CN105884644A - 一种中性内肽酶抑制剂盐优势形态及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

一种化合物1钙盐的优势形态，其通过流动性、稳定性、溶解性等方面的优势，达到定量准确性的提高、合成工艺的简化、生产环境的优化、终产品质量的控制等效果。

Description

一种中性内肽酶抑制剂盐优势形态及其制备方法
技术领域
本发明属于药物化学领域，特别涉及一种中性内肽酶抑制剂盐的优势形态及其制备方法。
背景技术
化合物1，是一种中性内肽酶抑制剂(NEPi)，临床具有促尿钠***和利尿作用。
化合物2是由诺华公司研发的一种用于抗心衰的药物，该化合物由缬沙坦和化合物1通过非共价键结合而成的超分子络合物(复合物)，具有血管紧张素受体阻断和中性内肽酶抑制双重作用。已完成的临床实验结果表明，化合物2具有较依那普利更好的临床抗心衰效果，是一种极具市场潜力抗心衰药物。
已公开合成化合物2的方法中，原料可采用化合物1的游离酸，也可以采用化合物1的盐。但是由于化合物1的游离酸不易保存及不方便投料，而其盐则体现出更稳定的理化性质，也有利于投料的操作及其精确性，使得其更适合用于生产，因此生产中采用化合物1的盐合成化合物2是一种更优的选择，钙盐即是常用的盐之一。
中国专利ZL200680001733.0公开了一种化合物2的制备方法，其中实施例3使用化合物1的钙盐为中间体制备化合物2，但并未说明所述化合物1的钙盐为何形态。
中国专利CN200780034141.3公开了一种化合物1钙盐的制备工艺路线，但却未公开具体的制备方法，而采用常规方法制备得到的化合物1钙盐为混晶，尽管可以用于后续生产，但不利于化合物2整体制备工艺的优化。而在药品生产中，原料优势形态的使用有利于反应定量准确性的提高、合成工艺的简化、生产环境的优化、终产品质量的控制等等。
因此寻找一种适合化合物2工业化生产的化合物1钙盐的优势形态，使得其通过流动性、稳定性、溶解性等方面的优势，达到定量准确性的提高、合成工艺的简化、生产环境的优化、终产品质量的控制等效果，是现有技术需要解决的技术问题。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的缺点，提供一种化合物1钙盐的一种优势形态，其具有溶解速度快、流动性好、稳定性好等优势，适合用于工业化生产化合物2。
本发明所述的化合物1钙盐的优势形态，其X-射线粉末衍射(XRD)谱图如图1或图2所示；可以看出，所述化合物1钙盐的优势形态的XRD谱图未体现出尖锐的吸收峰，仅在2θ位移值为10～30°之间出现非尖锐的吸收，更具体的，所述化合物1钙盐优势形态XRD谱图在2θ位移值为15～25°之间出现非尖锐的吸收，符合本领域对于无定形的定义，因此所述化合物1钙盐的优势形态为无定形。
本发明所述的化合物1钙盐的优势形态，其DSC谱图显示产品熔点/分解温度在227℃附近，即227±3℃；具体的，其DSC谱图在56.0±3℃、126.7±3℃、205.2±3℃、227.2±3℃处有吸热峰，DSC谱图中，56.0±3℃、126.7±3℃应为溶剂吸热峰，由于所述化合物1钙盐优势形态为无定形，因此本领域的技术人员可以理解，所述化合物1钙盐优势形态DSC谱图中，溶剂吸热峰可以因溶剂种类、检测条件的区别而出现较大的位移波动，甚至缺失；更具体的，本发明所述化合物1钙盐优势形态具有如图3所示的DSC谱图；
本发明所述的化合物1钙盐的优势形态，可以含有10％以内的游离水份，如其TG谱图可为图4或图5所示；
综合判断可知，所述化合物1钙盐的优势形态为无定形，TG谱图体现的水份为游离水，通过延长烘干时间有利于除去产品中的水份。
