CN105246480A - 使用4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮治疗和控制中枢神经***癌症的方法和组合物 - Google Patents

使用4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮治疗和控制中枢神经***癌症的方法和组合物 Download PDF

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Abstract

公开了用于治疗、预防或控制中枢神经***癌症的方法和组合物。所述方法包括施用4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮，也称为泊马度胺。此外，本文提供了使用所述化合物联合化疗、放疗、激素治疗、生物治疗或免疫治疗的方法。还公开了适用于本文提供的方法的药物组合物和单一单位剂型。

Description

使用4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮治疗和控制中枢神经***癌症的方法和组合物
本申请要求2013年4月2日提交的美国临时专利申请号61/807,605的优先权，其在此全文引入作为参考。
1.技术领域
本文提供了通过单独施用或联合其它治疗剂施用4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮来治疗、预防和/或控制某些种类的中枢神经***癌症和其它疾病的方法，包括但不限于，原发性中枢神经***淋巴瘤(“PCNSL”)、原发性玻璃体视网膜淋巴瘤(“PVRL”)、眼内淋巴瘤、中枢神经***海蕾套细胞淋巴瘤、中枢神经***肿瘤、中枢神经***实体瘤、中枢神经***癌性病况。特别的，本文提供了使用药物和其它治疗例如辐射的特定组合或混合(cocktails)来治疗这些特定癌症，包括那些耐受常规治疗的癌症。该领域还涉及药物组合物和给药方案。
本文提供了使用4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮和其它治疗例如辐射或其它化疗药物的特定组合或混合(cocktails)，所述化疗药物包括但不限于，抗癌剂、免疫抑制剂和抗炎剂例如类固醇。该领域还涉及使用单独的所述化合物作为治疗剂的药物组合物和给药方案。
2.背景
癌症主要以源于给定正常组织的非正常细胞的数量增加、这些非正常细胞对邻近组织的侵入或恶性细胞向局部***和向远处位置(转移)的淋巴或血源性扩散为特征。临床数据和分子生物学研究表明癌症是一个多步骤的过程，其始于微小的癌前变化，后者在某些情况下可能发展为瘤形成。肿瘤病变可能无性系演变并发展增加的侵入、生长、迁移和异质性能力，特别是在瘤细胞逃脱了宿主的免疫监视的情况下。Roitt，I.，Brostoff，J.和Kale，D.，Immunology，17.1-17.12(第三版，Mosby，St.Louis，Mo.，1993)。
存在非常多的癌症种类，其在医学文献中已有详述。示例包括血液、肺、结肠、直肠、***、乳腺、脑和肠的癌症。多种形式的癌症例如淋巴瘤描述于2002年5月17日提交的美国临时申请号60/380,842，其在此全文引入作为参考(参见，例如，第2.2节，癌症种类)。
很多种类的癌症与新血管形成——一种被称为血管生成的过程——相关。肿瘤诱导的血管生成中涉及的几个机制已被阐明。这些机制的最直接(原因)是肿瘤细胞对具有血管生成性质的细胞因子的分泌。这些细胞因子的示例包括酸性和碱性成纤维细胞生长因子(“a,bFGF”)、血管生成素、血管内皮细胞生长因子(“VEGF”)和TNF-α。可选的，肿瘤细胞能够通过产生蛋白酶和随后降解其中存储一些细胞因子(例如，bFGF)的胞外基质来释放血管生成肽。血管生成还可通过炎性细胞(特别是巨噬细胞)募集及其随后释放血管生成细胞因子(例如，TNF-α，bFGF)来间接诱导。
从而，能够控制血管生成或抑制某些细胞因子(包括TNF-α)的化合物可被用于治疗和预防多种癌性疾病和病况。
淋巴瘤是一种网状内皮和淋巴***中产生的异质性组。TheMerckManual，955(第17版，1999)。非霍奇金淋巴瘤(“NHL”)指淋巴样细胞在免疫***中的恶性单克隆增殖，包括***、骨髓、脾脏、肝脏和胃肠(“GI”)道。TheMerckManual，958。
套细胞淋巴瘤(“MCL”)是非霍奇金淋巴瘤中的一种独特的实体。DrachJ.等人，ExpertReviewofAnticancerTherapy，2005，5(3)，pp.477-485。在国际淋巴瘤分类项目中，MCL占所有非霍奇金淋巴瘤的8％。MCL在修订的欧洲—美国淋巴瘤和世界卫生组织分类中被识别为一种独特的临床病理实体。MCL不被之前的淋巴瘤分类方案识别；且其经常被国际工作分类(InternationalWorkingFormulation)归类为扩散性小裂细胞淋巴瘤，或被Kiel分类归类为中央细胞性淋巴瘤。TheMerckManual，958-959。
MCL是一种源自位于初级滤泡或次级滤泡套膜节中的幼稚生发前(pregerminal)中心细胞子集的淋巴增生性病变。MCL具有特定染色体易位：t(11；14)(q13；q32)的特征。DrachJ.等人，ExpertReviewofAnticancerTherapy，2005，5(3)，pp.477-485。该易位涉及14染色体上的免疫球蛋白重链基因和11染色体上的BCL1基因座。DrachJ.等人，p477。易位的分子结果是细胞周期素D1蛋白(由位于邻近断点的PRAD1基因编码)的过表达。同上。细胞周期素D1通过激活细胞周期素依赖性激酶在细胞周期调节和细胞从G1期至S期的进展中发挥关键作用。同上。
已将NHL关联病毒感染(Ebstein-Barr病毒、HIV、人T-嗜淋巴细胞病毒1型、人疱疹病毒6)、环境因素(杀虫剂、染发剂)和初级和次级免疫缺陷。对于MCL或患有其它类型的NHL的大多数病人未鉴别到病因因素。MCL具有差的临床表现且为一种不能治愈的淋巴瘤，对患有复发性或难治性疾病的患者具有有限的治疗选择。DrachJ.等人，p.477。
原发性中枢神经***淋巴瘤(“PCNSL”)最常见为一种局限于中枢神经***(“CNS”)的弥散性大B细胞淋巴瘤(“DLBCL”)并带来不良预后。Ferreri，A.J.，Blood，2011，118，pp.510-522。CNS肿瘤微环境在CNS淋巴瘤的生物学中发挥重要作用。标准治疗包括高剂量的氨甲喋呤和高剂量的阿糖胞苷，使用或不使用放射。虽然由于这些治疗导致在存活方面已经有所改善，但是CNS淋巴瘤的预后与全身性DLBCL相比仍保持较差。同上。目前的治疗剂靶向淋巴瘤细胞并对肿瘤微环境不具有显著影响。血脑屏障是有效治疗CNS淋巴瘤的主要障碍。因而，对具有更好的效能、优秀的CNS透过和对肿瘤微环境具有与对淋巴瘤细胞一样的影响的新的方法、治疗剂和组合物存在极大的需求。
3.概述
本文提供了用于治疗、预防或控制某些种类的癌症的方法和组合物，包括淋巴瘤、原发性和转移性癌症以及复发性、难治性或耐受常规化疗的癌症。特别的，本文的方法涵盖了用于治疗、预防或控制多种形式的癌症的那些方法，例如原发性中枢神经***淋巴瘤(“PCNSL”)、原发性玻璃体视网膜淋巴瘤(“PVRL”)、眼内淋巴瘤、中枢神经***海蕾套细胞淋巴瘤、中枢神经***肿瘤、中枢神经***实体瘤、中枢神经***癌性病况、套细胞淋巴瘤(“MCL”)、中度分化型淋巴细胞性淋巴瘤、中度淋巴细胞性淋巴瘤(“ILL”)、扩散性低分化淋巴细胞性淋巴瘤(“PDL”)、中央细胞性淋巴瘤、扩散性小裂细胞淋巴瘤(“DSCCL”)、滤泡淋巴瘤和外套层淋巴瘤，包括复发性、难治性或耐受性淋巴瘤。
该方法包括对需要该治疗、预防或控制的患者施用治疗或预防有效量的本文提供的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮，或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水化物)、立体异构体、络合物或前药。在一个优选实施方式中，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮单独使用，即，不使用其它化疗剂。
在另一实施方式中，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮联合常规用于治疗、预防或控制癌症的治疗施用。该常规治疗的示例包括但不限于手术、化学治疗、放射治疗、激素治疗、生物治疗、免疫治疗及其组合。
本文提供了药物组合物、单一单位剂型和给药方案，其包括4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮，或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水化物)、立体异构体、络合物或前药，和第二或额外的活性剂或活性成分。第二活性剂或活性成分包括药物或疗法或两者的特定组合或“混合(cocktails)”。
4.附图简述
图1显示以50mg/kg(n＝3)单一经口(p.o.)施用后雄性CD-IGS大鼠中的泊马度胺(Pomalidomide)的游离(unbound)血和脑浓度-时间曲线。
图2显示泊马度胺(“POM”)在两个体内CNS淋巴瘤模型中表现出显著的临床前治疗活性，生存延长。Raji模型：A-1、A-2和A-3。OCI-LY10模型：B-1、B-2和B-3。A-1和B-1.肿瘤移植后第18天的CNS淋巴瘤生物发光成像。A-2和B-2.脑内注射25,000Raji细胞或1x105OCI-LY10细胞后的淋巴瘤生长发光信号。对于n＝8数据表示为均值±SEM(平均辐射％基线)。Pom-3mg/kg、Pom-10mg/kg和Pom-30mg/kg组中的体内肿瘤生长显著低于对照组中的。*，与对照相比P<0.05。A-3和B-3.Kaplan-Meier分析显示Pom_3mg/kg、Pom_10mg/kg和Pom-30mg/kg治疗组(p<0.05，n＝8)存活延长。
图3显示泊马度胺(“POM”)在Raji模型中对CNS淋巴瘤微环境中的巨噬细胞具有重要影响。A.POM显著增加脑巨噬细胞。A-1.对侧脑和肿瘤中脑巨噬细胞的Iba-1染色。A-2.对侧脑中Iba-1阳性细胞的定量。A-3.肿瘤中Iba-1阳性细胞的定量。B.在颅内淋巴瘤移植物中泊马度胺显著降低Ym1表达细胞并增加iNOS表达细胞。B-1.肿瘤中iNOS和Ym1染色的巨噬细胞。B-2.肿瘤中iNOS染色细胞的定量。B-2.肿瘤中Ym1染色细胞的定量。(*，与对照组相比P<0.05)。
图4显示泊马度胺(“POM”)在OCI-LY10模型中对CNS淋巴瘤微环境中的巨噬细胞具有重要影响。A.泊马度胺显著增加脑巨噬细胞。A-1.对侧脑和肿瘤中脑巨噬细胞的Iba-1染色。A-2.对侧脑中Iba-1阳性细胞的定量。A-3.肿瘤中Iba-1阳性细胞的定量。B.在颅内淋巴瘤移植物中泊马度胺显著降低Ym1表达并增加iNOS活性。B-1.肿瘤中iNOS和Ym1染色的巨噬细胞。B-2.肿瘤中iNOS染色细胞的定量。B-2.肿瘤中Ym1染色细胞的定量。(*，与对照组相比P<0.05)。
图5显示泊马度胺(“POM”)在Raji和OCI-LY10鼠CNS淋巴瘤模型中显著增加CNS淋巴瘤微环境中的NK细胞。A-1和B-1.POM显著增加CNS肿瘤中的CD335阳性NK细胞细胞。(初始放大倍数X200)。A-2和B-2.肿瘤中CD335染色细胞的荧光强度。CD335被用作NK细胞标志物。(*，与对照组相比P<0.05)。
图6显示泊马度胺将IL4处理的人单核细胞U937的极化状态从M2转变为M1。泊马度胺将IL-4诱导的人单核细胞如FXIIIA和pSTAT6表达所示的M2极化转变为如iNOS和pSTAT1表达所示的M1极化。CD11b是人单核细胞的标志物。最终初始放大倍数，X400油。
图7显示泊马度胺在NK细胞的存在下将淋巴瘤(Raji)相关巨噬细胞的极化状态从M2转变为M1。当U937细胞与Raji淋巴瘤细胞共培养时，其变为如FXIIIA和pSTAT6表达所示的M2极化。U937细胞的M2极化被POM(A)的处理所逆转。当U937细胞与Raji淋巴瘤细胞和YTSNK细胞共培养时，其变为M2极化。当该三培养用POM处理时，检测到U937细胞的M1极化，如iNOS和pSTAT1表达(B)所示。CD11b是人单核细胞的标志物。最终初始放大倍数，X400油。
图8显示泊马度胺在NK细胞的存在下将淋巴瘤(OCI-LY10)相关巨噬细胞的极化状态从M2转变为M1。当U937细胞与OCI-LY10淋巴瘤细胞共培养时，其变为如FXIIIA和pSTAT6表达所示的M2极化。U937细胞的M2极化被POM(A)的处理所逆转。当U937细胞与OCI-LY10淋巴瘤细胞和YTSNK细胞共培养时，其变为M2极化。当该三培养用POM处理时，检测到U937细胞的M1极化，如iNOS和pSTAT1表达(B)所示。CD11b是人单核细胞的标志物。最终初始放大倍数，X400油。
图9显示泊马度胺显著增加原发性鼠小胶质细胞(A)和人单核细胞U937细胞(B)的吞噬活性。(*，与对照组相比P<0.05)。
图10显示RajiCNS淋巴瘤模型中对泊马度胺(“POM”)每周添加***(“DEX”)导致进一步的存活率改善。A、C、E，脑内注射25,000Raji细胞后第4，8，11，15和18天淋巴瘤生长的发光信号。对n＝8数据显示为均值±SEM(平均辐射)。*，与对照组相比P<0.05；**，与对照组和DEX相比P<0.05；***，与对照组、单独的DEX和单独的POM处理组相比P<0.05。B、D、F，Kaplan-Meier分析显示DEX+POM_10mg/kg和DEX+POM-30mg/kg处理组相对于单独的POM处理组的存活延长(p<0.05，n＝8)。
图11显示泊马度胺将IL4处理的原发性鼠小胶质细胞的极化状态从M2转变为M1。泊马度胺将IL-4诱导的小胶质细胞如FXIIIA和pSTAT6表达所示的M2极化转变为如iNOS和pSTAT1表达所示的M1极化。CD11b是人单核细胞的标志物。最终初始放大倍数，X400油。
图12显示泊马度胺将IL4处理的原发性鼠腹腔巨噬细胞的极化状态从M2转变为M1。泊马度胺将IL-4诱导的巨噬细胞如FXIIIA和pSTAT6表达所示的M2极化转变为如iNOS和pSTAT1表达所示的M1极化。CD11b是人单核细胞的标志物。最终初始放大倍数，X400油。
图13显示泊马度胺在原发性鼠NK细胞的存在下将淋巴瘤(Raji)相关原发性鼠小胶质细胞的极化状态从M2转变为M1。当小胶质细胞与Raji淋巴瘤细胞共培养时，其变为如FXIIIA和pSTAT6表达所示的M2极化。其M2极化被POM(A)的处理所逆转。当该细胞与Raji淋巴瘤细胞和原发NK细胞共培养时，其变为M2极化。当该三培养用POM处理时，检测到小胶质细胞的M1极化，如iNOS和pSTAT1表达(B)所示。CD11b是人单核细胞的标志物。最终初始放大倍数，X400油。F4/80是鼠小胶质细胞标志物。最终初始放大倍数，X400油。
图14显示泊马度胺在原发性鼠NK细胞的存在下将淋巴瘤(OCI-LY10)相关原发性鼠小胶质细胞的极化状态从M2转变为M1。当小胶质细胞与OCI-LY10淋巴瘤细胞共培养时，其变为如FXIIIA和pSTAT6表达所示的M2极化。其M2极化被POM(A)的处理所逆转。当该细胞与OCI-LY10淋巴瘤细胞和原发NK细胞共培养时，其变为M2极化。当该三培养用POM处理时，检测到小胶质细胞的M1极化，如iNOS和pSTAT1表达(B)所示。F4/80是鼠小胶质细胞标志物。最终初始放大倍数，X400油。
5.详细描述
