CN105263905A - 作为α7 nAChR调节剂的4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺 - Google Patents

作为α7 nAChR调节剂的4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种作为α7？nAChR调节剂的化合物4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺、其互变异构体、其药学上可接受的盐、包含该化合物或其盐的药物组合物，以及治疗各种疾病的方法，如阿耳茨海默病、轻度认知障碍、老年痴呆、帕金森病、注意力缺失症等疾病。

Description

作为α7 nAChR调节剂的4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺
技术领域
本发明涉及4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺(化合物1)，其互变异构体、药学上可接受的盐、药物组合物、其与一个或多个其他合适药物的组合，以及其作为α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)调节剂的用途。
相关申请的引用
本申请要求2013年6月3日递交的、申请号为1937/MUM/2013的印度临时专利申请的优先权，上述在先申请的全部公开内容并入本申请中作参考。
背景技术
胆碱能神经传递，是经由中枢和自主神经***的人体生理功能的主要调节剂，它主要由神经递质乙酰胆碱(ACh)介导。ACh作用于存在于所有自主神经节、神经肌肉接头和中枢神经***中神经元上的突触。现已在人脑中确定了两类截然不同的ACh靶向受体，即，毒蕈碱型(mAChRs)和烟酸型(nAChRs)，它们形成了执行其记忆功能和其他重要生理功能的受体的重要成分。
神经元烟碱型ACh受体(NNRs)属于配体门控离子通道(LGIC)类，它包含五种亚基(α2-α10,β2-β4)，以异源五聚体(α4β2)或同源五聚体(α7)的构型排列(DavidPatersonetal.,ProgressinNeurobiology,61(2000),75-111)。α4β2和α7nAChR构成了在哺乳动物大脑中表达的主要亚型。由于在大脑的学习区和记忆区、海马体和大脑皮层(F.Rubbolietal.,Neurochem.Int.,1994,25(1),69-71)的大量表达，α7nAChR已成为主要治疗靶点。尤其是，具有高钙离子渗透性的α7nAChR负责神经递质的释放以及兴奋性和抑制性神经传递的后续调节(ManickavasagomAlkondonetal.,EuropeanJournalofPharmacology,393(2000),59-67；FedericoDajas-Bailadoretal.,TRENDSinPharmacologicalSciences,2004,25(6),317-324)。此外，高Ca2+离子的内流也通过改变基因表达来影响记忆的长期增强效应(RobertS.Bitneretal.,TheJournalofNeuroscience,2007,27(39),10578-10587；BruceE.McKayetal.,BiochemicalPharmacology,74(2007),1120-1133)。
最近几项研究已证实α7nAChR在神经过程中的作用，如注意力、记忆力和认知力(HuibertD.Mansvelderetal.,Psychopharmacology,(2006),184,292-305；WaiKitChanetal.,Neuropharmacology,52(2007),1641-1649；JaredW.Youngetal.,EuropeanNeuropsychopharmacology,(2007),17,145-155)。与α7nAChR蛋白CHRNA7相关的基因多态性涉及精神***症、相关的神经生理门控障碍和产生的认知障碍的遗传传递(RobertFreedmanetal.,Biol.Psychiatry,1995,38,22-33；DebbyW.Tsuangetal.,AmericanJournalofMedicalGenetics(NeuropsychiatricGenetics,105,662-668(2001))。此外，α7nAChR基因敲除和反义寡核苷酸处理的小鼠的临床前研究已经显示注意力受损和认知力欠缺，从而强调了α7nAChR在认知上的作用(PeterCurzonetal.,NeuroscienceLetters,410(2006),15-19；JaredW.Youngetal.,Neuropsychopharmacology,(2004),29,891-900)。此外，药物阻断α7nAChR削弱了记忆力，而α7nAChR的激活则提高临床前啮齿动物模型的记忆力，从而说明了α7nAChR是作为认知增强的靶点(KenjiHashimotoetal.,Biol.Psychiatry,2008,63,92-97)。
感觉障碍疾病的病理大脑功能与烟碱胆碱能传递，特别是通过α7受体的传递相关(RobertFreedmanetal.,Biol.Psychiatry,1995,38,22-33；TDebbyW.Tsuangetal.,AmericanJournalofMedicalGenetics(NeuropsychiatricGenetics),105,662-668(2001)；RobynCarsonetal.,Neuromol.,Med.(2008),10,377-384；S.Leonardetal.,PharmacologyBiochemistryandBehaviour,70(2001),561-570；RobertFreedmanetal.,CurrentPsychiatryReport,2003,5,155-161；TyroneD.Cannonetal.,CurrentOpinionPsychiatry,2005,18,135-140)。据悉，感知信息的缺陷前注意加工(defectivepre-attentionprocessing)被认为是精神***症及相关神经紊乱(neuropsychiatricdisorders)中认知***的基础(StevenC.Leiseretal.,Pharmacology&Therapeutics,122(3),(2009),302-311)。基因连锁研究追溯到一些情感的、注意力、焦虑和精神病性的紊乱共享α7基因座位(S.Leonardetal.,Pharmacology,BiochemistryandBehaviour,70(2001),561-570；SuemaruK.Foliaetal.,FoliaPharmacol.Jpn.,119,295-300(2002))。
长期以来，类胆碱能和谷氨酸能的体内平衡的紊乱被认为是许多神经疾病(包括痴呆)的诱发因素(EranNizrietal.,DrugNewsPerspect.,2007,20(7),421-429)。痴呆是一种严重的、渐进的、多因素的认知紊乱，其影响记忆力、注意力、语言能力和解决问题的能力。阿耳茨海默病是老年痴呆症的一个主要致病因素，烟碱ACh受体，特别是α7受体和αβ1-42的相互作用被认为是阿耳茨海默病的上游致病因素(Hoau-YanWangetal.,TheJournalofNeuroscience,2009,29(35),10961-10973)。而且，痴呆中CHRNA7的基因多态性被认为与路易小体(lewybodies,DLB)和皮克病(Pick’sdisease)相关(AgnesFeheretal.,Dement.Geriatr.Cogn.Disord.,2009,28,56-62)。
nAChRs(特别是α7型受体)的疾病调修潜能已被公认。例如，对阿尔茨海默病(AD)和帕金森病(PD)的疾病调修中，已通过提高神经元存活和预防神经退行性疾病(Hoau-YanWangetal.,TheJournalofNeuroscience,2009,29(35),10961-10973；R.G.Nageleetal.,Neuroscience,2002,110(2),199-211；G.Jeyarasasingametal.,Neuroscience,2002,109,275-285)。另外，α7nAChR在大脑中诱导激活抗凋亡(BCL-2)和抗炎通路在神经退行性疾病中可能具有神经保护作用已经被提出(MarioB.Marreroetal.,BrainResearch,2009,1256,1-7)。已知包含多巴胺的腹侧被盖区(VTA)和背外侧被盖核(LDT)神经元表达烟碱ACh受体，尤其是α4、α3、β2、β3、β4亚单元(AlexanderKuzminetal.,Psychopharmacology,(2009),203,99-108)。基因候选方法已经鉴定到烟碱ACh受体，α4β2和α3β4对于尼古丁上瘾具有强机制性关联(RobertB.Weissetal.,PLoSGenetics,2008,4(7),e1000125)，特别研究了α7nAChR在***上瘾中的推定作用(MarcelloSolinasetal.,TheJournalofNeuroscience,2007,27(21),5615-5620)。瓦伦尼克林(Varenicline)是α4β2的部分激动剂，已经被证实在减少吸烟成瘾和预防复发中，比安非他酮具有较更好的疗效(JonO.Ebbertetal.,PatientPreferenceandAdherence,2010,4,355-362)。
在脑干的下行抑制通路中，α4β2nAChR存在高亲和力的尼古丁结合位点，这已经引起人们对烟碱ACh受体激动剂(如地棘蛙素)的镇痛性能的关注(MichaelDeckeretal.,ExpertOpin.Investig.Drugs,(2001),10(10),1819-1830)。一些新的进展已经开启了利用烟碱调节剂进行疼痛治疗的领域(MichaelC.Rowbothametal.,PAIN,146,(2009),245-252)。