实验证明，本发明提供的化合物1钙盐具有较现有技术更好的溶解性能，体现为在使用过程中可以更快的达到溶清。具体的，由于生产化合物2对于溶剂体系、反应条件要求苛刻，生产时首先要将化合物1钙盐在溶剂体系中游离溶清，如果原料溶清不彻底对后续反应步骤影响较大。更具体的，本发明提供的化合物1钙盐优势形态，其每100g样品在醋酸异丙酯与盐酸混合溶剂中的游离溶清时间在10分钟以内，而现有技术产品所需的时间则大于30分钟，更快的溶清速度有利于工业上化合物2的生产。另外，作为无定形，其稳定性和流动性均符合工业化生产对于中间体的要求，也有利于后续反应的定量。综合可知，所述化合物1钙盐的优势形态较现有技术的化合物1钙盐更适合化合物2的工业化生产中。
本发明的另一目的在于提供一种化合物1钙盐的优势形态的制备方法，如下：
一种化合物1钙盐的优势形态的制备方法，其特征在于所述制备方法包含下述步骤：
(1)以A-1为原料，经酯化后得到A-2，再与丁二酸酐反应制备得到化合物1(A-3)；
(2)将化合物1溶于醋酸异丙酯中，滴入1～1.2当量1N的氢氧化钠水溶液，在低于45℃的温度下搅拌成盐；
(3)分液、合并水相；
(4)室温下向(2)所得水相匀速、缓慢滴入0.15～0.25g/mL的氯化钙溶液，滴入时间控制在20min以内；
(5)保持70℃以下的温度以转速为150-250r/min搅拌0.5-24小时后过滤烘干，得化合物1钙盐的优势形态。
将以上所得化合物1钙盐酸化后重复上述步骤可以进一步提高化合物1钙盐纯度，而所得化合物1钙盐的形态不变。
具体的，上述制备步骤中，所述当量均以相对于上述步骤(1)中A-2的用量计算。
上述步骤(2)中，加入氢氧化钠水溶液的目的在于使化合物1成钠盐，加入 1～1.2当量1N(1mol/L)的氢氧化钠水溶液有利于化合物1充分成盐，并且不会发生水解。
上述步骤(4)中，滴入0.15～0.25g/mL的氯化钙溶液将溶液体系的饱和度维持在有利于以无定形形态析出的范围，所述氯化钙的量优选为0.5～1.0当量。
上述步骤(5)中，析晶的温度在70℃以下均可以制备得到所述优势形态，如温度可以选为室温或70℃，所述室温为25±5℃；以转速为150-250r/min搅拌有利于产品均匀析出，优选的，所述转速为180r/min。
该制备方法在整体上保证了化合物1的钙盐均匀析出，所得化合物1的钙盐纯度高、形态均匀，反应产率、反应时间均处于较优水平。
本发明相对于现有技术具有如下的优点及有益效果：
1、提供了一种化合物1钙盐的优势形态，该优势形态为无定形，其具有游离速度快、纯度高、稳定性高、流动性好等有益效果。
2、提供了一种化合物1钙盐优势形态的制备方法，该方法可以实现规模化生产所述化合物1钙盐的优势形态。
附图说明
图1实施例2所得化合物1钙盐优势形态的XRD谱图
图2实施例3所得化合物1钙盐优势形态的XRD谱图
图3实施例2、实施例3所得化合物1钙盐优势形态的DSC谱图
图4实施例2所得化合物1钙盐优势形态的TG谱图
图5实施例3所得化合物1钙盐优势形态的TG谱图
图6实施例2所得化合物1钙盐优势形态的HPLC谱图
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
以下实施例中：
X-射线粉末衍射采用锐影(Empyrean)X射线衍射仪设备检测，检测条件： Cu靶Kα射线，电压40KV，电流40mA，发射狭缝1/32°，防散射狭缝1/16°，防散射狭缝7.5mm，2θ范围：3°-40°，步长0.02°，每步停留时间40s。
差示扫描量热法谱图采用德国NETZSCH公司DSC204F1差示扫描量热仪设备检测，检测条件：气氛：N2，20mL/min；扫描程序：从室温以10℃/min升温至250℃，记录升温曲线。