第一个实施方式包括治疗、控制或预防癌症的方法，其包括对需要该治疗、控制或预防的患者施用治疗或预防有效量的本文提供的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮，或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水化物)、立体异构体、络合物或前药。
特别的，该方法包括治疗、预防或控制多种类型的癌症的那些，包括但不限于原发性中枢神经***淋巴瘤(“PCNSL”)、原发性玻璃体视网膜淋巴瘤(“PVRL”)、眼内淋巴瘤、中枢神经***海蕾套细胞淋巴瘤、中枢神经***肿瘤、中枢神经***实体瘤、中枢神经***癌性病况、套细胞淋巴瘤(“MCL”)、中度分化型淋巴细胞性淋巴瘤、中度淋巴细胞性淋巴瘤(“ILL”)、扩散性低分化淋巴细胞性淋巴瘤(“PDL”)、中央细胞性淋巴瘤、扩散性小裂细胞淋巴瘤(“DSCCL”)、滤泡淋巴瘤、外套层淋巴瘤和可在显微镜下观察到的任何类型的套细胞淋巴瘤(结节状、弥散、变晶和外套层淋巴瘤)。在一个实施方式中，该癌症是难治性的、复发性的或耐受除4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮之外的化疗剂。
在一个单独和特别的实施方式中，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮联合另一药物(“第二活性剂或活性成分”)或另一用于治疗、控制或预防癌症的疗法施用。第二活性剂包括小分子和大分子(例如，蛋白质和抗体)，本文提供了其示例，以及干细胞或脐带血。可用于联合本文提供的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮施用的方法或疗法包括但不限于手术、输血、免疫治疗、生物治疗、放射治疗和其它目前用于治疗、预防或控制癌症的基于非药物的治疗。
另一实施方式包括治疗、控制或预防以不期望的血管生成为特征的癌症之外的疾病和障碍的方法。这些方法包括施用治疗或预防有效量的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水化物、立体异构体、络合物或前药。
本文提供了可被用于本文公开的方法的药物组合物(例如，单一单位剂型)。特别的药物组合物包含4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮，或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水化物)、立体异构体、络合物或前药，和第二活性剂或活性成分。
5.1泊马度胺
泊马度胺(也称为)，之前被称为CC-4047，并具有化学名称为4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)异吲哚啉-1,3-二酮。泊马度胺是一种抑制例如LPS诱导的单核细胞TNFα、IL-1β、IL-12、IL-6、MIP-1、MCP-1、GM-CSF、G-CSF和COX-2生产的化合物，并可被用于治疗多种疾病。参见，例如，美国专利号5,635,517、6,316,471、6,476,052、7,393,863、7,629,360和7,863,297；和美国专利申请公开号2005/0143420、2006/0166932、2006/0188475、2007/0048327、2007/0066512、2007/0155791、2008/0051431、2008/0317708、2009/0087407、2009/0088410、2009/01317385、2009/0148853、2009/0232776、2009/0232796、2010/0098657、2010/0099711和2011/0184025，其在此全文引入作为参考。该化合物还已知会共刺激T-细胞的激活。泊马度胺具有直接的抗骨髓瘤杀伤活性、免疫调节活性并抑制用于多发性骨髓瘤细胞生长的基质细胞支撑。特别的，泊马度胺抑制血液肿瘤细胞增殖并诱导其凋亡。同上。此外，泊马度胺抑制来那度胺耐受性多发性骨髓瘤细胞系的增殖，并在来那度胺敏感性和来那度胺耐受性细胞系中与***协同诱导肿瘤细胞凋亡。泊马度胺增强T细胞和自然杀伤(“NK”)细胞介导的免疫，并抑制单核细胞生产促炎症因子(例如，TNF-α和IL-6)。泊马度胺还通过阻断内皮细胞的迁移和粘附来抑制血管生成。由于其多样化的药理性质，泊马度胺可用于治疗、预防和/或控制多种疾病或障碍。
泊马度胺和合成该化合物的方法描述于，例如，美国专利号5,635,517、6,335,349、6,316,471、6,476,052、7,041,680、7,709,502和7,994,327；和美国专利申请公开号2006/0178402和2011/0224440；其在此全文引入作为参考。
在最优选的实施方式中，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮具有以下化学结构：
除非另有说明，否则如本文使用的在此涉及“泊马度胺”、“CC-4047”、“4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮”或“POM”的化合物在本文中可被用于表示，但不限于，游离碱基、药学上可接受的盐、溶剂化物、水化物、多晶型物、同位素异数体、氘化衍生物、共晶、前药、立体异构体、外消旋物、对映异构体，等等。
除非另有说明，否则当本文使用涉及泊马度胺时，术语“固体形式”、“固体形态”和相关术语指包含泊马度胺的物理形态，其不是主要为液体或气体状态。如本文使用的术语“固体形式”和“固体形态”涵盖了半固体。固体形态可以是结晶，无定形，部分结晶，部分无定形，或这些形式的混合物。“单组分”固体形式包括基本上由泊马度胺组成的泊马度胺。“多成分”固体形式包括在固体形式中含有显著量的一种或多种其他物质，诸如离子和/或分子的泊马度胺。例如，在具体实施方式中，包括泊马度胺的结晶多成分固体形式还包括非共价键合在晶格中的正则位置的一种或多种物质。
除非另有说明，否则本文使用的术语“结晶的”和相关术语在用于描述基质、组分、产物或形态时表示该基质、组分、产物或形态基本上是结晶的，例如，如X射线衍射所测得的。(参见，例如，Remington’sPharmaceuticalSciences，第18版，MackPublishing，EastonPA，173(1990)；美国药典，第23版，1843-1844(1995))。
除非另有说明，否则术语“晶体形式”和相关术语在此指结晶变体，其包含给定物质，包括单组分晶型和多组分晶型，并包括但不限于，多晶型物、溶剂化物、水合物、共晶、其它分子复合物、盐、盐的溶剂化物、盐的水化物、盐的共晶体、以及盐的其他分子复合物及其多晶型物。在一些实施方式中，物质的晶型可以基本上不含无定形形式和/或其它晶型。在其他实施方式中，物质的晶型可以包含按重量计少于约1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的一种或多种无定型形式和/或其它晶体形式。物质的晶体形式可通过多种方法来获得。这样的方法包括但不限于熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、在密闭空间内重结晶(例如，如，在纳米孔或毛细管中)、在表面或模板上重结晶(例如，如，在聚合物上)、在添加剂存在下重结晶(例如，如，共晶反分子)、去溶剂化、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、研磨和溶剂滴加研磨。
除非另有说明，否则术语“多晶型物”、“多晶型”、“多晶型物”、“多晶型”和相关的术语此处指的是由基本上相同的分子、分子群或离子组成的两种或更多晶体形式。作为在晶格中分子或离子的不同排列或构象的结果，不同的多晶型可具有不同的物理性质，诸如，例如熔融温度、熔解热、溶解度、溶出率和/或振动光谱。由多晶型物表现出的物理性质的差异可能影响药学参数，诸如储存稳定性、可压缩性和密度(在制剂和产品制造中重要)、以及溶出速率(生物利用度中的重要因素)。稳定性的差异可能是由于化学反应性的变化(例如，差别氧化，从而由一种多晶型物组成的剂型比包含另一种多晶型物时褪色更迅速)或机械变化(例如，存储的片剂碎裂，因为动力学有利的多晶型物转化为热力学更稳定的多晶型物)或二者(例如，在高湿度下一种多晶型的片剂更容易崩解)。作为溶解度/溶出差异的结果，在极端情况下，一些多晶型转变可导致效价缺乏，或者，在另一个极端，导致毒性。另外，晶体的物理性质在加工中可能重要；例如，一种多晶型可能是更容易形成溶剂化物或可能难以过滤和洗涤至不含杂质(例如，多晶型物之间可能颗粒形状和粒度分布不同)。在示例性实施方式中，本文提供了如2013年2月19日提交的国际申请号PCT/US2013/026662和2013年3月26日提交的美国临时申请号61/805,444中描述的泊马度胺的固体形式，其在此全文引入作为参考。
除非另有说明，否则如本文使用的术语“共结晶”或“共晶”指包含两种或更多非可变化合物在晶格中通过非共价作用结合到一起的晶体材料。
除非另有说明，否则如本文使用的术语“药物共晶”或活性药物组分(“API”)的“共晶”指包含一种API和一种或更多非可变化合物(本文中称为共形成物(coformer))的晶体材料。该API和共形成物在晶格中通过非共价力相互作用。在示例性实施方式中，本文提供了如2013年3月26日提交的美国临时申请号61/805,444公开的泊马度胺的共晶，其在此全文引入作为参考。在一个实施方式中，本文提供了泊马度胺的固体形式(例如，共晶)。
除非另有说明，否则本文使用的术语“无定形的”、“无定形形式”和相关术语是指所指的物质、组分或产物通过X射线衍射测定是基本上不结晶的。在某些实施方式中，物质的无定形形式可以基本上不含晶体形式。在其他实施方式中，物质的无定形形式可包含以重量计小于约1％、2％、3％、4％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％的一种或多种晶体形式。在其他实施方式中，物质的无定形形式可以包含其它组分或成分(例如，添加剂、聚合物或可用于进一步稳定无定形形式的赋形剂)。在一些实施方式中，无定形形式可以是固体溶液。物质的无定形形式可通过多种方法获得。这样的方法包括但不限于，加热、熔融冷却、快速熔化冷却、溶剂蒸发、快速溶剂蒸发、去溶剂化、升华、研磨、球磨、低温研磨、喷雾干燥和冷冻干燥。
本文提供的化合物也可以在构成这样的化合物的一个或多个原子中含有非天然比例的原子同位素。例如，化合物可以用放射性同位素，例如如氚(3H)，碘-125(125I)、硫-35(35S)或碳-14(14C)进行放射性标记。放射性标记的化合物可用作治疗剂，例如，癌症治疗剂；研究试剂，例如结合试验试剂；和诊断剂，例如，体内成像剂。本文所提供的化合物的所有同位素变体，无论是否是放射性的，都旨在被涵盖在本文中。在某些实施方式中，本文提供的化合物中含有非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于，氢(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫36(36S)、氯35(35Cl)、氯36(36Cl)、氯37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘127(127I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。在某些实施方式中，本文提供的化合物中以稳定的形式含有非天然比例的一种或多种同位素，即，无放射性，包括但不限于，氢(1H)、氘(2H)、碳12(12C)、碳13(13C)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟17(17F)、磷-31(31P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-36(36S)、氯35(35Cl)、氯37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)和碘127(127I)。在某些实施方式中，本文提供的化合物含有处于不稳定形式的非自然比例的一种或多种同位素，即，放射性的，包括但不限于，氚(3H)、碳-11(11C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氟-18(18F)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-35(35S)、氯36(36Cl)、碘-123(123I)、碘-125(125I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。在某些实施方式中，在本文所提供的化合物中，根据技术人员的判断可行时，例如，任何氢可以是2H，或例如，任何碳可以是13C，或例如，任何氮可以是15N，或例如，任何氧可以是18O。在某些实施方式中，本文提供的化合物包含非天然比例的氘(“D”)。在示例性实施方式中，本文提供了泊马度胺的同位素异数体，如公开在2011年6月22日提交的美国临时申请号61/500,053中的，其在此全文引入作为参考。在一个实施方式中，本文提供了固体形式(例如，晶体形式、无定形形式或其混合物)的本文提供的泊马度胺的同位素异数体。
除非另有说明，否则本文使用的针对组合物或剂型的成分的剂量、量或重量％使用的术语“约”和“大约”是指包括提供与从规定的剂量、量或重量％获得的药效相当药效的本领域技术人员认可的剂量、量或重量％。在某些实施方式中，术语“约”和“大约”预期包括在规定的剂量、量或重量％的30％、25％、20％、15％、10％或5％内的剂量、量或重量％。
除非另有说明，否则本文使用的术语“药学上可接受的盐”涵盖了该术语所指的化合物的无毒性酸和碱加成盐。可接受的无毒性酸加成盐包括那些本领域公知的源自有机和无机酸或碱的那些，其包括，例如，盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、苹果酸、马来酸、山梨酸、乌头酸、水杨酸、邻苯二甲酸、栓塞酸、庚酸等等。
天然为酸性的化合物能够与各种药学上可接受的碱形成盐。可用于制备这样的酸性化合物的药学上可接受的碱加成盐的碱是那些形成无毒碱加成盐的，即，含有药学上可接受的阳离子的盐，例如但不限于，碱金属或碱土金属盐和特别是钙、镁、钠或钾盐。适宜的有机碱包括但不限于，N，N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、赖氨酸和普鲁卡因。
除非另有说明，否则本文使用的术语“前药”指的是可以在生物学条件(体外或体内)下进行水解、氧化或其他反应从而提供化合物的化合物的衍生物。前药的示例包括但不限于包含可生物水解的部分(如可生物水解的酰胺、可生物水解的酯、可生物水解的氨基甲酸酯、可生物水解的碳酸酯、可生物水解的酰脲和可生物水解的磷酸酯类似物)的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮衍生物。前药的其他示例包括包含-NO、-NO2、-ONO或-ONO2部分的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮的化合物。前药通常可使用公知方法制备，例如描述于Burger’sMedicinalChemistryandDrugDiscovery，172-178，949-982(ManfredE.Wolff编，第五版，1995)，和DesignofProdrugs(H.Bundgaard编，Elselvier，NewYork1985)中的那些。