α7nAChR的另一个关键作用是能调节促炎性细胞因子，例如中枢神经***中的白介素(IL)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)以及高迁移率族蛋白(HMGB-1)的产生。因此，这证实了其在疼痛疾病中的抗炎和镇痛功效(M.ImadDamajetal.,Neuropharmacology,39(2000),2785-2791)。此外，“胆碱能抗炎通路”被提出是通过神经和体液途径来作为局部和全身性炎症以及神经免疫作用的调节剂(MargotGallowitsch-Puertaetal.,LifeSci.,2007,80(24-25),2325-2329；MauricioRosas-Ballinaetal.,Mol.Med.,15(7-8),195-202(2009)；M.Rosas-Ballinaetal.,J.Intern.Med.,2009,265,663-679)。烟碱ACh受体，尤其是α7型的选择性调节剂，如GTS-21，在内毒素暴露后减弱细胞因子产生和IL-1β。此外，据了解，α7nAChR在关节炎发病机理和治疗关节炎症的潜在治疗策略中发挥重要作用(M.Westmanetal.,ScandinavianJournalofImmunology,2009,70,136-140)。α7nAChR也被推定在重度脓毒症、内毒素休克和全身炎症中有作用(Y.Jin,etal.,InternationalJournalofImmunogenetics,37,361-365；ChongLiuetal.,Crit.CareMed.,2009,37(2),634-641)。
血管生成是细胞存活的重要生理过程，在病理上对癌症增殖是重要的；在这些过程中涉及几种非神经烟碱ACh受体，尤其是α7、α5、α3、β2、β4((HugoR.Ariasetal.,InternationalJournalofBiochemistryandCellBiology,41(2009),1441-1451；ChristopherHeeschenetal.,TheJournalofClinicalInvestigation,2002,110(4),527-536)。也研究了烟碱ACh受体在***的产生、肺癌的发生和暴露于吸烟人群中的小儿肺疾病中的作用(ItzelE.Calleja-Maciasetal.,Int.J.Cancer.,124,1090-1096(2009)；HildegardM.Schulleretal.,EuropeanJournalofPharmacology,393(2000),265-277)。已经表征了一些α7nAChR激动剂和部分激动剂在临床和临床前研究中的疗效。在精神***症患者的Ib期研究中，已证实α7nAChR的激动剂EVP-6124，能显著提高感知处理和认知生物标记(EnVivoPharmaceuticalspressrelease2009,Jan.12)。在PⅡ期临床实验中，α7nAChR激动剂GTS-21(DMXB-假木贼碱)在改善精神***症的认知功能障碍和抑制内毒素诱导TNF-α的释放中已显示出疗效(AnnOlincyetal.,Biol.Psychiatry,2005,57(8,Suppl.),Abst44；AnnOlincyetal.,Arch.Gen.Psychiatry,2006,63,630-638；RichardGoldsteinetal.,Acad.Emerg.Med.,2007,14(5),s185-s186)。临床前研究中，α7nAChR激动剂CP-810123在对东莨菪碱诱发的痴呆和抑制***引起的听觉诱发电位显示有预防作用(ChristopherJ.O'Donnelletal.,J.Med.Chem.,2010,53,1222-1237)。SSR-180711A也是α7nAChR激动剂，在临床前研究中，据报道它可提高学习和记忆力，以及保护MK-801/东莨菪碱诱导的记忆丧失和前脉冲抑制(JohnP.Redrobeetal.,EuropeanJournalofPharmacology,602(2009),58-65；JohnDunlopetal.,JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,2009,328,766-776；PhilippePichatetal.,Neuropsychopharmacology,2007,32,17-34)。在临床前研究的被动回避实验中，SEN-12333被报道可抵御东莨菪碱诱发的健忘症(RenzaRoncaratietal.,TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,2009,329,459-468)。在大鼠中进行的社交识别实验中，α7nAChR激动剂AR-R-17779被报道显示改善作用(MarjaVanKampenetal.,Psychopharmacology,2004,172,375-383)。α7nAChR激动剂ABBF在大鼠的莫里斯迷宫任务中被报道提高了社会认知记忆和工作记忆(FrankG.Boessetal.,TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,2007,321,716-725)。选择性的α7nAChR激动剂TC-5619，已报道证实了其在精神***症的认知功能障碍和阴性和阳性症状的动物模型中具有疗效(T.A.Hauseretal.,BiochemicalPharmacology,78(2009),803-812)。
在不直接刺激靶受体时，强化或加强ACh的内源性胆碱能神经递质的另一种策略是α7nAChR的正变构调节(PAM)(E.X.Albuquerqueetal.,AlzheimerDiseasesandAssociatedDisorder,Vol.15,Suppl1,S19-S25)。一些PAMs已被表征，尽管是在临床前阶段的发现。A-86774是α7nAChR的PAM，其在精神***症临床前模型中通过显著减少T：C比来提高DBA/2小鼠的感觉门控(RaminFaghihetal.,JournalofMedicinalChemistry,2009,52,3377-3384)。XY-4083是α7nACh的PAM，其使得DBA/2小鼠的感觉门控障碍和在8臂径向迷宫中的记忆获得正常化，而不改变受体脱敏动力学(HermanJ.Hgetal.,PNAS,2007,104(19),8059-8064)。PNU-120596是另一种PAM，据报道其改变α7nAChR脱敏动力学特征的同时抵御MK-801所致前脉冲抑制的干扰。NS-1738是另一种PAM，其在社会认同的动物模型中显示出体内疗效和在莫里斯迷宫任务中显示有空间记忆获得(DanielB.Timmermannetal.,JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,2007,323,294-307)。此外，如下一些专利/公布的申请公开了烟碱ACh受体的变构调节剂的疗效，强调了它们的治疗潜力：US2006/0142349,US2007/0142450,US2009/0253691,WO2007/031440,WO2009/115547,WO2009/135944,WO2009/127678,WO2009/127679,WO2009/043780,WO2009/043784,US7683084,US7741364,WO2009/145996,US2010/0240707,WO2011/064288,US2010/0222398,US2010/0227869,EP1866314,WO2010/130768,WO2011/036167,US2010/0190819,WO2012/104782,WO2012/114285,WO2012/131576,WO2013/005153和WO2013/132380。
鉴于现有技术的上述问题，有必要提供一种新型的烟碱乙酰胆碱受体调节剂(特别是α7nACh)，包含该调节剂的药剂组合物，以及使用该调节剂的治疗疾病、失调、可预防或可治疗的病症的方法。
发明内容
本发明提供了4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺，其互变异构体、其药学上可接受的盐、其药物组合物、其与一个或多个其他合适药物的组合，以及其作为α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7nAChR)调节剂的用途。
本发明还提供了一种药物组合物，包含4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺，其互变异构体和/或其药学上可接受的盐，以及与药学上可接受的载体、稀释剂等的组合，该药物组合物用于治疗和/或预防以下疾病或失调或病症：如阿尔茨海默病(AD)、轻度认知障碍(MCI)、老年性痴呆、血管性痴呆、帕金森病痴呆症、注意力缺失症、注意力不足过动症(ADHD)、路易体相关的痴呆、艾滋病痴呆综合症(ADC)、皮克病、唐氏综合症相关的痴呆症、亨廷顿病、创伤性脑损伤(TBI)相关的认知障碍、中风相关的认知下降、中风后神经保护、精神***症相关的认知和感觉门控障碍、躁郁症相关的认知障碍、抑郁症相关的认知障碍、急性疼痛、手术后的疼痛、慢性疼痛、炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、戒烟、伤口愈合相关的新血管生长需要、皮肤移植血管形成相关的新血管生长需要、缺乏循环、关节炎、类风湿关节炎、牛皮癣、克罗恩病、溃疡性结肠炎、结肠袋炎、炎症性肠疾病、腹腔疾病、牙周炎、结节病、胰腺炎、器官移植排斥反应、器官移植相关的急性免疫疾病、器官移植相关的慢性免疫疾病、感染性休克、中毒性休克综合症、败血症综合征、抑郁症、类风湿性脊椎炎。