水份含量采用德国NETZSCH公司TG209热重分析仪设备检测，检测条件：气氛：N2，20mL/min；扫描程序：室温-500℃，升温速率：10℃/min。
实施例1
化合物1(A-3)的制备
室温下将A-1(15g)溶于150ml无水乙醇；加热至60℃，缓慢滴加8.5ml二氯亚砜后升温至70℃反应2h；减压蒸馏，得到白色固体，再加入150ml正庚烷后减压除去一半的体积，冰浴下打浆20min；过滤，固体用正庚烷冲洗，30℃干燥10h，得到白色固体(A-2)13.4g。
室温下将13.4g A-2加入装有250ml醋酸异丙酯(IPAC)的烧瓶；依次加入11.7g(16ml)三乙胺和4.9g丁二酸酐，常温反应至A-2完全消耗；直接过滤，滤饼用IPAC洗，合并滤液减压的淡黄色黏稠液体22g(A-3)。
实施例2
化合物1钙盐(A-5)优势形态的制备
室温下将依照实施例1方法制备得到的22g A-3溶于200ml IPAC；滴加1.2当量(相对于A-2)氢氧化钠水溶液(1N)，室温搅拌至充分成盐；分液、合并水层(约80ml)；
室温下将含有A-4的水溶液加入250ml二口瓶，缓慢匀速滴加氯化钙水溶液(3.6g氯化钙溶于20ml水)，10min滴毕，室温下以转速为180r/min搅拌3小时；过滤，滤饼用水洗后再30℃下真空减压烘6h，得到化合物1钙盐(A-5)优势形态21g。经检测，其XRD谱图如图1所示，DSC谱图如图3所示，其TG谱图如图4所示。HPLC谱图(图6)显示，所得其纯度为98.6％。
实施例3
化合物1钙盐(A-5)优势形态的制备。
将依照实施例1方法制备得到的22g A-3溶于200ml IPAC；冰浴下滴加1.1当量(相对于A-2)氢氧化钠水溶液(1N)，40℃搅拌至充分成盐；分液、合并水层；升温至70℃后往含有A-4的水溶液缓慢匀速滴加氯化钙水溶液(3.1g氯化 钙溶于20ml水)，8min滴毕，升温至70℃以转速为180r/min搅拌2小时；降温至50℃后过滤，滤饼用水洗后氮气吹扫1h，80℃下真空减压烘48h，得到化合物1钙盐(A-5)优势形态18g(纯度99.2％)。经检测，其XRD谱图如图2所示，DSC谱图如图3所示，其TG谱图如图5所示。
可以看出，所述优势形态的稳定性高，符合本领域对于中间体质量的要求；另外，延长烘干时间、提高烘干温度有利于除去产品中的游离水。
实施例4
化合物1钙盐(A-5)优势形态的制备
将依照实施例1方法制备得到的22g A-3溶于200ml IPAC；冰浴下滴加1当量(相对于A-2)氢氧化钠水溶液(1N)，35℃搅拌至充分成盐；分液、合并水层；室温下往含有A-4的水溶液缓慢匀速滴加氯化钙水溶液(3.3g氯化钙溶于20ml水)，15min滴毕，升温至60℃以转速为200r/min搅拌3小时；降温至50℃后过滤，滤饼用水洗后氮气吹扫1h，60℃下真空减压烘50h，得到化合物1钙盐(A-5)优势形态16g(纯度99.3％)。
经检测，所得产品与实施例2所得产品相同。
实施例5
化合物1钙盐(A-5)优势形态的制备
将依照实施例1方法制备得到的22g A-3溶于200ml IPAC；冰浴下滴加1.1当量(相对于A-2)氢氧化钠水溶液(1N)，40℃搅拌至充分成盐；分液、合并水层；升温至50℃后往含有A-4的水溶液缓慢匀速滴加氯化钙水溶液(3.1g氯化钙溶于20ml水)，10min滴毕，以转速为250r/min搅拌5小时；趁热过滤，滤饼用水洗后氮气吹扫1h，80℃下真空减压烘56h，得到化合物1钙盐(A-5)优势形态21g(纯度97.9％)。
经检测，所得产品与实施例2所得产品相同。
实施例6
依照专利CN200780034141.3工艺路线图，按照常规的反应条件制备得到化 合物1钙盐(纯度99.3％)。