除非另有说明，否则本文使用的术语“可生物水解的氨基甲酸酯”、“可生物水解的碳酸酯”、“可生物水解的酰脲”和“可生物水解的磷酸酯”是指分别具有以下性质的化合物的氨基甲酸酯、碳酸酯、酰脲或磷酸酯：1)不干扰化合物的生物活性，但是在体内可赋予化合物有利的性质，例如摄取、作用持续时间或作用开始；或2)没有生物活性，但是在体内转化成生物活性化合物。可生物水解的酯的示例包括但不限于低级烷基酯、低级酰氧基烷基酯(如乙酰氧基甲基、乙酰氧基乙基、氨基羰、新戊酰氧基和新戊酰乙氧基酯)、内酯酯(例如酞基和硫代酞基酯)、低级烷氧基酰基氧烷基酯(如甲氧羰基氧甲基、乙氧羰氧乙基和异丙氧基羰基乙氧基酯)、烷氧基烷基酯、胆碱酯和酰氨烷基酯(如乙酰氨基甲基酯)。可生物水解的酰胺的例子包括但不限于低级烷基酰胺、α-氨基酸酰胺、烷氧基酰基酰胺和烷氨基烷基羰酰胺。可生物水解的氨基甲酸酯的示例包括但不限于低级烷基胺、取代的乙二胺、氨基酸、羟烷基胺、杂环和杂芳族胺、以及聚醚胺。
4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮含有一个手性中心，并从而能够作为R和S对映异构体的消旋混合物存在。本文提供了立体异构体纯形式的该化合物的应用，以及那些形式的混合物的应用。例如，包含等量或不等量对映异构体的混合物可被用于本方法和组合物。这些异构体可被不对称合成或使用标准技术拆分，例如手性柱或手性拆分试剂。参见，例如，Jacques，J.等人，Enantiomers,RacematesandResolutions(Wiley-Interscience,NewYork,1981)；Wilen,S.H.等人，Tetrahedron33:2725(1977)；Eliel,E.L.，StereochemistryofCarbonCompounds(McGraw-Hill,NY,1962)；和Wilen,S.H.，TablesofResolvingAgentsandOpticalResolutionsp.268(E.L.Eliel编，Univ.ofNotreDamePress，NotreDame，IN，1972)。
除非另有说明，否则本文使用的术语“立体异构体纯”指含有化合物的一种立体异构体并且基本上不含有该化合物的其他立体异构体的组合物。例如，具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不含有该化合物相对的对映异构体。具有两个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物基本上不含有该化合物其他的非对映体。典型的立体异构体纯的化合物包括大于约80重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约20重量％的该化合物的其他立体异构体，更优选大于约90重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约10重量％的该化合物的其他立体异构体，更优选大于约95重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约5重量％的该化合物的其他立体异构体，最优选大于约97重量％的该化合物的一种立体异构体和少于约3重量％的该化合物的其他立体异构体。除非另有说明，否则本文使用的术语“立体异构体富集的”表示包含重量大于约60％的化合物的一种立体异构体的组合物，优选的重量大于约70％，更优选的重量大于约80％的化合物的一种立体异构体。除非另有说明，否则本文使用的术语“对映异构体纯”表示具有一个手性中心的化合物的立体异构体纯的组合物。类似的，术语“立体异构体富集的”表示具有一个手性中心的化合物的立体异构体富集的组合物。换言之，在方法中涵盖了4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮的R或S对映异构体的使用。
应注意如果在描绘的结构和给出该结构的命名之间存在矛盾，那么应以更大权重符合所描绘的结构。此外，如果一个结构或结构的一部分的立体化学未被例如粗线或虚线所标注，那么该结构或结构的部分应被解释为涵盖了其所有的立体异构体。
本部分的任何参考引用都不被解释为承认该参考对本申请是现有技术。
5.2第二活性剂
在本方法和组合物中4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮可以与其它药理学活性化合物(“第二活性剂或成分”)一起或联合使用。人们相信某些组合在特定类型的癌症的治疗中会协同作用。4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮还可以发挥减轻某些第二活性剂相关不良反应的作用，一些第二活性剂可被用于减轻4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮相关的不良反应。
一种或多种第二活性成分或试剂可以与4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮一起被用于该方法和组合物。第二活性剂可以是大分子(例如，蛋白质)或小分子(例如，合成的无机、有机金属或有机分子)。
大分子活性剂的示例包括但不限于，造血生长因子、细胞因子和单克隆和多克隆抗体。典型的大分子活性剂是生物分子，如天然存在的或人工制造的蛋白质。特别有用的蛋白质包括刺激造血前体细胞和免疫活性源细胞在体外或体内的存活和/或增殖的蛋白质。其他蛋白在体外或体内刺激细胞中指定的红系祖细胞的***和分化。特定蛋白包括但不限于：白介素，如IL-2(包括重组IL-II(“rIL2”)和金丝雀痘IL-2)、IL-10、IL-12和IL-18；干扰素、如干扰素α-2a、干扰素α-2b、干扰素α-N1、干扰素α-N3、干扰素β-Ia和干扰素γ-IB；GM-CF和GM-CSF；和EPO。
本方法中可以使用的特定蛋白质包括但不限于：非格司亭，其在美国以的商品名销售(Amgen，ThousandOaks，CA)；沙格司亭，其在美国以的商品名销售(Immunex，Seattle，WA)；和重组EPO，其在美国以的商品名销售(Amgen，ThousandOaks，CA)。
重组和突变形式的GM-CSF可按照美国专利号5,391,485；5,393,870和5,229,496中描述的进行制备，其全部在此引入作为参考。重组和突变形式的G-CSF可按照美国专利号4,810,643；4,999,291；5,528,823和5,580,755中描述的进行制备，其全部在此引入作为参考。
本文提供了天然的、天然存在的和重组蛋白的应用。本文提供了天然存在的蛋白质的突变体和衍生物(例如，修饰形式)，其在体内至少表现出一些它们所基于的蛋白质的药理学活性。突变体的示例包括但不限于具有一个或多个不同于蛋白质天然存在形式中对应残基的氨基酸残基的蛋白。术语“突变体”还涵盖了缺乏在其天然存在形式中通常存在的碳水化合物部分的蛋白质(例如，非糖基化形式)。衍生物的示例包括但不限于PEG化衍生物和融合蛋白，例如通过将IgG1或IgG3融合至蛋白或目标蛋白的活性部分所形成的蛋白质。参见，例如，Penichet，M.L.和Morrison，S.L.，J.Immunol.Methods248:91-101(2001)。
可被用于联合本文提供的化合物的抗体包括单克隆和多克隆抗体。抗体的例子包括但不限于曲妥珠单抗利妥昔单抗贝伐单抗(AvastinTM)、帕妥珠单抗(OmnitargTM)、托西莫单抗依决洛单抗和G250。本文提供的化合物还可以联合抗-TNF-α抗体或与之联用。
大分子活性剂可以抗癌疫苗的形式施用。例如，分泌或导致分泌细胞因子例如IL-2、G-CSF和GM-CSF的疫苗可被用于本方法、药物组合物和试剂盒。参见，例如，Emens，L.A.，等人，Curr.OpinionMol.Ther.3(1):77-84(2001)。
在本文提供的一个实施方式中，大分子活性剂降低、消除或防止与4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮给药有关的不良效应。根据疾病或病症开始治疗，不利影响可以包括但不限于，困倦和嗜睡、头晕和***性低血压、中性粒细胞减少、中性粒细胞减少所造成的感染、增加的HIV-病毒载量、心动过缓、Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症和癫痫发作(如大发作抽搐)。一种具体的不良影响是中性粒细胞减少。
小分子的第二活性剂也可被用于减缓与4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮给药相关的不良反应。然而，如同一些大分子一样，很多在与4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮一起施用(例如，之前、之后或同时)时被认为能提供协同作用。小分子第二活性剂的示例包括但不限于抗癌剂、抗生素、免疫抑制剂和类固醇。
抗癌剂的示例包括但不限于：阿西维辛；阿柔比星；盐酸阿考达唑；阿克罗宁；阿多来新；阿地白介素；六甲蜜胺；安波霉素；醋酸阿美蒽醌；安吖啶；阿那曲唑；安曲霉素；天门冬酰胺酶；曲林菌素；阿扎胞苷；阿扎替派；阿佐霉素；巴马司他；苯佐替派；比卡鲁胺；盐酸比生群；二甲磺酸双奈法德；比折来新；硫酸博来霉素；硼替佐米布喹那钠；溴匹立明；白消安；放线菌素C；卡普睾酮；卡醋胺；卡贝替姆；卡铂；卡莫斯汀；盐酸卡柔比星；卡折来新；西地芬戈；塞来昔布(COX-2抑制剂)；苯丁酸氮芥；西罗霉素；顺铂；克拉屈滨；甲磺酸克雷斯托；环磷酰胺；阿糖胞苷；达卡巴嗪；放线菌素D；盐酸柔红霉素；达卡巴嗪；地西他滨；右奥马铂；地扎胍宁；甲磺酸地扎胍宁；地吖醌；多西他赛；多柔比星；盐酸多柔比星；屈洛昔芬；柠檬酸屈洛昔芬；丙酸屈他雄酮；偶氮霉素；依达曲沙；盐酸依氟鸟氨酸；依沙芦星；恩洛铂；恩普氨酯；依匹哌啶；盐酸表柔比星；厄布洛唑；盐酸依索比星；雌莫司汀；磷酸盐雌莫司汀；依他硝唑；依托泊苷；磷酸依托泊苷；氯苯乙嘧胺；盐酸法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；氟尿苷；磷酸氟达拉滨；氟尿嘧啶；氟西他滨；磷喹酮；福司曲星钠；吉西他滨；盐酸吉西他滨；羟基脲；盐酸伊达比星；异环磷酰胺；伊莫福新；异丙铂；依立替康；盐酸依立替康；醋酸兰瑞肽；来曲唑；醋酸亮丙瑞林；盐酸利阿唑；洛美曲索钠；洛莫司汀；盐酸洛索蒽醌；马索罗酚；美登素；盐酸氮芥；醋酸甲地孕酮；醋酸甲烯雌醇；苯丙酸氮芥；美诺立尔；巯嘌呤；甲氨蝶呤；甲氨蝶呤钠；氯苯氨啶；美妥替哌；米丁度胺；mitocarcin；丝裂红素；米托洁林；丝裂马菌素；丝裂霉素；米托司培；米托坦；盐酸米托蒽醌；麦考酚酸；诺考达唑；诺加霉素；奥沙利铂；奥昔舒仑；紫杉醇；培门冬酶；佩里霉素；奈莫司汀；硫酸派来霉素；培磷酰胺；哌泊溴烷；哌泊舒凡；盐酸吡罗蒽醌；普卡霉素；普洛美坦；卟非姆钠；紫菜霉素；泼尼莫司汀；盐酸丙卡巴肼；嘌呤霉素；盐酸嘌呤霉素；吡唑呋喃菌素；利波腺苷；沙芬戈；盐酸沙芬戈；司莫司汀；辛曲秦；磷乙酰天冬氨酸钠(Sparfosatesodium)；司帕霉素；盐酸锗螺胺；螺莫司汀；螺铂；链黑菌素；链佐星；磺氯苯脲；他利霉素；替可加兰钠(tecogalanSodium)；多西他赛；替加氟；盐酸替洛蒽醌；替莫泊芬；替尼泊苷；替罗昔隆；睾内酪；硫咪嘌呤；硫鸟嘌呤；塞替派；噻唑呋啉；替拉扎明；柠檬酸托瑞米芬；醋酸曲托龙；磷酸曲西立滨；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林；盐酸妥布氯唑；鸟拉莫司汀；鸟瑞替派；伐普肽；维替泊芬；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春碱；硫酸长春新碱；长春地辛；硫酸长春地辛；硫酸长春匹定；硫酸长春甘酯；硫酸环氧长春碱；酒石酸长春瑞滨；硫酸长春罗定；硫酸长春利定；伏氯唑；折尼铂；净司他丁；盐酸佐柔比星。
其它抗癌药物包括但不限于：20-表-1，25二羟基维生素D3，5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龙；阿柔比星；酰基富烯；腺环戊醇；阿多来新；阿地白介素；ALL-TK拮抗剂；六甲蜜胺；阿雌莫司汀；amidox；阿米福汀；氨基乙酰丙酸酸；氨柔比星；安吖啶；阿那格雷；阿那曲唑；穿心莲内酯；血管生成抑制剂；拮抗剂D；拮抗剂G；安雷利克斯；抗背部化形态发生蛋白-1；抗雄激素，***瘤；抗***；抗瘤酮类；反义寡核苷酸；阿非迪霉素甘氨酸盐；细胞凋亡基因调节剂；细胞凋亡调整剂；无瞟呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精氨酸脱氨基酶；asulacrine；阿他美坦；阿莫司汀；axinastatin1；axinastatin2；axinastatin3；阿扎司琼；阿扎霉素；氮胸腺嘧啶；浆果赤霉素III衍生物；balanol；巴马司他；BCR/ABL拮抗剂；苯并二氢扑酚；苯甲酰基星型包菌素；β内酰胺衍生物；β-alethine；β-clamycinB；桦木酸；bFGF抑制剂；比卡鲁胺；比生群；双氮丙啶基精胺；双奈法德；bistrateneA；比折来新；breflate；溴匹立明；布度钛；丁基亚矾胺；卡泊三醇；钙磷酸蛋白C；喜树碱衍生物；卡培他滨；甲酰胺-氨基-***；羧酰胺***；CaRestM3；CARN700；源自软骨的抑制剂；卡折来新；干酪素激酶抑制剂(ICOS)；栗树精胺；天蚕抗菌肽B；西曲瑞克；chlorlns；氯喹喔啉磺胺药物；西卡前列素；顺式卟啉；克拉屈滨；克罗米芬类似物；克霉唑；collismycinA；collismycinB；康布瑞塔卡汀A4；康布瑞塔卡汀类似物；conagenin；crambescidin816；克立那托；自念珠藻环肽8；自念珠藻环肽A衍生物；curacinA；环戊蒽醌；环platam；cypemycin；阿糖胞苷十八烷基磷酸钠；细胞溶解因子；磷酸己烷雌酚；达昔单抗；地西他滨；脱氢膜海鞘素B；地洛瑞林；***；右异环磷酰胺；右雷佐生；右维拉帕米；地吖醌；代代宁B；didox；二乙基去甲精胺；二氢-5-氮杂胞啶；二氢紫杉醇，9-；dioxamycin；二苯基螺莫司汀；多西他赛；二十二烷醇；多拉司琼；去氧氟尿苷；多柔比星；屈洛昔芬；屈***酚；多卡米星SA；依布硒啉；依考莫司汀；依地福新；依决洛单抗；依氟鸟氨酸；榄香烯；乙嘧替氟；表柔比星；依立雄胺；雌莫司汀类似物；***激动剂；***拮抗剂；依他硝唑；依托泊苷磷酸盐；依西美坦；法倔唑；法扎拉滨；芬维A胺；非格司亭；非那雄胺；夫拉平度；氟卓斯汀；fluasterone；氟达拉滨；盐酸氟代柔红霉素；福酚美克；福美斯坦；福司曲星；福莫司汀；德卟啉钆；硝酸镓；加洛他滨；加尼瑞克；白明胶酶抑制剂；吉西他滨；谷胱甘肽抑制剂；hepsulfam；heregulin；六甲撑二乙酰胺；金丝桃素；伊班膦酸；伊达比星；艾多昔芬；伊决孟酮；伊莫福新；伊洛马司他；伊马替尼(例如，)；咪喹莫特；免疫刺激肽；类胰岛素生长因子-1受体抑制剂；干扰素激动剂；干扰素；白介素；碘苄胍；碘代多柔比星；药薯，4-；伊罗普拉；伊索拉定；isobengazole；isohomohalicondrinB；伊他司琼；jasplakinolide；kahalalideF；层状素-N三醋酸基的；兰瑞肽；leinamycin；来格司亭；硫酸蘑菇多糖；leptolstatin；来曲唑；白血病抑制因素；白细胞α干扰素；亮丙瑞林+***+***；亮丙瑞林；左旋咪唑；利阿唑；线性多胺类似物；亲脂性二糖肽；亲脂性铂化合物；lissoclinamide7；洛铂；蚯蚓磷脂；洛美曲索；氯尼达明；洛索蒽醌；洛索立宾；勒托替康；德卟啉镥；lysofylline；溶解肽；美坦辛；mannostatinA；马立马司他；马索罗酚；maspin；基因溶解因子抑制剂；基质金属蛋白酶抑制剂；美诺立尔；