本发明还提供了一种药物组合物，包含4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺，其互变异构体和/或药学上可接受的盐，以及与药学上可接受的载体、稀释剂等的组合，该药物组合物用于治疗和/或预防以下疾病或失调或病症：分类或诊断为主要或次要的神经认知障碍，或因神经退行性疾病引起的紊乱。
本发明还提供了一种方法，所述方法将4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺、其互变异构体或其药学上可接受的盐与用于治疗注意力不足过动症、精神***症和其它认知障碍，例如阿耳茨海默氏病、帕金森氏痴呆症、血管性痴呆或与路易体、外伤性脑损伤相关的痴呆症的药物来组合施用或作为这些药物的辅助剂施用。
本发明还提供了一种方法，所述方法将4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺、其互变异构体或其药学上可接受的盐与乙酰胆碱酯酶抑制剂、用于神经退行性疾病的疾病调修药物或生物制剂、多巴胺能药物、抗抑郁药、典型的或非典型的抗精神病药物来组合施用或作为这些药物的辅助剂施用。
本发明还提供了4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺、其互变异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自下组的疾病、失调或病症的药物中的应用：分类或诊断为主要或次要的神经认知障碍，或因神经退行性病变引起的疾病。
本发明还提供了4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺、其互变异构体或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自下组的疾病或失调或病症的药物中的应用：注意力不足过动症、精神***症、认知障碍、阿尔茨海默病、帕金森痴呆症、血管性痴呆或与路易体和创伤性脑损伤相关的痴呆。
本发明还提供了4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺、其互变异构体或其药学上可接受的盐的用途，与乙酰胆碱酯酶抑制剂、用于神经退行性疾病的疾病调修药物或生物制剂、多巴胺能药物、抗抑郁药，或典型的或非典型的抗精神病药物来组合施用或作为辅剂施用。
附图说明
图1描述了新物体识别实验的亚慢性研究的结果，图1A描述了采用化合物1在24h时间延迟诱导的遗忘中获得的结果，与赋形剂组相比，用化合物1(0.05mg/Kg,p.o.)进行亚慢性(7天)处理显著增加了辨别指数；图1B描述了采用化合物1在东莨菪碱诱导的遗忘获得的结果，与东莨菪碱处理的组相比，用化合物1(0.05mg/Kg,p.o.)进行亚慢性(7天)处理显著增加了辨别指数。
图2描述了社交识别实验的亚慢性研究的结果，图2A描述了采用化合物1在24h内时间延迟诱导的遗忘中获得的结果，与赋形剂组相比，用化合物1(0.05mg/Kg,p.o.)进行亚慢性(7天)处理显著降低了识别指数(RI)；图2B描述了采用化合物1在东莨菪碱诱导的遗忘获得的结果，与东莨菪碱处理的组相比，用化合物1(0.05mg/Kg,p.o.)进行亚慢性(7天)处理显著降低了识别指数(RI)。
具体实施方式
本发明提供了4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺、其互变异构体、其药学上可接受的盐、与其他合适药物的组合，以及包含它的药物组合物。
本发明的另一方面中，4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺通过下述流程1所示的方法制备。然而，本发明不限于该合成方法；该化合物还可采用本领域技术人员所熟知的任一方法来制备。
流程1显示了制备式1化合物4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺(1)的一种方法，根据本发明的一个实施例，式1化合物可从2-对氯苯基-1,3-二甲基-1H-吡咯(2)制得。
KazuhikoTaguchietal.,TetrahedronLetters,2005,46,4539-4542的文献教导了(2)的一种制备方法。
如JeffreyA.Pfefferkornetal.,Tetrahedron,2007,63,8124-8134的文献描述的Vilsmeier–Haack反应条件下，在POCl3存在时，(2)与2-环丙基-N,N-二甲基乙酰胺反应，生成1-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2-环丙基甲酮(3)。
可选地，在如J.S.Yadavetal.,TetrahedronLetters,2002,43,8133-8135的文献描述的Friedel–Crafts反应条件下，在酸或锌存在时，(2)与2-环丙基乙酰氯反应生成(3)。该反应优选在锌存在的甲苯中进行。
(3)的溴化反应可采用溴化试剂如溴、N-溴代丁二酰亚胺或三溴化磷来进行，产生1-(3-溴-5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2-环丙基乙酮(4)。该溴化反应优选在N-溴代丁二酰亚胺存在的THF中进行。
(4)与4-(氨基磺酰基)苯硼酸(5)通过商业上可用的Suzuki偶联，产生4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺(化合物1)。硼酸的Suzuki偶联可参照本领域的技术人员所熟知的以下文献来进行：SambasivaraoKothaet.al.,Tetrahedron,2002,58,9633-9695；TimothyE.Barderetal.,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,4685-4696。优选地，在约50℃或以上的温度下，Suzuki偶联在诸如磷酸钾、碳酸钾等的碱及四(三苯基膦)钯存在的乙醇和甲苯的混合液中进行。
术语“室温”表示在约20℃至40℃之间的任意温度，除非说明书中特别指出。
可采用已知的方式获得纯形式的本发明中间体和化合物，例如，通过真空蒸除溶剂和重结晶从合适的溶剂中得到的残留物，如戊烷、***、异丙醚、氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、丙酮或它们的组合，或应用将它们纯化方法中的一种，如合适支持材料(如铝或硅胶)的柱层析(如快速柱层析)，采用如二氯甲烷、乙酸乙酯、己烷、甲醇、丙酮和它们的组合作为洗脱液。也可使用制备型LC-MS方法来纯化上文所述的分子。
4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺的盐可通过将其溶解于合适的溶剂中获得，例如，在诸如甲基氯或氯仿的氯代烃类、或诸如乙醇或异丙醇的低分子量的脂肪醇中，然后如StephenM.Berge等刊于JournalofPharmaceuticalsciences,1977,66(1),1-19的一篇综述性文章“药物盐综述”及P.HeinrichStahlandCamilleG.Wermuth,Wiley-VCH(2002)的“药物盐特性、选择和使用手册”中所述，用所需的酸或碱处理。《雷明顿药物科学》,第18版.,MackPublishingCompany,伊斯顿,宾夕法尼亚州,1990,第1445页和JournalofPharmaceuticalScience,66,219(1977)提供了合适的盐的清单。例如，它们可以是碱金属(如钠或钾)、碱土金属(如钙)或铵盐。
本发明化合物或其组合物可能以药学上可接受的酸加成盐、碱中和或加成盐施用，这些盐通过与无机酸反应形成，如盐酸、氢溴酸、高氯酸、硝酸、硫氰酸、硫酸和磷酸，以及与有机酸反应形成，如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸；或与无机碱反应形成，如氢氧化钠、氢氧化钾；以及与有机碱反应形成，如单烷基、二烷基、三烷基、芳基胺及其取代的乙醇胺。可用至少一个化学计量的适合酸处理碱化合物来实现向盐的转化。通常将游离碱溶解在惰性有机溶剂中，如***、乙酸乙酯、氯仿、乙醇、甲醇等，然后加入溶在类似溶剂中的酸。将该混合物维持在合适温度下(例如在0-50℃)。将所得的盐自然沉淀或用较低极性的溶剂带出。
前药可在化合物的分离和纯化期间原位制备，或将纯化的化合物与合适的衍生剂分别反应来制备。例如，可在催化剂存在下，用羧酸处理将互变异构体的羟基转化为酯基。可裂解的醇前药部分的示例包括：取代或未取代的、支化的或未支化的低级烷基酯，例如乙酯，低级烯基酯，二低级烷氨基低级烷基酯，例如二甲基氨基乙酯，酰氨基低级烷基酯，酰氧基低级烷基酯(例如新戊酰氧基甲酯)，芳基酯，例如苯基酯，芳基-低级烷基酯，例如可被取代的苄基酯，例如被甲基、卤素或甲氧基取代的芳基和芳基-低级烷基酯，酰胺，低级烷基酰胺，二低级烷基酰胺，以及羟基酰胺。
本发明进一步提供了一种药物组合物，包括如上所述的化合物和药学上可接受的载体。本发明提供了一种药物组合物，包括药学上可接受的载体，以及有效剂量，例如治疗有效剂量包括预防有效剂量的本发明上述化合物或其盐。
药学上可接受的载体可以是任何常规使用的载体，且仅被其物化注意事项所限制，例如溶解度、缺乏反应活性的化合物和给药途径。
本文所述的药学上可接受的载体，例如，赋形剂，佐剂、辅料或稀释剂，是被本领域的技术人员所周知的，且是公众可获取的。
用于口服、喷雾、胃肠外、皮下、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、直肠和***给药的以下剂型仅仅为示例，而非限制性的。
