續至第42天。
結論是，AVE8062與西妥昔單抗之組合引起完全腫瘤消退，而單獨使用藥劑時則未發現。此等組合在數種劑量程度下出現完全消退。該組合使腫瘤生長一致地比單一療法更大幅延遲，且在不同劑量程度下觀察到協同作用。因此，AVE8062與西妥昔單抗之組合在人類結腸原發腫瘤實驗性模型中提供具統計顯著性的治療優勢。

Claims (18)

  1. 一種醫藥組合，其包含康布列塔司他汀(combretastatins)族衍生物(其可呈鹼之形式或醫藥上可接受鹽之形式)及西妥昔單抗(cetuximab)。
  2. 如請求項1之組合，其中康布列塔司他汀族衍生物係下式之AVE8062： 其可呈鹼之形式或醫藥上可接受鹽之形式。
  3. 如請求項1或2之組合，其包括有效量之康布列塔司他汀族衍生物及有效量之西妥昔單抗。
  4. 如請求項1或2之組合，其中該康布列塔司他汀衍生物係呈鹽酸鹽形式。
  5. 如請求項1或2之組合，其適用於在週期期間對病患投藥，包括投與一次康布列塔司他汀族衍生物及投與三次西妥昔單抗，該組合係隨時間調整或併行投藥。
  6. 如請求項5之組合，其適用於在週期期間投與病患，其中重複該週期，在兩次投與康布列塔司他汀族衍生物之間的間隔為1至4週。
  7. 如請求項1或2之組合，其適用於藉由非經腸路徑投與康布列塔司他汀族衍生物及/或藉由非經腸路徑投與西妥昔單抗。
  8. 一種用於治療癌症之醫藥組合，其包括康布列塔司他汀族衍生物(其可呈鹼之形式或醫藥上可接受鹽之形式)，及西妥昔單抗。
  9. 如請求項8之醫藥組合，其中該康布列塔司他汀族衍生物係下式之AVE8062：
  10. 如請求項8及9之醫藥組合，其包括有效量之AVE8062及有效量之西妥昔單抗。
  11. 如請求項8或9之醫藥組合，其中AVE8062係呈鹽酸鹽形式。
  12. 如請求項8或9之醫藥組合，其用於治療實體腫瘤。
  13. 如請求項8或9之醫藥組合，其用於治療肉瘤、肺癌、頭癌、頸癌、卵巢癌或結腸直腸癌。
  14. 一種醫藥組合，其包括：康布列塔司他汀族衍生物，其可呈鹼之形式或醫藥上可接受鹽之形式，及西妥昔單抗，其係用於製備治療癌症之藥劑。
  15. 一種康布列塔司他汀族衍生物及西妥昔單抗於製備如請求項1至14中任一項中描述的抗腫瘤組合上之用途。
  16. 一種醫藥套組，其包括：(i)　包含呈鹼或醫藥上可接受鹽之形式的奧瑞布林(ombrabulin)或AVE8062之第一醫藥劑量調配物，(ii)　包含西妥昔單抗之第二醫藥劑量調配物，該兩種醫藥劑量調配物(i)及(ii)係彼此獨立，可分開、同時或彼此間隔一段時間投藥。
  17. 如請求項16之醫藥套組，其用於治療實體腫瘤。
  18. 如請求項16及17任一者之醫藥套組，其用於治療肉瘤、肺癌、頭癌、頸癌、卵巢癌或結腸直腸癌。
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