麦尔巴隆；美替瑞林；甲硫氨酸酶；甲氧氯普胺；MIF抑制剂；米非司酮；米替福新；米立司亭；米托胍腙；二溴卫矛醇；丝裂霉素类似物；米托萘胺；迈托毒素纤维原细胞生长因子-皂草素(saporin)；米托蒽醌；莫法罗汀；莫拉司亭；爱必妥，人绒毛***；单磷酰基油脂A+乳酸分支杆菌细胞壁sk；莫哌达醇；氮芥抗癌剂；印度洋海绵B；分枝杆菌细胞壁提取物；myriaporone；N-乙酰基地那林；N-替代苯甲脒；那法瑞林；nagrestip；纳洛酮+戊唑辛；napavin；naphterpin；那托司亭；奈达铂；奈莫柔比星；奈立膦酸；里奴内酰胺；nisamycin；氮氧化物调节剂；硝基氧抗氧化物；nitrullyn；oblimersenO6-苄基鸟嘌呤；奥曲肽；okicenone；寡核苷酸；奥纳司酮；恩丹西酮；恩丹西酮；oracin；口服细胞因子诱导剂；奥沙利铂；奥沙特隆；奥沙利铂；oxaunomycin；紫杉醇；紫杉醇类似物；紫杉醇衍生物；palauamine；棕榈酰根霉素；帕米膦酸；人参三醇；帕诺米芬；副细菌素(parabactin)；帕折普汀；培门冬酶；培得星(peldesine)；戊聚糖聚硫酸钠；喷司他丁；pentrozole；全氟溴烷；培磷酰胺；芥子醇；phenazinomycin；乙酸苯酯；磷酸酶抑制剂；溶链菌素；盐酸匹鲁卡品；吡柔比星；吡曲克辛；placetinA；placetinB；血浆酶原活化抑制剂；合成铂；铂化合物；合成铂-三胺；卟非姆钠；泊非霉素；强的松；丙基二-吖啶酮；***素J2；蛋白解体抑制剂；蛋白A基免疫调节剂；蛋白激酶C抑制剂；蛋白激酶C抑制剂；微藻；蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂；嘌呤核苷磷酸化酶抑制剂；红紫素；吡唑并吖啶；吡醇羟乙酯血色素聚氧化乙烯共轭物；raf拮抗剂；雷替曲塞；雷莫司琼；ras法尼基蛋白转移酶抑制剂；ras抑制剂；ras-GAP抑制剂；去甲基瑞替普汀；依替膦酸钠铼Re186；根霉素；核酶；RII视黄酰胺；罗谷亚胺；罗希吐碱；罗莫肽；罗喹美克；rubiginoneB1；ruboxyl；沙芬戈；saintopin；SarCNU；肌肉叶绿醇A；沙格司亭；Sdi1模拟药；司莫司汀；老化衍生的抑制剂1；正义寡核苷酸；信号转导抑制剂；信号转导调节剂；西佐喃；索布佐生；硼卡钠；苯基乙酸钠；solverol；生长调节素结合蛋白；索纳明；斯帕福斯酸；螺旋霉素D；螺莫司汀；斯耐潘定；天然物质海绵素1；角鲨胺；stipiamide；基质溶解酶抑制剂；sulfinosine；超活性血管活性的肠肽拮抗剂；suradista；苏拉明；入氢吲嗪三醇；他莫司汀；它莫西芬甲碘化物；牛磺莫司汀；他扎罗汀；替可加兰钠；替加氟；tellurapyrylium；端粒酶抑制剂；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯癸烷氧化物；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林；血小板生成素；血小板生成素模拟物；胸腺法新；促胸腺生成素受体激动剂；胸腺曲南；甲状腺刺激性激素；初乙基卟啉锡；替拉扎明；二茂钛二氧化物；topsentin；托瑞米芬；托瑞米芬；转换抑制剂；维A酸；三乙酰基尿苷；曲西立滨；三甲曲沙；曲普瑞林；托烷司琼；妥罗雄脲；酪氨酸激酶抑制剂；酪氨酸磷酸化抑制剂；UBC抑制剂；乌苯美司；尿生殖窦性的生长抑制性因子；尿激酶受体拮抗剂；伐普肽；variolinB；维拉雷琐；藜芦胺；verdins；维替泊芬；长春瑞宾；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑；扎诺特隆；折尼铂；亚苄维C；及净司他丁斯酯。
具体的第二活性剂包括但不限于利妥昔单抗、硼替佐米、奥利默森英利昔单抗、多西紫杉醇、塞来昔布、美法仑、***类固醇、吉西他滨、顺铂、替莫唑胺、依托泊苷、环磷酰胺、替莫唑胺、卡铂、丙卡巴肼、卡莫司汀、他莫昔芬、托泊替康、甲氨蝶呤、紫杉醇、泰索帝、氟尿嘧啶、亚叶酸、依立替康、希罗达、CPT-11、干扰素α、聚乙二醇化干扰素α(例如，PEGINTRON-A)、卡培他滨、顺铂、塞替派、氟达拉滨、卡铂、脂质体柔红霉素、阿糖胞苷、doxetaxol、紫杉醇、长春碱、IL-2、GM-CSF、达卡巴嗪、长春瑞滨、唑来膦酸、palmitronate、克拉霉素、白消安、***、二膦酸盐、三氧化砷、长春新碱、阿霉素紫杉醇、更昔洛韦、阿霉素、雌莫司汀磷酸盐钠舒林酸和依托泊苷。
5.3治疗和预防的方法
本文提供的方法涵盖了用于治疗、预防或控制多种类型的癌症的那些。在一个优选实施方式中，该方法涵盖了用于治疗、预防或控制多种类型的癌症的那些，包括但不限于原发性中枢神经***淋巴瘤(“PCNSL”)、原发性玻璃体视网膜淋巴瘤(“PVRL”)、眼内淋巴瘤、中枢神经***海蕾套细胞淋巴瘤、中枢神经***肿瘤、中枢神经***实体瘤、中枢神经***癌性病况、成神经细胞瘤、套细胞淋巴瘤(“MCL”)、中度分化型淋巴细胞性淋巴瘤、中度淋巴细胞性淋巴瘤(“ILL”)、扩散性低分化淋巴细胞性淋巴瘤(“PDL”)、中央细胞性淋巴瘤、扩散性小裂细胞淋巴瘤(“DSCCL”)、滤泡淋巴瘤、外套层淋巴瘤和可在显微镜下观察到的任何类型的套细胞淋巴瘤(结节状、弥散、变晶和外套层淋巴瘤)。
在某些实施方式中，所述癌症选自神经上皮瘤(例如，室管膜瘤)、脑膜肿瘤、神经鞘瘤、成胶质细胞瘤和星形细胞瘤(例如，毛细胞型星形细胞瘤)。室管膜瘤等神经上皮肿瘤常见于儿童(0-19岁)。
在某些实施方式中，所述癌症选自脑膜瘤、神经上皮瘤(例如，室管膜瘤)、神经鞘瘤、成胶质细胞瘤、星形细胞瘤(例如，毛细胞型星形细胞瘤)、淋巴瘤、血管瘤以及新生物。脑膜肿瘤常见于成年人(年龄20+)。
在某些实施方式中，所述癌症位于脑膜、脑垂体、松果体、鼻腔、额叶、颞叶、顶叶、枕叶、大脑、脑室、小脑、脑干、脊髓、马尾、颅神经、脑的其他部分或神经***的其他部分。
在某些实施方式中，癌症选自脑膜瘤、胶质母细胞瘤、垂体、神经鞘瘤(例如，听神经瘤)的肿瘤、神经上皮瘤(例如，室管膜瘤)、颅咽管瘤、淋巴瘤、生殖细胞瘤、星形细胞瘤、少突胶质细胞和胚胎性肿瘤。
在某些实施方式中，所述癌症是神经胶质瘤。在一些实施方式中，神经胶质瘤位于额叶、颞叶、顶叶、枕叶、大脑、脑室、小脑、脑干、脊髓、马尾、颅神经、脑的其它部分和神经***的其它部分。在一些实施方式中，神经胶质瘤选自胶质母细胞瘤、星形细胞瘤(例如，间变性星形细胞、弥漫性星形细胞瘤、毛细胞型星形细胞瘤)、少突星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜瘤和神经胶质瘤恶性NOS。
在一个实施方式中，该癌症是难治性的、复发性的或耐受除4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮之外的化疗剂。
除非另有说明，否则本文使用的术语“治疗”是指特定癌症的症状发作后施用一种化合物或其他额外的活性剂。除非另有说明，否则本文使用的术语“预防”指的是症状发作之前给药，特别是对具有患癌风险的患者给药。术语“预防”包括抑制特定癌症的症状。具有癌症家族史的患者尤其是预防方案的优选候选人。除非另有说明，否则本文使用的术语“控制”包括预防罹患特定癌症的患者的癌症复发，延长患有处于缓解期的癌症的患者的时间，和/或降低患者死亡率。
如本文所使用的，术语“癌症”包括但不限于实体瘤和血液生肿瘤。术语“癌症”是指皮肤组织、器官、血液和血管的疾病，包括但不限于，膀胱、骨或血液、脑、中枢神经***、***、子宫颈、胸、结肠、子宫内膜、食道、眼、头、肾、肝、***、肺、口、颈、卵巢、胰腺、***、直肠、胃、睾丸、喉和子宫的癌症。具体的癌症包括但不限于，晚期恶性肿瘤、淀粉样变性、神经母细胞瘤、脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移、多形成胶质细胞瘤、成胶质细胞瘤、脑干神经胶质瘤、预后不良恶性脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、复发性恶性胶质瘤、间变性星形细胞瘤、间变性少突神经胶质瘤、神经内分泌肿瘤、直肠腺癌、DukesC期&D结肠直肠癌、不可切除的结肠直肠癌、转移性肝细胞癌、卡波济氏肉瘤、核型急性粒细胞性白血病、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、皮肤B细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、低度恶性滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(“MCL”)、淋巴细胞性中间分化的淋巴瘤、中间淋巴细胞性淋巴瘤(“ILL”)、弥漫性低分化淋巴细胞性淋巴瘤(“PDL”)、中心细胞淋巴瘤、弥漫性小裂细胞淋巴瘤(“DSCCL”)、滤泡性淋巴瘤、可在显微镜下观察到的任何类型的套细胞淋巴瘤(结节状、弥散、变晶和外套层淋巴瘤)、恶性黑色素瘤、恶性间皮瘤、恶性胸腔积液间皮瘤综合征、腹膜癌、***状浆液性癌、妇科肉瘤、软组织肉瘤、硬皮病、皮肤血管炎、朗格汉斯细胞组织细胞增生症、平滑肌肉瘤、骨化性纤维发育不良、激素难治性***癌、切除高危软组织肉瘤、不可切除的肝细胞癌、华氏巨球蛋白血症、冒烟型骨髓瘤、无痛性骨髓瘤、输卵管癌、雄激素非依赖性***癌、雄激素依赖性IV期非转移性***癌、激素不敏感的***癌、化疗不敏感的***癌、甲状腺***状癌、滤泡状癌、髓样甲状腺癌和平滑肌瘤。在一个具体的实施方式中，癌症是转移性的。在另一个实施方式中，癌症是难治性的或抵抗化疗或放疗。
术语“淋巴瘤”指网状内皮和淋巴***中产生的异质性组。非霍奇金淋巴瘤(“NHL”)指淋巴样细胞在免疫***中的恶性单克隆增殖，包括***、骨髓、脾脏、肝脏和胃肠道。NHL包括但不限于，套细胞淋巴瘤(“MCL”)、中度分化型淋巴细胞性淋巴瘤、中度淋巴细胞性淋巴瘤(“ILL”)、扩散性低分化淋巴细胞性淋巴瘤(“PDL”)、中央细胞性淋巴瘤、扩散性小裂细胞淋巴瘤(“DSCCL”)、滤泡淋巴瘤和可在显微镜下观察到的任何类型的套细胞淋巴瘤(结节状、弥散、变晶和外套层淋巴瘤)。术语淋巴瘤还涵盖了与中枢神经***有关的类型。
术语“复发性”指在治疗后癌症缓解的患者具有癌性病况回归的情形。术语“难治性或耐受性”指患者即使在强化治疗后仍然具有残余癌性病况的情形。
本文提供了对之前进行了癌症治疗，但对标准疗法无响应的患者以及之前未治疗的患者的治疗方法。本文还提供了治疗患者的方法，不论患者年龄多大，虽然一些癌症在某些年龄组中更为常见。进一步的，本文提供了对已经历了手术以治疗组织癌症的患者进行治疗的方法，以及对未经历手术的患者治疗的方法。因为癌症患者具有不同的临床表现和变化的临床结果，对患者给予的治疗可以发生变化，这取决于他/她的预后。熟练的医师将能够不进行过度实验即容易决定特定的第二药剂、手术类型和基于非药物的标准疗法的类型，后者能有效用于治疗患有癌症的个体患者。
本文提供的方法包括对患有或很可能罹患癌症的患者(例如，人)施用4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮，或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水化物)、立体异构体、络合物或前药。
在一个实施方式中，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮可口服和单一施用或分成约0.10至约150mg/天的日剂量。在一个优选实施方式中，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮可以约0.10至150mg每天、约0.5至约50mg每天或约1至约10mg每天的量使用。具体的日剂量包括0.1、0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50mg每天。
在一个优选实施方式中，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮可以约0.1至50mg每天，或约0.5至约25mg每天的量给予患有多种类型的癌症的患者，包括但不限于原发性中枢神经***淋巴瘤(“PCNSL”)、原发性玻璃体视网膜淋巴瘤(“PVRL”)、眼内淋巴瘤、中枢神经***海蕾套细胞淋巴瘤、中枢神经***肿瘤、中枢神经***实体瘤、中枢神经***癌性病况、套细胞淋巴瘤(“MCL”)、中度分化型淋巴细胞性淋巴瘤、中度淋巴细胞性淋巴瘤(“ILL”)、扩散性低分化淋巴细胞性淋巴瘤(“PDL”)、中央细胞性淋巴瘤、扩散性小裂细胞淋巴瘤(“DSCCL”)、滤泡淋巴瘤、外套层淋巴瘤和可在显微镜下观察到的任何类型的套细胞淋巴瘤(结节状、弥散、变晶和外套层淋巴瘤)。
特别的，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮可以约0.1至50mg每天，或约0.5至约25mg每天的量对患有套细胞淋巴瘤的患者施用。在一个具体实施方式中，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮可以0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25或50mg每天的量对癌症患者施用。在一个具体实施方式中，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮可以约4mg每天的量对癌症患者施用。
在一个实施方式中，建议的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮起始剂量是0.5mg每天。该剂量可以每周升级至1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5和10mg每天。初始4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮给药4mg并经历治疗起始第一个四周内或四周后发展的血小板减少或中性粒细胞减少的患者可以根据血小板计数或中性粒细胞绝对计数(“ANC”)进行剂量调整。
5.3.1与第二活性剂联合治疗
具体的方法包括联合一种或多种第二活性剂和/或配合放疗、输血或手术来施用4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮，或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水化物)、立体异构体、络合物或前药。本文公开了4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮的示例(参见，例如，第5.1节)。本文也公开了第二活性剂的示例(参见，例如，第5.2节)。
4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮和第二活性剂对患者的给药可同时或相继发生，使用相同或不同给药途径。对特定活性剂采用的特定给药途径的适当性取决于该活性剂本身(例如，其是否可以口服给药而在进入血液之前不分解)和待治疗的疾病。4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮优选的给药途径是口服。本文提供的第二活性剂或成分的优选给药途径是本领域技术人员已知的。参见，例如，Physicians’DeskReference，(2006)。