适用于口服给药的制剂可以包括：(a)液体溶液，如有效量的溶解于稀释剂中的化合物，稀释剂例如为水、生理盐水或橙汁；(b)胶囊剂、香囊剂、片剂、锭剂和糖锭剂，各自含有预定量的固体或颗粒状的活性成分；(c)粉末；(d)合适液体配制的混悬液，以及(e)合适的乳剂。液体制剂可包括稀释剂，比如水和醇，醇例如乙醇、苄醇和聚乙烯醇，其中也可添加或不添加药学上可接受的表面活性剂—悬浮剂或乳化剂。胶囊形式可以是普通硬壳或软壳明胶型，包含例如表面活性剂、润滑剂和惰性填充剂，如乳糖、蔗糖、磷酸钙和玉米淀粉。片剂形式可以包括以下的一种或多种：乳糖、蔗糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸、微晶纤维素、***胶、明胶、瓜尔豆胶、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、崩解剂、润湿剂、防腐剂、调味剂和药学上相容的载体。锭剂形式可以包括调味剂中的活性成分，如蔗糖和***胶或黄芪胶，包含在惰性介质中含有活性成分中的糖果锭剂，例如明胶和甘油，或蔗糖和***胶、乳剂、凝胶，和活性成分，如本领域已知的载体。
该化合物、其盐或其互变异构体可在药学载体中，在生理上可接受的稀释剂中施用，如无菌液体或液体混合物，包括水、盐水、葡萄糖水溶液和相关糖溶液，一元醇(如乙醇、异丙醇或十六烷醇)，二元醇类(如丙二醇或聚乙二醇)，甘油、缩酮(如2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇)，醚类(如聚(乙二醇)400)，油，脂肪酸，脂肪酸酯或甘油酯，添加或不添加药学上可接受的表面活性剂的乙酰化脂肪酸甘油酯，例如肥皂或洗涤剂，助悬剂(例如果胶、卡波姆、甲基纤维素、羟基丙基甲基纤维素或羧甲基纤维素)，或乳化剂和其它药物辅助剂。
能用于胃肠外制剂中的油包括石油、动物油、植物油或合成油。具体例子中的油包括花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄榄油、凡士林和矿物油。在胃肠外制剂中使用的合适脂肪酸包括油酸、硬脂酸和异硬脂酸。合适的脂肪酸酯的例子有油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。在胃肠外制剂中使用的合适皂类包括脂肪碱金属、铵盐和三乙醇胺盐，合适的洗涤剂包括(a)阳离子洗涤剂，例如二甲基二烷基卤化铵、烷基吡啶卤化物，(b)阴离子洗涤剂，例如烷基、芳基、烯烃磺酸盐、烷基、烯烃、醚、单甘油酯硫酸盐和磺基琥珀酸盐，(c)非离子型洗涤剂，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸链烷醇酰胺和聚氧乙烯-聚丙烯共聚物，(d)两性洗涤剂，例如烷基-β-氨基丙酸盐和2-烷基-咪唑啉季铵盐，以及(e)它们的混合物。
按溶液中活性成分的重量计，胃肠外制剂通常含有约从0.5％到25％的活性成分。在这些制剂中可以使用适当的防腐剂和缓冲剂。为了减少或消除对注射部位的刺激性，这类组合物可以含有一种或多种亲水-亲油平衡值(HLB)约为12-17的非离子型表面活性剂。在这样的制剂中，表面活性剂的量通常在5％-15％(重量)的范围内。合适的表面活性剂包括聚山梨醇酐脂肪酸酯，如山梨醇单油酸酯和带疏水基的环氧乙烷的高分子量加合物，该加合物由环氧丙烷与丙二醇缩合形成。胃肠外制剂可以存放于单位剂量或多剂量的密封容器中，如安瓶和小瓶中，并且可以存储在冷冻干燥(冻干)的条件下，从而只需要在使用前加入无菌液体载体(如水)以供注射。临时的注射溶液和悬浮液可以通过无菌粉末，颗粒剂和片剂来制备。
本发明提供的化合物、其盐或其互变异构体可能被制成注射制剂。对注射组合物的有效药物载体的要求是本领域普通技术人员所熟知的。参见以下资料：PharmaceuticsandPharmacyPractice,J.B.LippincottCo.,Philadelphia,Pa.,BankerandChalmers,eds.,pages238-250(1982),andASHPHandbookonInjectableDrugs,Toissel,4thed.,pages622-630(1986)(《药物和药学实践》，JBLippincott公司，费城，宾夕法尼亚州，Banker和Chalmers编，第238-250页(1982年)；《美国药师协会手册之注射药物》，Toissel，第4版，第622-630页(1986))。
此外，本发明的化合物可以通过与各种基料混合制成栓剂，如乳化基料或水溶性基料。适合于***给药的制剂可为***栓、卫生棉条、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂，除活性成分以外，包含本领域已知的合适载体。
如本发明所述，烟碱乙酰胆碱能受体，特别是α7型，可在从预注意到注意以及随后的工作、参考和识别记忆的范围内的认知状态下提供疗效。因此，本发明可用于治疗和预防多种疾病或状况，所述疾病或状况包括以下的一种或多种的组合：精神***症、类精神***症、精神***症的认知功能缺损、短期性精神失常、妄想性障碍、精神***情感性障碍、共有型精神病、偏执性人格障碍、精神***型人格异常、***型人格障碍、注意障碍症、多动症、抑郁症、重度抑郁症、创伤后应激障碍、广泛性焦虑症、抽动秽语综合征、循环情感性精神障碍、轻郁症、广场恐惧症、恐慌症(有或无广场恐惧症)、恐惧症(包括社交恐惧症)和双相情感障碍(MortenS.Thomsen,etal.,CurrentPharmaceuticalDesign,2010,16,323-343；PengZhi-Zhenetal.,ZhonghuaYiXueYiChuanXueZaZhi,2008,25,154-158；JaredW.Young,etal.,EuropeanNeuropsychopharmacology,(2007),17,145-155；LauraF.Martin,etal.,AmericanJournalofMedicalGenetics,PartB(NeuropsychiatricGenetics),2007,144B,611-614；LauraF.Martin,etal.,Psychopharmacology,(2004),174,54-64；AgnesFeher,etal.,Dement.Geriatr.Cogn.Disord.,2009,28,56-62；TimothyE.Wilens,etal.,Biochem.Pharmacol.,2007,74(8),1212-1223；S.L.Verbois,etal.,Neuropharmacology,44(2003),224-233；PaulR.Sanberg,etal.,Pharmacol.Ther.,1997,74(1),21-25)。胆碱能***，特别是通过α7nAChR的***对外伤性脑损伤引起的精神错乱也有影响。因此，本发明也可用于治疗胆碱能α7nAChR缺损带来的外伤性脑损伤。
调节烟碱乙酰胆碱受体，特别是调节α7亚型，也有助于补充如痴呆症中下调的胆碱受体的表达和传输，以及通过降低AD和唐氏综合征中α7-αβ1-42的络合和内在化来减缓疾病进展(AgnetaNordberg,etal.,NeurotoxicityResearch,2000,2,157-165；SimonN.Haydaretal.,Bioorganic&MedicinalChemistry,17(2009),5247-5258；StephenI.Deutschetal.,ClinicalNeuropharmacology,2003,26(5),277-283)。
本发明的化合物、其盐或其互变异构体，也能用于治疗和预防多种疾病或状况，所述疾病或病症包括以下的一种或多种的组合：阿尔茨海默症引起的痴呆症、路易小体痴呆、唐氏综合征、头部创伤、中风、低灌注、帕金森病、亨廷顿舞蹈症、朊病毒病、进行性核上性麻痹、放射治疗、脑肿瘤、正常压力脑积水、硬脑膜下血肿、人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、维生素缺乏症、甲状腺功能减退症、药物、酒精、铅、汞、铝、重金属、梅毒、莱姆病、病毒性脑炎、真菌感染和隐球菌病(XilongZhaoetal.,AnnalsNewYorkAcademicScience,2001,939,179-186；ElainePerryetal.,EuropeanJournalofPharmacology,393(2000),215-222；C.R.Harringtonetal.,Dementia,1994,5,215-228；JuanWangetal.,JournalofNeuroscienceResearch,88,807-815(2010)；KamilDurisetal.,Stroke,2011,42(12),3530-3536)。本发明的化合物也可在神经变性疾病(如阿尔茨海默病和帕金森病)的早期识别后立即用作预防和预防措施。
调节烟碱乙酰胆碱受体，特别是对α4β2、α3β4和α7受体的调节，也可能对尼古丁或***成瘾和预防复发的治疗开发产生影响。因此，本发明的化合物可用于预防或治疗尼古丁成瘾、***成瘾以及尼古丁或***成瘾的复发预防。此外，本发明进一步提供了一种替代疗法，该疗法用于无应答成瘾患者，难以忍受戒瘾疗法副作用的患者，或那些需要长期维持治疗的患者(AlexanderKuzminetal.,Psychopharmacology,(2009),203,99-108；RobertB.Weissetal.,PLoSGenetics,2008,4(7),e1000125；MarcelloSolinasetal.,TheJournalofNeuroscience,2007,27(21),5615-5620；JonOEbbertetal.,PatientPreferenceandAdherence,2010,4,355-362)。