分别取100g专利产品和依据实施例2和实施例3方法制备得到的产品，模拟化合物2的合成工艺，即室温下加入1L醋酸异丙酯后缓慢滴加相当于化合物1钙盐4个当量的2N(2mol/L)的盐酸，并记录其游离溶清时间，如下：
样品 溶清时间
CN200780034141.3产品 >30min
实施例2 ≤10min
实施例3 ≤10min
可以看出，相同条件下本专利产品的溶清时间远远短于现有技术所得产品，并且该溶清时间的差距在工业化大规模生产中(如5公斤及以上级别的生产中)体现的更大更明显。
进一步的检测中发现，本专利产品的流动性能亦明显优于CN200780034141.3产品。
实施例7
稳定性检测
将实施例4中依照专利CN200780034141.3工艺路线图制得的化合物1钙盐(纯度99.3％)，以及依据实施例2和实施例3方法制备得到的产品在60℃高温下储存3个月，所得稳定性结果如下：
样品 纯度(0天) 纯度(3个月)
CN200780034141.3产品 99.3％ 94.9％
实施例2 98.6％ 97.5％
实施例3 99.2％ 98.0％
可以看出，本专利产品在高温条件下的储存稳定性明显高于现有技术产品，可知本专利产品较现有技术产品更适于工业化生产。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、 替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (11)

1.一种如下式所示的化合物1钙盐的优势形态，其特征在于所述化合物1钙盐的优势形态的XRD谱图未体现出尖锐的吸收峰。
2.根据权利要求1所述化合物1钙盐的优势形态，其特征在于所述化合物1钙盐的优势形态的XRD谱图在2θ位移值为10～30°之间出现非尖锐的吸收。
3.根据权利要求1或2任意一项所述化合物1钙盐的优势形态，其特征在于所述化合物1钙盐的优势形态的XRD谱图在2θ位移值为15～25°之间出现非尖锐的吸收。
4.根据权利要求1-3任意一项所述化合物1钙盐的优势形态，其特征在于所述化合物1钙盐的优势形态的XRD谱图如图1或图2所示。
5.根据权利要求1-4任意一项所述化合物1钙盐的优势形态，其特征在于所述化合物1钙盐的优势形态的熔点或分解温度在227±3℃。
6.根据权利要求1-5任意一项所述化合物1钙盐的优势形态，其特征在于所述化合物1钙盐的优势形态的DSC谱图在205.2±3、227.2±3℃处有吸热峰。
7.根据权利要求6所述化合物1钙盐的优势形态，其特征在于化合物1钙盐的优势形态的DSC谱图还在56.0±3、126.7±3℃处有吸热峰。
8.根据权利要求1-7任意一项所述化合物1钙盐的优势形态，其特征在于所述化合物1钙盐的优势形态具有如图3所示的DSC谱图。
9.一种如权利要求1-8任意一项所述化合物1钙盐的优势形态的制备方法，其特征在于其特征在于所述制备方法包含下述步骤：
(1)以A-1为原料，经酯化后得到A-2，再与丁二酸酐反应制备得到化合物1；
(2)将化合物1溶于醋酸异丙酯中，滴入1～1.2当量1N的氢氧化钠水溶液，在低于45℃的温度下搅拌成盐；
(3)分液、合并水相；
(4)室温下向(2)所得水相匀速、缓慢滴入0.15～0.25g/mL的氯化钙溶液，滴入时间控制在20min以内；
(5)保持70℃以下的温度以转速为150-250r/min搅拌0.5-24小时后过滤烘干，得化合物1钙盐的优势形态。
10.根据权利要求9所述化合物1钙盐的优势形态的制备方法，其特征在于所述步骤(4)中的搅拌时间为2-5小时。
11.根据权利要求9或10任意一项所述化合物1钙盐的优势形态的制备方法，其特征在于所述步骤(5)中的温度为室温，转速为180r/min，搅拌时间为2-5小时。
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