在一个实施方式中，第二活性剂静脉或皮下给药每天一次或两次，剂量为约1至约1,000mg、约5至约500mg、约10至约375mg或约50至约200mg。第二活性剂的具体数量取决于使用的特定试剂、待治疗的疾病类型、疾病的严重程度和阶段，和4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮的量，和同时对患者给药的任何可选的额外的活性剂的量。在一个特定实施方式中，第二活性剂是利妥昔单抗、硼替佐米、奥利默森GM-CSF、G-CSF、EPO、泰索帝、依立替康、达卡巴嗪、反式维甲酸、拓扑替康、己酮可可碱、环丙沙星、***、长春新碱、阿霉素、COX-2抑制剂、IL2、IL8、IL18、干扰素、阿糖胞苷、长春瑞滨或其组合。
在一个具体实施方式中，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮联合利妥昔单抗对癌症患者给药。在一个具体实施方式中，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮以约0.1至约25mg每天的量联合每周静脉输液375mg/m2的量的利妥昔单抗对癌症患者给药。
在一个优选实施方式中，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮单独给药或联合利妥昔单抗给药至罹患多种类型癌症的患者，包括但不限于原发性中枢神经***淋巴瘤(“PCNSL”)、原发性玻璃体视网膜淋巴瘤(“PVRL”)、眼内淋巴瘤、中枢神经***海蕾套细胞淋巴瘤、中枢神经***肿瘤、中枢神经***实体瘤、中枢神经***癌性病况、套细胞淋巴瘤(“MCL”)、中度分化型淋巴细胞性淋巴瘤、中度淋巴细胞性淋巴瘤(“ILL”)、扩散性低分化淋巴细胞性淋巴瘤(“PDL”)、中央细胞性淋巴瘤、扩散性小裂细胞淋巴瘤(“DSCCL”)、滤泡淋巴瘤、外套层淋巴瘤和可在显微镜下观察到的任何类型的套细胞淋巴瘤(结节状、弥散、变晶和外套层淋巴瘤)。
在另一实施方式中，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮单独给药或联合第二活性成分例如长春花碱或氟达拉滨给药至罹患多种类型癌症的患者，包括但不限于原发性中枢神经***淋巴瘤(“PCNSL”)、原发性玻璃体视网膜淋巴瘤(“PVRL”)、眼内淋巴瘤、中枢神经***海蕾套细胞淋巴瘤、中枢神经***肿瘤、中枢神经***实体瘤、中枢神经***癌性病况、套细胞淋巴瘤(“MCL”)、中度分化型淋巴细胞性淋巴瘤、中度淋巴细胞性淋巴瘤(“ILL”)、扩散性低分化淋巴细胞性淋巴瘤(“PDL”)、中央细胞性淋巴瘤、扩散性小裂细胞淋巴瘤(“DSCCL”)、滤泡淋巴瘤、外套层淋巴瘤和可在显微镜下观察到的任何类型的套细胞淋巴瘤(结节状、弥散、变晶和外套层淋巴瘤)。
在另一实施方式中，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮联合下述第二活性成分给药：针对复发性或进行性脑肿瘤或神经母细胞瘤复发儿童患者的替莫唑胺；用于复发性或进行性CNS癌症的塞来昔布、依托泊甙和环磷酰胺；针对复发性或进行性脑膜瘤、恶性脑膜瘤、血管外皮细胞瘤、多发性脑转移瘤、复发性脑肿瘤或新诊断的多形胶质母细胞瘤患者的替莫唑胺；针对复发性胶质母细胞瘤患者的伊立替康；针对脑干胶质瘤儿童患者的卡铂；针对进行性恶性胶质瘤儿童患者的甲基苄肼；针对恶性脑肿瘤预后差、新诊断或复发性多形胶质母细胞瘤患者的环磷酰胺；针对高等级复发性恶性胶质瘤的针对间变性星形细胞瘤的替莫唑胺和他莫昔芬；或用于胶质瘤、胶质母细胞瘤、间变性星形细胞瘤或间变性少突胶质细胞瘤的托泊替康。
在另一实施方式中，GM-CSF、G-CSF或EPO在约5天内以约1至约750mg/m2/天的量，优选的量为约25至约500mg/m2/天，更优选的量为约50至约250mg/m2/天，最优选的量为约50至约200mg/m2/天以4或6周的周期皮下给药。在某一实施方式中，GM-CSF可以静脉注射2小时约60至约500mcg/m2或皮下注射约5至约12mcg/m2/天的量给药。在一个具体实施方式中，G-CSF可以初始1mcg/kg/天的量皮下给药并可以根据总粒细胞计数的升高进行调整。G-CSF的维持剂量可以约300(对小一点的患者)或480mcg的量皮下给药。在某一实施方式中，EPO可以每周3次10,000单位的量皮下给药。
本文还提供了提高抗癌药物或药剂的剂量，可以安全有效地对患者给药的方法，该方法包括对患者(例如，人)给药4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮，或其药学上可接受的衍生物、盐、溶剂化物(例如，水化物)或前药。可以通过该方法获益的患者是那些有可能经受用于治疗血液、皮肤、皮下组织、中枢神经***、***、脑、肺、肝、骨、肠、结肠、心脏、胰腺、肾上腺、肾、***、乳腺、结肠直肠或其组合的特定癌症的抗癌药物有关的不良反应的患者。施用4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮会缓解或降低不良反应，后者是如此的严重以至于其否则将限制抗癌药物的量。
在一个实施方式中，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮可口服给药，每天的量为约0.10至约150mg，优选的约0.5至约50mg，更优选的约1至约25mg，给药在与抗癌药对患者施用有关的不良反应发生之前、之间或之后进行。在一个特定实施方式中，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮联合特定试剂给药，例如肝素、阿司匹林、香豆素或G-CSF，以避免与抗癌药有关的不良反应，例如但不限于中性粒细胞减少或血小板减少。
在另一实施方式中，本文提供了用于治疗、预防和/或控制癌症的方法，其包括施用本文提供的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮，或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水化物)、立体异构体、络合物或前药，并配合常规治疗(例如，在之前、之间或之后)，包括但不限于，手术、免疫治疗、生物治疗、放疗或其它目前用于治疗、预防或控制癌症的基于非药物的疗法。本文提供的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮和常规治疗的联合使用可提供一种独特的治疗方案，其在某些患者中出乎意料的有效。不局限于理论，我们相信在与常规治疗共同给予的时候，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮可提供额外或协同效果。
如别处讨论的，本文提供了降低、处理和/或预防与常规治疗包括但不限于手术、化疗、放疗、激素治疗、生物治疗和免疫治疗等有关的不良反应或不期望的反应的方法。4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮和其它活性成分可在与常规治疗有关的不良反应发生之前、之间或之后对患者给药。
在一个实施方式中，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮可以约0.10至约150mg，优选的约0.5至约50mg，更优选的约1至约25mg的量在常规治疗的应用之前、之间或之后口服每日单独给药，或联合本文公开的第二活性剂(参见，例如，第5.2节)给药。
5.3.2与移植治疗一起使用
本文提供的化合物可被用于降低移植物抗宿主疾病(“GVHD”)的风险。从而，本文提供了治疗、预防和/或控制癌症的方法，其包括联合移植治疗一起给予4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮，或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水化物)、立体异构体、络合物或前药。
正如本领域普通技术人员所知的，癌症的治疗通常基于疾病的阶段和机理。例如，随着不可避免的白血病转化在癌症的某些阶段的发展，外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓的移植可能是必要的。4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮和移植疗法的联合使用提供了独特的和意想不到的协同作用。特别的，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮表现出免疫调节活性，其在癌症患者中与移植疗法同时给予时可以提供附加的或协同的效应。
4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮可以与移植治疗联合作用，降低与移植的侵入性操作和移植物抗宿主的风险相关的并发症。本文提供了用于治疗、预防和/或控制癌症的方法，包括在脐带血、胎盘血、外周血干细胞、造血干细胞制剂或骨髓的移植之前、期间或之后给予患者(例如，人)4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮，或其药学上可接受的盐、溶剂合物(例如，水合物)、立体异构体、包合物或前药。适用于本文中提供的方法中使用的干细胞的例子在R.Hariri等人的美国专利公开号2002/0123141、2003/0235909和2003/0032179中公开，其在此全文引入作为参考。
在一个本方法的实施方式中，在自体外周血移植之前、期间或之后对淋巴瘤患者给药4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮。
在另一实施方式中，在干细胞移植后对复发性淋巴瘤患者给药4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮。
5.3.3周期治疗
在某些实施方式中，本文中提供的预防或治疗剂被周期地给予患者。周期治疗包括一段时间的活性剂施用，随后休息一段时间，并重复该顺序施用。周期疗法可减少对一种或多种治疗的耐受性，避免或减少治疗之一的副作用，和/或提高治疗的功效。
因此，在一个具体实施方式中，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮在休息期为约1周或2周的4到6周的周期中每天施用单一或分开的剂量。该实施方式进一步允许给药周期的频率、数量和长度增加。因此，本文提供的另一种具体实施方式包括以比单独给药时的通常周期更久的周期来给药4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮。在又一个具体实施方式中，以比通常会导致没有同时施用第二活性成分的患者中剂量限制性毒性的更多数量的周期给药4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮。
在一个实施方式中，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮每日施用，连续3或4周，剂量约0.10至约150mg/d，然后停顿1或2周。在一个特定实施方式中，在4或6周的周期中，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮给药的量为约1至约50mg/天，优选的量为约4mg/天，给药3到4周，然后休息1周或两周。
在一个优选实施方式中，在28天的周期中，对患有多种类型的癌症的患者给药4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮，剂量为约0.5mg、1mg、2mg、3mg或4mg每天，共21天，然后休息7天。在最优选的实施方式中，在28天的周期中对难治性或复发性癌症患者给药4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮，剂量为约4mg每天，共21天，然后休息7天。
在一个实施方式中，在4-6周的周期中，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮和第二活性剂或成分口服给药，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮的给药发生在第二活性成分给药之前30-60分钟。在另一实施方式中，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮口服给药，且第二活性成分静脉输液给药。
在一个具体实施方式中，一个周期包括每天给药约0.1至约25mg/天的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮和约50至约750mg/m2/天的第二活性成分，共3-4周，然后休息1或2周。
在一个实施方式中，利妥昔单抗可以以375mg/m2的量作为额外的活性剂对患有多种类型的癌症的患者给药。在一个优选实施方式中，利妥昔单抗可以以375mg/m2的量作为额外的活性剂对难治性或复发性癌症患者给药。在一个优选实施方式中，一个周期包括每天口服给药4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮，共21天，然后休息7天，并每周静脉输液给药375mg/m2的利妥昔单抗，共4周。
通常，对患者施用联合治疗期间的周期的数量为约1至约24个周期，更典型的约2至约16个周期，再典型的约4至约3个周期。
5.4药物组合物和剂型
药物组合物可以在个体的、单一单位剂型的制剂中使用。本文提供的药物组合物和剂型包含4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮，或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水化物)、立体异构体、络合物或前药。本文提供的药物组合物和剂型可进一步含有一种或多种赋形剂。
本文提供的药物组合物和剂型还可以包含一种或多种额外的活性成分。从而，本文提供的药物组合物和剂型包含在此公开的活性成分(例如，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮和第二活性剂)。可选的第二或额外的活性成分的示例在本文中公开(参见，例如，第5.2节)。
本文所提供的单一单位剂型适于口服、粘膜(例如，经鼻、舌下、***、颊或直肠)、肠胃外(例如，皮下、静脉内、推注、肌内或动脉内)、局部(如，滴眼剂或其他眼用制剂)、透皮或经皮给药至患者。剂型的实例包括但不限于：片剂；囊片；胶囊剂，例如软弹性明胶胶囊；扁囊剂；锭剂；含片；分散剂；栓剂；粉末；气雾剂(例如，鼻喷雾剂或吸入剂)；凝胶；适合于口服或粘膜给药至患者的液体剂型，包括混悬剂(例如，水性或非水性液体悬浮液、油包水乳剂或水包油液体乳剂)、溶液和酏剂；适于胃肠外施用至患者的液体剂型；适用于局部给药的滴眼剂或其他眼用制剂；和无菌固体(例如，晶体或无定形固体)，其可被重构以提供适于非肠道给药至患者的液体剂型。
本文所提供的组合物、形状和剂型种类通常取决于其用途。例如，在急性治疗疾病中使用的剂型可以包含比在慢性治疗相同疾病中使用的剂型更多量的一种或多种活性成分。同样地，肠胃外剂型可以包含比用于治疗相同疾病的口服剂型更少量的一种或多种活性成分。本文涵盖的具体剂型彼此变化的这些和其他方法对于本领域技术人员而言将是显而易见的。参见，例如，Remington’sPharmaceuticalSciences，第18版，MackPublishing，EastonPA(1990)。