本发明的化合物对通过任何合适方法确定的上述疾病、失调或病症具有效果。例如，新物体识别实验(NORT)在临床上与人类的视觉配对比较实验是等效的，一个敏感的屏幕用于评估与精神***症的认知障碍(CIAS)、痴呆症及其他失忆症状相关的记忆障碍(Manns,J.R.etal.,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,2000,97,1237512379)。在包括海马体和大脑皮层的关键大脑结构作基础下，新奇事物的觉察和分辨为实现模拟人类遗忘症状的临床前测试形成了核心原则(Clark,R.E.etal.,J.Neurosci.,2000,20,88538860)。NORT基于啮齿动物在熟悉的环境下有探索新奇事物的本能，并依赖于记忆片段的形成和保留的测试。它已被成功用作一种快速、单次的实验分析来研究药物操作对啮齿动物的记忆、注意力参数的影响(EnnaceurAetal.,Behav.Brain.Res.,2010,215,244254)。自身的预知功效以及化学方法引起的记忆中断的逆转都可以可靠地评估通过NORT形成的短期、中期、长期的记忆片段。特别是，由于单个记忆片段更容易丢失而不易被多次提示所强化，因此，在该实验中，单个记忆片段的调节被记录，进而提高了测试的灵敏度。当特定疾病症状(如痴呆或精神***症)中的模拟记忆消失时，结合***(如东莨菪碱、MK-801或PCP)，通常采用的保持时间间隔为1h。对于时间延迟所引起的自然忘记，优选的时间间隔为24h或者更久。
社交功能需要基于短期识别或工作记忆的形成来进行完整的情感条件加工以及非条件刺激加工。假设在几种神经紊乱(例如老年痴呆病、精神***病、帕金森病)中，短期识别或工作记忆的形成是被解除管制的(DickersonF.etal.,Schizophr.Res.,1996,21,7583)。具体地，由于短期记忆和胆碱能神经传递的缺少，精神***症病人不善于开始和保持社交互动(HydeT.M.etal.,J.Chem.Neuroanat.,2001,22,5363)。这些短期记忆的识别线索被认为是很强的“嗅觉”成分，嗅觉成分的神经基质一直追踪至海马区的边缘和内嗅皮质。海马体和基底外侧杏仁核复合体在识别记忆形成中所扮演的角色也已被文献所证实(DantzerR.etal.,Behav.BrainRes.1990,40,53-60)。在采用药理学调节的几个目标的大鼠社交识别实验中，短期工作或识别记忆可以被快速评估。对于本发明的化合物，自身的预知本能以及抗遗忘性(几种东莨菪碱和MK-801诱导的遗忘的逆转)采用这个模型都能可靠地被检测。
本发明的化合物、其互变异构体、其盐也能用于治疗和预防多种疼痛情况，所述疼痛情况包括一种或多种以下疾病所致的疼痛：外周神经***(PNS)、糖尿病后神经痛(PDN)、疱疹后神经痛(PHN)、多发性硬化症、帕金森氏症、下腰痛、纤维肌痛、术后疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、单一神经病变、原发性侧索硬化症、假性球麻痹、进行性肌麻痹、进行性延髓麻痹、脊髓灰质炎后期征候群、糖尿病引发的多发性神经病变、急性发炎性脱髓鞘病变(格林-巴利综合征)、急性脊髓性肌萎缩症(韦德尼-霍夫曼病)、次级神经退化(DianaL.Donnelly-Robertsetal.,JournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics,1998,285,777-786；T.J.Rowleyetal.,BritishJournalofAnaesthesia,105(2),201-207,(2010)；A.Bruchfeldetal.,JournalofInternalMedicine,2010,268,94-101)。
本发明的化合物、其互变异构体、其盐也用于治疗和预防许多涉及TNF-α的炎症和疼痛相关状态，从而缓解以下一种或多种疾病的症状：类风湿关节炎、骨吸收类病、动脉粥样硬化、炎症性肠疾病、克罗恩氏病、炎症、癌性疼痛、肌肉变性、骨关节炎、骨质疏松症、溃疡性结肠炎、鼻炎、胰腺炎、脊柱炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、关节炎症、过敏症、缺血再灌注损伤、多发性硬化症、脑型疟疾、脓毒性休克、组织排斥移植、脑外伤、中毒性休克综合征、疱疹病毒感染(HSV-1和HSV-2)、带状疱疹病毒感染、败血症、发热、肌痛、哮喘、葡萄膜炎、接触性皮炎、肥胖相关疾病和内毒素血症(IdaA.J.Giebelenetal.,Shock,2007,27(4),443-447；PenaGeberetal.,Eur.J.Immunol.,2010,40,2580-2589)。
本发明进一步提供了一种药物组合物，包括化合物1、其互变异构体或其药学上可接受的盐、以及其与药学上可接受的载体、稀释剂等的组合。
药学上可接受的载体(或赋形剂)优选为对本发明的化合物是化学惰性的，并且在使用条件下无有害的副作用或毒性。这样的药学上可接受的载体优选地包括生理盐水(如0.9％的生理盐水)，聚氧乙烯蓖麻油(是一种蓖麻油和乙烯氧化物的衍生物，来自Sigma化学公司，圣路易斯，密苏里州)(例如，5％聚氧乙烯蓖麻油/5％乙醇/90％生理盐水，10％聚氧乙烯蓖麻油/90％生理盐水，或50％聚氧乙烯蓖麻油/50％乙醇)，丙二醇(例如，40％丙二醇/10％乙醇/50％水)，聚乙二醇(例如，40％PEG400/60％生理盐水)，和醇类(例如，40％乙醇/60％水)。优选的药物载体是聚乙二醇，如聚乙二醇400，特别是包含40％PEG400和60％水或生理盐水的组合物。载体的选择部分取决于所选择的特定化合物，以及用于施用该组合物的特定方法。因此，本发明药物组合物有各种各样的合适剂型。
药物组合物可以胃肠外给药，例如，静脉注射、动脉注射、皮下注射、皮内注射、鞘内注射或肌内注射。因此，本发明提供了用于胃肠外给药的组合物，该组合物包括将本发明的化合物溶解或悬浮在适合于胃肠外给药中可接受载体中的溶液，该溶液包括等渗无菌的注射水溶液和非水溶液。
这样的组合物包括含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和溶质的溶液，以及水性和非水性的无菌悬浮液，其中，所述溶质使制剂与预期接收者的血液等渗，所述悬浮液可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂。
局部制剂，包括那些对经皮药物的释放有用的制剂，是被本领域的技术人员所熟知，且在本发明中适用于皮肤。
本发明的化合物可单独地或与其它合适的成分组合制成通过吸入给药的气雾剂。本发明的化合物或其差向异构体优选以精细分级的形式连同表面活性剂和推进剂一起提供。本发明化合物的典型百分比可以为约0.01％至约20％(重量)，优选为约1％至约10％(重量)。当然，表面活性剂必须是无毒的，并优选为可溶于推进剂中。这类代表性的表面活性剂为含有6-22个碳原子的脂肪酸例如己酸、辛酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、亚油酸、亚麻酸、油硬脂酸(olestericacid)和油酸与脂肪族多元醇或其环状酐的酯或偏酯。可以使用混合酯，例如混合的或天然的甘油酯。表面活性剂可以构成组合物重量的约0.1％-20％，优选为约0.25％-5％。该组合物的余量通常是推进剂。根据需要还可以包括载体，例如用于鼻腔给药的卵磷脂。这些气雾剂可置于可接受的加压推进剂中，如二氯甲烷、丙烷、氮气等。它们也可以制成用于非压力制品，如在喷雾器或雾化器中的药物。这样的喷雾剂可用于喷洒粘膜。
在药物制剂中的化合物浓度可以变化，例如，从小于约1％至约10％，到最高20％-50％(重量)或更多，并且可根据所选的给药方式，主要通过流体体积和粘度进行选择。
例如，一种典型的用于静脉注射的药物组合物可以由包含250毫升无菌林格氏溶液和100mg至少一种本发明的化合物而组成。可胃肠外给药的本发明组合物的实际制备方法是本领域技术人员所熟知的或显而易见的，并且更详细地在例如《雷明顿药物科学》(第17版，Mack出版公司，伊斯顿，宾夕法尼亚州，1985)(Remington’sPharmaceuticalScience(17thed.,MackPublishingCompany,Easton,PA,1985))中有描述。
本领域普通技术人员将会理解，除了前述的药物组合物以外，本发明的组合物可以配制成包合配合物，如环糊精包合配合物或脂质体。脂质体可用来将本发明的化合物靶向于特定组织。脂质体也可用于增加本发明化合物的半衰期。许多方法可用于制备脂质体，如Szokaetal.,Ann.Rev.Biophys.Bioeng.,1980,9,467,andUS4235871,US4501728,US4837028和US5019369中所描述的。
在另一优选例中，所述药物组合物可用于治疗和/或预防以下疾病或失调或病症：分类或诊断为主要或次要的神经认知障碍，或因神经退行性疾病引起的紊乱。
本发明还提供了一种方法，所述方法将4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺或其药学上可接受的盐与用于治疗注意力不足过动症、精神***症以及如阿耳茨海默病、帕金森痴呆症、血管性痴呆或与路易体和/或外伤性脑损伤相关的痴呆症等其它认知障碍的药物组合施用或作为这些药物的辅助剂施用。
本发明还提供了一种方法，所述方法将4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺、其互变异构体或其药学上可接受的盐与乙酰胆碱酯酶抑制剂、用于神经退行性疾病的疾病调修药物或生物制剂、多巴胺能药物、抗抑郁药、典型的或非典型的抗精神病药物组合施用或作为这些药物的辅助剂施用。
因此，4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺或其药学上可接受的盐可用于预防或治疗由烟碱乙酰胆碱受体调节的疾病。可将治疗有效量的该化合物、互变异构体或其盐施用于患有该疾病或易患该疾病的对象。4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺或其药学上可接受的盐特别适用于治疗调节烟碱乙酰胆碱受体活性的哺乳动物有治疗益处的方法，其中，该方法是通过对患有这样一种疾病或对该疾病敏感的患者施用治疗有效量的本发明化合来实现。