典型的药物组合物和剂型包含一种或多种赋形剂。合适的赋形剂对那些药学领域技术人员而言是公知的，并且在本文中提供了合适的赋形剂的非限制性实例。一种特定的赋形剂是否适于掺入药物组合物或剂型取决于多种本领域公知的因素，包括但不限于，其中的剂型将被给予患者的方式。例如，口服剂型如片剂可含有不适合用于肠胃外剂型的赋形剂。具体赋形剂的适合性也可取决于剂型中的特定活性成分。例如，某些活性成分的分解可以由一些赋形剂例如乳糖所加速，或当暴露于水时被加速。含有伯胺或仲胺的活性成分特别容易发生这种加速分解。因此，本文提供的药物组合物和剂型含有很少乳糖其它单糖或二糖，如果有的话。如本文所用的术语“无乳糖”表示乳糖存在的量，如果有的话，不足以在实质上增加活性成分的降解速率。
本文所提供的无乳糖组合物可包含本领域公知的赋形剂，其在，例如，美国药典(USP)25-NF20(2002)中有列举。一般来说，无乳糖组合物包含药学上相容的和药学上可接受量的活性成分、粘合剂/填充剂和润滑剂。优选的无乳糖的剂型包含活性成分、微晶纤维素、预胶化淀粉和硬脂酸镁。
本文进一步提供了含有活性成分的无水药物组合物和剂型，因为水可以促进一些化合物的降解。例如，作为为了确定特性如贮存期限或制剂随时间的稳定性而模拟长期贮存的手段，在药学领域中加入水(例如，5％)是广泛接受的。参见，例如，JensT.Carstensen，DrugStability：Principles&Practice，第二版，MarcelDekker，NY，NY，1995，pp.379-80。实际上，水和热加速一些化合物的分解。因此，水对制剂的影响可以有很大的意义，因为潮湿和/或湿度在制造、处理、包装、储存、运输和使用制剂的过程中经常遇到。
本文提供的无水药物组合物和剂型可使用含有无水或低湿度的成分和低水分或低湿度的条件来制备。如果预期在制造、包装和/或存储过程中与水分和/或湿度发生实质性接触的话，包含乳糖和至少一种含有伯胺或仲胺的活性成分的药物组合物和剂型优选是无水的。
无水药物组合物应该以使得保持其无水性质的方式被制备和贮存。因此，无水组合物优选使用已知防止暴露于水的材料包装，从而它们可以被包含在合适的制剂盒中。合适的包装的实例包括但不限于密封的箔、塑料、单位剂量容器(例如，小瓶)、泡罩包装和条带包装。
本文提供了包含一种或多种化合物的药物组合物和剂型，通过所述组合物使得活性成分以降低的速率分解。这样的化合物，它们在本文中称为“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂。
如赋形剂的量和类型一样，剂型中活性成分的量和具体类型可以根据不同因素而有所不同，所述因素例如但不限于，其所要施用给患者的途径。然而，本文提供的典型剂型包含约0.10至约150mg的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水化物)、立体异构体、包合物或前药。典型的剂型包含约0.1、1、1.5、2、2.5、3、4、5、7.5、10、12.5、15、17.5、20、25、50、100、150或200mg的量的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮或其药学上可接受的盐、溶剂化物(例如，水化物)、立体异构体、包合物或前药。在一个具体实施方式中，优选的剂型包含约0.1、0.5、1、2.5、3、4、5、7.5、10、15、20、25或50mg的量的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮。典型的剂型包含从1至约1000mg、约5至约500mg、约10至约350mg或约50至约200mg的量的第二活性成分。当然，抗癌药物的具体用量将取决于所用的具体试剂、所治疗或控制的癌症种类和同时施用至患者的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮和任何任选的额外活性剂的量。
5.4.1口服剂型
适于口服给药的本文提供的药物组合物可作为分散剂型存在，例如但不限于，片剂(例如，咀嚼片)、囊片、胶囊和液体(例如，风味糖浆)。该剂型含有预先确定量的活性成分，并可通过药学领域技术人员熟知的方法进行制备。一般参见，Remington’sPharmaceuticalSciences，第18版，MackPublishing，EastonPA(1990)。
在一个实施方式中，优选的剂型是含有约0.5、1、2、3、4、5、10、15、20、25或50mg的量的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮的胶囊或片剂。在一个具体实施方式中，优选的胶囊或片剂剂型含有约1、2、3或4mg的量的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮。
本文所提供的的典型口服剂型通过按照常规药物配合技术将活性成分在紧密混合物中结合至少一种赋形剂来制备。赋形剂可以采取多种形式，这取决于给药所需制剂的形式。例如，适用于口服液体或气雾剂剂型的赋形剂包括但不限于水、二醇、油、醇、调味剂、防腐剂和着色剂。适用于固体口服剂型(例如粉剂、片剂、胶囊和囊片)的赋形剂的实例包括但不限于淀粉、糖、微晶纤维素、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
因为其易于给药，片剂和胶囊代表了最有利的口服剂量单位形式，在这种情况下使用固体赋形剂。如果需要，片剂可以通过标准水性或非水性技术进行包衣。这样的剂型可通过任何药学方法制备。在一般情况下，药物组合物和剂型通过将活性成分均匀和紧密地与液体载体、细分的固体载体或二者进行混合，然后如果必要的话将产物成型为所需的形式来进行制备。
例如，片剂可以通过压制或模制制备。压缩的片剂可通过在合适的机器中将自由流动形式的活性成分如粉末或颗粒，任选地与赋形剂混合压制来制备。模制片剂可通过在合适的机器中将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物模制来制备。
可用于本文提供的口服剂型的赋形剂的实例包括但不限于：粘合剂、填充剂、崩解剂和润滑剂。适合用于药物组合物和剂型的粘合剂包括但不限于，玉米淀粉、马铃薯淀粉或其它淀粉、明胶、天然和合成树胶如***胶、藻酸钠、藻酸、其它藻酸盐、粉末黄蓍胶、瓜尔胶、纤维素及其衍生物(例如，乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、预胶化淀粉、羟丙基甲基纤维素(例如，第2208、2906、2910号)、微晶纤维素、以及它们的混合物。
适合形式的微晶纤维素包括但不限于作为AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICELRC-581、AVICEL-PH-105销售的材料(可购自FMCCorporation，AmericanViscoseDivision，AvicelSales，MarcusHook，PA)及其混合物。一种具体的粘合剂是作为AVICELRC-581出售的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。合适的无水或低水分赋形剂或添加剂包括AVICEL-PH-103TM和Starch1500LM。
适用于本文公开的药物组合物和剂型的填充剂的实例包括但不限于滑石、碳酸钙(例如，颗粒或粉末)、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、以及它们的混合物。在本文提供的药物组合物中的粘合剂或填充剂通常以药物组合物或剂型的约50至约99重量％存在。
在本文提供的组合物中使用崩解剂以提供在暴露于水性环境时崩解的片剂。包含太多崩解剂的片剂可能在存储中崩解，而含有太少的那些可能不以期望的速率崩解或在期望的条件下不崩解。因此，为了形成本发明所提供的固体口服剂型，需要使用既不过多也不过少以至于不利地改变活性成分的释放的足量的崩解剂。所使用的崩解剂的量基于制剂的类型而变化，并且对本领域普通技术人员而言是容易辨别的。典型的药物组合物含有约0.5至约15重量％的崩解剂，优选的约1至约5重量％的崩解剂。
可以在本文提供的药物组合物和剂型中使用的崩解剂包括但不限于：琼脂、海藻酸、碳酸钙、微晶纤维素、交联羧甲基钠、交聚维酮、波拉克林钾、淀粉羟乙酸钠、马铃薯或木薯淀粉、其它淀粉、预胶化淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻胶、其它纤维素、树胶、以及它们的混合物。
可以在本文提供的药物组合物和剂型中使用的润滑剂包括但不限于，硬脂酸钙、硬脂酸镁、矿物油、轻质矿物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸酸、月桂基硫酸钠、滑石、氢化植物油(例如，花生油、棉籽油、葵花籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、硬脂酸锌、油酸乙酯、月桂酸乙酯、琼脂、及其混合物。其它的润滑剂包括，例如，SYLOID硅胶(AEROSIL200，由Baltimore，MD的W.R.Grace公司制造)、合成二氧化硅的凝结气雾剂(由Plano，TX的Degussa公司销售)、CAB-O-SIL(由Boston，MA的Cabot公司销售的烧结二氧化硅产品)以及它们的混合物。如果使用的话，润滑剂通常以小于其所掺入的药物组合物或剂型的约1重量％的量来使用。
优选的本文提供的固体口服剂型包含4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮、无水乳糖、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、胶状无水二氧化硅和明胶。
5.4.2缓释剂型
本文所提供的活性成分可以通过控释装置或由本领域普通技术人员公知的递送装置给药。其实例包括但不限于描述于美国专利号：3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；和4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566中的那些，其各自引入本文作为参考。这样的剂型可用于提供一种或多种活性成分的缓慢或控制释放，其使用例如羟丙基甲基纤维素、其它聚合物基质、凝胶、可渗透膜、渗透***、多层包衣、微粒、脂质体、微球或其组合，以提供不同比例的所需释放曲线。本领域普通技术人员已知的合适的控释制剂，包括本文所述的那些，可以容易地选择以与本发明提供的活性成分一起使用。因此本发明提供了适于口服给药的单一单位剂型，例如但不限于，适于控制释放的片剂、胶囊、软胶囊和囊片。
所有的控制释放药学产品都有共同的目标，即改善药物治疗以超过其非受控的相对物。理想的是，在医学治疗中使用最佳设计的控制释放制剂的特征在于使用最少的药物物质在最少的时间内治愈或控制病症。控释制剂的优点包括延长药物的活性、降低给药频率和增加患者依从性。此外，控释制剂可用于影响作用开始的时间或其它特性，例如药物的血液水平的时间，并因此可以影响副作用(例如，不良反应)的发生。
大多数控制释放制剂设计成最初释放一定量的药物(活性成分)，其迅速产生所需的治疗效果，并逐渐和持续释放其它药物量以在延长的时间周期内维持这个水平的治疗或预防效果。为了在体内保持药物的这一恒定水平，药物必需以取代被代谢和从体内排出的药物量的速率从剂型中释放。活性成分的控制释放可通过各种条件来刺激，包括但不限于：pH、温度、酶、水或其它生理条件或化合物。
5.4.3肠胃外剂型
肠胃外剂型可以通过各种途径给予患者，包括但不限于皮下、静脉内(包括推注)、肌内和动脉内。因为它们的给药通常绕过患者对抗污染物的天然防御，肠胃外剂型优选是无菌的，或者能够在对患者给药之前进行灭菌。肠胃外剂型的实例包括但不限于，准备用于注射的溶液、准备被溶解或悬浮在药学上可接受的注射用载体的干燥产品、准备用于注射的悬浮液和乳剂。
可用于提供本文所提供的肠胃外剂型的合适的载体是本领域技术人员公知的。其实例包括但不限于：USP注射用水；水性载体，例如但不限于，氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸林格氏注射液；水混溶的载体，例如但不限于，乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性载体，例如但不限于，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。
能够提高一种或多种本文公开的活性成分的溶解度的化合物也可以掺入到本文所提供的肠胃外剂型中。例如，环糊精及其衍生物可以用来增加4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮及其衍生物的溶解度。参见，例如，美国专利号5,134,127，其在此引入作为参考。
6.实施例
本文提供的某些实施方式通过下述非限制性实施例进行描述。
6.1中枢神经***淋巴瘤的治疗
6.1.1介绍
原发性中枢神经***淋巴瘤(“PCNSL”)最常见为一种局限于中枢神经***(“CNS”)的弥散性大B细胞淋巴瘤(“DLBCL”)并带来不良预后。Ferreri，A.J.，Blood，2011，118，pp.510-522。CNS肿瘤微环境在CNS淋巴瘤的生物学中发挥重要作用。标准治疗包括高剂量的氨甲喋呤和高剂量的阿糖胞苷，使用或不使用放射。虽然由于这些治疗导致在存活率方面已经有所改善，但是CNS淋巴瘤的预后与全身性DLBCL相比仍保持较差。同上。目前的治疗剂靶向淋巴瘤细胞并对肿瘤微环境不具有显著影响。血脑屏障是有效治疗CNS淋巴瘤的主要障碍。因而，需要开发具有更好的效能、优秀的CNS透过和对肿瘤微环境具有与对淋巴瘤细胞一样的影响的治疗剂。
4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮(泊马度胺)，一种沙利度胺类似物和新型免疫调节剂，已在鼠模型中显示了对淋巴瘤细胞系的体外活性和针对全身性淋巴瘤的体内临床前活性。Hernandez-Ilizaliturri，F.J.等人，Cancer，2011，117，pp.5058-5066。来那度胺，另一种具有免疫调节活性的沙利度胺类似物，已显示了针对全身性弥散大B细胞淋巴瘤的活化B细胞亚型的治疗活性，后者是在大于95％的PCNSL中观察到的DLBCL亚型。Hernandez-Ilizaliturri，2011；Camilleri-Broet，S.等人，Blood，2006，107，pp.190-196。病例报道还表明在难治性眼内淋巴瘤和海蕾套细胞淋巴瘤中来那度胺的活性影响CNS。Rubenstein，J.L.等人，J.Clin.Oncol.，2011，29，pp.e595-597；Cox，M.C.等人，Am.J.Hematol.，2011，86，p.957。
进行了全面的临床前研究以测定4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮针对中枢神经***淋巴瘤的治疗应用。在大鼠中进行了中枢神经***(“CNS”)药代动力学分析以评价4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮的CNS穿透(penetration)。在两个鼠模型中进行了4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮的临床前评价以评估其针对CNS淋巴瘤的治疗活性。通过免疫化学和免疫荧光评价了4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮对CNS淋巴瘤免疫微环境的影响。进行了体外细胞培养实验以进一步考察4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮对巨噬细胞生物学的影响。
化合物4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮以约39％的CNS穿透来透过血脑屏障。临床前评价显示：(1)其对CNS淋巴瘤具有显著治疗活性，肿瘤生长速率显著降低，生存时间延长；(2)其对肿瘤微环境具有重大影响，巨噬细胞和天然杀伤细胞增加；且(3)当基于极化状态评价巨噬细胞时其减少了M2极化肿瘤相关巨噬细胞并增加了M1极化巨噬细胞。使用不同巨噬细胞模型的体外研究显示：(1)4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮将IL4刺激的巨噬细胞的极化状态从M2转变为M1；(2)与B淋巴瘤细胞共培养的巨噬细胞中由4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮导致的极化状态由M2至M1的转变依赖NK细胞的存在；(3)4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮通过失活STAT6信号和激活STAT1信号诱导了巨噬细胞极化由M2至M1的转变；且(4)功能上，其增加了巨噬细胞的吞噬活性。
研究结果显示4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮具有优秀的CNS穿透，显著的临床前治疗活性，对肿瘤微环境的重大影响，并且是一种有前景的CNS淋巴瘤治疗剂。此外，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮能够诱导肿瘤相关巨噬细胞的显著生物学变化，后者可能在CNS淋巴瘤治疗活性中发挥重要作用。
6.1.2材料和方法
4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮的CNS药代动力学分析在Celgene实验室进行。MayoClinicFlorida的Tun实验室开展了其它所有实验。
4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮的CNS药代动力 学分析：来自Celgene的化合物4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮(泊马度胺，MW273.25，C13H11N3O4)和CC-6032(MW287.27，C14H13N3O4)被用于药代动力学分析。CC-6032在微量透析实验中被用作探针校准物。
微量透析：使用了共3只雄性CD-IGS大鼠。在本研究中使用了由CharlesRiver实验室提供的胃部插管的CD-IGS大鼠(雄性，体重范围：250–300g)。手术后，让所有动物居住在具有标准垫底材料的BASi围护***中。大鼠食物和水是随意获得的，所有动物保持在环境温度房间中，采用6am至6pm的12小时光照安排。
动物手术包括按照IACUC规则在颈静脉中植入CMA/2014/10PC血管微量透析探头(Part#8309571，CMAMicrodialysis，NorthChelmsford，MA)。然后对每只动物按照大鼠立体定位图立体定位植入指向纹状体顶部的脑内导管(A/P：0.7，L/M：-3.0，D/V：-3.0；从前囱)。PaxinosG.F.K.，Themousebraininstereotaxiccoordinates(AcademicPress，SanDiego，CA)(2001)。在恢复前***BASiBR-4脑微量透析探头(Part#MD-2204，BASi，WestLafayette，IN)，并用无菌乳酸林格氏液(脑)或Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(D-PBS；血)缓慢灌注(0.5μL/min)探头。给药前允许动物恢复至少24小时。在给药当天，将空白灌注液替换为含有探针校准物的灌注液，并将流速设定为1.25μl/min。通过胃管将4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮以50mg/kg(5mL/kg)的0.5％羟甲基纤维素/0.25％80混悬制剂作为单一经口给药。
给药后在冷却部分收集器中收集微量透析液，设定为4℃(Eicom#EFC-82，EFR-82，Eicom，SanDiego，CA)间隔25分钟共10小时。为了计算曲线下面积(AUC)，将每个样品的修正浓度乘以样品收集的间隔；在此情况下为25分钟，并除以60分钟每小时。这些值的和代表特定时间范围内的总AUC值。为了产生图表，将每个时间点的浓度标绘在每个收集间隔的中点。在特定时间点收集微量透析液，并在12小时内使用液相色谱串联质谱试验(LC-MS/MS)分析4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮的浓度。临时贮藏在4℃下。
质谱分析：将微量透析液样品不经处理直接注射入LC-MS/MS***。使用PhenomenexSynergiC18柱(50x4.6mm，4μm)进行层析分离，使用0.1％甲酸水溶液和0.1％甲酸乙腈溶液梯度洗脱。在WatersMicromassUltima串联质谱仪上多反应监测(“MRM”)模式中使用正电喷雾进行检测和定量。对分析物监测的过渡金属离子为m/z274.1至m/z84.3，对探头校准物CC-6032为m/z288.0至m/z98.0。使用峰面积加权(1/x2)二次回归进行校正。使用标准浓度1.28、2.56、5.12、10.2、25.6、64.0、160、400、1000和2000ng/mL构建了4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮的PBS和乳酸林格氏液的两个校正曲线。使用权重1/(x2)的二次回归模型用于校准曲线的回归。定量限(“BLOQ”)之下的浓度作为零处理用于计算。
4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮的临床前评价：化合物4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮(泊马度胺，MW273.25，C13H11N3O4)获得自Celgene公司。
动物和居住：雌性无胸腺小鼠(研究开始为8-10周龄，体重20–25g)购自Harlan实验室。让它们居住于控温的无菌室(23±2℃)内，12-h光/暗周期，整个研究中随意获取食物和水。动物使用受到MayoFoundationInstitutionalAnimalUseandCareCommittee的批准，并符合NIH护理和使用实验室动物的指南。
常位鼠CNS淋巴瘤模型：通过使用立体定位平台在麻醉的无胸腺小鼠中脑内注射2.5x104荧光素酶转染的Raji或1x105荧光素酶转染的OCI-LY10B淋巴瘤细胞创建了两个鼠CNS淋巴瘤模型。在手术前8周龄的无胸腺小鼠进行了最少7天的适应环境/隔离。手术在层流净化罩中的无菌条件下进行。手术前24小时给药Tylenol300mg/kgPO用于止痛，术后持续48小时。通过吸入1-2％异氟烷进行麻醉。小鼠完全麻醉后，将其置于Kopf立体定位仪中。在小鼠眼睛上涂抹少量BNP消炎药膏(杆菌肽、新霉素和多粘菌素的混合物)以防止手术中感染和角膜损伤。用一条软布盖在小鼠身体和尾巴上以防止手术中过度的热量损失。用2％碘伏溶液清洁头皮区域并用棉签擦干。在头皮上制造中线矢状切口。用外科钻(Kopf)或Dremel钻根据坐标(AP：0.5mm，LM：2.5mm)在左侧颅骨钻一个小的钻孔，所述坐标参考Franklin和Paxinos的小鼠脑图谱确定。Paxinos，2001。硬膜通过手术暴露，将具有26S隔距斜口针的10μl-Hamilton注射器降低进入左大脑半球达3mm的深度，将5μl肿瘤细胞缓慢输注(0.5μl/min)。将针留在原地5分钟，以防止回流，然后缓慢地拔除。用缝合夹闭合皮肤。从麻醉和手术恢复的小鼠在温暖的环境，不返回到它们的笼子，直到肌动活动恢复。将笼子放置在加热垫的顶部，以减少恢复过程中身体热量的损失。小鼠术后每天监测至少两次，持续5天或直至恢复完全。
小鼠生物发光成像：脑内注射淋巴瘤细胞后，对所有小鼠从脑内注射后第4天开始每周两次进行生物发光成像(“BLI”)以监测实时体内肿瘤生长。使用XenogenLumina光学成像***(CaliperLifeSciences，Hopkinton，MA)进行BLI。用异氟烷麻醉小鼠，然后腹腔内注射150mg/kg剂量的荧光素，提供荧光素酶的饱和底物浓度。荧光素注射后10分钟记录峰值发光信号。使用LivingImage软件(Xenogen)定义包括颅内区域的信号的目标区域，并记录总的光子/s/球面度/cm2。
4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮在鼠CNS淋巴瘤模型中的体内临床前评价：在脑内注射4天后对小鼠成像并将其分为具有等价的平均BLI信号的不同处理组。通过BLI实时监控肿瘤生长。分析了肿瘤生长和存活数据的组间统计学差异。在Raji模型中将小鼠分配为4个实验组和一个载体对照组。实验组的小鼠每天口头喂养接受0.3mg/kg、3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮，共28天。对照组每天口服接受相似体积的载体，共28天。在OCI-LY10模型中，没有包括0.3mg/kg剂量的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮。
对巨噬细胞的免疫组织化学(“IHC”)评价：将石蜡切片(10μm厚)固定、封闭并用合适的抗体免疫染色：对巨噬细胞使用Iba-1(BDBiosciences)，Ym1(StemcellTechnologies)作为M2极化标志物，iNOS(Calbiochem)作为M1极化标志物。使用AperioScanScopeXT切片扫描器和图像分析***(AperioSpectrum，Vista，CA)定量评价巨噬细胞。在对侧脑和肿瘤中选择了巨噬细胞密集区的3个等大小的(0.4mM2)区域用于计数。数据显示为三个区域的均值。
自然杀伤细胞的免疫荧光：将冷冻切片(10μm厚)用PBS-0.2％TritonX-100通透5min。37℃下用PBS-5％山羊血清-0.02％TritonX-100封闭45min后，将切片在4℃下与大鼠单克隆CD335抗体(NK细胞标志物，1:200，Biolegend)一起孵育过夜。洗涤后，在37℃下将切片与AlexaFluor594山羊抗-大鼠IgG第二抗体(1:1000，LifeTechnologies)一起孵育1.5h。最后，使用有DAPI的VectashieldH-1200封固剂(VectorLaboratories)染色细胞核。在ZeissLSM510META共聚焦显微镜上获得图像。在肿瘤中选择了NK密集区的6个等大小(0.2mM2)的区域用于取像。通过ZeissLSM510产生荧光强度数据并显示为6个区域的平均值。
统计学分析：使用单项方差分析比较每个时间点的组间差异。使用双向重复测量方差分析来分析时间和处理之间的相互作用。通过KaplanMeier方法进行存活分析。使用Prism4软件产生KaplanMeier存活曲线，曲线间的统计学差异用时序检验得出。P<0.05被认为是显著的。
体外细胞培养实验考察4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3- 二酮对巨噬细胞生物学的影响：细胞培养和处理：在37℃下将Raji淋巴瘤细胞(ATCC)、U937人单核细胞细胞(ATCC)和YTSNK细胞(PamelaA.Becker博士的礼物)培养于潮湿培养箱中，在补充20％FCS和1％青链霉素和1％非必需氨基酸的RPMI-1640中5％CO2和95％空气下培养。
在37℃下将OCI-LY10淋巴瘤细胞(ArthurL.ShafferIII的礼物)培养于潮湿培养箱中，在补充20％FCS和1％青链霉素的IMDM中5％CO2和95％空气下培养。淋巴瘤细胞和U937单核细胞的共培养：在37℃下将Raji和U937单核细胞培养于潮湿培养箱中，在补充20％FCS和1％青链霉素和1％非必需氨基酸的RPMI-1640中5％CO2和95％空气下培养。在37℃下将OCI-LY10和U937单核细胞培养于潮湿培养箱中，在补充20％FCS和1％青链霉素的IMDM中5％CO2和95％空气下培养。淋巴瘤细胞、U937单核细胞和YTS细胞三培养：在37℃下将Raji、U937和YTS细胞培养于潮湿培养箱中，在补充20％FCS和1％青链霉素和1％非必需氨基酸的RPMI-1640中5％CO2和95％空气下培养。在37℃下将OCI-LY10、U937和YTS培养于潮湿培养箱中，在补充20％FCS和1％青链霉素的IMDM中5％CO2和95％空气下培养。
处理：在使用IL-4诱导巨噬细胞M2极化的实验中，用IL-4(20ng/ml)处理细胞48小时，然后用4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮(10ug/ml)或DMSO对照处理48小时。在淋巴瘤细胞、巨噬细胞和NK细胞的三细胞培养实验中，用DMSO或4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮(10ug/ml)处理48小时。
细胞培养实验中用于巨噬细胞极化分析的免疫荧光：将活细胞在10％***中室温固定30分钟，然后用PBS-0.2％TritonX-100通透2min。37℃下用PBS-5％山羊血清-0.02％TritonX-100封闭30分钟后，将细胞在4℃下与大鼠单克隆F4/80抗体(用于原发性小胶质瘤细胞，1:200Abcam)、大鼠单克隆CD11b(用于U937，1:200Biolegend)、兔多克隆Ym1抗体(用于原发性小胶质瘤细胞和原发性腹膜巨噬细胞，1:200，StemcellTechnologies，Vancouver，Canada)、兔多克隆FXIIIA抗体(用于U937，1:200，Abcam)、小鼠单克隆p-STAT1抗体(1:200，Abcam)、兔多克隆p-STAT6抗体(1:200，Abcam)或兔iNOS抗体(1:200，Calbiochem)一起孵育过夜。洗涤后，在37℃下将细胞与AlexaFluor594山羊抗-大鼠IgG第二抗体(1:1000，LifeTechnologies)和FITC驴抗-兔IgG第二抗体(1:1000，Lifetechnology)或FITC山羊抗-小鼠lgG第二抗体(1:1000，Sigma)一起孵育45分钟。最后，使用有DAPI的VectashieldH-1200封固剂(VectorLaboratories)染色细胞核。在ZeissLSM510META共聚焦显微镜上获得图像。
吞噬作用试验：在原发性小胶质细胞和人单核细胞细胞(U937)中评价了4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮对巨噬细胞吞噬活性的影响。细胞在完全培养基中培养4天。然后收获细胞并以106细胞/ml重悬于Opti-MEM培养基中并以100,000活细胞/孔接种到96孔板。实验孔用3或10ug/ml的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮处理。处理48小时后，将培养基快速替换为100ul的pHrodoBioParticles悬液(Lifetechnologies)，并将细胞在悬液中37℃下培养2-3小时。孵育后，在550nm/600nm(激发/发射)下用荧光酶标仪扫描板。荧光活性反映了巨噬细胞的吞噬活性。4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮处理(％效果)的影响计算为阳性对照孔中吞噬活性的分数。Wan，C.P.等人，J.Immunol.Methods，1993，162，pp.1-7。