本发明的化合物、其互变异构体或其盐的给药剂量可足以治疗本领域已知的疾病、病症或失调，该剂量是本领域已知的技术(参加，例如《医师案头参考》(2004))，该化合物、其互变异构体或其盐可采用如Wassermanetal.,Cancer,1975,36,1258-1268和Physicians’DeskReference,58thed.,ThomsonPDR(2004)中描述的技术施用。
合适的剂量和给药方案可由本领域普通技术人员已知的传统的范围确定技术来测定。一般来说，以小于本发明化合物的最佳剂量的剂量开始治疗。此后，渐渐增加剂量，直到达到该情况下的最佳效果。本发明的方法可涉及每kg个体体重施用约0.1μg-50mg的本发明化合物。对于70kg的病人，更常采用的是约10μg-200mg的本发明化合物的剂量，这取决于患者的生理反应。
通过举例但不限制本发明，本文所述的用于治疗或预防上述疾病或病症的方法中的该化合物、其互变异构体或其盐的剂量可为每天约0.001-1mg/kg患者体重，例如，每天约0.001mg、0.002mg、0.005mg、0.010mg、0.015mg、0.020mg、0.025mg、0.050mg、0.075mg、0.1mg、0.15mg、0.2mg、0.25mg、0.5mg、0.75mg或1mg/kg体重。用于所述方法的本文所述药学活性试剂的剂量可为每天约11000mg/kg患者体重，例如每天约1mg、2mg、5mg、10mg、15mg、0.020mg、25mg、50mg、75mg、100mg、150mg、200mg、250mg、500mg、750mg或1000mg/kg体重。
根据实施例，本发明提供了治疗、预防、改善和/或抑制烟碱乙酰胆碱受体调节的病症的方法，包括：施用化合物1、其互变异构体或其盐。
本发明还提供了一种预防或治疗被烟碱乙酰胆碱受体部分或全部调节的疾病、症状或失调的方法。该方法包括对患有该疾病、症状或紊乱的对象或易患该疾病的对象施用治疗有效量的4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺、其互变异构体或其药学上可接受的盐。
上述失调、病症或疾病选自：阿尔茨海默病、轻度认知障碍、老年性痴呆、血管性痴呆、帕金森病痴呆症、注意力缺失症、注意力不足过动症、路易体相关的痴呆、艾滋病(AIDS)痴呆综合症、皮克氏病、唐氏综合症相关的痴呆症、亨廷顿病、创伤性脑损伤(TBI)相关的认知障碍、中风相关的认知下降、中风后的神经保护作用、精神***症相关的认知和感觉门控障碍、躁郁症相关的认知障碍、抑郁症相关的认知障碍、急性疼痛、手术后的疼痛、慢性疼痛、炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、戒烟、伤口愈合相关的新血管生长需要、皮肤移植血管形成相关的新血管生长需要、缺乏循环、关节炎、类风湿关节炎、牛皮癣、克罗恩病、溃疡性结肠炎、结肠袋炎、炎症性肠疾病、腹腔疾病、牙周炎、结节病、胰腺炎、器官移植排斥反应、器官移植相关的急性免疫疾病、器官移植相关的慢性免疫疾病、感染性休克、中毒性休克综合症、败血症综合征、抑郁症和类风湿性脊椎炎。
上述疾病、失调或病症优选为选自分类或诊断为主要或次要的神经认知障碍的组，或因神经退行性疾病引起的紊乱组。
本发明进一步提供了一种方法，该方法包括将4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺与用于治疗注意力不足过动症、精神***症以及如阿耳茨海默病、帕金森痴呆症、血管性痴呆或与路易体和/或外伤性脑损伤相关的痴呆症等认知障碍的药物组合施用或作为这些药物的辅助剂施用。这些药物可以与4-{5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-苯磺酰同时、连续或周期性地施用。
本发明还提供了一种方法，所述方法将4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺与其他药物(如乙酰胆碱酯酶抑制剂、用于神经退行性疾病的疾病调修药物或生物制剂、多巴胺能药物、抗抑郁药、典型的或非典型的抗精神病)组合施用或作为这些药物的辅助剂施用。所述其他药物可以与4-{5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基}-苯磺酰同时、连续或周期性地施用。
本发明还提供了4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺、其互变异构体和其药学上可以接受的盐在制备用于预防或治疗部分或完全由烟碱乙酰胆碱受体调节的疾病、病症或失调的药物中的应用。
在上述用途中，所述疾病或失调或病症优选为选自分类或诊断为主要或次要的神经认知障碍的组，或因神经退行性疾病引起的紊乱组。
上述用途是指与用于治疗注意力不足过动症、精神***症、认知障碍、阿耳茨海默病、帕金森痴呆症、血管性痴呆或与路易体和外伤性脑损伤相关的痴呆症的药物组合施用或作为这些药物的辅助剂施用。
上述用途是指与乙酰胆碱酯酶抑制剂、用于神经退行性疾病的疾病调修药物或生物制剂、多巴胺能药物、抗抑郁药、典型的或非典型的抗精神病药物组合施用或作为这些药物的辅助剂施用。
在这里列出一些已知的药物将会很有用：用于治疗注意力不足过动症、精神***症、认知障碍、阿耳茨海默病、帕金森痴呆症、血管性痴呆或与路易体和外伤性脑损伤相关的痴呆症的药物，以及乙酰胆碱酯酶抑制剂、用于神经退行性疾病的疾病调修药物或生物制剂、多巴胺能药物、抗抑郁药、典型的或非典型的抗精神病药物。
术语“治疗”、“预防”，以及由此产生并在本文所用的词语并不一定意味着100％或完全的治疗、预防、改善或抑制。而是本领域普通技术人员所视为的具有潜在的益处或不同程度的治疗效果的治疗或预防。在此方面，本发明的方法可以对哺乳动物的失调提供任意量任意水平的治疗或预防。例如，可100％、90％、80％、70％、60％、50％、40％、30％、20％或10％地减轻一种包含其征兆或症状的失调。此外，本发明方法所提供的治疗或预防可以包括治疗或预防失调的一种或多种征兆或症状。在本发明的目的中，“治疗”或“预防”也包括减缓失调及其征兆或症状的发作。
在本发明中，术语“对象”包括“动物”，动物进一步包括哺乳动物，例如但不限于：啮齿目(如小鼠)，兔形目(如家兔)。较佳地，所述哺乳动物来自食肉目，包括猫科动物(猫)和犬(狗)。更佳地，所述哺乳动物来自偶蹄目，包括牛科(奶牛)和猪科(猪)，或奇蹄目，包括马科动物(马)。最佳地，所述哺乳动物为灵长目、悬猴类或猿类(猴)、或类人猿(人和猿)。一类特别优选的哺乳动物为人类。
在本发明中，“最小或最低有效剂量”是指能产生所需治疗效果的最小剂量。在行为研究中是指与对照组相比能产生显著的统计学(p<0.05,95％、置信区间)行为的最低剂量。在时滞依赖控制中，对照组是赋形剂组，在东莨菪碱诱发的健忘实验中，东莨菪碱组是对照组。
以下为说明书中所使用的缩写及其含义：
AIDS:获得性免疫缺陷综合症。
HBSS:汉克平衡盐溶液。
HEPES:4-(2-羟乙基)哌嗪-1-烷磺酸。
THF：四氢呋喃。
TLC:薄层色谱。
NMR：核磁共振。
α7nAChR:烟碱乙酰胆碱受体α7亚单元。
提供下列实施例以进一步描述本发明，无论如何不应理解为本发明的保护范围的限制。
所有1HNMR光谱在说明的溶剂中测定，化学位移以内标四甲基硅烷(TMS)低场的δ单位计量，质子间耦合常数以赫兹(Hz)为计量。
制备实施例：制备4-(5-对氯苯基-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基)苯磺酰胺(化合物A)
化合物A是按照WO2012/114285的实施例10、11描述的工艺来制备。
实施例1：制备4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺(化合物1)
步骤1：用2-环丙基-N,N-二甲基乙酰胺制备1-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2-环丙基乙酮(3)
将POCl3(1.36g,0.82ml,8.88mmol)在0℃时搅拌下加入到2-环丙基-N,N-二甲基乙酰胺(按照Nilsetal.,J.Am.Chem.Soc.,2012,134,8298-8301中描述的工艺制备)(1.13g,8.88mmol)中，在0℃继续反应15min。将反应混合物升温至室温，搅拌20min，并用1,2-二氯乙烷(10ml)稀释反应混合物。向0℃下的反应混合物中加入2-(4-氯苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯(按照KazuhikoTaguchiet.al.,TetrahedronLetters,2005,46,4539-4542)中描述的工艺制备)(1.64g,8.0mmol)的1,2-二氯乙烷(20ml)溶液，将反应混合物加热至回流温度下(95℃)回流30分钟。TLC监测反应进程。将所得混合物冷却至室温，将醋酸钠(4.01g,48.9mmol)溶于15ml水中，并将其加入到反应混合物中，将反应混合物在100℃下搅拌1h，用TLC监测反应进程。将反应混合物冷却至室温，并加入DCM(50ml)和水(20ml)进行稀释。分离有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩得到粗产品。将粗产品经柱色谱纯化，采用含5-10％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液，得到目标化合物3(0.77g,30.5％)，其MS:m/z288(M+1)。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(s,1H),3.79(s,3H),2.68(d,J＝6.8Hz,2H),2.02(s,3H),1.15-1.19(m,1H),0.56-0.61(m,2H),0.21-0.24(m,2H)。
步骤1：用2-环丙基乙酰氯制备1-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2-环丙基乙酮(3)
在25℃下向搅拌的2-(4-氯苯基)-1,3-二甲基-1H-吡咯(按照KazuhikoTaguchietal.,TetrahedronLetters,2005,46,4539-4542中提给的工艺制备)(17.10g,83.00mmol)和锌(10.87g,166.00mmol)的甲苯溶液(100ml)中加入2-环丙基乙酰氯(11.83g,100.00mmol)的氯苯溶液(60ml)，将所得的反应混合物在25℃下搅拌3h，用TLC监测反应进程。用碳酸氢钠的饱和溶液(100ml)稀释混合物，分离两层。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取水层，合并有机层，用水(1×50ml)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。减压蒸掉溶剂得到粗产品。将粗产品经柱色谱纯化，采用含5-10％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液，得到目标化合物3(7.20g,30.1％)，其MS:m/z288(M+1)。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.47(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),6.84(s,1H),3.79(s,3H),2.68(d,J＝6.8Hz,2H),2.02(s,3H),1.15-1.19(m,1H),0.56-0.61(m,2H),0.21-0.24(m,2H)。
步骤2：制备1-(3-溴-5-(4-氯苯基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2-环丙基乙酮(4)
102在-78℃下向搅拌的1-(5-(4-氯苯基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2-环丙基乙酮(步骤1)(0.30g,1.04mmol)的THF(10ml)溶液中缓慢滴加N-溴代丁二酰亚胺(0.18g,1.04mmol)的THF(10.0ml)溶液，用TLC监测反应进程。加入碳酸氢钠的饱和溶液(5ml)来扑灭反应。在减压下蒸发掉溶剂，并将残余物用乙酸乙酯(30ml)溶解。有机层先采用碳酸氢钠的饱和溶液(1×10ml)洗涤，之后用水洗涤((1×10ml)。将合并的有机层用无水Na2SO4干燥。减压除掉溶剂得到粗产品。将粗产品经柱色谱纯化，采用含10％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液，得到目标化合物4(0.34g,89.0％).MS:m/z367(M+1)。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(d,J＝8.8Hz,2H),3.71(s,3H),3.03(d,J＝6.8Hz,2H),1.98(s,3H),1.17-1.22(m,1H),0.57-0.62(m,2H),0.21-0.24(m,2H)。
步骤3：制备4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺(化合物1)
在25℃下向装有1-(3-溴-5-(4-氯苯基-1,4-二甲基-1H-吡咯-2-基)-2-环丙基乙酮(步骤2)(0.32g,0.88mmol)在甲苯：乙醇的(4:16ml)混合溶剂的溶液的管子中，加入4-(氨基磺酰基)苯硼酸(5)(0.18g,0.88mmol)和碳酸钾(0.31g,2.21mmol)，向形成的混合物中鼓入氮气15分钟，在氮气气氛下向反应混合物中加入四(三苯基膦)钯(0.051g,0.044mmol)并密封管子，将反应混合物在90-95℃下搅拌加热5h，用TLC监测反应进程。将反应混合物冷却至25℃并用硅藻土过滤，采用含10％甲醇的二氯甲烷的混合物来洗涤残留物。将滤液减压浓缩得到粗产品。将粗产品经柱色谱纯化，采用含30％乙酸乙酯的己烷作为洗脱液，得到目标化合物1(0.12g,31.8％).MS:m/z443(M+1)。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.44-7.50(m,4H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),4.93(用D2O交换,2H),3.72(s,3H),2.09(d,J＝7.2Hz,2H),1.76(s,3H),0.89-0.93(m,1H),0.41-0.44(m,2H),-0.13tto-0.11(m,2H)。
实施例2：体外活性
采用天然表达α7nAChR的人IMR-32细胞对化合物1和化合物A进行基于细胞的实时动态检测。细胞内Ca2+水平的增加是通过荧光成像板读取器(FLIPR)进行检测。待测化合物及其激动剂(agonist)溶液是在分析缓冲液中配制(HBSS,pH7.4,20mMHEPES,和10mMCaCl2)。简要地说，实验前将细胞以80,000-100,000细胞/孔的密度置于聚D-赖氨酸修饰的黑壁透明底的96孔微孔反应板中，并在37℃/5％CO2的条件下孵育40-48h。为了评价化合物介导的激动剂响应增强作用，从孔中移走生长培养基，并向孔中加入200μl用分析缓冲液重建的FLIPR的钙4染料(分子装置公司，MolecularDevices)。待负载染料后，将微孔板在37℃下孵育30min，在室温下孵育30min，然后直接转移到FLIPR。在起始的10-30s监测荧光基线，然后加入25μl待测化合物的溶液，接着监测最多10min的荧光变化，然后加入25μl激动剂溶液(PNU-282987,10μM)，并测试4min内的荧光(FaghihR.etal.,J.Med.Chem.,2009,52,3377-84)。
通过将激动剂存在下测试化合物获得的最大效果(最高-最低荧光)除以单用激动剂的效果来估算激动剂响应的化合物诱导增长倍数(PAM活性倍数)。将化合物浓度对PAM活性倍数制图，用GraphPadPrism软件5.0版计算化合物的EC50。
化合物1和A显示了在1μM浓度时有超过15倍的PAM活性。
实施例3：体内活性
(i)新物体识别实验
简要地说，在随机选择前，使Wistar大鼠在标准住房条件下至少适应CNS-实验室的动物贮存屋7天。在此期间，动物被处理并熟悉注射流程。在实验(获取实验，T1)前2天，根据大鼠的体重情况，将它们随机分成不同的处理组，即，赋形剂(Tween80(1％,v/v)，在适量100％v/v超纯水中的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(VitaminE-TPGS，10％,v/v)，2ml/kg,p.o.)，东莨菪碱(1mg/kg,i.p.)和待测化合物(化合物1:范围从0.005到0.05mg/kg,p.o.，化合物A:范围从0.05到0.5mg/kg,p.o.)。
对每个处理组以单剂量、亚慢性地施用赋形剂和待测化合物(化合物1和A)7天，以及第8天的获取实验前1h施用。为了引起认知障碍，在获取实验(acquisitiontrial，T1)前25min注射东莨菪碱(1mg/kg)。获取(T1)实验和保留(Retentiontrial，T2)实验是分开进行，有30min的实验间隔。在第一实验期(获取实验，T1)，大鼠会在一个放有两个完全相同物体的场地呆5min，并测量对这每个物体的探索时间。在保留期，其中一个物体会被一个新物体所替代。
在时间延迟诱导的遗忘范例中，对各处理组连续7天每日施用一次赋形剂或待测化合物(化合物1和A)，并在第8天的获取实验前1h施用。之后，从第9天开始算作第二实验期，即保留实验(T2)。在本范例中，24h的实验间隔用于引导自发记忆衰减和遗忘。
在第二实验期(保留实验，T2)，T1期的其中一个物体被一个新物体所替代，大鼠被留在该场地内5min进行探索，对熟悉的物体(F)和新物体(N)所花费的探索时间被分别记录。在获取实验前24h，让所有的动物经历10min的习惯会话。以使它们适应测试场地。这两个实验(获取实验和保留实验)都会持续5min。该NOR实验是在一个开放的方形盒子(长40cm×宽40cm×高40cm)内进行。该盒子是由非反射的PVC片制成，四周为黑色墙壁、地板为浅灰色。不同尺寸、形状、质地的彩色塑料瓶和玻璃瓶作为被探索的物体。
物体探索性是以“动物花费的时间”来测量，该时间是指动物的鼻子指向物体2cm的距离时或接触、探索物体所花费的时间。爬上物体所耗的时间并不计作物体探索。为了避免出现溴迹，在每只动物测试之间经常彻底清洗测试箱子和测试物体。
平均值和平均值的标准偏差(S.E.M.)用于计算T1期对每个相同的物体的探索时间、T2期对新物体和熟悉物体的探索时间以及处理组之间的辨别指数。用配对t检验来比较组内的探索时间。按照范例，组之间辨别指数的比较是通过单因素方差分析(One-wayANOVA)和Dunnett’s事后检验来与东莨菪碱处理组或赋形剂处理组相比。通过非配对的t检验，将组之间的辨别指数与赋形剂处理组相比较，p<0.05，认为有显著性差异。所有的统计学比较是在Windows***下采用GraphPadPrism5.0版进行，该GraphPadPrism是来自美国加利福尼亚州、圣地亚哥市的GraphPad软件。
辨别指数(DI)是基于T2期的探索性采用如下公式而计算：
辨别指数＝(探索新奇物体所花费的时间-探索熟悉物体所花费的时间)/(探索新奇物体所花费的时间+探索熟悉物体所花费的时间)。在分析时，将在T1和T2实验中未探索两物体之一的动物排除在外。所有的实验记录是通过训练有素的科学家人工观察动物来完成。
结果如图1所示。
如下表1提供了化合物1和A的新物体识别实验(亚慢性研究)的测试结果。