6.1.3结果
4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮具有优秀的CNS穿透：之前的研究已显示4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮在大鼠中具有期望的药代动力学性质。Zhu，D.等人，CancerImmunol.Immunother.，2008，1849-1859。它具有相对缓慢的清除率(12.3mL/min/kg)、合理的分布体积(1.75L/kg)和可接受的生物利用度(47.4％)。表1和图1归纳了脑微量透析数据。在对大鼠进行50mg/kg经口给药泊马度胺后，血液中的游离浓度在4.6±2.4小时达到1100±82ng/mL的Cmax值，伴随着6800±2000ng·hr/mL的AUC(010)值。然而，脑中游离的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮在4.1±1.5小时具有430±63ng/mL的Cmax值和2700±740ng·hr/mL的AUC(0-10)值，给出了0.39±0.03的游离AUC脑与AUC血的比率。这些值与优秀的血脑屏障穿透相一致。本研究中获得的结果与一个同时发生的研究结果一致，后者考察了对小鼠口服给药后全脑部4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮的含量。
表1：泊马度胺分别以5mg/kg和50mg/kg单独IV和PO给药后在禁食的雄性CD-IGS大鼠中的药代动力学参数。在以50mg/kg单独PO给药后的雄性CD-IGS大鼠中泊马度胺平均游离血和脑微量透析参数。
a二甲基乙酰胺/PEG400/盐水(10/50/40)溶液；
b0.5％CMC/0.25％Tween80水悬液；
c0.5％CMC/0.25％Tween80水悬液
单一试剂口服4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮在鼠模型中具有显著的临床前CNS淋巴瘤治疗活性：4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮在Raji和OCI-LY10两个鼠常位模型中都显示了显著的临床前CNS淋巴瘤治疗活性。研究发现显示了对CNS淋巴瘤的剂量依赖性治疗活性，3mg、10mg和30mg/kg剂量水平的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮在减少肿瘤生长和延长生存时间方面具有统计学显著治疗活性(参见图2)。在肿瘤生长的控制和生存延长之间存在良好的相关性。Raji模型中的中值存活时间为31天(30mg/kg)、27天(10mg/kg)、28天(3mg/kg)和24天(0.3mg/kg)，对比载体对照组的21天(参见图2A)。OCI-LY10模型中的中值存活时间为40天(30mg/kg)、37天(10mg/kg)、32天(3mg/kg)，对比载体对照组的26天(参见图2B)。体重图显示3mg、10mg和30mg/kg处理组中的小鼠能够比对照组中的那些更好地保持其体重。
还在Raji模型中测试了4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮和每周的***的组合，显示加入***导致生存率进一步改善。4周中每周加入口服***20mg/kg至4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮在10mg和30mg/kg的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮剂量水平下导致改进的效果。通过加入***至10mg和30mg/kg剂量水平的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮，每周中值存活分别被延长了3天和5天。(参见图10)。
4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮对CNS淋巴瘤中的肿瘤微环境具有显著影响：CNS微环境在CNS淋巴瘤中发挥重要作用。Jiang，L.等人，Int.J.Clin.Exp.Pathol.，2010，3，pp.763-767；Tun，H.W.等人，Blood，2008，111，pp.3200-3210。对自临床前评价收获的鼠大脑进行的免疫组织化学研究显示4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮处理显著增加Iba-1染色的巨噬细胞数量(参见图3A&4A)。当使用Ym1作为M2极化的标志物和iNOS作为M1极化的标志物对巨噬细胞进一步研究时，发现4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮处理与M2极化肿瘤相关巨噬细胞显著减少和M1极化巨噬细胞数量显著增加相关(参见图3B，4B，&11)。这些发现表明4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮处理对巨噬细胞极化状态具有显著影响。此外，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮处理还导致CD335染色的NK细胞数量显著增加(参见图5)。巨噬细胞和NK细胞的数量增加在肿瘤中比在移植部位对侧脑半球更为显著。
4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮对巨噬细胞的生物学具有重大影响：由于在体内临床前评价中观察到4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮处理对CNS淋巴瘤微环境中的巨噬细胞具有显著免疫调节作用，我们继续进行了体外实验以进一步阐述其对巨噬细胞生物学的影响，并着重于它们的极化状态。
在多个细胞模型包括原发性鼠小胶质细胞、原发性鼠腹膜巨噬细胞和人单核细胞细胞系(U937)中研究了4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮对巨噬细胞极化状态的影响。由于CNS淋巴瘤微环境富含IL-4且由于IL-4已知诱导巨噬细胞的M2极化，在U937(参见图6)、原发性小胶质细胞(参见图11)和原发性腹膜巨噬细胞(参见图12)上测试了进行或不进行4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮处理的IL-4处理。Kadoch，C.等人，Clin.CancerRes.，2009，15，pp.1989-1997；Rubenstein，J.L.等人，Blood，2006，107，pp.3716-3723；Mantovani，A.等人，TrendsImmunol.，2002，23，pp.549-555。这些细胞在用IL4并随后用DMSO处理时表达pSTAT6和YM1/FXIIIA，表明通过IL4/STAT6信号途径的M2极化。Kadoch，2009。当它们用IL4并随后用4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮处理时，它们表达pSTAT1和iNOS，且不表达pSTAT6和YM1/FXIIIA，表明它们的极化通过激活STAT1信号和失活STAT6信号从M2转变为M1。从而，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮能够逆转IL4诱导的巨噬细胞M2极化并将其转变为M1极化状态。
为了阐述4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮对淋巴瘤相关巨噬细胞的影响，使用三种人细胞系进行了细胞培养实验：将淋巴瘤细胞系(Raji或OCI-LY10)和人单核细胞细胞系(U937)与或不与人NK细胞系(YTS)一起培养。当U937细胞与淋巴瘤细胞共培养时(参见图7A&8A)，它们变成表达pSTAT6和FXIIIA的M2极化。4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮处理防止了巨噬细胞的M2极化，但不诱导它们进入M1极化。在使用YTS细胞、淋巴瘤细胞和U937的三细胞培养实验(参见图7B&8B)中，U937细胞变为M2极化；在4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮处理下，它们变为表达pSTAT1和iNOS的M1极化。基于这些结果，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮处理对肿瘤相关巨噬细胞的极化状态具有重大影响，抑制了它们的M2极化并在NK细胞存在下将它们的极化从M2转变为M1。
为了进一步确认上述发现并模拟临床前体内研究中发生了什么，进行了细胞培养实验，其中将原发性鼠小胶质细胞和淋巴瘤细胞与或不与原发性鼠NK细胞一起培养。观察到基本上相似的结果。当原发性小胶质细胞与淋巴瘤细胞(Raji或OCI-LY10)共培养时(参见图13A&14A)，它们变为表达Ym1和pSTAT6的M2极化。当共培养物用4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮处理时，在小胶质细胞中未发现M2极化，并且也没有M1极化的迹象。在NK细胞，淋巴瘤细胞，和原发性小胶质细胞的三细胞培养实验中(参见图13B&14B)，小胶质细胞变为M2极化。用4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮处理后，小胶质细胞变为表达pSTAT1和iNOS的M1极化。从而，4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮处理防止了小胶质细胞在与淋巴瘤细胞共培养时的M2极化，并在NK细胞的存在下将它们的极化从M2转变为M1极化。
为了评价4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮对巨噬细胞的功能影响，进行了吞噬作用试验。实验显示用4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮处理原发性小胶质细胞和人单核细胞(U937)显著增加其吞噬作用(参见图9)。

Claims (27)

1.一种治疗人中枢神经***癌症的方法，包括对有需要的人施用治疗有效量的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮。
2.权利要求1的方法，其中所述癌症是复发性、难治性或耐受常规治疗的。
3.权利要求1或2的方法，其中所述癌症是原发性中枢神经***淋巴瘤(“PCNSL”)、原发性玻璃体视网膜淋巴瘤(“PVRL”)、眼内淋巴瘤、中枢神经***海蕾套细胞淋巴瘤、中枢神经***肿瘤、中枢神经***实体瘤、成神经细胞瘤、中枢神经***癌性病况、套细胞淋巴瘤(“MCL”)、中度分化型淋巴细胞性淋巴瘤、中度淋巴细胞性淋巴瘤(“ILL”)、扩散性低分化淋巴细胞性淋巴瘤(“PDL”)、中央细胞性淋巴瘤、扩散性小裂细胞淋巴瘤(“DSCCL”)、滤泡淋巴瘤、外套层淋巴瘤或任何类型的套细胞淋巴瘤。
4.权利要求1或2的方法，其中所述癌症是神经上皮瘤、脑膜肿瘤、神经鞘瘤、胶质母细胞瘤或星形细胞瘤。
5.权利要求4的方法，其中所述癌症是神经上皮瘤，且其中所述神经上皮瘤是室管膜瘤。
6.权利要求1或2的方法，其中所述癌症是脑膜肿瘤、神经上皮瘤、神经鞘瘤、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、淋巴瘤、血管瘤、或新生物。
7.权利要求6的方法，其中所述癌症是脑膜肿瘤。
8.权利要求1或2的方法，其中所述癌症位于脑膜、脑垂体、松果体、鼻腔、额叶、颞叶、顶叶、枕叶、大脑、脑室、小脑、脑干、脊髓、马尾、颅神经、脑的其它部分或神经***的其他部分。
9.权利要求1或2的方法，其中所述癌症是脑膜瘤、胶质母细胞瘤、脑垂体肿瘤、神经鞘瘤、神经上皮瘤、颅咽管瘤、淋巴瘤、生殖细胞肿瘤、星形细胞瘤、少突神经胶质瘤或胚芽肿瘤。
10.权利要求1或2的方法，其中所述癌症是胶质瘤。
11.权利要求10的方法，其中所述胶质瘤是胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、少突-星形细胞瘤、少突神经胶质瘤、室管膜肿瘤或胶质瘤恶性NOS。
12.权利要求1或2的方法，其中所述癌症是中枢神经***淋巴瘤。
13.权利要求12的方法，其中所述中枢神经***淋巴瘤是原发性中枢神经***淋巴瘤(“PCNSL”)。
14.权利要求1或2的方法，其中施用的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮的量为约0.1至约50mg每天。
15.权利要求14的方法，其中施用的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮的量为约1、2、3或4mg每天。
16.权利要求15的方法，其中施用的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮的量为约4mg每天。
17.权利要求14的方法，其中施用的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮是对映异构体纯的。
18.权利要求17的方法，其中施用的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮是S对映异构体。
19.权利要求17的方法，其中施用的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮是R对映异构体。
20.权利要求14的方法，其中4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮口服给药。
21.权利要求20的方法，其中4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮以胶囊或片剂的形式给药。
22.权利要求14的方法，其中4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮在28天的周期内给药21天，然后休息7天。
23.权利要求22的方法，其中4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮在28天的周期内以约25mg每天的量给药21天，然后休息7天。
24.权利要求23的方法，进一步包括以375mg/m2的量每周静脉输注给药利妥昔单抗。
25.一种治疗中枢神经***癌症的方法，包括对有需要的患者给药治疗有效量的4-氨基-2-(2,6-二氧代-哌啶-3-基)-异吲哚啉-1,3-二酮和治疗有效量的第二活性剂。
26.权利要求25的方法，其中所述第二活性剂是抗体、造血生长因子、细胞因子、抗癌剂、抗生素、COX-2抑制剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、皮质类固醇或其药理学活性突变体或衍生物。
27.权利要求25的方法，其中所述第二活性剂是利妥昔单抗。
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