表1
(ii)社交识别实验
简要地说，在随机选择前，使SpragueDawley大鼠在标准住房条件下至少适应CNS-实验室的动物贮存屋7天。在此期间，动物被处理并熟悉注射流程。实验(社会交互实验，SIT1)开始前2天，根据大鼠的体重情况，将它们随机分成不同的处理组，即，赋形剂(Tween80(1％,v/v)，在适量100％v/v超纯水中的维生素E聚乙二醇琥珀酸酯(VitaminE-TPGS，10％,v/v)，2ml/kg,p.o.)，东莨菪碱(1mg/kg,i.p.)和待测化合物(化合物1:范围从0.005到0.05mg/kg,p.o.)。
实验前7天，对成年大鼠每天施用一次赋形剂或待测化合物，以及在第8天的ST1开始前1h对成年大鼠施用赋形剂或待测化合物。在第一社会交互实验(获取，S1T1)前20min，施用东莨菪碱或赋形剂。施用东莨菪碱是为了诱导遗忘。在此处理后，动物经受第一社会交互实验(获取，S1T1)，获取实验后30分钟进行第二实验(保留，S1T2)。
在时间延迟诱导的遗忘范例中，对各处理组的成年大鼠连续7天每天施用一次赋形剂或待测化合物，以及在第8天的ST1开始前1h施用。在此处理后，动物在第9天经受第二社会交互实验(获取实验，S1T2)。中间24h的实验间隔用于诱导自发记忆衰减和遗忘。
这两个实验(获取实验和保留实验)都会持续5min。该社交识别实验是在一个由透明聚碳酸酯制成的家笼中进行。将3-4周的幼龄大鼠作为成年大鼠的探索对象。仅在S1T1实验前使成年大鼠适应家笼5min。
物体探索(对幼龄大鼠的探索)是以“成年动物花费的时间”来测量，该时间是指成年大鼠社交性地探索幼龄大鼠，即嗅闻、跟随、爬过去或走下去或聚集在一起。为了避免溴迹的混杂，每只成年大鼠都有一个单独的家笼。
平均值和平均值的标准偏差(S.E.M.)用于测定每个社交识别实验(SIT1,SIT2)的探索时间和处理组之间的识别指数。按照范例，组之间识别指数的比较是通过单因素方差分析(One-wayANOVA)和Dunnett’s事后检验来与东莨菪碱处理组或赋形剂处理组相比。通过非配对的t检验，将组之间的识别指数与赋形剂处理组相比较，p<0.05，认为有显著性差异。所有的统计学比较是在Windows***下采用GraphPadPrism5.0版进行，该GraphPadPrism是来自美国加利福尼亚州、圣地亚哥市的GraphPad软件。
识别指数(RI)是基于T2期的探索性采用如下公式计算：
识别指数＝(S1T2中探索幼龄大鼠所花费的时间)/(S1T1中探索幼龄大鼠所花费的时间)。
在分析时，将在S1T1和S1T2实验中未探索两对象(幼龄大鼠)之一的成年大鼠排除在外。所有的实验记录是通过训练有素的科学家人工观察动物来完成。观察员不去管处理组。
得到的结果如图2所示。
如下表2提供了化合物1的社交识别实验(亚慢性研究)的测试结果。
表2
在这里指出，本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，在此都以同样的参考文献的形式并入本文。每一个参考文献都单独、明确地表明其是以参考文献的形式并入。
如本发明所述的(尤其在下面权利要求书中)，术语“一个”、“这个”、“至少一个”以及类似的参照对象，应当被解释为包含单数和复数，除非另有说明或显然与上下文矛盾。在一个或多个术语的列表后，术语“至少一个”(例如，“至少一个A和B”)的使用，被解释为选自列举的项目中的一个项目(A或B)，或者两个或多个列出的项目的组合(A和B)，除非另有说明或明显与上下文矛盾。术语“包含”、“有”、“包括”、“含有”被解释为开放式的条款(例如，“包括”的含义并不限于)，除非另有注释。这里数值范围的引用仅仅是作为对落入范围内的每个数值的单独谈及的速记方法，除非有特殊说明。每个单独的数值被合并在说明书中正如这里所单独列举的。除非另有说明或明显与上下文矛盾，这里所描述的所有方法均能以任一合适的顺序进行。除非另有声明，在此提供的任一例子或所有例子或者典型的语言(举例来说，“例如”)的使用，仅仅是为了更好地解释本发明，并不理解为对本发明保护范围的限制。说明书中提及但未要求权利保护的内容不被认为是实践本发明的必要技术特征。
以上所描述的为本发明的较佳实施例，包括实施本发明的发明人熟知的最佳方式。本领域的技术人员在看到上述描述时，很容易对这些优选实施例进行变化。本发明的发明者希望熟练的技术人员能适当利用这些变化，本发明的发明者还希望该发明可以以不同于这里所具体描述的方式被实践。因此，在适当法律允许时，依本发明权利要求所作的修改、等同替换都包括在本发明内。此外，对上述元素的任何合并均属本发明所涵盖的范围，除非另有说明或明显与上下文矛盾。

Claims (12)

1.4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺、其互变异构体或其药学上可接受的盐。
2.一种药物组合物，其特征在于，包含4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺、其互变异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
3.一种预防或治疗部分或完全由烟碱乙酰胆碱受体调节的疾病、病症或失调的方法，其特征在于，所述方法包括对患有或易患所述疾病或症状或失调的对象施用治疗有效量的4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺、其互变异构体或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述疾病、病症或失调选自下组：阿尔茨海默病、轻度认知障碍、老年性痴呆、血管性痴呆、帕金森病痴呆症、注意力缺失症、注意力不足过动症、路易体相关的痴呆、艾滋病痴呆综合症、皮克病、唐氏综合症相关的痴呆症、亨廷顿病、创伤性脑损伤相关的认知障碍、中风相关的认知下降、中风后神经保护相关的认知下降、精神***症相关的认知和感觉门控障碍、躁郁症相关的认知障碍、抑郁症相关的认知障碍、急性疼痛、手术后的疼痛、慢性疼痛、炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、戒烟、伤口愈合相关的新血管生长需要、皮肤移植血管形成相关的新血管生长需要、缺乏循环、关节炎、类风湿关节炎、牛皮癣、克罗恩病、溃疡性结肠炎、结肠袋炎、炎症性肠疾病、腹腔疾病、牙周炎、结节病、胰腺炎、器官移植排斥反应、器官移植相关的急性免疫疾病、器官移植相关的慢性免疫疾病、感染性休克、中毒性休克综合症、败血症综合征、抑郁症和类风湿性脊椎炎。
5.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述疾病、病症或失调选自下组：分类或诊断为主要或次要的神经认知障碍，或因神经退行性疾病引起的紊乱。
6.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述方法包括将4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺、其互变异构体或药学上可接受的盐与用于治疗注意力不足过动症、精神***症和认知障碍，例如阿耳茨海默氏病、帕金森氏痴呆症、血管性痴呆或与路易体、外伤性脑损伤相关的痴呆症的药物来组合施用或作为这些药物的辅助剂施用。
7.如权利要求3所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：施用乙酰胆碱酯酶抑制剂、用于神经退行性疾病的疾病调修药物或生物制剂、多巴胺能药物、抗抑郁药、典型的或非典型的抗精神病药物。
8.4-[5-对氯苯基-2-(2-环丙基乙酰基)-1,4-二甲基-1H-吡咯-3-基]苯磺酰胺、其互变异构体、或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗部分或完全由烟碱乙酰胆碱受体调节的疾病、病症或失调的药物中的应用。
9.如权利要求8所述的应用，其特征在于，所述疾病、病症或失调选自：分类或诊断为主要或次要的神经认知障碍，或因神经退行性病变引起的疾病。
10.如权利要求8所述的应用，其特征在于，与用于治疗注意力不足过动症、精神***症、认知障碍、阿耳茨海默病、帕金森痴呆症、血管性痴呆或与路易体和外伤性脑损伤相关的痴呆症的药物组合或作为这些药物的辅助剂。
11.如权利要求8所述的应用，其特征在于，与乙酰胆碱酯酶抑制剂、用于神经退行性疾病的疾病调修药物或生物制剂、多巴胺能药物、抗抑郁药、典型的或非典型的抗精神病药物组合或作为这些药物的辅助剂。
12.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如权利要求2所述的药物组合物在治疗选自下组的疾病、病症或失调中的应用：阿尔茨海默病、轻度认知障碍、老年性痴呆、血管性痴呆、帕金森病痴呆症、注意力缺失症、注意力不足过动症、路易体相关的痴呆、艾滋病痴呆综合症、皮克病、唐氏综合症相关的痴呆症、亨廷顿病、创伤性脑损伤相关的认知障碍、中风相关的认知下降、中风后神经保护相关的认知下降、精神***症相关的认知和感觉门控障碍、躁郁症相关的认知障碍、抑郁症相关的认知障碍、急性疼痛、手术后的疼痛、慢性疼痛、炎症、炎性疼痛、神经性疼痛、戒烟、伤口愈合相关的新血管生长需要、皮肤移植血管形成相关的新血管生长需要、缺乏循环、关节炎、类风湿关节炎、牛皮癣、克罗恩病、溃疡性结肠炎、结肠袋炎、炎症性肠疾病、腹腔疾病、牙周炎、结节病、胰腺炎、器官移植排斥反应、器官移植相关的急性免疫疾病、器官移植相关的慢性免疫疾病、感染性休克、中毒性休克综合症、败血症综合征、抑郁症和类风湿性脊椎炎；或
在治疗主要或次要的神经认知障碍、或因神经退行性疾病引起的紊乱中的应用；或
在作为用于治疗注意力不足过动症、精神***症和认知障碍，例如阿耳茨海默氏病、帕金森氏痴呆症、血管性痴呆或与路易体、外伤性脑损伤相关的痴呆症的药物的辅助剂中的应用。
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